JP2930755B2 - （Ｒ）（−）−カルニチンおよびアシル−（Ｒ）（−）カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸とのエステル - Google Patents
（Ｒ）（−）−カルニチンおよびアシル−（Ｒ）（−）カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸とのエステルInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、（Ｒ）（−）−カルニ
チンおよびアシル−（Ｒ）（−）−カルニチンとβ−ヒ
ドロキシ酪酸とのエステル、または医薬的に許容し得る
その塩、および有効成分としてこれを含有するニューロ
ン変性抑制、肝蛋白分解抑制および昏睡処置のための医
薬組成物に関する。
チンおよびアシル−（Ｒ）（−）−カルニチンとβ−ヒ
ドロキシ酪酸とのエステル、または医薬的に許容し得る
その塩、および有効成分としてこれを含有するニューロ
ン変性抑制、肝蛋白分解抑制および昏睡処置のための医
薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明は、式(Ｉ)：
【化３】 （式中、Ｘ-は、例えば、塩素、臭素、オロット酸根、
アスパラギン酸根、クエン酸根、燐酸根、フマル酸根、
乳酸根、マレイン酸根、しゅう酸根、硫酸根およびグル
コース燐酸根などの医薬的に許容され得る酸のアニオン
である）を有する医薬的に許容され得る塩か、または式
(I'):
アスパラギン酸根、クエン酸根、燐酸根、フマル酸根、
乳酸根、マレイン酸根、しゅう酸根、硫酸根およびグル
コース燐酸根などの医薬的に許容され得る酸のアニオン
である）を有する医薬的に許容され得る塩か、または式
(I'):
【化４】 （式中、Ｒは、水素または、例えば、アセチル、プロピ
オニル、ｎ−ブチリル、イソブチリルおよびイソバレリ
ルなどの２−５個の炭素原子を有する直鎖または分枝状
のアシル基である）を有する分子内塩の形態であるアシ
ル−(Ｒ)(−)−カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸とのエ
ステルに関する。
オニル、ｎ−ブチリル、イソブチリルおよびイソバレリ
ルなどの２−５個の炭素原子を有する直鎖または分枝状
のアシル基である）を有する分子内塩の形態であるアシ
ル−(Ｒ)(−)−カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸とのエ
ステルに関する。
【０００３】これらの化合物はニューロン変性(アルツ
ハイマー老年痴呆およびパーキンソン病に見られる)抑
制、および肝臓蛋白分解抑制および昏睡処置活性を有す
る。本発明はまた有効成分として式(I)または式（I'）
の化合物の１種を含む前記の病因の処置のための経口的
または非経口的に投与し得る医薬組成物に関する。
ハイマー老年痴呆およびパーキンソン病に見られる)抑
制、および肝臓蛋白分解抑制および昏睡処置活性を有す
る。本発明はまた有効成分として式(I)または式（I'）
の化合物の１種を含む前記の病因の処置のための経口的
または非経口的に投与し得る医薬組成物に関する。
【０００４】
【従来の技術】ヒドロキシ−置換飽和有機酸(例えば、
２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸
および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸)とカ
ルニチンのエステルは既に知られている。例えば、シグ
マ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェゥチケ・リ
ウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニに譲渡されたアメリ
カ合衆国特許第４７６６２２２号を参照されたい。しか
しながら、これらの化合物はＯ−エステル(すなわち、
カルニチンのヒドロキシル基によるエステル)であり、
本発明のエステルの性質とは全く異なる薬理学的性質を
有し、いずれにしても無関係である。カルニチンのカル
ボキシル基のエステルはツェントラルブラット・ヒュア
・フィジオロギッシュ・ヘミー(Ｚ.Ｐhysiol.Ｃhem.)第
２９５巻第３７７頁(１９５３年)およびツェントラルブ
ラット・ヒュア・フィジオロギッシュ・へミー(Ｚ.Ｐhy
siol.Ｃhem.)第３４６巻第３１４頁(１９６６年)に記載
されている。しかしながら、これらのエステルはカルニ
チンとメタノール、エタノールおよびブタノールなどの
脂肪族アルコール、またはベンジルアルコールなどの芳
香族アルコールとのエステルであり、ヒドロキシ酸との
エステルではない。
２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸
および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸)とカ
ルニチンのエステルは既に知られている。例えば、シグ
マ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェゥチケ・リ
ウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニに譲渡されたアメリ
カ合衆国特許第４７６６２２２号を参照されたい。しか
しながら、これらの化合物はＯ−エステル(すなわち、
カルニチンのヒドロキシル基によるエステル)であり、
本発明のエステルの性質とは全く異なる薬理学的性質を
有し、いずれにしても無関係である。カルニチンのカル
ボキシル基のエステルはツェントラルブラット・ヒュア
・フィジオロギッシュ・ヘミー(Ｚ.Ｐhysiol.Ｃhem.)第
２９５巻第３７７頁(１９５３年)およびツェントラルブ
ラット・ヒュア・フィジオロギッシュ・へミー(Ｚ.Ｐhy
siol.Ｃhem.)第３４６巻第３１４頁(１９６６年)に記載
されている。しかしながら、これらのエステルはカルニ
チンとメタノール、エタノールおよびブタノールなどの
脂肪族アルコール、またはベンジルアルコールなどの芳
香族アルコールとのエステルであり、ヒドロキシ酸との
エステルではない。
【０００５】下記に示す合成経路により、アシル−(Ｒ)
(−)−カルニチンクロリドとβ−ヒドロキシ酪酸とのエ
ステルの製造法の実施例を記載するが、これに限定され
るものでない。
(−)−カルニチンクロリドとβ−ヒドロキシ酪酸とのエ
ステルの製造法の実施例を記載するが、これに限定され
るものでない。
【化５】
【０００６】実施例１ イソバレリル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,
Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ６８
７)の製造 工程a (Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸のベンジルエステル
(１)の製造 (Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩(１.２
g:０.０１モル)を臭化ベンジル(６ml:０.０５モル)中に
懸濁させた。 アセトニトリル７ml中に溶解した１８クラウン−６(０.
２６４g)を混合物に添加した。溶液を窒素気流中で一部
濃縮し、ついで攪拌下８０℃にて９０分保つ。冷後、ヘ
キサン−Ｈ2Ｏを添加する。有機層を分離、乾燥、濃縮
し、ついで真空下過剰の臭化ベンジルを留去する。得ら
れた固体残渣(１.１g)は標題化合物と一致した。 収率５６％、ＴＬＣ ＣＨＣl3９−ＭeＯＨ１ Ｒf＝０.８ ガスクロマトグラフィーカラム ＨＰ1 ２５m;０.３２
mmＩＤ:０.３３μm フィルム厚さ キャリアー(Ｈe)流速:１ml／分 気化速度 ４０ml／分 分離速度(Ｓplitting ratio) ４０ml／分 注入温度 ２２０℃ 検出器(Ｆid) ２８０℃ カラム温度 １２０℃／３分、１５℃／分２５０℃ Ｒt＝９.３６(生成物１) Ｒt＝４.８４(臭化ベンジル：無) ＮＭＲＣＤＣl3δ７.３(５Ｈ,s,ベンジル);５.２(２Ｈ,
s,ＣＨ2−ベンジル);４.２(１Ｈ,m,ＣＨ);２.８(１Ｈ,
s,br.ＯＨ);２.５(２Ｈ,d,−ＣＨ2ＣＯＯ);１.２(３Ｈ,
d,ＣＨ3)
Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ６８
７)の製造 工程a (Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸のベンジルエステル
(１)の製造 (Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩(１.２
g:０.０１モル)を臭化ベンジル(６ml:０.０５モル)中に
懸濁させた。 アセトニトリル７ml中に溶解した１８クラウン−６(０.
２６４g)を混合物に添加した。溶液を窒素気流中で一部
濃縮し、ついで攪拌下８０℃にて９０分保つ。冷後、ヘ
キサン−Ｈ2Ｏを添加する。有機層を分離、乾燥、濃縮
し、ついで真空下過剰の臭化ベンジルを留去する。得ら
れた固体残渣(１.１g)は標題化合物と一致した。 収率５６％、ＴＬＣ ＣＨＣl3９−ＭeＯＨ１ Ｒf＝０.８ ガスクロマトグラフィーカラム ＨＰ1 ２５m;０.３２
mmＩＤ:０.３３μm フィルム厚さ キャリアー(Ｈe)流速:１ml／分 気化速度 ４０ml／分 分離速度(Ｓplitting ratio) ４０ml／分 注入温度 ２２０℃ 検出器(Ｆid) ２８０℃ カラム温度 １２０℃／３分、１５℃／分２５０℃ Ｒt＝９.３６(生成物１) Ｒt＝４.８４(臭化ベンジル：無) ＮＭＲＣＤＣl3δ７.３(５Ｈ,s,ベンジル);５.２(２Ｈ,
s,ＣＨ2−ベンジル);４.２(１Ｈ,m,ＣＨ);２.８(１Ｈ,
s,br.ＯＨ);２.５(２Ｈ,d,−ＣＨ2ＣＯＯ);１.２(３Ｈ,
d,ＣＨ3)
【０００７】工程b イソバレリルＲ(−)−カルニチンクロリドの酸クロリド
(２)の製造 塩化チオニル(７.７ml:０.１モル)をイソバレリル(Ｒ)
(−)−カルニチンクロリド(１０g:０.０３５モル)に添
加する。得られた混合物を室温にて４時間保ち、ついで
真空下過剰の塩化チオニルを除く。残査を３回無水エチ
ルエーテルで洗浄する。かくして得られた粗反応生成物
を精製することなくつぎの工程に使用する。
(２)の製造 塩化チオニル(７.７ml:０.１モル)をイソバレリル(Ｒ)
(−)−カルニチンクロリド(１０g:０.０３５モル)に添
加する。得られた混合物を室温にて４時間保ち、ついで
真空下過剰の塩化チオニルを除く。残査を３回無水エチ
ルエーテルで洗浄する。かくして得られた粗反応生成物
を精製することなくつぎの工程に使用する。
【０００８】工程c イソバレリル(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,Ｓ)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルのエステル
(３)の製造 工程bのイソバレリル(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドの
酸クロリド(０.０３５モル)を無水テトラヒドロフラン
２５ml中に溶解する。工程aの(Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒドロ
キシ酪酸ベンジルエステル(７g:０.０３５モル)をこの
溶液に添加する。得られた反応混合物を攪拌下一夜２５
℃に保ち、ついで沈澱が完全に終了するまでエチルエー
テルを添加する。かくして得られた固体生成物を濾取
し、エチルエーテルで洗浄する。１４gの生成物（３）
を得る。収率８９％ ＮＭＲＤ2Ｏδ５.７(５Ｈ,m,ベンジル);５.５(１Ｈ,m,
−ＣＨ);５.２(１Ｈ,m,ＣＯＯＣＨ);５.０(２Ｈ,s,ＣＨ
2−ベンジル)；３.８(２Ｈ,m,ＮＣＨ2);３.２(９Ｈ,s,
(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８−２.５(４Ｈ,dd,ＣＨ 2−ＣＯＯＣ
Ｈ;ＣＨ2ＣＯＯ)２.２(２Ｈ,d,ＯＣＯＣＨ2)；１.８(１
Ｈ,m,ＣＨ(ＣＨ3)2);１.２(３Ｈ,d,ＣＨ−ＣＨ 3);０.８
(６Ｈ,d,ＣＨ(ＣＨ 3)2)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルのエステル
(３)の製造 工程bのイソバレリル(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドの
酸クロリド(０.０３５モル)を無水テトラヒドロフラン
２５ml中に溶解する。工程aの(Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒドロ
キシ酪酸ベンジルエステル(７g:０.０３５モル)をこの
溶液に添加する。得られた反応混合物を攪拌下一夜２５
℃に保ち、ついで沈澱が完全に終了するまでエチルエー
テルを添加する。かくして得られた固体生成物を濾取
し、エチルエーテルで洗浄する。１４gの生成物（３）
を得る。収率８９％ ＮＭＲＤ2Ｏδ５.７(５Ｈ,m,ベンジル);５.５(１Ｈ,m,
−ＣＨ);５.２(１Ｈ,m,ＣＯＯＣＨ);５.０(２Ｈ,s,ＣＨ
2−ベンジル)；３.８(２Ｈ,m,ＮＣＨ2);３.２(９Ｈ,s,
(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８−２.５(４Ｈ,dd,ＣＨ 2−ＣＯＯＣ
Ｈ;ＣＨ2ＣＯＯ)２.２(２Ｈ,d,ＯＣＯＣＨ2)；１.８(１
Ｈ,m,ＣＨ(ＣＨ3)2);１.２(３Ｈ,d,ＣＨ−ＣＨ 3);０.８
(６Ｈ,d,ＣＨ(ＣＨ 3)2)
【０００９】工程d: イソバレリル(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,Ｓ)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステルの製造 工程cの生成物(１４g:０.０３１モル)をＨ2Ｏ−エタノ
ール(１:１)(１０００ml)中に溶解し、ついで１０％Ｐd
／Ｃ１.５gの存在下、４気圧にて２時間水素添加する。
反応混合物を濾過し、真空下濃縮乾燥し、残渣をアセト
ン−エチルエーテルから再結晶し、吸湿性生成物１０g
を得る。 ＴＬＣ クロロホルム４.２ イソプロパノール０.７
ＭeＯＨ２.８ Ｈ2Ｏ１ ＡcＯＨ１.１ ＲＦ:０.７ ［α］D 25＝−２１(Ｃ＝１,Ｈ2Ｏ) ＮＭＲＤ2Ｏδ５.７(１Ｈ,m,ＣＨＯＣＯ);５.３(１Ｈ,
m,−ＣＯＯＣＨ−);３.８(２Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2);３.２(９
Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８−(２Ｈ,d,ＣＨ2−ＣＯＯ);
２.６(２Ｈ,d,ＣＨ2ＣＯＯＨ)；２.２(２Ｈ,d,ＯＣＯＣ
Ｈ2);１.８(１Ｈ,m,ＣＨ(ＣＨ3)2);１.２(３Ｈ,d,ＣＨ
−ＣＨ 3);０.８(６Ｈ,d,ＣＨ(ＣＨ3)2) ＨＰＬＣ カラム μボンダパック−Ｃ18 溶出剤 ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ(８５−１
５) ＵＶ検知器 λ＝２０５ 流速 １ml／分 Ｒt＝１４−１６(ジアステレオマーであることを示す) 元素分析＝Ｃ15Ｈ30ＮＯ6Ｃl Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ５０.６ ８.４ ３.９ 測定値 ４８.９３ ８.３６ ３.４９
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステルの製造 工程cの生成物(１４g:０.０３１モル)をＨ2Ｏ−エタノ
ール(１:１)(１０００ml)中に溶解し、ついで１０％Ｐd
／Ｃ１.５gの存在下、４気圧にて２時間水素添加する。
反応混合物を濾過し、真空下濃縮乾燥し、残渣をアセト
ン−エチルエーテルから再結晶し、吸湿性生成物１０g
を得る。 ＴＬＣ クロロホルム４.２ イソプロパノール０.７
ＭeＯＨ２.８ Ｈ2Ｏ１ ＡcＯＨ１.１ ＲＦ:０.７ ［α］D 25＝−２１(Ｃ＝１,Ｈ2Ｏ) ＮＭＲＤ2Ｏδ５.７(１Ｈ,m,ＣＨＯＣＯ);５.３(１Ｈ,
m,−ＣＯＯＣＨ−);３.８(２Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2);３.２(９
Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８−(２Ｈ,d,ＣＨ2−ＣＯＯ);
２.６(２Ｈ,d,ＣＨ2ＣＯＯＨ)；２.２(２Ｈ,d,ＯＣＯＣ
Ｈ2);１.８(１Ｈ,m,ＣＨ(ＣＨ3)2);１.２(３Ｈ,d,ＣＨ
−ＣＨ 3);０.８(６Ｈ,d,ＣＨ(ＣＨ3)2) ＨＰＬＣ カラム μボンダパック−Ｃ18 溶出剤 ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ(８５−１
５) ＵＶ検知器 λ＝２０５ 流速 １ml／分 Ｒt＝１４−１６(ジアステレオマーであることを示す) 元素分析＝Ｃ15Ｈ30ＮＯ6Ｃl Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ５０.６ ８.４ ３.９ 測定値 ４８.９３ ８.３６ ３.４９
【００１０】実施例２ イソブチリル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,
Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ７３
０)の製造 工程a : 実施例１と同じ 工程b : イソバレリル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリ
ドをイソブチリル−(Ｒ)(−)カルニチンクロリドに代替
する以外は実施例１と同じ。
Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ７３
０)の製造 工程a : 実施例１と同じ 工程b : イソバレリル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリ
ドをイソブチリル−(Ｒ)(−)カルニチンクロリドに代替
する以外は実施例１と同じ。
【００１１】工程c : 中間体（３）、イソブチリル−
(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒ
ドロキシ酪酸ベンジルエステルをδプレプ３００調製用
ＨＰＬＣにより精製する。 カラムプレパックＣ18 溶出剤 Ｈ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ ７０−３０ 流速 ２０ml／分 収率 ５０％ ＮＭＲＤ2Ｏδ７.５(５Ｈ,s,芳香族性);５.８(１Ｈ,m,
−ＣＨＯＣＯ−);５.３(m,１Ｈ,ＣＯＯＣＨＣＨ3);５.
１(２Ｈ,s,ＣＨ2ベンジル);４.０−３.８(２Ｈ,m,Ｎ+Ｃ
Ｈ2);３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８(２Ｈ,m,ＣＨ2
ＣＯＯ);２.６(２Ｈ,m,ＣＨ2ＣＯＯＨ);１.８(１Ｈ,m,
ＯＣＯＣＨ);１.３(３Ｈ,d,ＣＨ−ＣＨ 3);１.２(６Ｈ,
d,Ｃ(ＣＨ 3)2) 分析用 ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 溶出剤 隣酸緩衝液０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ ６０−４
０ 流速 １ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝１０.７５
(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒ
ドロキシ酪酸ベンジルエステルをδプレプ３００調製用
ＨＰＬＣにより精製する。 カラムプレパックＣ18 溶出剤 Ｈ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ ７０−３０ 流速 ２０ml／分 収率 ５０％ ＮＭＲＤ2Ｏδ７.５(５Ｈ,s,芳香族性);５.８(１Ｈ,m,
−ＣＨＯＣＯ−);５.３(m,１Ｈ,ＣＯＯＣＨＣＨ3);５.
１(２Ｈ,s,ＣＨ2ベンジル);４.０−３.８(２Ｈ,m,Ｎ+Ｃ
Ｈ2);３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８(２Ｈ,m,ＣＨ2
ＣＯＯ);２.６(２Ｈ,m,ＣＨ2ＣＯＯＨ);１.８(１Ｈ,m,
ＯＣＯＣＨ);１.３(３Ｈ,d,ＣＨ−ＣＨ 3);１.２(６Ｈ,
d,Ｃ(ＣＨ 3)2) 分析用 ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 溶出剤 隣酸緩衝液０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ ６０−４
０ 流速 １ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝１０.７５
【００１２】工程d イソブチリル−(Ｒ)(−)−カルニチンと(Ｒ,Ｓ)(±)−
β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ７３０) 実施例１の工程dと同じ。 ［α］D 25＝−２０.３(Ｃ＝１Ｈ2Ｏ) ＴＬＣ ＣＨＣl3−Ｈ2Ｏ−イソプロパノール−ＭeＯＨ
−ＡcＯＨ (４.２−１.０５−０.７−２.８−１.０５) ＮＭＲＤ2Ｏδ５.７(１Ｈ,m,−ＣＨＯＣＯ−);５.２５
(１Ｈ,m,ＣＯＯＣＨＣＨ3);３.９−３.７(２Ｈ,m,Ｎ+Ｃ
Ｈ2);３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.９(１Ｈ,m,ＣＨ2
ＣＯＯ);２.７(２Ｈ,m,ＣＨ 2ＣＯＯＨ);１.９(１Ｈ,m,
ＯＣＯＣＨ);１.３(３Ｈ,d,ＣＨ−ＣＨ 3);１.１(６Ｈ,
d,ＣＨ(ＣＨ 3)2) Ｃ14Ｈ28ＮＯ6Ｃl Ｃ Ｈ Ｎ Ｃl 計算値 ４９.１９ ８.２５ ４.１０ １０.０４ 測定値 ５０.２６ ８.１２ ３.５９ １０.６１ ＨＰＬＣ カラム μボンダパック−Ｃ18 溶出剤 ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ８５−１５ ＵＶ検知器λ＝２０５nm 流速 １ml／分 Ｒt＝８.１０−９.９８(２種のジアステレオマーである
ことを示す。)
β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ７３０) 実施例１の工程dと同じ。 ［α］D 25＝−２０.３(Ｃ＝１Ｈ2Ｏ) ＴＬＣ ＣＨＣl3−Ｈ2Ｏ−イソプロパノール−ＭeＯＨ
−ＡcＯＨ (４.２−１.０５−０.７−２.８−１.０５) ＮＭＲＤ2Ｏδ５.７(１Ｈ,m,−ＣＨＯＣＯ−);５.２５
(１Ｈ,m,ＣＯＯＣＨＣＨ3);３.９−３.７(２Ｈ,m,Ｎ+Ｃ
Ｈ2);３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.９(１Ｈ,m,ＣＨ2
ＣＯＯ);２.７(２Ｈ,m,ＣＨ 2ＣＯＯＨ);１.９(１Ｈ,m,
ＯＣＯＣＨ);１.３(３Ｈ,d,ＣＨ−ＣＨ 3);１.１(６Ｈ,
d,ＣＨ(ＣＨ 3)2) Ｃ14Ｈ28ＮＯ6Ｃl Ｃ Ｈ Ｎ Ｃl 計算値 ４９.１９ ８.２５ ４.１０ １０.０４ 測定値 ５０.２６ ８.１２ ３.５９ １０.６１ ＨＰＬＣ カラム μボンダパック−Ｃ18 溶出剤 ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ８５−１５ ＵＶ検知器λ＝２０５nm 流速 １ml／分 Ｒt＝８.１０−９.９８(２種のジアステレオマーである
ことを示す。)
【００１３】実施例３ アセチル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,Ｓ)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ７６５)の
製造 工程a : 実施例１と同じ。 工程b : イソバレリル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリ
ドをアセチル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドに代える
以外は実施例１と同じ。
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ７６５)の
製造 工程a : 実施例１と同じ。 工程b : イソバレリル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリ
ドをアセチル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドに代える
以外は実施例１と同じ。
【００１４】工程c: 中間体（３）、アセチル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリ
ドと(Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステ
ルとのエステルを実施例２の工程cに記載の調製用ＨＰ
ＬＣにより精製する。 収率５０％ ＮＭＲＤ2Ｏδ７.５(５Ｈ,s,芳香族性);５.７(１Ｈ,m,
−ＣＨＯＣＯ−);５.４−５.０(３Ｈ,m,s,ＣＯＯＣＨ
−,ＣＨ2−Ａr);３.８(２Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2);３.２(９Ｈ,
s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８−２.５(４Ｈ,m,ＣＯＯＣＨ2,Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＨ)２.２(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ3);１.４(３Ｈ,d,
ＣＨＣＨ 3) 分析用 ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 溶出剤 隣酸緩衝液 ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3Ｃ
Ｎ ６０−４０ 流速 １ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝１１.７３
ドと(Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステ
ルとのエステルを実施例２の工程cに記載の調製用ＨＰ
ＬＣにより精製する。 収率５０％ ＮＭＲＤ2Ｏδ７.５(５Ｈ,s,芳香族性);５.７(１Ｈ,m,
−ＣＨＯＣＯ−);５.４−５.０(３Ｈ,m,s,ＣＯＯＣＨ
−,ＣＨ2−Ａr);３.８(２Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2);３.２(９Ｈ,
s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８−２.５(４Ｈ,m,ＣＯＯＣＨ2,Ｃ
Ｈ2ＣＯＯＨ)２.２(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ3);１.４(３Ｈ,d,
ＣＨＣＨ 3) 分析用 ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 溶出剤 隣酸緩衝液 ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3Ｃ
Ｎ ６０−４０ 流速 １ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝１１.７３
【００１５】 工程d: アセチル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,Ｓ)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ７６５) 実施例１の工程dに記載と同様に製造した。 ［α］D 25＝−２２.９(Ｈ2Ｏ１.２％) ＴＬＣ ＣＨＣl3−Ｈ2Ｏ−イソプロパノール−ＭeＯＨ
−ＡcＯＨ(４.２−１.０５−０.７−２.８−１.０５) Ｒt＝０.６ ＮＭＲＤ2Ｏδ５.７(１Ｈ,m,−ＣＨＯＣＯ−);５.３(１
Ｈ,m,ＣＯＯＣＨ);３.９−３.７(２Ｈ,m,Ｎ+−ＣＨ2);
３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.９(２Ｈ,m,ＣＨ2ＣＯ
Ｏ);２.７(２Ｈ,m,ＣＨ 2ＣＯＯＨ)；２.２(３Ｈ,s,ＣＯ
ＣＨ3);１.４(３Ｈ,d,ＣＨＣＨ 3) 元素分析 Ｃ13Ｈ24ＮＯ6Ｃl Ｃ Ｈ Ｎ Ｃl 計算値 ４７.９０ ７.４２ ４.２９ １０.８８ 測定値 ４７.１４ ７.５７ ４.８８ １０.６４ Ｈ2Ｏ ０.４６％ ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 溶出剤 隣酸緩衝液 ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ９０−１０ 流速 ０.５ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝１１.６８−１２.８３（２種のジアステレオマー
であることを示している。）
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ７６５) 実施例１の工程dに記載と同様に製造した。 ［α］D 25＝−２２.９(Ｈ2Ｏ１.２％) ＴＬＣ ＣＨＣl3−Ｈ2Ｏ−イソプロパノール−ＭeＯＨ
−ＡcＯＨ(４.２−１.０５−０.７−２.８−１.０５) Ｒt＝０.６ ＮＭＲＤ2Ｏδ５.７(１Ｈ,m,−ＣＨＯＣＯ−);５.３(１
Ｈ,m,ＣＯＯＣＨ);３.９−３.７(２Ｈ,m,Ｎ+−ＣＨ2);
３.２(９Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.９(２Ｈ,m,ＣＨ2ＣＯ
Ｏ);２.７(２Ｈ,m,ＣＨ 2ＣＯＯＨ)；２.２(３Ｈ,s,ＣＯ
ＣＨ3);１.４(３Ｈ,d,ＣＨＣＨ 3) 元素分析 Ｃ13Ｈ24ＮＯ6Ｃl Ｃ Ｈ Ｎ Ｃl 計算値 ４７.９０ ７.４２ ４.２９ １０.８８ 測定値 ４７.１４ ７.５７ ４.８８ １０.６４ Ｈ2Ｏ ０.４６％ ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 溶出剤 隣酸緩衝液 ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ９０−１０ 流速 ０.５ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝１１.６８−１２.８３（２種のジアステレオマー
であることを示している。）
【００１６】実施例４ プロピオニル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,
Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ７８
０) 工程a : 実施例１と同じ。 工程b : イソバレリル−Ｒ(−)カルニチンクロリドを
プロピオニル−Ｒ−(−)−カルニチンクロリドに代える
以外は実施例１と同じ。 工程c: 中間体（３）、プロピオニル−(Ｒ)(−)−カルニチンク
ロリドと(Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエ
ステルとのエステルを実施例２の工程cに記載と同様の
調製用ＨＰＬＣにより精製した。 収率５０％ ＮＭＲＣＤＣl3δ７.３(５Ｈ,s,芳香族性);５.６(１Ｈ,
m,−ＣＨＯＣＯ−);５.３(１Ｈ,m,ＣＨＣＨ3);５.１(２
Ｈ,s,ＣＨ2−アリール);４.０(２Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2);３.４
(３Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.９−２.５(４Ｈ,m,ＣＨ 2ＣＯ
ＯＣＨ;ＣＨ2ＣＯＯＨ);２.３(２Ｈ,t,ＯＣＯＣＨ2);
１.４−１.０(６Ｈ,m,ＣＨ2ＣＨ 3;ＣＨ 3ＣＨ) 分析用 ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 溶出剤 隣酸緩衝液 ０.００５Ｍ ６０ アセトニトリル ４０ 流速 １ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝８.４６
Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ７８
０) 工程a : 実施例１と同じ。 工程b : イソバレリル−Ｒ(−)カルニチンクロリドを
プロピオニル−Ｒ−(−)−カルニチンクロリドに代える
以外は実施例１と同じ。 工程c: 中間体（３）、プロピオニル−(Ｒ)(−)−カルニチンク
ロリドと(Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエ
ステルとのエステルを実施例２の工程cに記載と同様の
調製用ＨＰＬＣにより精製した。 収率５０％ ＮＭＲＣＤＣl3δ７.３(５Ｈ,s,芳香族性);５.６(１Ｈ,
m,−ＣＨＯＣＯ−);５.３(１Ｈ,m,ＣＨＣＨ3);５.１(２
Ｈ,s,ＣＨ2−アリール);４.０(２Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2);３.４
(３Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.９−２.５(４Ｈ,m,ＣＨ 2ＣＯ
ＯＣＨ;ＣＨ2ＣＯＯＨ);２.３(２Ｈ,t,ＯＣＯＣＨ2);
１.４−１.０(６Ｈ,m,ＣＨ2ＣＨ 3;ＣＨ 3ＣＨ) 分析用 ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 溶出剤 隣酸緩衝液 ０.００５Ｍ ６０ アセトニトリル ４０ 流速 １ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝８.４６
【００１７】工程ｄ： プロピオニル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,
Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ７８
０) 実施例１の工程dに記載と同様に製造した。 ［α］D 25＝−２３.９(Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ) ＮＭＲＤ2Ｏδ５.６(１Ｈ,m,ＣＨＯＣＯ);５.３(１Ｈ,
q,ＣＨ);３.８(２Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2);３.２(９Ｈ,s,(Ｃ
Ｈ3)3Ｎ+);２.９−２.４(４Ｈ,d,d,ＣＨ 2ＣＯＯＣＨ;Ｃ
Ｈ 2ＣＯＯＨ);１.３(３Ｈ,t,ＣＨ2ＣＨ 3);１.０(３Ｈ,
d,ＣＨＣＨ 3) ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 溶出剤 隣酸緩衝液 ＫＨ2ＰＯ4０.００５Ｍ ９０ ＣＨ3ＣＮ １０ 流速 ０.５ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０.５nm Ｒt＝６.４０−７.０７(これは２種のジアステレオマー
であることを示す。)
Ｓ)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ７８
０) 実施例１の工程dに記載と同様に製造した。 ［α］D 25＝−２３.９(Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ) ＮＭＲＤ2Ｏδ５.６(１Ｈ,m,ＣＨＯＣＯ);５.３(１Ｈ,
q,ＣＨ);３.８(２Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2);３.２(９Ｈ,s,(Ｃ
Ｈ3)3Ｎ+);２.９−２.４(４Ｈ,d,d,ＣＨ 2ＣＯＯＣＨ;Ｃ
Ｈ 2ＣＯＯＨ);１.３(３Ｈ,t,ＣＨ2ＣＨ 3);１.０(３Ｈ,
d,ＣＨＣＨ 3) ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 溶出剤 隣酸緩衝液 ＫＨ2ＰＯ4０.００５Ｍ ９０ ＣＨ3ＣＮ １０ 流速 ０.５ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０.５nm Ｒt＝６.４０−７.０７(これは２種のジアステレオマー
であることを示す。)
【００１８】実施例５ (Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒ
ドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ７８４)の製造 化合物は前記実施例１−４に記載と同様に製造した。 ［α］D 25＝−１１.１(Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ) ＮＭＲＤ2Ｏδ５.３(１Ｈ,m,ＣＯＯＣＨ);４.６(１Ｈ,
m,ＣＨＯＨ);３.４(２Ｈ,dd,Ｎ+ＣＨ2);３.２(９Ｈ,s,
(ＣＨ3)3Ｎ+);２.７(４Ｈ,m,ＣＨ 2ＣＯＯＣＨ;ＣＨ 2Ｃ
ＯＯＨ);１.３(３Ｈ,d,ＣＨ−ＣＨ 3) ＨＰＬＣ カラム ノバパックＣ18 移動相 ＫＨ2ＰＯ4５０mＭ 流速 １ml／分 Ｒt＝４.５６−５.０１(これは２種のジアステレオマー
であることを示す。)
ドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ７８４)の製造 化合物は前記実施例１−４に記載と同様に製造した。 ［α］D 25＝−１１.１(Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ) ＮＭＲＤ2Ｏδ５.３(１Ｈ,m,ＣＯＯＣＨ);４.６(１Ｈ,
m,ＣＨＯＨ);３.４(２Ｈ,dd,Ｎ+ＣＨ2);３.２(９Ｈ,s,
(ＣＨ3)3Ｎ+);２.７(４Ｈ,m,ＣＨ 2ＣＯＯＣＨ;ＣＨ 2Ｃ
ＯＯＨ);１.３(３Ｈ,d,ＣＨ−ＣＨ 3) ＨＰＬＣ カラム ノバパックＣ18 移動相 ＫＨ2ＰＯ4５０mＭ 流速 １ml／分 Ｒt＝４.５６−５.０１(これは２種のジアステレオマー
であることを示す。)
【００１９】実施例６ イソブチリル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ)
(−)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ８６３) 化合物は実施例２(ＳＴ７３０)に記載と同様に製造し
た。工程cの化合物、イソブチリル−(Ｒ)(−)−カルニ
チンと(Ｒ)(−)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル
は下記の性質を示す。 ［α］D 25＝−１１.１(Ｃ＝１％ＭeＯＨ) ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 移動相 ＮaＣlＯ4 ０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ (６０−
４０) 流速１.５ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝１５.６４分 工程dの化合物、すなわち、標題化合物イソブチリル−
(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ)(−)−β−ヒドロ
キシ酪酸(ＳＴ８６３)は下記の特徴を示す。 ［α］D 25＝−１１.６(Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ) ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 移動相 ＫＨ2ＰＯ4 ０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ ７０−
３０ 流速 １ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝８.２５
(−)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ８６３) 化合物は実施例２(ＳＴ７３０)に記載と同様に製造し
た。工程cの化合物、イソブチリル−(Ｒ)(−)−カルニ
チンと(Ｒ)(−)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル
は下記の性質を示す。 ［α］D 25＝−１１.１(Ｃ＝１％ＭeＯＨ) ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 移動相 ＮaＣlＯ4 ０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ (６０−
４０) 流速１.５ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝１５.６４分 工程dの化合物、すなわち、標題化合物イソブチリル−
(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ)(−)−β−ヒドロ
キシ酪酸(ＳＴ８６３)は下記の特徴を示す。 ［α］D 25＝−１１.６(Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ) ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 移動相 ＫＨ2ＰＯ4 ０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ ７０−
３０ 流速 １ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝８.２５
【００２０】実施例７ イソブチリル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｓ)
(＋)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ８６４) 化合物は実施例２(ＳＴ７３０)に記載と同様に製造し
た。工程cの化合物、イソブチリル(Ｒ)(−)−カルニチ
ンクロリドと(Ｓ)(＋)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエ
ステルとのエステルは下記の特徴を示した。 ［α］D 25＝−１５.４(Ｃ＝１％ＭetＯＨ) ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 移動相 ＮaＣlＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ (６０−４
０) 流速 １.５ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝１４.７９分 工程dの化合物、すなわち、標題化合物、イソブチリル
−(Ｒ)(−)−カルニチンとＳ(＋)−β−ヒドロキシ酪酸
とのエステル(ＳＴ８６４)は下記の特徴を示す。 ［α］D 25＝−２１.７(Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ) ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 移動相 ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ(７０−３
０) 流速 １ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝７.３２分
(＋)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ８６４) 化合物は実施例２(ＳＴ７３０)に記載と同様に製造し
た。工程cの化合物、イソブチリル(Ｒ)(−)−カルニチ
ンクロリドと(Ｓ)(＋)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエ
ステルとのエステルは下記の特徴を示した。 ［α］D 25＝−１５.４(Ｃ＝１％ＭetＯＨ) ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 移動相 ＮaＣlＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ (６０−４
０) 流速 １.５ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝１４.７９分 工程dの化合物、すなわち、標題化合物、イソブチリル
−(Ｒ)(−)−カルニチンとＳ(＋)−β−ヒドロキシ酪酸
とのエステル(ＳＴ８６４)は下記の特徴を示す。 ［α］D 25＝−２１.７(Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ) ＨＰＬＣ カラム μボンダパックＣ18 移動相 ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ(７０−３
０) 流速 １ml／分 ＵＶ検知器λ＝２０５nm Ｒt＝７.３２分
【００２１】実施例８ ブチリル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,Ｓ)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ８７７) 化合物は実施例１に記載と同様に製造した。工程cの化
合物、ブチリル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,
Ｓ)(±)−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルは下記の特
徴を示す。 ［α］D 25＝−１２.８(Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ) ＨＰＬＣ カラム ５３ＯＤＳ１(１００mm×１mm)スペリソルブ 移動相 ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ７０−３０ ＵＶ検知器λ＝２０５nm 流速 ０.１ml／分 Ｒt＝３０分 ＮＭＲＤ2Ｏδ７.５(５Ｈ,s,ベンジル);５.６(１Ｈ,m,
ＣＨＯＣＯ);５.２(３Ｈ,s＋m,ＣＨ2−ベンジル;ＣＨ−
ＣＨ3);３.７(２Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2−);３.３(９Ｈ,s,(ＣＨ
3)3Ｎ+−);２.８(４Ｈ,m,ＣＨ2ＣＯＯ,ＯＣＯＣＨ2);
２.４(２Ｈ,t,ＣＨ 2ＣＯＯＣＨ2);１.７(２Ｈ,q,ＣＨ 2
ＣＨ3);１.２(３Ｈ,d,ＣＨＣＨ 3);１.０(３Ｈ,t,ＣＨ2
ＣＨ 3) 工程dの化合物、すなわち、標題化合物ブチリル−(Ｒ)
(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒドロ
キシ酪酸とのエステル(ＳＴ８７７)は下記の特徴を示
す。 ［α］D 25＝−１８.９(Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ) ＨＰＬＣ カラム ボンダパックＮＨ2 移動相 ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ３５−６５ ＵＶ検知器λ＝２０５nm 流速 ０.１ml／分 Ｒt＝５.６２ ＮＭＲＤ2Ｏδ５.６(１Ｈ,m,ＣＨＯＣＯ−);５.２(１
Ｈ,m,ＣＨＣＨ3);３.８(２Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2)；３.２(９
Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８(４Ｈ,m,ＣＨ2ＣＯＯ,ＯＣＯ
ＣＨ2);２.４(２Ｈ,t,ＣＨ 2ＣＯＯＨ);１.７(２Ｈ,m,Ｃ
Ｈ 2ＣＨ3);１.２(３Ｈ,d,ＣＨＣＨ 3);１.０(３Ｈ,t,Ｃ
Ｈ2ＣＨ 3)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ＳＴ８７７) 化合物は実施例１に記載と同様に製造した。工程cの化
合物、ブチリル−(Ｒ)(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,
Ｓ)(±)−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルは下記の特
徴を示す。 ［α］D 25＝−１２.８(Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ) ＨＰＬＣ カラム ５３ＯＤＳ１(１００mm×１mm)スペリソルブ 移動相 ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ７０−３０ ＵＶ検知器λ＝２０５nm 流速 ０.１ml／分 Ｒt＝３０分 ＮＭＲＤ2Ｏδ７.５(５Ｈ,s,ベンジル);５.６(１Ｈ,m,
ＣＨＯＣＯ);５.２(３Ｈ,s＋m,ＣＨ2−ベンジル;ＣＨ−
ＣＨ3);３.７(２Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2−);３.３(９Ｈ,s,(ＣＨ
3)3Ｎ+−);２.８(４Ｈ,m,ＣＨ2ＣＯＯ,ＯＣＯＣＨ2);
２.４(２Ｈ,t,ＣＨ 2ＣＯＯＣＨ2);１.７(２Ｈ,q,ＣＨ 2
ＣＨ3);１.２(３Ｈ,d,ＣＨＣＨ 3);１.０(３Ｈ,t,ＣＨ2
ＣＨ 3) 工程dの化合物、すなわち、標題化合物ブチリル−(Ｒ)
(−)−カルニチンクロリドと(Ｒ,Ｓ)(±)−β−ヒドロ
キシ酪酸とのエステル(ＳＴ８７７)は下記の特徴を示
す。 ［α］D 25＝−１８.９(Ｃ＝１％Ｈ2Ｏ) ＨＰＬＣ カラム ボンダパックＮＨ2 移動相 ＫＨ2ＰＯ4０.０５Ｍ−ＣＨ3ＣＮ３５−６５ ＵＶ検知器λ＝２０５nm 流速 ０.１ml／分 Ｒt＝５.６２ ＮＭＲＤ2Ｏδ５.６(１Ｈ,m,ＣＨＯＣＯ−);５.２(１
Ｈ,m,ＣＨＣＨ3);３.８(２Ｈ,m,Ｎ+ＣＨ2)；３.２(９
Ｈ,s,(ＣＨ3)3Ｎ+);２.８(４Ｈ,m,ＣＨ2ＣＯＯ,ＯＣＯ
ＣＨ2);２.４(２Ｈ,t,ＣＨ 2ＣＯＯＨ);１.７(２Ｈ,m,Ｃ
Ｈ 2ＣＨ3);１.２(３Ｈ,d,ＣＨＣＨ 3);１.０(３Ｈ,t,Ｃ
Ｈ2ＣＨ 3)
【００２２】虚血ラットにおける神経学的障害、記憶障
害および大脳浮腫に対するＳＴ６８７の作用 この研究は実験動物における一過性前脳虚血の効果直後
のラットにＳＴ６８７を腹腔内投与した場合の治療効果
を評価する目的で行った。具体的には、条件付した乏血
症ラットの性向を一回試行条件回避テストにより検討し
た。同時に虚血障害後３日間の神経学的障害を評価し、
最終的に、大脳浮腫の程度を大脳組織に含まれる水の量
を測定して評価した。
害および大脳浮腫に対するＳＴ６８７の作用 この研究は実験動物における一過性前脳虚血の効果直後
のラットにＳＴ６８７を腹腔内投与した場合の治療効果
を評価する目的で行った。具体的には、条件付した乏血
症ラットの性向を一回試行条件回避テストにより検討し
た。同時に虚血障害後３日間の神経学的障害を評価し、
最終的に、大脳浮腫の程度を大脳組織に含まれる水の量
を測定して評価した。
【００２３】ＳＴ６８７の作用を同一実験条件下で行っ
たアセチル−（Ｒ）（−）−カルニチンの作用と比較し
た。実験には体重２３０−２５０ｇのスプラーグ−ドー
リー（イファ、クレド）雄ラットを使用し、温度制御
（２２℃±１℃）、相対湿度５０％、１２時間暗周期
（午前８時−午後８時は点灯）の条件下ケージに入れた
（５ラット／ケージ）。ラットはユーエーアール（ＵＡ
Ｒ、エピネ・オージュ、フランス）実験用食事を与えら
れ、水道水を自由に飲むことができた。ラットは手術前
５日間ケージ中に居た。
たアセチル−（Ｒ）（−）−カルニチンの作用と比較し
た。実験には体重２３０−２５０ｇのスプラーグ−ドー
リー（イファ、クレド）雄ラットを使用し、温度制御
（２２℃±１℃）、相対湿度５０％、１２時間暗周期
（午前８時−午後８時は点灯）の条件下ケージに入れた
（５ラット／ケージ）。ラットはユーエーアール（ＵＡ
Ｒ、エピネ・オージュ、フランス）実験用食事を与えら
れ、水道水を自由に飲むことができた。ラットは手術前
５日間ケージ中に居た。
【００２４】軽くエーテル麻酔の後、けい動脈を分離
し、緩く糸で縛る。２４時間後、ニトロプルシドナトリ
ウム誘導動脈低血圧（１.１ｍｇ／ラット）と合併させ
て回復可能な不完全前脳虚血が両側の通常のけい動脈閉
塞により発生する。平均動脈血圧（ＭＡＢＰ）が低下
し、６.６ｋＰａを４５分間維持する。ついで、動脈閉
塞を取り除くと６０分以内に正常に復帰する。
し、緩く糸で縛る。２４時間後、ニトロプルシドナトリ
ウム誘導動脈低血圧（１.１ｍｇ／ラット）と合併させ
て回復可能な不完全前脳虚血が両側の通常のけい動脈閉
塞により発生する。平均動脈血圧（ＭＡＢＰ）が低下
し、６.６ｋＰａを４５分間維持する。ついで、動脈閉
塞を取り除くと６０分以内に正常に復帰する。
【００２５】神経学的障害の評価を、アーウィン、
Ｓ.、包括的観察評価、１ａ.マウスの行動および生理学
的状態の評価のための体系的定量的方法、サイコファー
マコロジア（Psycopharmacolosia、ベルリン）、１９６
８，１３：２２２−２５７に記載の観察方法により、マ
ウスの行動および生理学的状態を定量化するために行っ
た。ラットを尾の中程を持ってロッドの上約１５ｃｍに
垂直に持ち上げ、通常接触前の前肢の伸長を特徴とする
観察可能な定位応答（visual placing responce）を引
き出すために下げる。等級付けは以下のようである。３
＝正常な行動（ラットがロッドを凝視する）、２＝前肢
の中程度の前外側回転（凝視反射はラットがロッドに近
付いたときのみ起こる）、１＝前肢および体の激しい回
転（凝視反射はラットがロッドにたまに接触したきのみ
起こる）、０＝凝視反射なし。この判定基準による神経
学的障害を、虚血後、各々３、２４、４８および７２時
間後に実施した。
Ｓ.、包括的観察評価、１ａ.マウスの行動および生理学
的状態の評価のための体系的定量的方法、サイコファー
マコロジア（Psycopharmacolosia、ベルリン）、１９６
８，１３：２２２−２５７に記載の観察方法により、マ
ウスの行動および生理学的状態を定量化するために行っ
た。ラットを尾の中程を持ってロッドの上約１５ｃｍに
垂直に持ち上げ、通常接触前の前肢の伸長を特徴とする
観察可能な定位応答（visual placing responce）を引
き出すために下げる。等級付けは以下のようである。３
＝正常な行動（ラットがロッドを凝視する）、２＝前肢
の中程度の前外側回転（凝視反射はラットがロッドに近
付いたときのみ起こる）、１＝前肢および体の激しい回
転（凝視反射はラットがロッドにたまに接触したきのみ
起こる）、０＝凝視反射なし。この判定基準による神経
学的障害を、虚血後、各々３、２４、４８および７２時
間後に実施した。
【００２６】大脳虚血障害の機能的な側面を、最初にク
ルツ、Ｋ.,Ｈ.、およびパール Ｊ.、後天的本能学習
（acquired drive learning）における前の恐怖経験の
作用、ジヤーナル・オブ・フィジオロジイ・アンド・サ
イコロジイ（J.Comp.Physiol.Psychol.）、１９６０，
５３：２０１−２０６に記載され、さらにこれを発展さ
せたブュレゾバら：ラットにおける学習、消滅、保持お
よび回復に対するアトロピンの作用、サイコファーマコ
ロジア（Psychopharmacologia）、１９６４，５：２５
５−２６３に記載の１回試行学習方法（条件回避反応）
により評価した。
ルツ、Ｋ.,Ｈ.、およびパール Ｊ.、後天的本能学習
（acquired drive learning）における前の恐怖経験の
作用、ジヤーナル・オブ・フィジオロジイ・アンド・サ
イコロジイ（J.Comp.Physiol.Psychol.）、１９６０，
５３：２０１−２０６に記載され、さらにこれを発展さ
せたブュレゾバら：ラットにおける学習、消滅、保持お
よび回復に対するアトロピンの作用、サイコファーマコ
ロジア（Psychopharmacologia）、１９６４，５：２５
５−２６３に記載の１回試行学習方法（条件回避反応）
により評価した。
【００２７】結紮解除４時間後、非処理虚血ラットを通
電したグリッドの床を具備した暗い小区画（１０ｃｍ×
１０ｃｍ）に通じている照明つきの大区画（４０ｃｍ×
４０ｃｍ）に入れた。大区画に入れられた動物は３分間
この装置を調べることができた。小区画にはいるのにか
かる時間と小区画で過ごす時間をストップウオッチで測
定した。実験条件への馴化を虚血後、２４および２９時
間後に反復した。第３回目の馴化の終了時に２個の区画
の間の開口部を閉じ、ラットを小区画のなかに入れ、１
分間断続的な電気ショックを足に与えた。小区画に対す
る条件回避の遅延度を２４および４８時間後、すなわ
ち、虚血後各々５３および７７時間後に試験した。動物
が条件付されたかどうかの判断に用いた基準は暗い小区
画に入らずに、１８０秒間大区画に留どまったかどうか
によった。
電したグリッドの床を具備した暗い小区画（１０ｃｍ×
１０ｃｍ）に通じている照明つきの大区画（４０ｃｍ×
４０ｃｍ）に入れた。大区画に入れられた動物は３分間
この装置を調べることができた。小区画にはいるのにか
かる時間と小区画で過ごす時間をストップウオッチで測
定した。実験条件への馴化を虚血後、２４および２９時
間後に反復した。第３回目の馴化の終了時に２個の区画
の間の開口部を閉じ、ラットを小区画のなかに入れ、１
分間断続的な電気ショックを足に与えた。小区画に対す
る条件回避の遅延度を２４および４８時間後、すなわ
ち、虚血後各々５３および７７時間後に試験した。動物
が条件付されたかどうかの判断に用いた基準は暗い小区
画に入らずに、１８０秒間大区画に留どまったかどうか
によった。
【００２８】最後の記憶試験、すなわち、虚血後７７時
間直後に断頭した。脳を急いで除去し、肉眼で腫張につ
いて検査した。
間直後に断頭した。脳を急いで除去し、肉眼で腫張につ
いて検査した。
【表１】
【００２９】アセトアミノフェン（パラセタモル）誘導
肝臓障害に対するＳＴ７８４の防御効果 パラセタモルは鎮痛および解熱剤として広く使用されて
いる。パラセタモルの過剰投与は重大な肝臓障害を引き
起こすことが知られている。体重２００−２５０ｇの雄
ウイスターラット（１５ラット／群）を少なくとも１２
時間断食させ、パラセタモル（１ｇ／ｋｇ体重、経口）
を１回投与した。パラセタモル１００ｇを５％（ｗ／
ｖ）カルボキシメチルセルロース水性懸濁液１０００ｍ
ｌに溶解した（従って動物は実際にはパラセタモル溶液
１０ｍｌ／ｋｇ体重投与されたことになる）。ＳＴ７８
４の１０１ｍｇ／体重（経口投与）を１.８および２４
時間に各々（水性溶液として）投与した。動物をパラセ
タモル投与後３２時間後殺した。
肝臓障害に対するＳＴ７８４の防御効果 パラセタモルは鎮痛および解熱剤として広く使用されて
いる。パラセタモルの過剰投与は重大な肝臓障害を引き
起こすことが知られている。体重２００−２５０ｇの雄
ウイスターラット（１５ラット／群）を少なくとも１２
時間断食させ、パラセタモル（１ｇ／ｋｇ体重、経口）
を１回投与した。パラセタモル１００ｇを５％（ｗ／
ｖ）カルボキシメチルセルロース水性懸濁液１０００ｍ
ｌに溶解した（従って動物は実際にはパラセタモル溶液
１０ｍｌ／ｋｇ体重投与されたことになる）。ＳＴ７８
４の１０１ｍｇ／体重（経口投与）を１.８および２４
時間に各々（水性溶液として）投与した。動物をパラセ
タモル投与後３２時間後殺した。
【００３０】血液血清中のトランスアミナーゼ（ＳＧＯ
ＴおよびＳＧＰＴ）を測定した。ＳＴ７８４は対照動物
に対して６０％（ｐ≦５）を超えるトランスアミナーゼ
の減少を示した。
ＴおよびＳＧＰＴ）を測定した。ＳＴ７８４は対照動物
に対して６０％（ｐ≦５）を超えるトランスアミナーゼ
の減少を示した。
【００３１】本発明の化合物は、経口的または非経口的
投与が可能であり、製薬技術における当業者に周知の通
常の方法により製造された通常の薬剤形態のいずれでも
よい。これらの形態には、錠剤、カプセル、液剤、シロ
ップなどの固体および液体の経口単位投与形態、および
アンプルおよびバイアル用滅菌液などの注射用液体が含
まれる。
投与が可能であり、製薬技術における当業者に周知の通
常の方法により製造された通常の薬剤形態のいずれでも
よい。これらの形態には、錠剤、カプセル、液剤、シロ
ップなどの固体および液体の経口単位投与形態、および
アンプルおよびバイアル用滅菌液などの注射用液体が含
まれる。
【００３２】これらの医薬形態には通常の溶媒、希釈剤
および賦形剤を用いることができる。所望により、甘味
剤、香味剤および保存剤も組み合わせることができる。
このような例には、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ポリソルベート、マンニトール、ソルビトール、
澱粉、アビセル、タルク、その他製薬技術当業者に自明
である他の試剤も用いられるが、これに制限されるもの
でない。
および賦形剤を用いることができる。所望により、甘味
剤、香味剤および保存剤も組み合わせることができる。
このような例には、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ポリソルベート、マンニトール、ソルビトール、
澱粉、アビセル、タルク、その他製薬技術当業者に自明
である他の試剤も用いられるが、これに制限されるもの
でない。
【００３３】投与量は、健全な専門的知識により、患者
の年令、体重、および全体的な症状により担当医が決定
する。１日当たり、５−８mg／kg体重の少量の投与量で
も効果を示すことが判明しているが、約１０−約５０ｍ
ｇ／ｋｇ体重が好ましい。本発明の化合物の毒性が低い
ことから、所望により、より多量の投与量も安全に投与
可能である。
の年令、体重、および全体的な症状により担当医が決定
する。１日当たり、５−８mg／kg体重の少量の投与量で
も効果を示すことが判明しているが、約１０−約５０ｍ
ｇ／ｋｇ体重が好ましい。本発明の化合物の毒性が低い
ことから、所望により、より多量の投与量も安全に投与
可能である。
【００３４】具体的な医薬投与形態として下記の投与量
を示すことができるが、これに限定されるものではな
い。 バイアル :５−５００mg カプセル :１５−５０mg 錠剤 :１５−５００mg 経口用液剤:１５−５０mg
を示すことができるが、これに限定されるものではな
い。 バイアル :５−５００mg カプセル :１５−５０mg 錠剤 :１５−５００mg 経口用液剤:１５−５０mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ナザレノ・スカフェッタ イタリア00040パヴォナ（ローマ）、ビ ア・シエナ10番 (72)発明者 ドメニコ・ミシチ イタリア00199ローマ、ビア・バッチグ リオーネ３番 (56)参考文献 特開 平８−295616（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−10820（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−179642（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−236318（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−173854（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−2945（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−167262（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 229/22 A61K 31/22 AAB A61K 31/22 AAM ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 （Ｒ)(−)−カルニチンのカルボキシ基
とβ−ヒドロキシ酪酸のヒドロキシ基とのエステルまた
はアシル−(Ｒ)(−)−カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸
とのエステル。 - 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘ- は医薬的に許容され得る酸のアニオンであ
り、Ｒは水素、または２−５個の炭素原子を有する直鎖
または分枝状のアシル基である）を有する医薬的に許容
され得る塩の形態である、請求項１記載のエステル。 - 【請求項３】式（I'）： 【化２】 を有する分子内塩の形態である、請求項１記載のエステ
ル。 - 【請求項４】 Ｒが、水素、アセチル、プロピオニル、
ｎ−ブチリル、イソブチリルおよびイソバレリルから選
ばれるものである、請求項２または３記載のエステル。 - 【請求項５】 Ｘ-が、塩素、臭素、オロット酸根、ア
スパラギン酸根、クエン酸根、燐酸根、フマル酸根、乳
酸根、マレイン酸根、しゅう酸根、硫酸根およびグルコ
ース燐酸根から選ばれるものである、請求項２記載のエ
ステル。 - 【請求項６】 有効成分として式（Ｉ）または式（I'）
を有するエステルおよび医薬的に許容される賦形剤を含
む、ニューロン変性抑制、肝蛋白分解抑制および昏睡処
置のための、経口または非経口投与し得る医薬組成物。 - 【請求項７】 単位投与形態中、５−５００mgの式
（Ｉ）または式（I'）を有するエステルを含む、請求項
６記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT47669A IT1240775B (it) | 1990-02-23 | 1990-02-23 | Esteri della l-carnitina e di acil-l-carnitine con l'acido beta-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per la inibizione della degenerazione neuronale, della proteolisi epatica e nel trattamento del coma. |
| IT47669A90 | 1990-02-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597785A JPH0597785A (ja) | 1993-04-20 |
| JP2930755B2 true JP2930755B2 (ja) | 1999-08-03 |
Family
ID=11261785
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3050644A Expired - Fee Related JP2930755B2 (ja) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | （Ｒ）（−）−カルニチンおよびアシル−（Ｒ）（−）カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸とのエステル |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0443996B1 (ja) |
| JP (1) | JP2930755B2 (ja) |
| AT (1) | ATE107624T1 (ja) |
| DE (1) | DE69102560T2 (ja) |
| DK (1) | DK0443996T3 (ja) |
| ES (1) | ES2056620T3 (ja) |
| HK (1) | HK1005868A1 (ja) |
| IT (1) | IT1240775B (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1248321B (it) * | 1991-05-15 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di esteri di acil l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di epatopatie |
| IT1254135B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antibatterica. |
| IT1254136B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antimicotica. |
| IT1263013B (it) * | 1992-10-20 | 1996-07-23 | Avantgarde Spa | Esteri della l-carnitina e di alcanoil l-carnitine con l'acido glicolico o suoi esteri e composizioni farmaceutiche contenenti tali per il trattamento di affezioni cutanee. |
| IT1261984B (it) * | 1993-06-22 | 1996-06-11 | Avantgarde Spa | Uso di esteri della l-carnitina o di acil l- carnitine con idrossiacidi per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di affezioni cutanee. |
| US6323237B1 (en) | 1997-03-17 | 2001-11-27 | Btg International Limited | Therapeutic compositions |
| KR100839689B1 (ko) * | 1997-03-17 | 2008-06-18 | 비티지 인터내셔널 리미티드 | 치료용 조성물 |
| US20020006959A1 (en) * | 2000-05-01 | 2002-01-17 | Henderson Samuel T. | Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of Alzheimer's Disease and other diseases resulting from reduced Neuronal Metabolism |
| US6835750B1 (en) | 2000-05-01 | 2004-12-28 | Accera, Inc. | Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II |
| KR101634083B1 (ko) | 2006-04-03 | 2016-06-28 | 액세라인크 | 나이와 관련된 기억 손상의 치료를 위한 케톤 생성 조성물의 용도 |
| CN1995010B (zh) * | 2006-12-29 | 2012-12-12 | 辽宁科硕营养科技有限公司 | 一种合成丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法 |
| PT2650381T (pt) | 2007-07-31 | 2016-12-29 | Accera Inc | Utilização de testagem genómica e compostos cetogénicos para o tratamento de função cognitiva reduzida |
| JP5674652B2 (ja) | 2008-07-03 | 2015-02-25 | アクセラ・インコーポレーテッド | 神経障害の処置のためのアセトアセテートのモノグリセリドおよび誘導体 |
| CN112341331B (zh) * | 2019-08-07 | 2023-04-07 | 辽宁科硕营养科技股份有限公司 | 一种3-羟基丁酸盐及其制备方法与应用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1116037B (it) * | 1979-04-23 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1145362B (it) * | 1980-03-06 | 1986-11-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Classe di acil-derivati della carnitina procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1209564B (it) * | 1984-06-29 | 1989-08-30 | Magis Farmaceutici | Derivati della l-carnitina o di l-acil carnitina. |
-
1990
- 1990-02-23 IT IT47669A patent/IT1240775B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-02-21 AT AT91830062T patent/ATE107624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-21 EP EP91830062A patent/EP0443996B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-21 DE DE69102560T patent/DE69102560T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-21 ES ES91830062T patent/ES2056620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-21 DK DK91830062.5T patent/DK0443996T3/da active
- 1991-02-22 JP JP3050644A patent/JP2930755B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-05 HK HK98104950A patent/HK1005868A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
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|---|---|
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| DE69102560D1 (de) | 1994-07-28 |
| EP0443996A1 (en) | 1991-08-28 |
| ES2056620T3 (es) | 1994-10-01 |
| IT9047669A1 (it) | 1991-08-24 |
| IT9047669A0 (it) | 1990-02-23 |
| EP0443996B1 (en) | 1994-06-22 |
| DE69102560T2 (de) | 1994-10-13 |
| ATE107624T1 (de) | 1994-07-15 |
| IT1240775B (it) | 1993-12-17 |
| HK1005868A1 (en) | 1999-01-29 |
| JPH0597785A (ja) | 1993-04-20 |
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