JPH0597785A - (R)(−)−カルニチンおよびアシル−(R)(−)カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸とのエステル - Google Patents
(R)(−)−カルニチンおよびアシル−(R)(−)カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸とのエステルInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は(R)(−)−カルニチンおよびア
シル−(R)(−)−カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸
とのエステル、または医薬的に許容し得るその塩、およ
び有効成分としてこれを含有するニューロン変性抑制、
肝蛋白分解抑制および昏睡処置のための医薬組成物を提
供する。 【構成】 (R)(−)−カルニチンおよびアシル−
(R)(−)−カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸とのエ
ステル、およびこれを有効成分として含有する医薬組成
物。
シル−(R)(−)−カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸
とのエステル、または医薬的に許容し得るその塩、およ
び有効成分としてこれを含有するニューロン変性抑制、
肝蛋白分解抑制および昏睡処置のための医薬組成物を提
供する。 【構成】 (R)(−)−カルニチンおよびアシル−
(R)(−)−カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸とのエ
ステル、およびこれを有効成分として含有する医薬組成
物。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、(R)(−)−カルニ
チンおよびアシル−(R)(−)−カルニチンとβ−ヒ
ドロキシ酪酸とのエステル、または医薬的に許容し得る
その塩、および有効成分としてこれを含有するニューロ
ン変性抑制、肝蛋白分解抑制および昏睡処置のための医
薬組成物に関する。
チンおよびアシル−(R)(−)−カルニチンとβ−ヒ
ドロキシ酪酸とのエステル、または医薬的に許容し得る
その塩、および有効成分としてこれを含有するニューロ
ン変性抑制、肝蛋白分解抑制および昏睡処置のための医
薬組成物に関する。
【0002】
【発明の構成】本発明は、式(I):
【化3】 (式中、X~は、例えば、塩素、臭素、オロット酸根、
アスパラギン酸根、クエン酸根、燐酸根、フマル酸根、
乳酸根、マレイン酸根、しゅう酸根、硫酸根およびグル
コース燐酸根などの医薬的に許容され得る酸のアニオン
である)を有する医薬的に許容され得る塩か、または式
(I'):
アスパラギン酸根、クエン酸根、燐酸根、フマル酸根、
乳酸根、マレイン酸根、しゅう酸根、硫酸根およびグル
コース燐酸根などの医薬的に許容され得る酸のアニオン
である)を有する医薬的に許容され得る塩か、または式
(I'):
【化4】 (式中、Rは、水素または、例えば、アセチル、プロピ
オニル、n−ブチル、イソブチルおよびイソバレリルな
どの2−5個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のア
シル基である)を有する分子内塩の形態であるアシル−
(R)(−)−カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸とのエ
ステルに関する。
オニル、n−ブチル、イソブチルおよびイソバレリルな
どの2−5個の炭素原子を有する直鎖または分枝状のア
シル基である)を有する分子内塩の形態であるアシル−
(R)(−)−カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸とのエ
ステルに関する。
【0003】これらの化合物はニューロン変性(アルツ
ハイマー老年痴呆およびパーキンソン病に見られる)抑
制、および肝臓蛋白分解抑制および昏睡処置活性を有す
る。本発明はまた有効成分として式(I)または式(I')
の化合物の1種を含む前記の病因の処置のための経口的
または非経口的に投与し得る医薬組成物に関する。
ハイマー老年痴呆およびパーキンソン病に見られる)抑
制、および肝臓蛋白分解抑制および昏睡処置活性を有す
る。本発明はまた有効成分として式(I)または式(I')
の化合物の1種を含む前記の病因の処置のための経口的
または非経口的に投与し得る医薬組成物に関する。
【0004】
【従来の技術】ヒドロキシ−置換飽和有機酸(例えば、
2−ヒドロキシ酪酸、2−ヒドロキシ−2−メチル酪酸
および2−メチル−3−ヒドロキシプロピオン酸)とカ
ルニチンのエステルは既に知られている。例えば、シグ
マ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェゥチケ・リ
ウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニに譲渡されたアメリ
カ合衆国特許第4766222号を参照されたい。しか
しながら、これらの化合物はO−エステル(すなわち、
カルニチンのヒドロキシル基によるエステル)であり、
本発明のエステルの性質とは全く異なる薬理学的性質を
有し、いずれにしても無関係である。カルニチンのカル
ボキシル基のエステルはツェントラルブラット・ヒュア
・フィジオロギッシュ・ヘミー(Z.Physiol.Chem.)第
295巻第377頁(1953年)およびツェントラルブ
ラット・ヒュア・フィジオロギッシュ・へミー(Z.Phy
siol.Chem.)第346巻第314頁(1966年)に記載
されている。しかしながら、これらのエステルはカルニ
チンとメタノール、エタノールおよびブタノールなどの
脂肪族アルコール、またはベンジルアルコールなどの芳
香族アルコールとのエステルであり、ヒドロキシ酸との
エステルではない。
2−ヒドロキシ酪酸、2−ヒドロキシ−2−メチル酪酸
および2−メチル−3−ヒドロキシプロピオン酸)とカ
ルニチンのエステルは既に知られている。例えば、シグ
マ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェゥチケ・リ
ウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニに譲渡されたアメリ
カ合衆国特許第4766222号を参照されたい。しか
しながら、これらの化合物はO−エステル(すなわち、
カルニチンのヒドロキシル基によるエステル)であり、
本発明のエステルの性質とは全く異なる薬理学的性質を
有し、いずれにしても無関係である。カルニチンのカル
ボキシル基のエステルはツェントラルブラット・ヒュア
・フィジオロギッシュ・ヘミー(Z.Physiol.Chem.)第
295巻第377頁(1953年)およびツェントラルブ
ラット・ヒュア・フィジオロギッシュ・へミー(Z.Phy
siol.Chem.)第346巻第314頁(1966年)に記載
されている。しかしながら、これらのエステルはカルニ
チンとメタノール、エタノールおよびブタノールなどの
脂肪族アルコール、またはベンジルアルコールなどの芳
香族アルコールとのエステルであり、ヒドロキシ酸との
エステルではない。
【0005】下記に示す合成経路により、アシル−(R)
(−)−カルニチンクロリドとβ−ヒドロキシ酪酸とのエ
ステルの製造法の実施例を記載するが、これに限定され
るものでない。
(−)−カルニチンクロリドとβ−ヒドロキシ酪酸とのエ
ステルの製造法の実施例を記載するが、これに限定され
るものでない。
【化5】
【0006】実施例1 イソバレリル−(R)(−)−カルニチンクロリドと(R,
S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST68
7)の製造 工程a (R,S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸のベンジルエステル
(1)の製造 (R,S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩(1.2
g:0.01モル)を臭化ベンジル(6ml:0.05モル)中に
懸濁させた。アセトニトリル7ml中に溶解した18クラ
ウン−6(0.264g)を混合物に添加した。溶液を窒素
気流中で一部濃縮し、ついで攪拌下80℃にて90分保
つ。冷後、ヘキサン−H2Oを添加する。有機層を分
離、乾燥、濃縮し、ついで真空下過剰の臭化ベンジルを
留去する。得られた固体残渣(1.1g)は標題化合物と一
致した。 収率56%、TLC CHCl39−MeOH1 Rf=0.8 ガスクロマトグラフィーカラム HP1 25m;0.32
mmID:0.33μm フィルム厚さ キャリアー(He)流速:1ml/分 気化速度 40ml/分 分離速度(Splilling ratio) 40ml/分 注入温度 220℃ 検出器(Fid) 280℃ カラム温度 120℃/3分、15℃/分250℃ Rt=9.36(生成物1) Rt=4.84(臭化ベンジル:無) NMRCDCl3δ7.3(5H,s,ベンジル);5.2(2H,
s,CH2−ベンジル);4.2(1H,m,CH);2.8(1H,
s,br.OH);2.5(2H,d,−CH2COO);1.2(3H,
d,CH3)
S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST68
7)の製造 工程a (R,S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸のベンジルエステル
(1)の製造 (R,S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩(1.2
g:0.01モル)を臭化ベンジル(6ml:0.05モル)中に
懸濁させた。アセトニトリル7ml中に溶解した18クラ
ウン−6(0.264g)を混合物に添加した。溶液を窒素
気流中で一部濃縮し、ついで攪拌下80℃にて90分保
つ。冷後、ヘキサン−H2Oを添加する。有機層を分
離、乾燥、濃縮し、ついで真空下過剰の臭化ベンジルを
留去する。得られた固体残渣(1.1g)は標題化合物と一
致した。 収率56%、TLC CHCl39−MeOH1 Rf=0.8 ガスクロマトグラフィーカラム HP1 25m;0.32
mmID:0.33μm フィルム厚さ キャリアー(He)流速:1ml/分 気化速度 40ml/分 分離速度(Splilling ratio) 40ml/分 注入温度 220℃ 検出器(Fid) 280℃ カラム温度 120℃/3分、15℃/分250℃ Rt=9.36(生成物1) Rt=4.84(臭化ベンジル:無) NMRCDCl3δ7.3(5H,s,ベンジル);5.2(2H,
s,CH2−ベンジル);4.2(1H,m,CH);2.8(1H,
s,br.OH);2.5(2H,d,−CH2COO);1.2(3H,
d,CH3)
【0007】工程b イソバレリルR(−)−カルニチンクロリドの酸クロリド
(2)の製造 塩化チオニル(7.7ml:0.1モル)をイソバレリル(R)
(−)−カルニチンクロリド(10g:0.035モル)に添
加する。得られた混合物を室温にて4時間保ち、ついで
真空下過剰の塩化チオニルを除く。残査を3回無水エチ
ルエーテルで洗浄する。かくして得られた粗反応生成物
を精製することなくつぎの工程に使用する。
(2)の製造 塩化チオニル(7.7ml:0.1モル)をイソバレリル(R)
(−)−カルニチンクロリド(10g:0.035モル)に添
加する。得られた混合物を室温にて4時間保ち、ついで
真空下過剰の塩化チオニルを除く。残査を3回無水エチ
ルエーテルで洗浄する。かくして得られた粗反応生成物
を精製することなくつぎの工程に使用する。
【0008】工程c イソバレリル(R)(−)−カルニチンクロリドと(R,S)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルのエステル
(3)の製造 工程bのイソバレリル(R)(−)−カルニチンクロリドの
酸クロリド(0.035モル)を無水テトラヒドロフラン
25ml中に溶解する。工程aの(R,S)(±)−β−ヒドロ
キシ酪酸ベンジルエステル(7g:0.035モル)をこの
溶液に添加する。得られた反応混合物を攪拌下一夜25
℃に保ち、ついで沈澱が完全に終了するまでエチルエー
テルを添加する。かくして得られた固体生成物を濾取
し、エチルエーテルで洗浄する。14gの生成物(3)
を得る。収率89% NMRD2Oδ5.7(5H,m,ベンジル);5.5(1H,m,
−CH);5.2(1H,m,COOCH);5.0(2H,s,CH
2−ベンジル);3.8(2H,m,NCH2);3.2(9H,s,
(CH3)3N+);2.8−2.5(4H,dd,CH 2−COOC
H;CH2COO)2.2(2H,d,OCOCH2);1.8(1
H,m,CH(CH3)2);1.2(3H,d,CH−CH 3);0.8
(6H,d,CH(CH 3)2)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルのエステル
(3)の製造 工程bのイソバレリル(R)(−)−カルニチンクロリドの
酸クロリド(0.035モル)を無水テトラヒドロフラン
25ml中に溶解する。工程aの(R,S)(±)−β−ヒドロ
キシ酪酸ベンジルエステル(7g:0.035モル)をこの
溶液に添加する。得られた反応混合物を攪拌下一夜25
℃に保ち、ついで沈澱が完全に終了するまでエチルエー
テルを添加する。かくして得られた固体生成物を濾取
し、エチルエーテルで洗浄する。14gの生成物(3)
を得る。収率89% NMRD2Oδ5.7(5H,m,ベンジル);5.5(1H,m,
−CH);5.2(1H,m,COOCH);5.0(2H,s,CH
2−ベンジル);3.8(2H,m,NCH2);3.2(9H,s,
(CH3)3N+);2.8−2.5(4H,dd,CH 2−COOC
H;CH2COO)2.2(2H,d,OCOCH2);1.8(1
H,m,CH(CH3)2);1.2(3H,d,CH−CH 3);0.8
(6H,d,CH(CH 3)2)
【0009】工程d: イソバレリル(R)(−)−カルニチンクロリドと(R,S)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステルの製造 工程cの生成物(14g:0.031モル)をH2O−エタノ
ール(1:1)(1000ml)中に溶解し、ついで10%Pd
/C1.5gの存在下、4気圧にて2時間水素添加する。
反応混合物を濾過し、真空下濃縮乾燥し、残渣をアセト
ン−エチルエーテルから再結晶し、吸湿性生成物10g
を得る。 TLC クロロホルム4.2 イソプロパノール0.7
MeOH2.8 H2O1 AcOH1.1 RF:0.7 [α]D 25=−21(C=1,H2O) NMRD2Oδ5.7(1H,m,CHOCO);5.3(1H,
m,−COOCH−);3.8(2H,m,N+CH2);3.2(9
H,s,(CH3)3N+);2.8−(2H,d,CH2−COO);
2.6(2H,d,CH2COOH);2.2(2H,d,OCOC
H2);1.8(1H,m,CH(CH3)2);1.2(3H,d,CH
−CH 3);0.8(6H,d,CH(CH3)2) HPLC カラム μボンダパック−C18 溶出剤 KH2PO40.05M−CH3CN(85−1
5) UV検知器 λ=205 流速 1ml/分 Rt=14−16(ジアステレオマーであることを示す) 元素分析=C15H30NO6Cl C H N 計算値 50.6 8.4 3.9 測定値 48.93 8.36 3.49
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステルの製造 工程cの生成物(14g:0.031モル)をH2O−エタノ
ール(1:1)(1000ml)中に溶解し、ついで10%Pd
/C1.5gの存在下、4気圧にて2時間水素添加する。
反応混合物を濾過し、真空下濃縮乾燥し、残渣をアセト
ン−エチルエーテルから再結晶し、吸湿性生成物10g
を得る。 TLC クロロホルム4.2 イソプロパノール0.7
MeOH2.8 H2O1 AcOH1.1 RF:0.7 [α]D 25=−21(C=1,H2O) NMRD2Oδ5.7(1H,m,CHOCO);5.3(1H,
m,−COOCH−);3.8(2H,m,N+CH2);3.2(9
H,s,(CH3)3N+);2.8−(2H,d,CH2−COO);
2.6(2H,d,CH2COOH);2.2(2H,d,OCOC
H2);1.8(1H,m,CH(CH3)2);1.2(3H,d,CH
−CH 3);0.8(6H,d,CH(CH3)2) HPLC カラム μボンダパック−C18 溶出剤 KH2PO40.05M−CH3CN(85−1
5) UV検知器 λ=205 流速 1ml/分 Rt=14−16(ジアステレオマーであることを示す) 元素分析=C15H30NO6Cl C H N 計算値 50.6 8.4 3.9 測定値 48.93 8.36 3.49
【0010】実施例2 イソブチリル−(R)(−)−カルニチンクロリドと(R,
S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST73
0)の製造 工程a : 実施例1と同じ 工程b : イソバレリル−(R)(−)−カルニチンクロリ
ドをイソブチリル−(R)(−)カルニチンクロリドに代替
する以外は実施例1と同じ。
S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST73
0)の製造 工程a : 実施例1と同じ 工程b : イソバレリル−(R)(−)−カルニチンクロリ
ドをイソブチリル−(R)(−)カルニチンクロリドに代替
する以外は実施例1と同じ。
【0011】工程c : 中間体(3)、イソブチリル−
(R)(−)−カルニチンクロリドと(R,S)(±)−β−ヒ
ドロキシ酪酸ベンジルエステルをδプレプ300調製用
HPLCにより精製する。 カラムプレパックC18 溶出剤 H2O−CH3CN 70−30 流速 20ml/分 収率 50% NMRD2Oδ7.5(5H,s,芳香族性);5.8(1H,m,
−CHOCO−);5.3(m,1H,COOCHCH3);5.
1(2H,s,CH2ベンジル);4.0−3.8(2H,m,N+C
H2);3.2(9H,s,(CH3)3N+);2.8(2H,m,CH2
COO);2.6(2H,m,CH2COOH);1.8(1H,m,
OCOCH);1.3(3H,d,CH−CH 3);1.2(6H,
d,C(CH 3)2) 分析用 HPLC カラム μボンダパックC18 溶出剤 隣酸緩衝液0.05M−CH3CN 60−4
0 流速 1ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=10.75
(R)(−)−カルニチンクロリドと(R,S)(±)−β−ヒ
ドロキシ酪酸ベンジルエステルをδプレプ300調製用
HPLCにより精製する。 カラムプレパックC18 溶出剤 H2O−CH3CN 70−30 流速 20ml/分 収率 50% NMRD2Oδ7.5(5H,s,芳香族性);5.8(1H,m,
−CHOCO−);5.3(m,1H,COOCHCH3);5.
1(2H,s,CH2ベンジル);4.0−3.8(2H,m,N+C
H2);3.2(9H,s,(CH3)3N+);2.8(2H,m,CH2
COO);2.6(2H,m,CH2COOH);1.8(1H,m,
OCOCH);1.3(3H,d,CH−CH 3);1.2(6H,
d,C(CH 3)2) 分析用 HPLC カラム μボンダパックC18 溶出剤 隣酸緩衝液0.05M−CH3CN 60−4
0 流速 1ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=10.75
【0012】工程d イソブチリル−(R)(−)−カルニチンと(R,S)(±)−
β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST730) 実施例1の工程dと同じ。 [α]D 25=−20.3(C=1H2O) TLC CHCl3−H2O−イソプロパノール−MeOH
−AcOH (4.2−1.05−0.7−2.8−1.05) NMRD2Oδ5.7(1H,m,−CHOCO−);5.25
(1H,m,COOCHCH3);3.9−3.7(2H,m,N+C
H2);3.2(9H,s,(CH3)3N+);2.9(1H,m,CH2
COO);2.7(2H,m,CH 2COOH);1.9(1H,m,
OCOCH);1.3(3H,d,CH−CH 3);1.1(6H,
d,CH(CH 3)2) C14H28NO6Cl C H N Cl 計算値 49.19 8.25 4.10 10.04 測定値 50.26 8.12 3.59 10.61 HPLC カラム μボンダパック−C18 溶出剤 KH2PO40.05M−CH3CN85−15 UV検知器λ=205nm 流速 1ml/分 Rt=8.10−9.98(2種のジアステレオマーである
ことを示す。)
β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST730) 実施例1の工程dと同じ。 [α]D 25=−20.3(C=1H2O) TLC CHCl3−H2O−イソプロパノール−MeOH
−AcOH (4.2−1.05−0.7−2.8−1.05) NMRD2Oδ5.7(1H,m,−CHOCO−);5.25
(1H,m,COOCHCH3);3.9−3.7(2H,m,N+C
H2);3.2(9H,s,(CH3)3N+);2.9(1H,m,CH2
COO);2.7(2H,m,CH 2COOH);1.9(1H,m,
OCOCH);1.3(3H,d,CH−CH 3);1.1(6H,
d,CH(CH 3)2) C14H28NO6Cl C H N Cl 計算値 49.19 8.25 4.10 10.04 測定値 50.26 8.12 3.59 10.61 HPLC カラム μボンダパック−C18 溶出剤 KH2PO40.05M−CH3CN85−15 UV検知器λ=205nm 流速 1ml/分 Rt=8.10−9.98(2種のジアステレオマーである
ことを示す。)
【0013】実施例3 アセチル−(R)(−)−カルニチンクロリドと(R,S)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST765)の
製造 工程a : 実施例1と同じ。 工程b : イソバレリル−(R)(−)−カルニチンクロリ
ドをアセチル−(R)(−)−カルニチンクロリドに代える
以外は実施例1と同じ。
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST765)の
製造 工程a : 実施例1と同じ。 工程b : イソバレリル−(R)(−)−カルニチンクロリ
ドをアセチル−(R)(−)−カルニチンクロリドに代える
以外は実施例1と同じ。
【0014】工程c: 中間体(3)、アセチル−(R)(−)−カルニチンクロリ
ドと(R,S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステ
ルとのエステルを実施例2の工程cに記載の調製用HP
LCにより精製する。 収率50% NMRD2Oδ7.5(5H,s,芳香族性);5.7(1H,m,
−CHOCO−);5.4−5.0(3H,m,s,COOCH
−,CH2−Ar);3.8(2H,m,N+CH2);3.2(9H,
s,(CH3)3N+);2.8−2.5(4H,m,COOCH2,C
H2COOH)2.2(3H,s,COCH3);1.4(3H,d,
CHCH 3) 分析用 HPLC カラム μボンダパックC18 溶出剤 隣酸緩衝液 KH2PO40.05M−CH3C
N 60−40 流速 1ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=11.73
ドと(R,S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステ
ルとのエステルを実施例2の工程cに記載の調製用HP
LCにより精製する。 収率50% NMRD2Oδ7.5(5H,s,芳香族性);5.7(1H,m,
−CHOCO−);5.4−5.0(3H,m,s,COOCH
−,CH2−Ar);3.8(2H,m,N+CH2);3.2(9H,
s,(CH3)3N+);2.8−2.5(4H,m,COOCH2,C
H2COOH)2.2(3H,s,COCH3);1.4(3H,d,
CHCH 3) 分析用 HPLC カラム μボンダパックC18 溶出剤 隣酸緩衝液 KH2PO40.05M−CH3C
N 60−40 流速 1ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=11.73
【0015】工程d: アセチル−(R)(−)−カルニチンクロリドと(R,S)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST765) 実施例1の工程dに記載と同様に製造した。 [α]D 25=−22.9(H2O1.2%) TLC CHCl3−H2O−イソプロパノール−MeOH
−AcOH(4.2−1.05−0.7−2.8−1.05) Rt=0.6 NMRD2Oδ5.7(1H,m,−CHOCO−);5.3(1
H,m,CH 2COOCH);3.9−3.7(2H,m,N+−C
H2);3.2(9H,s,(CH3)3N+);2.9(2H,m,CH2
COO);2.7(2H,m,CH 2COOH);2.2(3H,s,
COCH3);1.4(3H,d,CHCH 3) 元素分析 C13H24NO6Cl C H N Cl 計算値 47.90 7.42 4.29 10.88 測定値 47.14 7.57 4.88 10.64 H2O 0.46% HPLC カラム μボンダパックC18 溶出剤 隣酸緩衝液 KH2PO40.05M−CH3C
N90−10 流速 0.5ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=11.68−12.83(2種のジアステレオマーで
あることを示している。)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST765) 実施例1の工程dに記載と同様に製造した。 [α]D 25=−22.9(H2O1.2%) TLC CHCl3−H2O−イソプロパノール−MeOH
−AcOH(4.2−1.05−0.7−2.8−1.05) Rt=0.6 NMRD2Oδ5.7(1H,m,−CHOCO−);5.3(1
H,m,CH 2COOCH);3.9−3.7(2H,m,N+−C
H2);3.2(9H,s,(CH3)3N+);2.9(2H,m,CH2
COO);2.7(2H,m,CH 2COOH);2.2(3H,s,
COCH3);1.4(3H,d,CHCH 3) 元素分析 C13H24NO6Cl C H N Cl 計算値 47.90 7.42 4.29 10.88 測定値 47.14 7.57 4.88 10.64 H2O 0.46% HPLC カラム μボンダパックC18 溶出剤 隣酸緩衝液 KH2PO40.05M−CH3C
N90−10 流速 0.5ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=11.68−12.83(2種のジアステレオマーで
あることを示している。)
【0016】実施例4 プロピオニル−(R)(−)−カルニチンクロリドと(R,
S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST78
0) 工程a : 実施例1と同じ。 工程b : イソバレリル−R(−)カルニチンクロリドを
プロピオニル−R−(−)−カルニチンクロリドに代える
以外は実施例1と同じ。 工程c: 中間体(3)、プロピオニル−(R)(−)−カルニチンク
ロリドと(R,S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエ
ステルとのエステルを実施例2の工程cに記載と同様の
調製用HPLCにより精製した。 収率50% NMRCDCl3δ7.3(5H,s,芳香族性);5.6(1H,
m,−CHOCO−);5.3(1H,m,CHCH3);5.1(2
H,s,CH2−アリール);4.0(2H,m,N+CH2);3.4
(3H,s,(CH3)3N+);2.9−2.5(4H,m,CH 2CO
OCH;CH2COOH);2.3(2H,t,OCOCH2);
1.4−1.0(6H,m,CH2CH 3;CH 3CH) 分析用 HPLC カラム μボンダパックC18 溶出剤 隣酸緩衝液 0.005M 60 アセトニトリル 40 流速 1ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=8.46
S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST78
0) 工程a : 実施例1と同じ。 工程b : イソバレリル−R(−)カルニチンクロリドを
プロピオニル−R−(−)−カルニチンクロリドに代える
以外は実施例1と同じ。 工程c: 中間体(3)、プロピオニル−(R)(−)−カルニチンク
ロリドと(R,S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエ
ステルとのエステルを実施例2の工程cに記載と同様の
調製用HPLCにより精製した。 収率50% NMRCDCl3δ7.3(5H,s,芳香族性);5.6(1H,
m,−CHOCO−);5.3(1H,m,CHCH3);5.1(2
H,s,CH2−アリール);4.0(2H,m,N+CH2);3.4
(3H,s,(CH3)3N+);2.9−2.5(4H,m,CH 2CO
OCH;CH2COOH);2.3(2H,t,OCOCH2);
1.4−1.0(6H,m,CH2CH 3;CH 3CH) 分析用 HPLC カラム μボンダパックC18 溶出剤 隣酸緩衝液 0.005M 60 アセトニトリル 40 流速 1ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=8.46
【0017】工程d: プロピオニル−(R)(−)−カルニチンクロリドと(R,
S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST78
0) 実施例1の工程dに記載と同様に製造した。 [α]D 25=−23.9(C=1%H2O) NMRD2Oδ5.6(1H,m,CHOCO);5.3(1H,
q,CH);3.8(2H,m,N+CH2);3.2(9H,s,(C
H3)3N+);2.9−2.4(4H,d,d,CH 2COOCH;C
H 2COOH);1.3(3H,t,CH2CH 3);1.0(3H,
d,CHCH 3) HPLC カラム μボンダパックC18 溶出剤 隣酸緩衝液 KH2PO40.005M 90 CH3CN 10 流速 0.5ml/分 UV検知器λ=20.5nm Rt=6.40−7.07(これは2種のジアステレオマー
であることを示す。)
S)(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST78
0) 実施例1の工程dに記載と同様に製造した。 [α]D 25=−23.9(C=1%H2O) NMRD2Oδ5.6(1H,m,CHOCO);5.3(1H,
q,CH);3.8(2H,m,N+CH2);3.2(9H,s,(C
H3)3N+);2.9−2.4(4H,d,d,CH 2COOCH;C
H 2COOH);1.3(3H,t,CH2CH 3);1.0(3H,
d,CHCH 3) HPLC カラム μボンダパックC18 溶出剤 隣酸緩衝液 KH2PO40.005M 90 CH3CN 10 流速 0.5ml/分 UV検知器λ=20.5nm Rt=6.40−7.07(これは2種のジアステレオマー
であることを示す。)
【0018】実施例5 (R)(−)−カルニチンクロリドと(R,S)(±)−β−ヒ
ドロキシ酪酸とのエステル(ST784)の製造 化合物は前記実施例1−4に記載と同様に製造した。 [α]D 25=−11.1(C=1%H2O) NMRD2Oδ5.3(1H,m,COOCH);4.6(1H,
m,CHOH);3.4(2H,dd,N+CH2);3.2(9H,s,
(CH3)3N+);2.7(4H,m,CH 2COOCH;CH 2C
OOH);1.3(3H,d,CH−CH 3) HPLC カラム ノバパックC18 移動相 KH2PO450mM 流速 1ml/分 Rt=4.56−5.01(これは2種のジアステレオマー
であることを示す。)
ドロキシ酪酸とのエステル(ST784)の製造 化合物は前記実施例1−4に記載と同様に製造した。 [α]D 25=−11.1(C=1%H2O) NMRD2Oδ5.3(1H,m,COOCH);4.6(1H,
m,CHOH);3.4(2H,dd,N+CH2);3.2(9H,s,
(CH3)3N+);2.7(4H,m,CH 2COOCH;CH 2C
OOH);1.3(3H,d,CH−CH 3) HPLC カラム ノバパックC18 移動相 KH2PO450mM 流速 1ml/分 Rt=4.56−5.01(これは2種のジアステレオマー
であることを示す。)
【0019】実施例6 イソブチリル−(R)(−)−カルニチンクロリドと(R)
(−)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST863) 化合物は実施例2(ST730)に記載と同様に製造し
た。工程cの化合物、イソブチリル−(R)(−)−カルニ
チンと(R)(−)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル
は下記の性質を示す。 [α]D 25=−11.1(C=1%MeOH) HPLC カラム μボンダパックC18 移動相 NaClO4 0.05M−CH3CN (60−
40) 流速1.5ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=15.64分 工程dの化合物、すなわち、標題化合物イソブチリル−
(R)(−)−カルニチンクロリドと(R)(−)−β−ヒドロ
キシ酪酸(ST863)は下記の特徴を示す。 [α]D 25=−11.6(C=1%H2O) HPLC カラム μボンダパックC18 移動相 KH2PO4 0.05M−CH3CN 70−
30 流速 1ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=8.25
(−)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST863) 化合物は実施例2(ST730)に記載と同様に製造し
た。工程cの化合物、イソブチリル−(R)(−)−カルニ
チンと(R)(−)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル
は下記の性質を示す。 [α]D 25=−11.1(C=1%MeOH) HPLC カラム μボンダパックC18 移動相 NaClO4 0.05M−CH3CN (60−
40) 流速1.5ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=15.64分 工程dの化合物、すなわち、標題化合物イソブチリル−
(R)(−)−カルニチンクロリドと(R)(−)−β−ヒドロ
キシ酪酸(ST863)は下記の特徴を示す。 [α]D 25=−11.6(C=1%H2O) HPLC カラム μボンダパックC18 移動相 KH2PO4 0.05M−CH3CN 70−
30 流速 1ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=8.25
【0020】実施例7 イソブチリル−(R)(−)−カルニチンクロリドと(S)
(+)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST864) 化合物は実施例2(ST730)に記載と同様に製造し
た。工程cの化合物、イソブチリル(R)(−)−カルニチ
ンクロリドと(S)(+)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエ
ステルとのエステルは下記の特徴を示した。 [α]D 25=−15.4(C=1%MetOH) HPLC カラム μボンダパックC18 移動相 NaClO40.05M−CH3CN (60−4
0) 流速 1.5ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=14.79分 工程dの化合物、すなわち、標題化合物、イソブチリル
−(R)(−)−カルニチンとS(+)−β−ヒドロキシ酪酸
とのエステル(ST864)は下記の特徴を示す。 [α]D 25=−21.7(C=1%H2O) HPLC カラム μボンダパックC18 移動相 KH2PO40.05M−CH3CN(70−3
0) 流速 1ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=7.32分
(+)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST864) 化合物は実施例2(ST730)に記載と同様に製造し
た。工程cの化合物、イソブチリル(R)(−)−カルニチ
ンクロリドと(S)(+)−β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエ
ステルとのエステルは下記の特徴を示した。 [α]D 25=−15.4(C=1%MetOH) HPLC カラム μボンダパックC18 移動相 NaClO40.05M−CH3CN (60−4
0) 流速 1.5ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=14.79分 工程dの化合物、すなわち、標題化合物、イソブチリル
−(R)(−)−カルニチンとS(+)−β−ヒドロキシ酪酸
とのエステル(ST864)は下記の特徴を示す。 [α]D 25=−21.7(C=1%H2O) HPLC カラム μボンダパックC18 移動相 KH2PO40.05M−CH3CN(70−3
0) 流速 1ml/分 UV検知器λ=205nm Rt=7.32分
【0021】実施例8 ブチリル−(R)(−)−カルニチンクロリドと(R,S)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST877) 化合物は実施例1に記載と同様に製造した。工程cの化
合物、ブチリル−(R)(−)−カルニチンクロリドと(R,
S)(±)−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルは下記の特
徴を示す。 [α]D 25=−12.8(C=1%H2O) HPLC カラム 53ODS1(100mm×1mm)スペリソルブ 移動相 KH2PO40.05M−CH3CN70−30 UV検知器λ=205nm 流速 0.1ml/分 Rt=30分 NMRD2Oδ7.5(5H,s,ベンジル);5.6(1H,m,
CHOCO);5.2(3H,s+m,CH2−ベンジル;CH−
CH3);3.7(2H,m,N+CH2−);3.3(9H,s,(CH
3)3N+−);2.8(4H,m,CH2COO,OCOCH2);
2.4(2H,t,CH 2COOCH2);1.7(2H,q,CH 2
CH3);1.2(3H,d,CHCH 3);1.0(3H,t,CH2
CH 3) 工程dの化合物、すなわち、標題化合物ブチリル−(R)
(−)−カルニチンクロリドと(R,S)(±)−β−ヒドロ
キシ酪酸とのエステル(ST877)は下記の特徴を示
す。 [α]D 25=−18.9(C=1%H2O) HPLC カラム ボンダパックNH2 移動相 KH2PO40.05M−CH3CN35−65 UV検知器λ=205nm 流速 0.1ml/分 Rt=5.62 NMRD2Oδ5.6(1H,m,CHOCO−);5.2(1
H,m,CHCH3);3.8(2H,m,N+CH2);3.2(9
H,s,(CH3)3N+);2.8(4H,m,CH2COO,OCO
CH2);2.4(2H,t,CH 2COOH);1.7(2H,m,C
H 2CH3);1.2(3H,d,CHCH 3);1.0(3H,t,C
H2CH 3)
(±)−β−ヒドロキシ酪酸とのエステル(ST877) 化合物は実施例1に記載と同様に製造した。工程cの化
合物、ブチリル−(R)(−)−カルニチンクロリドと(R,
S)(±)−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルは下記の特
徴を示す。 [α]D 25=−12.8(C=1%H2O) HPLC カラム 53ODS1(100mm×1mm)スペリソルブ 移動相 KH2PO40.05M−CH3CN70−30 UV検知器λ=205nm 流速 0.1ml/分 Rt=30分 NMRD2Oδ7.5(5H,s,ベンジル);5.6(1H,m,
CHOCO);5.2(3H,s+m,CH2−ベンジル;CH−
CH3);3.7(2H,m,N+CH2−);3.3(9H,s,(CH
3)3N+−);2.8(4H,m,CH2COO,OCOCH2);
2.4(2H,t,CH 2COOCH2);1.7(2H,q,CH 2
CH3);1.2(3H,d,CHCH 3);1.0(3H,t,CH2
CH 3) 工程dの化合物、すなわち、標題化合物ブチリル−(R)
(−)−カルニチンクロリドと(R,S)(±)−β−ヒドロ
キシ酪酸とのエステル(ST877)は下記の特徴を示
す。 [α]D 25=−18.9(C=1%H2O) HPLC カラム ボンダパックNH2 移動相 KH2PO40.05M−CH3CN35−65 UV検知器λ=205nm 流速 0.1ml/分 Rt=5.62 NMRD2Oδ5.6(1H,m,CHOCO−);5.2(1
H,m,CHCH3);3.8(2H,m,N+CH2);3.2(9
H,s,(CH3)3N+);2.8(4H,m,CH2COO,OCO
CH2);2.4(2H,t,CH 2COOH);1.7(2H,m,C
H 2CH3);1.2(3H,d,CHCH 3);1.0(3H,t,C
H2CH 3)
【0022】虚血ラットにおける神経学的障害、記憶障
害および大脳浮腫に対するST687の作用 この研究は実験動物における一過性前脳虚血の効果直後
のラットにST687を腹腔内投与した場合の治療効果
を評価する目的で行った。具体的には、条件付した乏血
症ラットの性向を一回試行条件回避テストにより検討し
た。同時に虚血障害後3日間の神経学的障害を評価し、
最終的に、大脳浮腫の程度を大脳組織に含まれる水の量
を測定して評価した。
害および大脳浮腫に対するST687の作用 この研究は実験動物における一過性前脳虚血の効果直後
のラットにST687を腹腔内投与した場合の治療効果
を評価する目的で行った。具体的には、条件付した乏血
症ラットの性向を一回試行条件回避テストにより検討し
た。同時に虚血障害後3日間の神経学的障害を評価し、
最終的に、大脳浮腫の程度を大脳組織に含まれる水の量
を測定して評価した。
【0023】ST687の作用を同一実験条件下で行っ
たアセチル−(R)(−)−カルニチンの作用と比較し
た。実験には体重230−250gのスプラーグ−ドー
リー(イファ、クレド)雄ラットを使用し、温度制御
(22℃±1℃)、相対湿度50%、12時間暗周期
(午前8時−午後時は点灯)の条件下ケージに入れた
(5ラット/ケージ)。ラットはユーエーアール(UA
R、エピネ・オージュ、フランス)実験用食事を与えら
れ、水道水を自由に飲むことができた。ラットは手術前
5日間ケージ中に居た。
たアセチル−(R)(−)−カルニチンの作用と比較し
た。実験には体重230−250gのスプラーグ−ドー
リー(イファ、クレド)雄ラットを使用し、温度制御
(22℃±1℃)、相対湿度50%、12時間暗周期
(午前8時−午後時は点灯)の条件下ケージに入れた
(5ラット/ケージ)。ラットはユーエーアール(UA
R、エピネ・オージュ、フランス)実験用食事を与えら
れ、水道水を自由に飲むことができた。ラットは手術前
5日間ケージ中に居た。
【0024】軽くエーテル麻酔の後、けい動脈を分離
し、緩く糸で縛る。24時間後、ニトロプルシドナトリ
ウム誘導動脈低血圧(1.1mg/ラット)と合併させ
て回復可能な不完全前脳虚血が両側の通常のけい動脈閉
塞により発生する。平均動脈血圧(MABP)が低下
し、6.6kPaを45分間維持する。ついで、動脈閉
塞を取り除くと60分以内に正常に復帰する。
し、緩く糸で縛る。24時間後、ニトロプルシドナトリ
ウム誘導動脈低血圧(1.1mg/ラット)と合併させ
て回復可能な不完全前脳虚血が両側の通常のけい動脈閉
塞により発生する。平均動脈血圧(MABP)が低下
し、6.6kPaを45分間維持する。ついで、動脈閉
塞を取り除くと60分以内に正常に復帰する。
【0025】神経学的障害の評価を、アーウィン、
S.、包括的観察評価、1a.マウスの行動および生理学
的状態の評価のための体系的定量的方法、サイコファー
マコロジア(Psycopharmacolosia、ベルリン)、196
8,13:222−257に記載の観察方法により、マ
ウスの行動および生理学的状態を定量化するために行っ
た。ラットを尾の中程を持ってロッドの上約15cmに
垂直に持ち上げ、通常接触前の前肢の伸長を特徴とする
観察可能な定位応答(visual placing responce)を引
き出すために下げる。等級付けは以下のようである。3
=正常な行動(ラットがロッドを凝視する)、2=前肢
の中程度の前外側回転(凝視反射はラットがロッドに近
付いたときのみ起こる)、1=前肢および体の激しい回
転(凝視反射はラットがロッドにたまに接触したきのみ
起こる)、0=凝視反射なし。この判定基準による神経
学的障害を、虚血後、各々3、24、48および72時
間後に実施した。
S.、包括的観察評価、1a.マウスの行動および生理学
的状態の評価のための体系的定量的方法、サイコファー
マコロジア(Psycopharmacolosia、ベルリン)、196
8,13:222−257に記載の観察方法により、マ
ウスの行動および生理学的状態を定量化するために行っ
た。ラットを尾の中程を持ってロッドの上約15cmに
垂直に持ち上げ、通常接触前の前肢の伸長を特徴とする
観察可能な定位応答(visual placing responce)を引
き出すために下げる。等級付けは以下のようである。3
=正常な行動(ラットがロッドを凝視する)、2=前肢
の中程度の前外側回転(凝視反射はラットがロッドに近
付いたときのみ起こる)、1=前肢および体の激しい回
転(凝視反射はラットがロッドにたまに接触したきのみ
起こる)、0=凝視反射なし。この判定基準による神経
学的障害を、虚血後、各々3、24、48および72時
間後に実施した。
【0026】大脳虚血障害の機能的な側面を、最初にク
ルツ、K.,H.、およびパール J.、後天的本能学習
(acquired drive learning)における前の恐怖経験の
作用、ジヤーナル・オブ・フィジオロジイ・アンド・サ
イコロジイ(J.Comp.Physiol.Psychol.)、1960,
53:201−206に記載され、さらにこれを発展さ
せたブュレゾバら:ラットにおける学習、消滅、保持お
よび回復に対するアトロピンの作用、サイコファーマコ
ロジア(Psychopharmacologia)、1964,5:25
5−263に記載の1回試行学習方法(条件回避反応)
により評価した。
ルツ、K.,H.、およびパール J.、後天的本能学習
(acquired drive learning)における前の恐怖経験の
作用、ジヤーナル・オブ・フィジオロジイ・アンド・サ
イコロジイ(J.Comp.Physiol.Psychol.)、1960,
53:201−206に記載され、さらにこれを発展さ
せたブュレゾバら:ラットにおける学習、消滅、保持お
よび回復に対するアトロピンの作用、サイコファーマコ
ロジア(Psychopharmacologia)、1964,5:25
5−263に記載の1回試行学習方法(条件回避反応)
により評価した。
【0027】結紮解除4時間後、非処理虚血ラットを通
電したグリッドの床を具備した暗い小区画(10cm×
10cm)に通じている照明つきの大区画(40cm×
40cm)に入れた。大区画に入れられた動物は3分間
この装置を調べることができた。小区画にはいるのにか
かる時間と小区画で過ごす時間をストップウオッチで測
定した。実験条件への馴化を虚血後、24および29時
間後に反復した。第3回目の馴化の終了時に2個の区画
の間の開口部を閉じ、ラットを小区画のなかに入れ、1
分間断続的な電気ショックを足に与えた。小区画に対す
る条件回避の遅延度を24および48時間後、すなわ
ち、虚血後各々53および77時間後に試験した。動物
が条件付されたかどうかの判断に用いた基準は暗い小区
画に入らずに、180秒間大区画に留どまったかどうか
によった。
電したグリッドの床を具備した暗い小区画(10cm×
10cm)に通じている照明つきの大区画(40cm×
40cm)に入れた。大区画に入れられた動物は3分間
この装置を調べることができた。小区画にはいるのにか
かる時間と小区画で過ごす時間をストップウオッチで測
定した。実験条件への馴化を虚血後、24および29時
間後に反復した。第3回目の馴化の終了時に2個の区画
の間の開口部を閉じ、ラットを小区画のなかに入れ、1
分間断続的な電気ショックを足に与えた。小区画に対す
る条件回避の遅延度を24および48時間後、すなわ
ち、虚血後各々53および77時間後に試験した。動物
が条件付されたかどうかの判断に用いた基準は暗い小区
画に入らずに、180秒間大区画に留どまったかどうか
によった。
【0028】最後の記憶試験、すなわち、虚血後77時
間直後に断頭した。脳を急いで除去し、肉眼で腫張につ
いて検査した。
間直後に断頭した。脳を急いで除去し、肉眼で腫張につ
いて検査した。
【表1】
【0029】アセトアミノフェン(パラセタモル)誘導
肝臓障害に対するST784の防御効果 パラセタモルは鎮痛および解熱剤として広く使用されて
いる。パラセタモルの過剰投与は重大な肝臓障害を引き
起こすことが知られている。体重200−250gの雄
ウイスターラット(15ラット/群)を少なくとも12
時間断食させ、パラセタモル(1g/kg体重、経口)
を1回投与した。パラセタモル100gを5%(w/
v)カルボキシメチルセルロース水性懸濁液1000m
lに溶解した(従って動物は実際にはパラセタモル溶液
10ml/kg体重投与されたことになる)。ST78
4の101mg/体重(経口投与)を1.8および24
時間に各々(水性溶液として)投与した。動物をパラセ
タモル投与後32時間後殺した。
肝臓障害に対するST784の防御効果 パラセタモルは鎮痛および解熱剤として広く使用されて
いる。パラセタモルの過剰投与は重大な肝臓障害を引き
起こすことが知られている。体重200−250gの雄
ウイスターラット(15ラット/群)を少なくとも12
時間断食させ、パラセタモル(1g/kg体重、経口)
を1回投与した。パラセタモル100gを5%(w/
v)カルボキシメチルセルロース水性懸濁液1000m
lに溶解した(従って動物は実際にはパラセタモル溶液
10ml/kg体重投与されたことになる)。ST78
4の101mg/体重(経口投与)を1.8および24
時間に各々(水性溶液として)投与した。動物をパラセ
タモル投与後32時間後殺した。
【0030】血液血清中のトランスアミナーゼ(SGO
TおよびSGPT)を測定した。ST784は対照動物
に対して60%(p≦5)を超えるトランスアミナーゼ
の減少を示した。
TおよびSGPT)を測定した。ST784は対照動物
に対して60%(p≦5)を超えるトランスアミナーゼ
の減少を示した。
【0031】本発明の化合物は、経口的または非経口的
投与が可能であり、製薬技術における当業者に周知の通
常の方法により製造された通常の薬剤形態のいずれでも
よい。これらの形態には、錠剤、カプセル、液剤、シロ
ップなどの固体および液体の経口単位投与形態、および
アンプルおよびバイアル用滅菌液などの注射用液体が含
まれる。
投与が可能であり、製薬技術における当業者に周知の通
常の方法により製造された通常の薬剤形態のいずれでも
よい。これらの形態には、錠剤、カプセル、液剤、シロ
ップなどの固体および液体の経口単位投与形態、および
アンプルおよびバイアル用滅菌液などの注射用液体が含
まれる。
【0032】これらの医薬形態には通常の溶媒、希釈剤
および賦形剤を用いることができる。所望により、甘味
剤、香味剤および保存剤も組み合わせることができる。
このような例には、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ポリソルベート、マンニトール、ソルビトール、
澱粉、アビセル、タルク、その他製薬技術当業者に自明
である他の試剤も用いられるが、これに制限されるもの
でない。
および賦形剤を用いることができる。所望により、甘味
剤、香味剤および保存剤も組み合わせることができる。
このような例には、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ポリソルベート、マンニトール、ソルビトール、
澱粉、アビセル、タルク、その他製薬技術当業者に自明
である他の試剤も用いられるが、これに制限されるもの
でない。
【0033】投与量は、健全な専門的知識により、患者
の年令、体重、および全体的な症状により担当医が決定
する。1日当たり、5−8mg/kg体重の少量の投与量で
も効果を示すことが判明しているが、約10−約50m
g/kg体重が好ましい。本発明の化合物の毒性が低い
ことから、所望により、より多量の投与量も安全に投与
可能である。
の年令、体重、および全体的な症状により担当医が決定
する。1日当たり、5−8mg/kg体重の少量の投与量で
も効果を示すことが判明しているが、約10−約50m
g/kg体重が好ましい。本発明の化合物の毒性が低い
ことから、所望により、より多量の投与量も安全に投与
可能である。
【0034】具体的な医薬投与形態として下記の投与量
を示すことができるが、これに限定されるものではな
い。 バイアル :5−500mg カプセル :15−50mg 錠剤 :15−500mg 経口用液剤:15−50mg
を示すことができるが、これに限定されるものではな
い。 バイアル :5−500mg カプセル :15−50mg 錠剤 :15−500mg 経口用液剤:15−50mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マリア・オルネーラ・チンチ イタリア00182ローマ、ビア・エルネス ト・バージレ81番 (72)発明者 ナザレノ・スカフエツタ イタリア00040パヴオナ(ローマ)、ビ ア・シエナ10番 (72)発明者 ドメニコ・ミシチ イタリア00199ローマ、ビア・バツチグリ オーネ3番
Claims (8)
- 【請求項1】 (R)(−)−カルニチンまたはアシル
−(R)(−)−カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸との
エステル。 - 【請求項2】 式(I): 【化1】 (式中、X~ は医薬的に許容され得る酸のアニオンであ
り、Rは水素、または2−5個の炭素原子を有する直鎖
または分枝状のアシル基である)を有する医薬的に許容
され得る塩の形態である、請求項1記載のエステル。 - 【請求項3】式(I'): 【化2】 を有する分子内塩の形態である、請求項1記載のエステ
ル。 - 【請求項4】 Rが、水素、アセチル、プロピオニル、
n−ブチリル、イソブチリルおよびイソバレリルから選
ばれるものである、請求項2または3記載のエステル。 - 【請求項5】 X~が、塩素、臭素、オロット酸根、ア
スパラギン酸根、クエン酸根、燐酸根、フマル酸根、乳
酸根、マレイン酸根、しゅう酸根、硫酸根およびグルコ
ース燐酸根から選ばれるものである、請求項2記載のエ
ステル。 - 【請求項6】 有効成分として式(I)または式(I')
を有するエステルを含む経口または非経口投与し得る組
成物。 - 【請求項7】 有効成分として式(I)または式(I')
を有するエステルおよび医薬的に許容される賦形剤を含
む、ニューロン変性抑制、肝蛋白分解抑制および昏睡処
置のための、経口または非経口投与し得る組成物。 - 【請求項8】 単位投与形態中、約5−約500mgの式
(I)または式(I')を有するエステルを含む、請求項
7記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT47669A IT1240775B (it) | 1990-02-23 | 1990-02-23 | Esteri della l-carnitina e di acil-l-carnitine con l'acido beta-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per la inibizione della degenerazione neuronale, della proteolisi epatica e nel trattamento del coma. |
IT47669A90 | 1990-02-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0597785A true JPH0597785A (ja) | 1993-04-20 |
JP2930755B2 JP2930755B2 (ja) | 1999-08-03 |
Family
ID=11261785
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3050644A Expired - Fee Related JP2930755B2 (ja) | 1990-02-23 | 1991-02-22 | (R)(−)−カルニチンおよびアシル−(R)(−)カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸とのエステル |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0443996B1 (ja) |
JP (1) | JP2930755B2 (ja) |
AT (1) | ATE107624T1 (ja) |
DE (1) | DE69102560T2 (ja) |
DK (1) | DK0443996T3 (ja) |
ES (1) | ES2056620T3 (ja) |
HK (1) | HK1005868A1 (ja) |
IT (1) | IT1240775B (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001515510A (ja) * | 1997-03-17 | 2001-09-18 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | 治療用組成物 |
JP2003531857A (ja) * | 2000-05-01 | 2003-10-28 | アクセラ・インコーポレーテッド | アルツハイマー病およびニューロンの代謝の減少によって引き起こされる他の病気を治療および予防するための中鎖トリグリセリドの使用 |
US8748400B2 (en) | 2006-04-03 | 2014-06-10 | Accera, Inc. | Use of ketogenic compounds for treatment of age-associated memory impairment |
US9125881B2 (en) | 2008-07-03 | 2015-09-08 | Accera, Inc. | Monoglyceride of acetoacetate and derivatives for the treatment of neurological disorders |
US9603823B2 (en) | 2000-05-01 | 2017-03-28 | Accera, Inc. | Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of Alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II |
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---|---|---|---|---|
IT1248321B (it) * | 1991-05-15 | 1995-01-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso di esteri di acil l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di epatopatie |
IT1254135B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antibatterica. |
IT1254136B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antimicotica. |
IT1263013B (it) * | 1992-10-20 | 1996-07-23 | Avantgarde Spa | Esteri della l-carnitina e di alcanoil l-carnitine con l'acido glicolico o suoi esteri e composizioni farmaceutiche contenenti tali per il trattamento di affezioni cutanee. |
IT1261984B (it) * | 1993-06-22 | 1996-06-11 | Avantgarde Spa | Uso di esteri della l-carnitina o di acil l- carnitine con idrossiacidi per produrre composizioni farmaceutiche per il trattamento di affezioni cutanee. |
US6323237B1 (en) | 1997-03-17 | 2001-11-27 | Btg International Limited | Therapeutic compositions |
CN1995010B (zh) * | 2006-12-29 | 2012-12-12 | 辽宁科硕营养科技有限公司 | 一种合成丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法 |
PT2650381T (pt) | 2007-07-31 | 2016-12-29 | Accera Inc | Utilização de testagem genómica e compostos cetogénicos para o tratamento de função cognitiva reduzida |
CN112341331B (zh) * | 2019-08-07 | 2023-04-07 | 辽宁科硕营养科技股份有限公司 | 一种3-羟基丁酸盐及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1116037B (it) * | 1979-04-23 | 1986-02-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri e ammidi di acil carnitine loro procedimenti di preparazione e loro uso terapeutico |
IT1145362B (it) * | 1980-03-06 | 1986-11-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Classe di acil-derivati della carnitina procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
IT1209564B (it) * | 1984-06-29 | 1989-08-30 | Magis Farmaceutici | Derivati della l-carnitina o di l-acil carnitina. |
-
1990
- 1990-02-23 IT IT47669A patent/IT1240775B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-02-21 AT AT91830062T patent/ATE107624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-21 EP EP91830062A patent/EP0443996B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-21 DE DE69102560T patent/DE69102560T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-21 ES ES91830062T patent/ES2056620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-21 DK DK91830062.5T patent/DK0443996T3/da active
- 1991-02-22 JP JP3050644A patent/JP2930755B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-05 HK HK98104950A patent/HK1005868A1/xx not_active IP Right Cessation
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2001515510A (ja) * | 1997-03-17 | 2001-09-18 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | 治療用組成物 |
JP4740426B2 (ja) * | 1997-03-17 | 2011-08-03 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | 治療用組成物 |
JP2015042644A (ja) * | 1997-03-17 | 2015-03-05 | ビーティージー・インターナショナル・リミテッド | 治療用組成物 |
JP2003531857A (ja) * | 2000-05-01 | 2003-10-28 | アクセラ・インコーポレーテッド | アルツハイマー病およびニューロンの代謝の減少によって引き起こされる他の病気を治療および予防するための中鎖トリグリセリドの使用 |
JP2012188431A (ja) * | 2000-05-01 | 2012-10-04 | Accera Inc | アルツハイマー病およびニューロンの代謝の減少によって引き起こされる他の病気を治療および予防するための中鎖トリグリセリドの使用 |
US8426468B2 (en) | 2000-05-01 | 2013-04-23 | Accera, Inc. | Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of alzheimer'S disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism |
US9603823B2 (en) | 2000-05-01 | 2017-03-28 | Accera, Inc. | Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of Alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II |
US10111849B2 (en) | 2000-05-01 | 2018-10-30 | Accera, Inc. | Use of medium chain triglycerides for the treatment and prevention of Alzheimer's disease and other diseases resulting from reduced neuronal metabolism II |
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