JPH0710820A - Ｌ−カルニチン類とヒドロキシ酸のエステルおよび皮膚病処置用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 Ｌ−カルニチンおよびアシル−Ｌ−カルニチ
ンのヒドロキシ酸とのエステルを活性成分として含む、
皮膚病の処置のための局所適用医薬組成物を提供する。 【構成】 Ｌ−カルニチンおよびアシル−Ｌ−カルニチ
ンとα−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシイソ酪酸、β
−ヒドロキシ酪酸、γ−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキ
シイソカプロン酸、α−ヒドロキシイソ吉草酸、リンゴ
酸およびタルトロン酸からなる群から選択されたヒドロ
キシ酸とのエステル(ここで、アシル基はアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリルおよび
イソバレリルから選択されるＣ_1-5アルカノイルである)
を活性成分として含む、皮膚病処置のための局所投与用
医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｌ−カルニチンおよび
アシル−Ｌ−カルニチンとヒドロキシ酸とのエステルを
活性成分として含み、皮膚病の処置に局所適用するのに
適した医薬組成物を製造するための上記エステルの使用
に関する。

【０００２】

【発明の構成】特に好ましくは下記のヒドロキシ酸との
エステルである： α−ヒドロキシ酪酸 α−ヒドロキシイソ酪酸 β−ヒドロキシ酪酸 γ−ヒドロキシ酪酸 α−ヒドロキシイソカプロン酸 α−ヒドロキシイソ吉草酸 リンゴ酸および タルトロン酸。 好ましくはアシル基はＣ_1-5アルカノイル、具体的に
は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリルおよびイソバレリルである。

【０００３】本発明により使用される化合物には、分子
内塩および上記エステルと薬理学的に許容され得る酸と
の塩の両方が含まれる。

【０００４】本発明の化合物の薬理学的に許容され得る
塩は、分子内塩に加えて、Ｌ−カルニチンに酸を付加す
ることにより製造され、望ましくない毒性または副作用
を生じさせない全ての薬理学的に許容され得る塩を含
む。薬理学的に許容され得る塩の製造は薬学技術におい
て周知である。

【０００５】好ましい塩の例は、塩化物、臭化物、オロ
チン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、酸
性リン酸塩、フマール酸塩、酸性フマール酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、酸性マレイン酸塩、酸性シュウ酸
塩、酸性硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩および
酸性酒石酸塩を含むが、これに限定されるものではな
い。

【０００６】Ｌ−カルニチンおよび上記アルカノイル−
Ｌ−カルニチンとβ−ヒドロキシ酪酸とのエステルおよ
びその薬理学的に許容され得る塩は公知化合物である。

【０００７】例えば、ＥＰ０４４３９９６Ａ１には、ニ
ューロン変性(例えばアルツハイマー病およびパーキン
ソン氏病において発生する。)および肝臓たんぱく分解
の阻害および昏睡の処置におけるこれらのエステルの活
性を開示している。

【０００８】これらのＬ−カルニチンおよび上記アルカ
ノイル−Ｌ−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエス
テルおよびそれらの薬理学的に許容され得る塩はまた既
知の化合物である(例えば、ＥＰ４２９４０３Ａ２およ
びＥＰ４４２８５０Ａ１参照)。これらのエステルはβ
−ヒドロキシ酪酸エステルと同様の薬理学的特性を持っ
ている。

【０００９】一方、Ｌ−カルニチンおよび上記アルカノ
イル−Ｌ−カルニチンとβ−およびγ−ヒドロキシ酪酸
以外のヒドロキシ酸とのエステルは新規化合物である。
それらの製造は、上記欧州特許出願に記載の公知のエス
テルの製造法と同様に、選択したヒドロキシ酸に応じて
有機合成の標準的な技術者に明白な僅かな変更をえて行
うことができる。本発明の皮膚科学的使用に適したいく
つかのエステルの製造を以下に記載する。

【００１０】実施例１ γ−ヒドロキシ酪酸とＬ−カルニチンのエステル（ＳＴ
７０１）の製造 段階ａ：γ−ブロモ酪酸のベンジルエステルの製造 γ−ブロモ酪酸（３.３ｇ；０.０２モル）を、ベンジル
アルコール（１５ｍｌ）中に懸濁させた。懸濁液を０℃
に冷却し、塩化チオニル（８ｍｌ；０.０１モル）を、
ゆっくりと滴下しつつ添加した。反応混合物を１６時間
室温に保ち、ついで真空下濃縮し、塩化チオニルを除
き、蒸留してベンジルアルコールを除いた。蒸留残渣
は、標題化合物であることが示された。 ＴＬＣ ヘキサン６−ＡcＯＥ４ Ｒ_F＝０.８ ＮＭＲ ＣＤＣl₃δ７.２（５Ｈ,ｓ,芳香族）；５.０
（２Ｈ,ｓ,ＣＨ₂−ベンジル）３.３（２Ｈ,ｔ,ＣＨ₂Ｃ
ＯＯ）；２.６−２.０（４Ｈ,ｍ,ＢrＣＨ₂ＣＨ₂）

【００１１】段階ｂ：γ−ブロモ酪酸ベンジルとＬ−カ
ルニチンのエステルの製造 カルニチン分子内塩（０.８ｇ；０.００５モル)を、無
水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に懸濁させた。γ−
ブロモ酪酸のベンジルエステル（１.３ｇ；０.００５モ
ル）を懸濁液に加えた。得られた反応混合物を、窒素雰
囲気下４８時間６０℃にて撹拌下保ち、ついで、完全に
溶媒を除去するまで真空下蒸留した。得られた残渣は
１.３ｇであり、これは標題化合物であることが示され
た。 ＴＬＣ ＣＨＣＬl₃ ４.２−Ｈ₂Ｏ １.１−イソプロパ
ノールＯＨ ０.７−ＣＨ₃ＣＯＯＨ １.１ ＭetＯＨ
２.８ Ｒ_F＝０.８ ＮＭＲ Ｄ₂０δ７.４（５Ｈ,ｓ,芳香族）；５.２（２
Ｈ、ｓ,ＣＨ₂−ベンジル）；４.６（１Ｈ,ｍ,ＣＨＯ
Ｈ）；４.２（２Ｈ,ｍ,Ｏ−ＣＨ₂）；３.６（２Ｈ,ｍ,
Ｎ⁺ＣＨ₂）；３.３（９Ｈ,ｓ,（ＣＨ₃)₃Ｎ⁺）；３.０
（２Ｈ,ｄ,ＣＨ₂−ＣＨ₂ ＣＯＯ）；２.６（２Ｈ,ｍ,Ｃ
Ｈ₂ ＣＨ₂ ＣＯＯ）；２.０（２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₂）

【００１２】段階ｃ：γ−ヒドロキシ酪酸とＬ−カルニ
チンブロミドのエステルの製造 段階ｂの化合物（１.３ｇ）を、水：ＥtＯＨが１：１で
ある混合物２０ｍｌ中に溶解した。得られた溶液を、２
時間３気圧の水素下１０％Ｐd／Ｃ１５０ｍｇの存在下
で水素化した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。標
題化合物１ｇを得た。 ＴＬＣ 段階ｂと同様 Ｒ_F=０.６

【００１３】段階ｄ：γ−ヒドロキシ酪酸とＬ−カルニ
チンクロリドのエステル（ＳＴ ７０１）の製造 段階ｃの化合物（１ｇ）を、Ｃｌ^-型に活性化した強塩
基樹脂（アンバーライト ＩＲＡ ４０２）３０ｍｌを
通して溶出した。溶出液を凍結乾燥した。極めて吸湿性
の固体を得た。 ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ４.２（２Ｈ,ｔ,−ＣＨ₂Ｏ−）；
３.５（２Ｈ,ｄ,−Ｎ⁺ＣＨ₂−）；３.２（９Ｈ,ｓ,（Ｃ
Ｈ₃)₃Ｎ⁺）；２.０（２Ｈ,ｄ,ＣＨ₂ＣＯＯ）；２.４
（２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂ ＣＯＯＨ）；２.０（２Ｈ,ｍ,ＣＨ₂ −
ＣＨ₂ＣＯＯＨ） ［α］²⁵ _D＝−１３.２゜（Ｃ＝１,Ｈ₂Ｏ） ＨＰＬＣ カラム スフェリソルブ−ＳＣＸ５Ｍ 溶出液 ＫＨ₂ＰＯ₄ ０.００５Ｍ−ＣＨ₃ＣＮ（３５−
６５）；ｐＨ＝４.２ 流速 １ｍｌ／分 検出器 ＵＶ ２０５ ｎｍ ＳＴ ７０１ Ｒ_T＝７.８ カルニチン Ｒ_T＝１０.０２ ０.５％

【化１】

【００１４】実施例２ γ−ヒドロキシ酪酸とアセチル−Ｌ−カルニチンとのエ
ステル（ＳＴ ７９３）の製造 段階ａ：γ−ブロモ酪酸のベンジルエステル（ＳＴ ７
９３）の製造 γ−ブロモ酪酸（３.３ｇ；０.０２モル）を、ベンジル
アルコール（１５ｍｌ）中に懸濁させた。懸濁液を０℃
に冷却し、塩化チオニル（８ｍｌ；０.０１モル）を、
ゆっくりと滴下しつつ添加した。得られた反応混合物を
１６時間室温に保ち、ついで真空下濃縮し、未反応の塩
化チオニルを除き、蒸留してベンジルアルコールを除い
た。蒸留残渣を、溶出液としてヘキサン−ＡcＯＥt（９
８：２）を用いてシリカゲル上クロマトグラフィーによ
り精製した。 ＴＬＣ ヘキサン Ｒ_F＝０.２ ＮＭＲ ＣＤＣl₃δ７.２（５Ｈ,ｓ,芳香族）；５.０
（２Ｈ,ｓ,ＣＨ₂−ベンジル）３.３（２Ｈ,ｔ,ＣＨ₂Ｃ
ＯＯ）；２.６−２.０（４Ｈ,ｍ,ＢrＣＨ₂ＣＨ₂）

【００１５】段階ｂ：γ−ブロモ酪酸ベンジルとアセチ
ル−Ｌ−カルニチンのエステルの製造アセチル−Ｌ−カ
ルニチン分子内塩（1.６２ｇ；０.００８モル)を、無水
ジメチルホルムアミド１２ｍｌ中に懸濁させた。γ−ブ
ロモ酪酸ベンジルエステル（２.０５ｇ；０.００８モ
ル）を懸濁液に加えた。得られた反応混合物を、窒素雰
囲気下２４時間撹拌下保った。ついで、エチルエーテル
を化合物が完全に沈殿するまで加え、これを濾取した。
標題化合物３.４３ｇをこのようにして得た。 ＴＬＣ ＣＨＣｌ₃ ４.２−Ｈ₂Ｏ １.１−イソプロパ
ノール ＯＨ ０.７−ＣＨ₃ＣＯＯＨ１.１ ＭetＯＨ
２.８ Ｒ_F＝０.８ ＨＰＬＣ カラム μボンダパック Ｃ１８ 溶出液 ＫＨ₂ＰＯ₄ ０.０５Ｍ−ＣＨ₃ＣＮ ７０−３
０ 流速 １ｍｌ／分 Ｒt １２.９ ＮＭＲ Ｄ₂０δ７.４（５Ｈ,ｓ,芳香族）；５.６（１
Ｈ,ｍ,ＨＣ−ＯＣＯ）５.２（２Ｈ、ｓ,ＣＨ₂−ベンジ
ル）；４.４−４.０（４Ｈ,ｍ,Ｎ⁺ＣＨ₂,ＯＣＨ₂）；
３.５（９Ｈ,ｓ,（ＣＨ₃)₃Ｎ⁺）；３.２（２Ｈ,ｄ,ＣＨ
ＣＨ ₂ＣＯＯ）；２.３（２Ｈ,ｍ,ＣＨ ₂ＣＨ₂ ＣＯＯ）；
２.０（５Ｈ,ｍ⁺,ＣＨ ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂；ＣＯＣＨ₃）

【００１６】段階ｃ：γ−ヒドロキシ酪酸とアセチル−
Ｌ−カルニチンブロミドのエステルの製造 段階ｂの化合物（１ｇ）を、無水エタノール２０ｍｌ中
に溶解した。得られた溶液を、３気圧の水素下１０％Ｐ
ｄ／Ｃ１００ｍｇの存在下で水素化し、真空下で濃縮し
た。標題化合物０.７５ｇを得た。 収率９８％ ＴＬＣ 段階ｂと同様 Ｒ_F=０.７

【００１７】段階ｄ：γ−ヒドロキシ酪酸分子内塩とア
セチル−Ｌ−カルニチンのエステルの製造 段階ｃの化合物（１ｇ）を、ＨＣＯ₃ ^-型に活性化した強
塩基樹脂（アンバーライト ＩＲＡ ４０２）３０ｍｌ
を通して溶出させた。溶出液を凍結乾燥した。極めて吸
湿性の固体を得た。 ＮＭＲ （Ｄ₂Ｏ）：δ５.６（１Ｈ,ｍ,ＨＣ−ＯＣ
Ｏ）；４.２（２Ｈ、ｔ,−ＣＨ₂Ｏ）；３.７（２Ｈ,ｄ,
−Ｎ⁺ＣＨ₂ ^-）；３.２（９Ｈ,ｓ,（ＣＨ₃)₃Ｎ⁺）；２.
８（２Ｈ,ｄ,ＣＨ₂ＣＯＯ）；２.３−２.０（５Ｈ,ｍ＋
ｓ,ＣＨ₂ＣＯＯＨ；ＣＯＣＨ₃）；１.８（２Ｈ,ｍ,ＣＨ
₂−ＣＨ₂ＣＯＯＨ） ［α］²⁵ _D＝−１８.０°（Ｃ＝１,Ｈ₂Ｏ） ＨＰＬＣ カラム スフェリソルブ−ＳＣＸ５Ｍ 溶出液 ＫＨ₂ＰＯ₄ ０.００５Ｍ−ＣＨ₃ＣＮ（３５−
６５）；ｐＨ＝４.２ 流速 １ｍｌ／分 検出器 ＵＶ ２０５ ｎｍ Ｒｔ＝８.８３ ＴＬＣ段階ｂと同様 Ｒ_F＝０.５

【００１８】実施例３ β−ヒドロキシ酪酸とイソバレリル−Ｌ−カルニチンク
ロリドのエステルの製造（ＳＴ ６８７） 段階ａ：β−ヒドロキシ酪酸のベンジルエステル（１）
の製造 β−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩（１.２ｇ；０.０１モ
ル）を、ベンジルブロミド（６ｍｌ；０.０５モル）中
に懸濁させた。アセトニトリル７ｍｌ中に溶解した１８
−クラウン６（０.２６４ｇ）を混合物に添加した。得
られた反応溶液を窒素雰囲気下一部濃縮し、ついで撹拌
しながら９０分８０℃に保った。冷却した溶液にヘキサ
ン−Ｈ₂Ｏ混合物を添加した。分離、乾燥した有機層を
濃縮し、ついで真空下蒸留して過剰のベンジルブロミド
を除去した。固形残渣１.１ｇが得られ、これは標題化
合物であることが同定された。収率５６％ ＴＬＣ ＣＨＣl₃ ９−ＭetＯＨ １ Ｒ_F＝０.８ ガスクロマトグラフィー：カラムＨＰ₁２５ｍ；内径０.
３２ｍｍ；膜厚０．３３μｍ キャリヤー（Ｈe）流速 １ｍｌ／分 メークアップガス ４０ｍｌ／分 分解定量（splitting ration） ４０ｍｌ／分 注入口 ２２０℃ 検出器（Ｆid） ２８０℃ カラム温度 １２０℃、１５℃／分 ２５０℃ Ｒt＝９.３６化合物 Ｒt＝４.８４ベンジルブロミドでない ＮＭＲ ＣＤＣ₃δ７.３（５Ｈ,ｓ,ベンジル）；５.２
（２Ｈ、ｓ,ＣＨ₂−ベンジル）；４.２（１Ｈ,ｍ,Ｃ
Ｈ）；２.８（１Ｈ,ｓ,ブロードＯＨ）；２.５（２Ｈ,
ｄ,ＣＨ₂ＣＯＯ）；１.２（３Ｈ,ｄ,ＣＨ₃）

【００１９】段階ｂ：イソバレリル−Ｌ−カルニチンク
ロリドの酸クロリド（２）の製造 塩化チオニル（７.７ｍｌ；０.１モル）を、イソバレリ
ル−Ｌ−カルニチンクロリド（１０ｇ；０.０３５モ
ル）に添加した。得られた反応混合物を４時間室温に保
ち、ついで、真空下濃縮し過剰の塩化チオニルを除去し
た。残渣を無水エチルエーテルで３回洗浄した。このよ
うにして得られた粗反応生成物を、さらに精製をするこ
となく次の段階に使用した。

【００２０】β−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルとイ
ソバレリル−Ｌ−カルニチンクロリドとのエステル
（３）の製造 段階ｂのイソバレリル−Ｌ−カルニチンクロリドの酸ク
ロリド（０.０３５モル）を、無水テトラヒドロフラン
２５ｍｌ中に溶解した。反応溶液に段階ａのβ−ヒドロ
キシ酪酸ベンジルエステル（７ｇ；０.０３５モル）を
添加した。反応混合物を一夜撹拌下２５℃に保った。つ
いで、エチルエーテルを、完全に沈殿するまで添加し
た。このようにして得られた固形物を濾取し、エチルエ
ーテルで洗浄した。標題化合物１４ｇを得た。収率８９
％ ＮＭＲ Ｄ₂Ｏδ５.７（５Ｈ,ｍ,ベンジル）；５.５（１
Ｈ,ｍ,−ＣＨ−）；５.２（１Ｈ,ｍ,ＣＯＯＣＨ）；５.
０（２Ｈ,ｓ,ＣＨ_２ベンジル）；３.８（２Ｈ,ｍ,ＮＣ
Ｈ₂）；３.２（９Ｈ,ｓ,（Ｈ₃)₃Ｎ⁺）；２.８−２.５
（４Ｈ,ｄｄ,ＣＨ _２−ＣＯＯＣＨＣＨ₂ＣＯＯ）；２.２
（２Ｈ,ｄ,ＯＣＯＣＨ₂）；１.８（１Ｈ,ｍ,ＣＨ（ＣＨ
₃)₂）；１.２（３Ｈ,ｄ,ＣＨ−ＣＨ_３ ）；０.８（６Ｈ,
ｄ,ＣＨ（ＣＨ₃)₂）

【００２１】段階ｄ：β−ヒドロキシ酪酸とイソバレリ
ル−Ｌ−カルニチンクロリドとのエステルの製造 段階ｃの化合物（１４ｇ；０.０３１モル）を、Ｈ₂Ｏ−
エタノール１：１（１００ｍｌ）中に溶解し、２時間４
気圧の水素下１０％Ｐd／Ｃ１.５ｇの存在下で水素化し
た。反応混合物を濾過し、濾液を真空下濃縮乾燥し、残
渣をアセトン−エチルエーテルから結晶化した。吸湿性
の化合物１０ｇを得た。 ＴＬＣ クロロホルム ４.２ イソプロパノール ＯＨ
０.７ ＭeＯＨ ２.８Ｈ₂Ｏ １ ＡcＯＨ １.１ Ｒ_F＝０.７ ［α］²⁵ _D＝−２１゜（Ｃ＝１,Ｈ₂Ｏ） ＮＭＲ Ｄ₂Ｏδ５.７（１Ｈ,ｍ,ＨＣ−ＯＣＯ）；５.３
（１Ｈ,ｍ,−ＣＯＯＣＨ−）；３.８（２Ｈ,ｍ,Ｎ⁺ＣＨ
₂）；３.２（９Ｈ,ｓ,（ＣＨ₃)₃Ｎ⁺）；２.８（２Ｈ,
ｄ,ＣＨ ₂−ＣＯＯ）；２.６（２Ｈ,ｄ,ＣＨ₂ＣＯＯ
Ｈ）；２.２（２Ｈ,ｄ,ＯＣＯＣＨ₂）；１.８（１Ｈ,
ｍ,ＣＨ（ＣＨ₃)₂）；１.２（３Ｈ,ｄ,ＣＨＣＨ₃ ）；
０.８（６Ｈ,ｄ,ＣＨ（ＣＨ₃)₂） ＨＰＬＣ カラム μボンダパック−Ｃ_１８ 溶出液 ＫＨ₂ＰＯ₄ ０.０５Ｍ−ＣＨ₃ＣＮ（８５−１
５） 検出器 ＵＶ λ＝２０５ ｎｍ 流速 １ｍｌ／分 Ｒ_ｔ＝１４−１６（ジアステレオ異性体を示す）

【００２２】本発明の組成物による処置が好ましい皮膚
病は、特に魚鱗癬、乾癬および例えばふけ、アクネおよ
び手掌ないし足底の過角質化症のような角質形成障害か
ら誘導される皮膚病である。

【００２３】魚鱗癬は、総合的な皮膚の乾燥、ざらざら
感およびはげ落ちを特徴とする皮膚病である。出生時か
らの遺伝的疾患として、または甲状腺機能亢進に関連す
る代謝性疾患として、または脂質合成を阻害する薬物
(例えばブチロフェノール類)の摂取によって、または腫
瘍性異常症候群、内部器官に関する癌症状の発現として
発生する。

【００２４】魚鱗癬の緩和な症状である乾皮症は、先天
的なものでなく、全身性異常と関連もしていない。中年
または老齢の患者の足の下部に通常発生し、寒い気候お
よび頻繁に入浴する患者で最も頻繁に見られる。それら
は軽度から中程度のかゆみであり、洗剤または他の刺激
物による付随性皮膚炎であることもある。

【００２５】皮膚表面のかさぶたの過度の蓄積により全
て特徴付けられる遺伝的魚鱗癬は臨床的、遺伝学的およ
び組織学的基準により分類されている。

【００２６】何らかの形態の魚鱗癬の公知の処置は皮膚
水和性軟化剤の局所投与を含む。更に、サリチル酸また
はビタミンＡ含有軟膏が広く使用されている。

【００２７】特に、尋常性魚鱗癬(ichthyosis vulgari
s)、層状魚鱗癬(lamellar ichyosis)および性関連魚鱗
癬(sex-linked ichthyosis)のかさぶたを除去するのに
有効な角質溶解性試薬は、プロピレングリコール、エチ
ルアルコール、ヒドロキシプロピレンセルロースおよび
水からなるゲル内に６％サリチル酸を含む。

【００２８】更にこの疾患を処置するための公知の薬剤
は：５０％プロピレンブリコール水溶液、親水性ワセリ
ンおよび水(等量部)およびコールドクリームおよび種々
の基剤中のα−ヒドロキシ酸(例えば、乳酸およびピル
ビン酸)を含む。層状魚鱗癬について、０.１％トレチノ
イン(ビタミンＡ酸；レチノイン酸)クリームが用いられ
ている。これらの処置はいずれも充分有効でないことが
分かっている。過角化症は皮膚の角質層が厚くなったも
のである。

【００２９】えり抜きの処置は、尿素、プロピレングリ
コールまたはサリチル酸を含む薬剤の局所投与である。
この場合もまた、既知の処置はいずれも充分な効果が証
明されない。

【００３０】少なくとも前記の化合物の１種を０.０１
重量％から２０重量％、好ましくは１重量％から１５重
量％、および最も好ましくは２から１０重量％含む、溶
液、ローション、クリームまたは軟膏として、本発明の
化合物を局所投与した場合、ひとの魚鱗癬症状の完全な
緩和および乾癬、およびふけ、アクネおよび手掌および
足底の過角化症のような異常な角化によって生じるこれ
らの疾患の治癒に非常に効果があることが本発明により
判明した。

【００３１】本発明の溶液、クリームまたは軟膏を毎日
規則的に投与した場合、２から３週間の内に影響を受け
ている部分の皮膚が正常な状態に戻ることもまた判明し
た。

【００３２】本発明の組成物を製造するために、本発明
のエステルの少なくとも１種を好ましくは水またはエタ
ノールに最初に溶解する。このようにして製造した溶液
を通常の方法で親水性軟膏(ＵＳＰ)またはワセリン(Ｕ
ＳＰ)のような一般に市販されている軟膏基剤と混合し
得る。

【００３３】本発明の化合物を溶解するために使用する
水またはエタノールは、全組成物中、１〜３０容量％の
範囲の濃度であり得る。本発明の化合物はまた溶液また
はローションの形にも製剤し得る。例えば本発明のエス
テルを直接水、エタノールおよびプロピレングリコール
(重量で４０：４０：２０)の混合液に溶解する。製剤の
いくつかの例を以下に述べる：

【００３４】製剤１： ５％溶液 本発明のエステル５ｇを水５mLに溶解し、得られた溶液
をエタノール４０mLおよびプロピレングリコール２０mL
と混合した。水適量を加えて製剤１００mLを製造する。

【００３５】製剤２： ５％軟膏 本発明のエステル５ｇをＵＳＰ級の親水性軟膏９５ｇ
と、均一な粘稠性が得られるまで混和した。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｌ−カルニチンおよびアシル−Ｌ−カル
   ニチンと、α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシイソ酪
   酸、β−ヒドロキシ酪酸、γ−ヒドロキシ酪酸、α−ヒ
   ドロキシイソカプロン酸、α−ヒドロキシイソ吉草酸、
   リンゴ酸およびタルトロン酸からなる群から選択された
   ヒドロキシ酸とのエステル(ここで、アシル基はアセチ
   ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル
   およびイソバレリルから選択されるＣ_1-5アルカノイル
   である)を活性成分として含む、皮膚病処置のための局
   所投与用医薬組成物。
2. 【請求項２】 Ｌ−カルニチンおよびアシル−Ｌ−カル
   ニチンのエステルが分子内塩の形である、請求項１記載
   の組成物。
3. 【請求項３】 魚鱗癬および乾癬を処置するための、請
   求項１または２記載の組成物。
4. 【請求項４】 角質形成障害から誘導される皮膚病を処
   置するための、請求項１または２記載の組成物。
5. 【請求項５】 ふけ、アクネおよび手掌ないし足底の過
   角質化を処置するための、請求項４記載の組成物。
6. 【請求項６】 溶液、ローション、軟膏またはクリーム
   の形である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成
   物。
7. 【請求項７】 活性成分を０.０１重量％〜２０重量
   ％、好ましくは１重量％〜１５重量％、最も好ましくは
   ２重量％〜１０重量％含む、請求項６記載の組成物。
8. 【請求項８】 Ｌ−カルニチンおよびアシル−Ｌ−カル
   ニチンと、α−ヒドロキシ酪酸、α−ヒドロキシイソ酪
   酸、α−ヒドロキシイソカプロン酸、α−ヒドロキシイ
   ソ吉草酸、リンゴ酸およびタルトロン酸からなる群から
   選択されたヒドロキシ酸とのエステル(ここで、アシル
   基はアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
   ル、バレリルおよびイソバレリルから選択されるＣ_1-5
   アルカノイルである)。
9. 【請求項９】 請求項８記載のエステルの薬理学的に許
   容され得る塩。