KR102126389B1 - 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102126389B1 KR102126389B1 KR1020180110442A KR20180110442A KR102126389B1 KR 102126389 B1 KR102126389 B1 KR 102126389B1 KR 1020180110442 A KR1020180110442 A KR 1020180110442A KR 20180110442 A KR20180110442 A KR 20180110442A KR 102126389 B1 KR102126389 B1 KR 102126389B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- liver
- group
- disease
- liver disease
- taa
- Prior art date
Links
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 title claims abstract description 46
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 6
- TXWZSAVMZMMFFU-UHFFFAOYSA-N n-benzhydrylsulfanylacetamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(SNC(=O)C)C1=CC=CC=C1 TXWZSAVMZMMFFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 claims abstract description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 40
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 38
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 34
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 31
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 25
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 25
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 24
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 23
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 23
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 claims description 19
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 claims description 19
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 claims description 19
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 claims description 18
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims description 17
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 15
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 12
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 12
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 12
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims description 12
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 12
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims description 12
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 12
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 12
- 102000016951 Chemokine CXCL2 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010014414 Chemokine CXCL2 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 11
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 11
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 10
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 7
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 claims description 5
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 claims description 5
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 claims description 5
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- -1 benzhydrylthio acetamide compound Chemical class 0.000 abstract description 15
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 abstract description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical class CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 60
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 59
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 41
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 41
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 31
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 description 26
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 24
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 18
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 12
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 11
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 9
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 9
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 8
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 8
- 108010081750 Reticulin Proteins 0.000 description 8
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 8
- 101000632261 Homo sapiens Semaphorin-3A Proteins 0.000 description 7
- 102100027974 Semaphorin-3A Human genes 0.000 description 7
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 6
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000650817 Homo sapiens Semaphorin-4D Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 4
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVWYTOBXSCCZOP-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropanethioamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CC(=S)N)C1=CC=CC=C1 HVWYTOBXSCCZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 101000914469 Homo sapiens CD82 antigen Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 3
- 102000005354 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005602 Aldo-Keto Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108010084469 Aldo-Keto Reductases Proteins 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 2
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFRAANHHHTUBJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfanyl-n-(oxolan-2-ylmethyl)acetamide Chemical compound C1CCOC1CNC(=O)CSC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NLFRAANHHHTUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUWNLPDUHKOWFR-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfanyl-n-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)CSC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RUWNLPDUHKOWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJQYFVLJKFGFK-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfinyl-n-(oxolan-2-ylmethyl)acetamide Chemical compound C1CCOC1CNC(=O)CS(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SXJQYFVLJKFGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USDHVNQXFRZMAP-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfinyl-n-methylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)NC)C1=CC=CC=C1 USDHVNQXFRZMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710157142 2-methylene-furan-3-one reductase Proteins 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFNXOACBUMGOPC-HZYVHMACSA-N 5'-hydroxystreptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O OFNXOACBUMGOPC-HZYVHMACSA-N 0.000 description 1
- 102100036774 Afamin Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010081687 Glutamate-cysteine ligase Proteins 0.000 description 1
- 102100039696 Glutamate-cysteine ligase catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000711557 Hepacivirus Species 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010019837 Hepatocellular injury Diseases 0.000 description 1
- 101000928239 Homo sapiens Afamin Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034576 Quinone oxidoreductase Human genes 0.000 description 1
- 101710189291 Quinone oxidoreductase Proteins 0.000 description 1
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 1
- 208000037340 Rare genetic disease Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSVIVRDWWRQRT-UYDOISQJSA-N asiatic acid Chemical class C1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C JXSVIVRDWWRQRT-UYDOISQJSA-N 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000374 effect on fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 108010068906 gamma-glutamylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- OFNXOACBUMGOPC-UHFFFAOYSA-N hydroxystreptomycin Natural products CNC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(C=O)(O)C(CO)OC1OC1C(N=C(N)N)C(O)C(N=C(N)N)C(O)C1O OFNXOACBUMGOPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- OKPOKMCPHKVCPP-UHFFFAOYSA-N isoorientaline Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC2C3=CC(OC)=C(O)C=C3CCN2C)=C1 OKPOKMCPHKVCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 231100000849 liver cell damage Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKIDMDXXGGEQEM-UHFFFAOYSA-N n-benzhydrylsulfinylacetamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(S(=O)NC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PKIDMDXXGGEQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- JTQHYPFKHZLTSH-UHFFFAOYSA-N reticulin Natural products COC1CC(OC2C(CO)OC(OC3C(O)CC(OC4C(C)OC(CC4OC)OC5CCC6(C)C7CCC8(C)C(CCC8(O)C7CC=C6C5)C(C)O)OC3C)C(O)C2OC)OC(C)C1O JTQHYPFKHZLTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- RITKHVBHSGLULN-CRCLSJGQSA-N γ-glutamylcysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](CS)C(O)=O RITKHVBHSGLULN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/111—Aromatic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/116—Heterocyclic compounds
- A23K20/121—Heterocyclic compounds containing oxygen or sulfur as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
Abstract
본 발명은 종래에 기면증 치료제로 사용되고 있는 모다피닐(modafinil)로 대표되는 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 종래에 기면증 치료제로 사용되고 있는 모다피닐(modafinil)로 대표되는 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 에 관한 것이다.
간은 약 500종 이상의 화학 공정을 담당하는 화학공장에 비유되는 매우 중요한 기관이다. 에너지 공급 기관으로서 간은 탄수화물, 단백질 및 지질 대사를 관장하여 체내 중요 에너지원인 글루코스를 생성하거나 저장하며, 단백질과 콜레스테롤과 같은 지방을 생성한다. 그리고, 간은 알부민, 면역글로불린, 혈액응고인자들과 같은 혈장단백질을 생산하여 교질삼투압과 면역 기능 등을 조절하며 담즙을 생산하여 지방 흡수에 기여한다. 그리고 장을 통해 들어온 박테리아 및 독성 물질들을 제거하고 약물대사, 해독 작용 등을 관장하며 체외 배출이 어려운 지용성 물질들을 수용성 물질로 변화시키는 작용 등 다양한 작용을 한다.
그런데 간은 각종 독성물질들에 의해 손상 받을 확률이 다른 장기에 비해 높다. 소화기관을 통해 흡수된 물질들은 먼저 간을 통과하기 때문에, 간은 우리가 먹는 음식물에 포함된 독성물질이나 약물들에 의해 손상 받을 가능성이 높다. 그러므로 간은 여러가지 보호 물질을 생성하여 이러한 간 독성 물질로부터 간을 보호하고 있다. 글루타치온과 같은 항산화물질을 생성하거나 글루타치온 S-트랜스퍼라아제(glutathione S-transferase), NADPH, 퀴논 옥시도리덕타아제(quinone oxidoreductase), 알도-케토 리덕타아제(aldo-keto reductase), 감마 글루타밀시스테인 합성효소(gamma glutamylcysteine synthetase)등 체내 산화 환원 상태 조절에 관여하는 효소들의 활성을 조절하여 간 세포를 보호한다. 그리고 시토크롬 P450 (cytochrome P450)은 약물대사에 관여하여 이 효소의 활성 변화는 여러 간 질환에서 관찰된다. 그리고 이러한 효소 발현의 변화는 간세포 보호 효능의 지표로 활용되기도 한다.
간 질환은 간염, 간섬유화 및 간경변 등을 포함하는 질환인데, 최근 국내통계청이 발표한 사망원인 통계조사에 따르면 40대에서 간 질환으로 인한 사망률이 가장 높은 것으로 나타났다.
간염은 간염 바이러스 감염, 간 독성 물질들에 노출 등 여러 가지 원인에 의해 발생하며, 만성 간 염증에 의해 간조직이 파괴되어 흉터 조직으로 대치되면서 간섬유화/간경변이 발생한다. 만성 간염과 간경변이 일어나는 단계는 원인 물질 혹은 세균에 노출되는 단계, 간 염증 유발 단계, 섬유화 단계, 그리고 간경변이 일어나는 단계 등 4단계로 나눌 수 있다. 만성 간 염증을 유발하는 원인질환으로는 B형 혹은 C형 간염바이러스에 의한 만성 바이러스성 간염, 간 독성 물질에 의한 간염 등이 있으며, 드물게 유전질환 및 자가면역성 질환이 있다. 대표적인 간 독성 물질로는 알코올, 해열진통제 (아스피린, 아세토아미노펜, 이브프로펜 등), 결핵약, 할로텐(흡입 마취제), 간에 축적된 지방 등이 있다. 특히 비알코올성 지방성 간염 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH)은 일상적인 생검(routine liver biopsy)에서 1.2-9% 정도, 그리고 non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)는 비만한 사람의 80%에서 발견되는 등 발생률이 매우 높다. 현대인들에게 비만은 당뇨병을 비롯한 여러 가지 대사성 질환을 유발하는데, 지방간 및 NASH도 비만에 의해 일어나는 대표적인 질병 중의 하나이다.
이러한 간 질환 치료는 원인질환 치료, 원인물질 제거, 그리고 간 질환 (염증 및 섬유화) 치료를 주 목적으로 한다. 이중 원인질환 치료와 원인물질 제거는 여러 가지 방법으로 가능하다. 바이러스성 만성 간염은 간염을 유발하는 원인균(B형, C형 간염바이러스)에 대한 우수한 치료약들이 속속 개발되고 있어 간섬유화/간경변으로 진행을 늦추거나 멈추게 할 수 있다. 그리고 알코올과 같은 원인물질들은 금주 등으로 제거할 수 있으며, NASH와 같이 간에 축적된 지방에 의한 간질환은 식이요법 등을 통해 간에 축적된 지방의 양을 줄여 간염을 호전시킬 수 있다. 그러나 간 염증이나 섬유화 과정을 억제하거나 치료하는 약물들은 아직 개발되지 않아 이를 치료하는 약물을 개발하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다.
예를 들어, 유수한 다국적 제약회사들은 현재 전세계적으로 유병률이 크게 증가하고 있는 비알코올성 지방성 간염(NASH) 치료약 개발에 힘쓰고 있으며, 한국등록특허 제10-1086040호에는 아시아트산 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르를 포함하는 간섬유화 및 간경변증 치료제가 개시되어 있고, 한국등록특허 제10-1135574호에는 N-(2,2-이중치환-2H-크로멘-6-일) 싸이오우레아 유도체를 이용하여 간섬유화, 간경변증 등을 예방 및 치료하는 기술이 개시되어 있으나, 간 질환에 특이적이면서도 부작용이 적은 치료제의 개발이 꾸준히 요구되고 있는 실정이다.
예를 들어, 유수한 다국적 제약회사들은 현재 전세계적으로 유병률이 크게 증가하고 있는 비알코올성 지방성 간염(NASH) 치료약 개발에 힘쓰고 있으며, 한국등록특허 제10-1086040호에는 아시아트산 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르를 포함하는 간섬유화 및 간경변증 치료제가 개시되어 있고, 한국등록특허 제10-1135574호에는 N-(2,2-이중치환-2H-크로멘-6-일) 싸이오우레아 유도체를 이용하여 간섬유화, 간경변증 등을 예방 및 치료하는 기술이 개시되어 있으나, 간 질환에 특이적이면서도 부작용이 적은 치료제의 개발이 꾸준히 요구되고 있는 실정이다.
한편, 모다피닐(modafinil), 즉 2-(벤즈히드릴술피닐) 아세트아미드는 현재 기면증 치료제로 사용되고 있다. 모다피닐의 R-이성질체(enantiomer)는 S-이성질체에 비해 FDA 공인 체내 반감기가 3배 이상 길어서 기면증 치료제로서의 효과는 R-이성질체가 S-이성질체에 비해 월등히 좋은 것으로 보고 되어 있다(J. Clin. Pharmacol., 1999;39(1):30-40).
삭제
이에 본 발명자들은 간 질환 치료제를 개발하기 위해 예의 연구 노력한 결과, 모다피닐 및 이의 유도체들이 간세포에서 간 독성 물질에 의한 AST(aspartate aminotransferase) 또는 ALT(alanine aminotransferase)의 혈중 농도 증가를 억제하고, 간 조직내의 염증 유발 사이토카인 및 섬유화 마커의 발현을 감소시키는 효과, 즉 간 질환을 예방 또는 치료 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명에서는 상기 '모다피닐 및 이의 유도체들'을 '벤즈히드릴티오 아세트아미드 유도체'로 지칭한다. 그리고 상기 '벤즈히드릴티오 아세트아미드 유도체'는 '벤즈히드릴술포닐 아세트아미드 유도체' 를 포함하는 개념으로 사용한다.
본 발명의 하나의 목적은 다음 화학식 1 내지 화학식 5 중 어느 하나로 표시되는 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
삭제
삭제
삭제
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
삭제
삭제
삭제
본 발명에 따른 벤즈히드릴티오 아세트아미드 유도체는 구체적으로 다음 화학식 1 내지 화학식 5로 표시된다.
먼저 화학식 1 화합물은 '모다피닐(modafinil)'이라는 일반명칭으로 공지되어 있으며, 현재 기면증 치료제로 사용되고 있고, 다른 정신과 질환의 치료에 이용하기 위한 임상실험이 진행 중이다. 이와 같이 본 발명의 화학식 1 화합물은 이미 상용화되고 있는 제품으로 인체에 무해함이 입증된 화합물이지만, 아직 간 질환의 예방 또는 치료 효과에 대해서는 알려진 바가 없다.
상기 화학식 1의 모다피닐은 2-(벤즈히드릴술피닐)아세트아미드로도 불리며, 공지의 방법으로 화학적으로 합성하거나 상용화된 것을 구입하여 사용할 수 있다. 상기 모다피닐은 R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
다음으로 화학식 2 내지 화학식 5은 각각 다음과 같이 표시되며, 이 화합물들은 모두 상기 모다피닐과 동일한 기전에 따라 간 질환의 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.
삭제
상기 화학식 2 화합물의 화학명은 2-(벤즈히드릴티오)-N-((테트라히드로퓨란-2-일)메틸)아세트아미드이고, 화학식 3 화합물의 화학명은 2-(벤즈히드릴티오)-N-페닐아세트아미드이며, 화학식 4 화합물의 화학명은 2-(벤즈히드릴술피닐)-N-메틸아세트아미드이고, 화학식 5 화합물의 화학명은 2-(벤즈히드릴술피닐)-N-((테트라히드로퓨란-2-일)메틸)아세트아미드 이다.
삭제
삭제
삭제
이와 같이, 본 발명에 따른 벤즈히드릴티오 아세트아미드 유도체는 구체적으로 벤즈히드릴술피닐 아세트아미드 유도체를 포함한다. 그리고 상기 화학식 2 내지 5 화합물의 제조방법은 등록특허공보 제10-1345860호에 개시된 방법에 의해 합성하거나, 또는 상용화된 것을 구입하여 사용할 수 있다.
삭제
삭제
본 발명은 상기 화학식 1 내지 화학식 5 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 여기서 '약학적으로 허용가능한 염'은 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1 내지 화학식 5 화합물의 용매화물 및 수화물을 모두 포함하며, 가능한 모든 입체이성체도 포함할 수 있다. 상기 용매화물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을 사용하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 화학식 5 화합물의 결정 형태 또는 비결정 형태를 포함하며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 상기 화학식 1 내지 화학식 5 화합물이 수화될 경우, 화학양론적 수화물 뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함되고, 상기 화학식 1 내지 화학식 5 화합물이 용매화 될 경우에도, 화학양론적 용매화물은 물론 비화학양론적 용매화물도 포함된다.
삭제
본 발명에서 '간 질환'이라 함은 인체에서 간이 수행하는 여러 가지 기능 중 한 가지 이상의 기능에 문제가 생겨 정상적으로 대사를 수행할 수 없는 상태를 의미한다. 구체적으로는, 간염, 간 독성물질에 의한 간 질환, 지방간, 간섬유화, 간경변증을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로는, B형 혹은 C형 등 간염 바이러스에 의한 간염, 알코올성 및 비알코올성 간 질환(약물 등 간 독성 물질에 의한 간 질환), 간에 축적된 지방에 의한 간질환 (예를 들어, NASH, NAFLD), 간섬유화, 간경변증을 포함할 수 있다.
일반적으로 알코올 등 간 독성물질들은 아세트 알데하이드 생성, 산화적 스트레스 증가 등의 과정을 통해 종양괴사인자-알파(TNF-α) 등 염증 유발 인자의 분비를 증가시키며, 이런 과정을 통해 유발된 간 염증에 의해 간세포를 손상시킨다. 그리고 간세포가 손상되면 간세포 내에 있는 아미노 전이 효소인 AST (aspartate aminotransferase) 또는 ALT (alanine aminotransferase)의 혈중 농도가 증가하게 된다. 따라서, 상기 ALT 및 AST의 혈중 농도를 측정함으로써 간 질환의 예방 또는 치료 효과 및 간 보호 효과를 확인할 수 있다.
본 발명의 실시예에서는 간세포 손상의 지표가 되는 혈중 및 간조직에서의 ALT와 AST 수치를 측정한 결과, 티오아세트아미드(TAA)를 투여하거나 서양식이(western diet)를 제공하여 간질환을 유발시킨 마우스 모델에서 ALT 및 AST 수치가 정상 대조군에 비해 유의성 있게 증가하였고, 또한 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 5 화합물을 투여한 간질환 유발군에서는 상기 ALT 및 AST 수치가 유의성 있게 감소 하였음을 확인 하였다(도 2a 및 도 2b 참조).
삭제
삭제
삭제
즉, 본 발명에 따른 벤즈히드릴티오 아세트아미드 유도체는, 간 질환이 유발된 마우스 모델에 대하여 간 조직에서 염증 세포의 수를 감소시키고, 염증 유발 사이토카인 및 섬유화 마커의 발현을 감소시키며, 나아가 ALT 및 AST 수치를 낮추는 효과가 있는 것으로 확인되었다.
여기서 상기 '사이토카인'은 신체의 방어체계를 제어하고 자극하는 신호물질로 작용하는 당단백질로서, 주로 면역세포에서 분비된다. 따라서 염증이 유발되면 면역세포의 작용이 활발해짐에 따라 사이토카인의 분비도 증가하게 된다. 상기 사이토카인에는 인터루킨(IL, interleuknin), GM-CSF(Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), 종양괴사인자(TNF, Transforming growth factor) 및 인터페론(IFN, interferon)등이 있다. 보다 구체적으로는 TNF-α(tumor necrosis factor alpha), CCL-2(Chemoattractant protein-1), IL-12(interleukin-12), TGF(Transforming growth factor) 및 IL-1α(Interleukin-1α), IL-6(Interleukin-6), MIP-2(macrophage inflammatory protein-2) 등이 있다.
또한 상기 '섬유화 마커'는 섬유화의 진행 정도를 파악하기 위해 측정되는 마커로서, 콜라겐, 히알루론산, 액틴 등이 있다. 즉, 간세포들이 섬유화 조직으로 대체되면 굴 모양 혈관구조 등 정상적인 간 구조가 파괴되며, 상기 섬유화 마커의 발현이 증진될 수 있다. 상기 섬유화 마커로는 구체적으로 콜라겐-1(collagen-1), 콜라겐-3, 콜라겐-4 및 α-SMA(α-smooth muscle actin), TGFR2(transforming growth factor receptor 2) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
본 발명에 따른 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 상기 화학식 1 내지 화학식 5의 벤즈히드릴티오 아세트아미드 중 어느 하나를 유효성분으로 포함하며, 추가적으로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분과 약학적으로 허용가능한 부형제를 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 간 질환을 예방하고 치료하기 위한 통상의 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 에어로졸, 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화가 가능하다.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
본 발명의 약학적 조성물은 사용목적에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 선택할 수 있다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 유효성분, 즉 상기 화학식 1 내지 화학식 5 화합물의 양을 기준으로 0.5 mg/kg 내지 200 mg/kg, 바람직하기로는 1 mg/kg 내지 100 mg/kg 이고, 하루 1회 내지 2회 투여될 수 있다.
삭제
본 발명에 따른 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물은 간 질환이 유발된 마우스 모델에 대하여 간 조직에서 염증세포의 수를 감소시키고, 염증 유발 사이토카인 및 섬유화 마커의 발현을 감소시키며, ALT 및 AST 수치를 낮추는 효과가 있는 것으로 확인되었다.
따라서 본 발명의 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물은 인체내 간 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물은 물론, 필요에 따라서는 이러한 효능을 갖는 기능성 식품 조성물 또는 동물용 사료 조성물 등으로 유용하게 사용될 수 있을 것을 기대된다.
도 1a 및 도 1b는 티오아세트아미드(TAA)의 투여에 의해 간질환이 유발된 마우스 모델, 즉 질환 유발군에서 화학식 1 화합물(모다피닐)의 투여가 간 염증 및 섬유화에 미치는 효과를 나타낸 것이다. 여기서 'TAA'는 TAA 100 mg/kg 처리에 의한 질환 유발군, 'TAA + M'은 TAA 100 mg/kg 및 모다피닐 50 mg/kg/day의 약물 투여군을 의미한다.
도 1c는 TAA의 투여에 의한 질환 유발군에서 모다피닐 R-이성질체 와 모다피닐 S-이성질체의 투여가 간염증에 미치는 효과를 염증마커(CD82)에 대한 조직면역학적 염색으로 살펴본 결과를 나타낸 것이다.
도 1d 및 도 1e는 TAA의 투여에 의한 질환 유발군에서 모다피닐 R-이성질체 또는 모다피닐 S-이성질체의 투여가 간 섬유화에 미치는 효과를 콜라겐 염색(도 1d) 또는 reticulin 섬유 염색(도 1e)으로 살펴본 결과를 나타낸 것이다.
도 2a 및 도 2b는 TAA 투여(도 2a) 혹은 서양식이(WD) 투여(도 2b)에 의한 질환 유발군에서 화학식 1 내지 화학식 5 화합물의 투여에 따른 간 기능 검사결과를 나타낸 것이다[평균(mean)±SE(standard error)로 표기 하였으며 n=4-9. ## < 0.01(정상 대조군 vs. 질환 유발군). * < 0.05, ** < 0.01(질환 유발군 vs. 약물 투여군)].
도 3a, 도 3b 및 도 3c는 TAA 투여(도 3a 및 도 3b) 또는 서양식이(WD) 투여(도 3c)에 의한 질환 유발군에서 화학식 1 내지 화학식 5 화합물의 투여에 따른 염증 유발 사이토카인의 mRNA 발현 변화를 나타낸 것이다[평균±SE로 표기하였으며, n=8-18. ## < 0.01(정상 대조군 vs. 질환 유발군). * < 0.05, ** < 0.01(질환 유발군 vs. 약물 투여군)].
도 4는 정상 대조군 및 TAA 투여에 의한 질환 유발군에서 화학식 1 화합물(모다피닐)의 투여 유무에 따라 섬유화 마커의 mRNA 발현 변화를 나타낸 것이다[평균±SE로 표기하였으며, n=6-18. ## < 0.01(정상 대조군 vs. 질환 유발군). * < 0.05, ** < 0.01(질환 유발군 vs. 약물 투여군)].
도 5a 및 도 5b는 질환 유발군에서 모다피닐 R-이성질체 또는 모다피닐 S-이성질체가 염증 마커(도 5a) 또는 섬유화 마커(도 5b) 단백질의 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다(평균±SE로 표기하였으며, n=10. ** < 0.01, *** < 0.005).
도 6은 배양한 마우스 간 세포에 리포폴리사카라이드(LPS)를 처리하여 염증 반응이 유발된 질환 유발군에서 화학식 1 내지 화학식 5 화합물의 처리 유무에 따라 염증 유발 사이토카인의 mRNA 발현 변화를 나타낸 것이다[평균±SE로 표기하였으며, n=8. ## < 0.01(정상 대조군 vs.질환 유발군). ** < 0.01(질환 유발군 vs. 약물 투여군)]. 여기서 'LPS'는 LPS 1μg/mL 처리에 의한 질환 유발군, 'LPS+M'은 LPS 1μg/mL 및 모다피닐 1μM 약물 투여군, 'LPS+MD01' 내지 'LPS+MD04'는 LPS 1μg/mL 및 화학식 2 내지 화학식 5 화합물 각각 1μM의 약물 투여군을 의미한다.
도 7은 배양한 마우스 간세포에서 LPS에 의한 염증반응에 미치는 모다피닐 또는 모다피닐 R-이성질체의 효과를 나타낸 것이다[평균±SE로 표기하였으며, n=8. ## < 0.01(정상 대조군 vs. 질환 유발군). ** < 0.01(질환 유발군 vs. 약물 투여군)]. 여기서 'LPS'는 LPS 1μg/mL 처리에 의한 질환 유발군, 'LPS+M'은 LPS 1μg/mL 및 모다피닐 1μM 약물 투여군, 'LPS+M(R)'은 LPS 1μg/mL 및 모다피닐 R-이성질체 1μM 약물 투여군을 의미한다.
도 1c는 TAA의 투여에 의한 질환 유발군에서 모다피닐 R-이성질체 와 모다피닐 S-이성질체의 투여가 간염증에 미치는 효과를 염증마커(CD82)에 대한 조직면역학적 염색으로 살펴본 결과를 나타낸 것이다.
도 1d 및 도 1e는 TAA의 투여에 의한 질환 유발군에서 모다피닐 R-이성질체 또는 모다피닐 S-이성질체의 투여가 간 섬유화에 미치는 효과를 콜라겐 염색(도 1d) 또는 reticulin 섬유 염색(도 1e)으로 살펴본 결과를 나타낸 것이다.
도 2a 및 도 2b는 TAA 투여(도 2a) 혹은 서양식이(WD) 투여(도 2b)에 의한 질환 유발군에서 화학식 1 내지 화학식 5 화합물의 투여에 따른 간 기능 검사결과를 나타낸 것이다[평균(mean)±SE(standard error)로 표기 하였으며 n=4-9. ## < 0.01(정상 대조군 vs. 질환 유발군). * < 0.05, ** < 0.01(질환 유발군 vs. 약물 투여군)].
도 3a, 도 3b 및 도 3c는 TAA 투여(도 3a 및 도 3b) 또는 서양식이(WD) 투여(도 3c)에 의한 질환 유발군에서 화학식 1 내지 화학식 5 화합물의 투여에 따른 염증 유발 사이토카인의 mRNA 발현 변화를 나타낸 것이다[평균±SE로 표기하였으며, n=8-18. ## < 0.01(정상 대조군 vs. 질환 유발군). * < 0.05, ** < 0.01(질환 유발군 vs. 약물 투여군)].
도 4는 정상 대조군 및 TAA 투여에 의한 질환 유발군에서 화학식 1 화합물(모다피닐)의 투여 유무에 따라 섬유화 마커의 mRNA 발현 변화를 나타낸 것이다[평균±SE로 표기하였으며, n=6-18. ## < 0.01(정상 대조군 vs. 질환 유발군). * < 0.05, ** < 0.01(질환 유발군 vs. 약물 투여군)].
도 5a 및 도 5b는 질환 유발군에서 모다피닐 R-이성질체 또는 모다피닐 S-이성질체가 염증 마커(도 5a) 또는 섬유화 마커(도 5b) 단백질의 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다(평균±SE로 표기하였으며, n=10. ** < 0.01, *** < 0.005).
도 6은 배양한 마우스 간 세포에 리포폴리사카라이드(LPS)를 처리하여 염증 반응이 유발된 질환 유발군에서 화학식 1 내지 화학식 5 화합물의 처리 유무에 따라 염증 유발 사이토카인의 mRNA 발현 변화를 나타낸 것이다[평균±SE로 표기하였으며, n=8. ## < 0.01(정상 대조군 vs.질환 유발군). ** < 0.01(질환 유발군 vs. 약물 투여군)]. 여기서 'LPS'는 LPS 1μg/mL 처리에 의한 질환 유발군, 'LPS+M'은 LPS 1μg/mL 및 모다피닐 1μM 약물 투여군, 'LPS+MD01' 내지 'LPS+MD04'는 LPS 1μg/mL 및 화학식 2 내지 화학식 5 화합물 각각 1μM의 약물 투여군을 의미한다.
도 7은 배양한 마우스 간세포에서 LPS에 의한 염증반응에 미치는 모다피닐 또는 모다피닐 R-이성질체의 효과를 나타낸 것이다[평균±SE로 표기하였으며, n=8. ## < 0.01(정상 대조군 vs. 질환 유발군). ** < 0.01(질환 유발군 vs. 약물 투여군)]. 여기서 'LPS'는 LPS 1μg/mL 처리에 의한 질환 유발군, 'LPS+M'은 LPS 1μg/mL 및 모다피닐 1μM 약물 투여군, 'LPS+M(R)'은 LPS 1μg/mL 및 모다피닐 R-이성질체 1μM 약물 투여군을 의미한다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 만성 간 질환 마우스 모델의 구축
본 발명의 화학식 1 내지 화학식 5 화합물이 간 염증 및 섬유화에 미치는 효과를 확인하기 위하여 C57BL/6 자연형 마우스(오리엔탈 바이오에서 구입)를 대상으로 하여 다음과 같은 실험을 실시 하였다. 우선 상기 마우스들을 정상 대조군과, 질환 유발군 및 약물 투여군으로 구분하고, 이들 3 그룹에 대하여 각각 티오아세트아미드(TAA)를 투여하여 간질환을 유발한 경우(A 실험)와, 서양식이(Western Diet)를 제공하여 지방성 간질환을 유발한 경우(B 실험)로 나누어 실험을 실시하였다.
간질환을 유발하기 위하여 TAA를 투여한 A 실험에서는 상기 3 그룹에 대하여 각각 15~60마리의 마우스를 사용하였고, 서양식이(WD)를 제공한 B 실험에서는 상기 3 그룹에 대하여 각각 10마리의 마우스를 사용하였으며, 각 그룹의 마우스에 대한 약물처리 방식은 다음과 같다.
간질환을 유발하기 위하여 TAA를 투여한 A 실험에서는 상기 3 그룹에 대하여 각각 15~60마리의 마우스를 사용하였고, 서양식이(WD)를 제공한 B 실험에서는 상기 3 그룹에 대하여 각각 10마리의 마우스를 사용하였으며, 각 그룹의 마우스에 대한 약물처리 방식은 다음과 같다.
(1) 정상 대조군; 상기 A 실험의 정상 대조군에 대해서는 하기 질환 유발군에 대하여 TAA를 투여할 때 사용한 용매인 증류수를 이와 동일한 양으로 주 3회 복강내 주입 하였고, 상기 B 실험의 정상 대조군은 정상식이로 사육하였다. 또한 상기 A 실험 및 B 실험에서 모두 하기 약물 투여군에 대하여 모다피닐을 투여할 때 사용한 용매를 동일한 양으로 주 5회 경구 투여하였다.
(2) 질환 유발군; 상기 A 실험의 질환 유발군은 증류수에 용해한 TAA를 100 mg/kg씩 주 3회 12-16주 동안 복강 내 주입하였고, 상기 B 실험의 질환 유발군은 서양식이(Wstern Diet), 즉 45% 포화지방, 0.2% 콜레스테롤, 과당 및 포도당을 함유하는 물로 16주 동안 사육하였다. 이하 각 도면에서 TAA는 TAA에 의한 질환 유발군을 의미하고, WD는 서양식이에 의한 질환 유발군을 의미한다.
삭제
삭제
(3) 약물 투여군; 상기 A 실험에서는 TAA(100 mg/kg, 3회/주)와 함께 상기 화학식 1 ~ 5 화합물(50mg/kg/day, 5회/주)을 경구 투여 하였고, 상기 B 실험에서는 서양식이와 함께 상기 화학식 1 ~ 5 화합물(50mg/kg/day, 5회/주)을 경구 투여하였다. 이때, 상기 화학식 1 ~ 5 화합물의 용매로는 증류수나 DMSO 또는 이들의 혼합용액을 사용하였다.
이하, 각 도면에서 M은 화학식 1 화합물(모다피닐), M(R)과 M(S)는 각각 모다피닐의 R-이성질체와 S-이성질체, MD01은 화학식 2 화합물, MD02는 화학식 3 화합물, MD03은 화학식 4 화합물, MD04는 화학식 5 화합물을 의미한다.
이하, 각 도면에서 M은 화학식 1 화합물(모다피닐), M(R)과 M(S)는 각각 모다피닐의 R-이성질체와 S-이성질체, MD01은 화학식 2 화합물, MD02는 화학식 3 화합물, MD03은 화학식 4 화합물, MD04는 화학식 5 화합물을 의미한다.
상기와 같은 약물 처리 기간이 지난 후 상기 A 실험은 12-16 주 후, 상기 B 실험은 16주 후에 각각 마취제를 과다 투여하여 마우스를 즉사시킨 후, 간과 혈액을 적출하였다.
실시예 2: 간세포에 미치는 형태학적 변화 관찰
삭제
2-1. 간조직 파라핀 조직표본 제작
실시예 1을 통해 준비한 간 조직을 4 ℃에서 페리오데이트(periodate)-리신-2% 파라포름 알데하이드 용액 속에 밤새 담아두어 고정시킨 다음, 1 내지 2 mm-두께 슬라이스로 절단하였다. 절단한 조직을 파라핀에 포매하고, 파라핀에 포배한 조직들을 다시 4μm 두께로 자른 다음, 자일렌을 이용하여 파라핀을 제거하고, 여러가지 농도의 에탄올로 자일렌을 제거한 다음, 약 10분정도 흐르는 수돗물로 세척하였다. 이렇게 하여 얻어진 조직을 이용하여 헤마톡실린 및 에오신 염색을 하거나, 염증 혹은 섬유화 마커들에 대한 조직면역학적 염색을 하였다. 이를 통해 TAA 투여에 의한 A 실험의 간염증 마우스 모델에서 화학식 1 화합물(모다피닐)의 치료 효과를 조직학적으로 확인하였다.
a) 헤마톡실린-에오신 염색: 구체적으로, 해리스 헤마톡실린 염색용액으로 5분간 핵을 먼저 염색(청색)한 후 에오신 용액으로 대조염색(분홍색)을 실시하였다.
b) 염증 마커들에 대한 조직면역학적 염색(immunohistochemistry): 염증 마커인 CD82를 특이 항체를 이용하여 염색하였는데, lymphoid cell이 갈색으로 염색된다.
c) 섬유화 마커들에 대한 조직면역학적 염색: Masson's trichrome 염색법을 이용하여 콜라겐을 염색하거나, Reticulin 염색법으로 reticulin 섬유를 염색하였다.
첨부 도 1a 및 도 1b는 상기 간 조직의 헤마톡실린-에오신 염색 결과를 나타낸 것으로, 위 패널에 점선으로 표시한 부분을 확대하여 아래 패널에 나타내었다. 질환 유발군(TAA)의 경우, TAA에 의해서 중심정맥(central vein, CV)을 중심으로 인근 부위에 염증이 일어나는데, 중심정맥 근처에 많이 모여 있는 핵이 큰 염증 세포들로 이를 확인할 수 있었다(도 1a의 화살표).
특히 정상 대조군(Control)에 비해 질환 유발군(TAA)에서 염증세포들이 크게 증가 하였으며, 약물 투여군(TAA+M)에서는 질환 유발군(TAA)에 비해 염증 세포들의 수가 크게 감소한 것으로 확인되었다. 따라서 본 발명의 화학식 1 화합물(모다피닐)은 간 염증을 억제하는 효능이 있음을 확인할 수 있었다.
또한 도 1b에서 보는 바와 같이, 질환 유발군(TAA)의 경우 간중심정맥(CV)을 중심으로 염증에 의한 섬유화 현상이 나타나고 있음을 확인할 수 있었으나, 약물 투여군(TAA+M)에서는 이러한 섬유화 현상이 크게 감소하는 양상을 보였다(화살표 부분 참조). 따라서 본 발명의 화학식 1 화합물(모다피닐)은 섬유화 현상을 억제할 가능성이 있음을 확인할 수 있었다.
삭제
도 1c는 염증마커인 CD82의 염색결과를 나타낸 것으로, 정상 대조군의 간 조직(Control)에서는 갈색으로 염색되는 세포가 없어서 lymphoid cell이 없음을 확인하였다. 반면 TAA에 의한 질환 유발군의 간 조직(TAA)에서는 중심 정맥과 중심 정맥 사이에서 갈색으로 염색되는 세포가 많이 발견되었다. 반면 TAA와 모다피닐 R-이성질체를 함께 투여한 약물 투여군의 간 조직(TAA+M(R)) 및 TAA와 모다피닐 S-이성질체를 같이 투여한 약물 투여군의 간 조직(TAA+M(S))에서는 갈색으로 염색되는 세포들이 아주 미약하게 관찰되고 있다.
도 1d는 콜라겐 섬유에 대한 Masson's trichrome 염색결과를 나타낸 것으로, 정상 대조군의 간 조직(Control)과, 질환 유발군의 간 조직(TAA), 그리고 약물 투여군의 간 조직(TAA+M(R), TAA+M(S))에서 콜라겐이 청색으로 염색되었다. 상기 정상 대조군의 간 조직(Control)은 아직 섬유화가 진행되지 않은 건강한 상태인데 비해서 질환 유발군의 간 조직(TAA)은 중심정맥 주변과 중심정맥과 중심정맥 사이에 청색으로 염색(화살표 부분)되고 있어 섬유화가 진행되고 있음을 확인하였다. 그러나, TAA와 모다피닐 R-이성질체를 같이 투여한 약물 투여군의 간 조직(TAA+M(R))과 TAA와 모다피닐 S-이성질체를 같이 투여한 약물 투여군의 간 조직(TAA+M(S))에서는 아주 경미하게 중심정맥 근처에서만 섬유화가 관찰되었다.
도 1e는 Reticulin 섬유의 염색결과를 나타낸 것으로, 정상 대조군의 간 조직(Control)과, 질환 유발군의 간 조직(TAA), 그리고 약물 투여군의 간 조직(TAA+M(R), TAA+M(S))에서 Reticulin 섬유가 검은 색으로 염색 되었다. 정상 대조군의 간 조직(Control)은 Reticulin 섬유가 관찰되지 않았고, 질환 유발군의 간 조직(TAA)은 중심정맥 주변과 중심정맥과 중심정맥 사이에서 Reticulin 섬유(화살표 부분)를 확인할 수 있다. 반면 TAA와 모다피닐 R-이성질체를 같이 투여한 약물 투여군의 간 조직(TAA+M(R)) 및 TAA와 모다피닐 S-이성질체를 같이 투여한 약물 투여군의 간 조직(TAA+M(S))에서는 Reticulin 섬유가 아주 경미하게 중심정맥 근처에서만 관찰되었다.
실시예 3: 간 기능에 미치는 영향
삭제
3-1. 간기능 검사
실시예 1에서 적출한 혈액을 이용하여 아스파르트산 아미노기 전달효소(AST, GOT)와 알라닌 아미노기 전달효소(ALT, GPT), 전체 빌리루빈, 알부민 농도를 측정하였다. 간기능 검사 방법은 하기의 표 1과 같다.
| 검사항목 | 알부민 | AST(SGOT) | ALT(SGPT) | 전체 빌리루빈 |
| 검사방법 |
비색법 (BCG 방법) |
변형된 IFCC UV (피리독살 포스페이트 및 샘플 블랭크 없음) |
변형된 IFCC UV (피리독살 포스페이트 및 샘플 블랭크 없음) |
비색 분석법 |
| Kit 상품명/ 제조사/ 제조국 |
ALB2/ 로슈/독일 |
IFCC에 대한 아스파르트산 아미노전이효소 / 로슈/독일 |
IFCC에 대한 알리닌 아미노전이효소 / 로슈/독일 |
빌리루빈 전체 Gen.3/ 로슈/독일 |
| 분석기 이름 및 모델명/ 제조사/ 제조국 |
코바스 8000 c702 로슈/독일 |
코바스 8000 c702 로슈/독일 |
코바스 8000 c702 로슈/독일 |
코바스 8000 c702 로슈/독일 |
3-2. 혈중 ALT, AST 수치에 미치는 영향
정상 대조군과, TAA에 의한 질환 유발군, 그리고 본 발명의 화학식 1~5 화합물로 처리한 약물 투여군에 대하여 각각 상기 표 1의 방법으로 간 기능을 검사하고, 그 결과를 도 2a에 수록하였다. 검사 결과, 정상 대조군(Control)과, 질환 유발군(TAA), 화학식 1 화합물 약물 투여군(TAA+M), 화학식 2 화합물 투여군(TAA+MD01), 화학식 3 화합물 투여군(TAA+MD02), 화학식 4 화합물 투여군(TAA+MD03), 화학식 5 화합물 투여군(TAA+MD04)에서 ALT(sGPT)은 각각 41.6±7.9 units/L, 209.0±42.4 units/L, 70.3±14.7 units/L, 113.4±7.9 units/L, 103.0±6.9 units/L, 114.1±8.8 units/L, 106.4±12.8 units/L 였으며, AST(sGOT) 혈중 수준은 각각 60.4±7.5 units/L, 211.1±22.4 units/L, 62.7±11.6 units/L, 83.6±14.8 units/L, 73.4±7.4 units/L, 66.6±9.4 units/L, 67.7±10.2 units/L 인 것으로 나타났다.
그리고 도 2b는 서양식이에 의한 질환 유발군의 시험 결과를 나타낸 것으로, 정상 대조군(Control)과, 서양식이에 의한 질환 유발군(WD), 그리고 화학식 1 화합물 약물 투여군(WD+M)에서 ALT(sGPT)은 각각 38.7±9.7 units/L, 189.8±37.6 units/L, 87.2±24.7 units/L 였으며, AST(sGOT) 혈중수준은 각각 47.4±18.2 units/L, 173.5±31.5 units/L, 71.4±19.8 units/L 인 것으로 나타났다.
상기와 같은 시험결과로부터, TAA 또는 서양식이에 의해서 유발된 간 기능 저하는 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 5 화합물을 투여(50mg/kg/day) 함으로써 유의성 있게 회복되는 효과가 있는 것으로 나타났다. 한편 알부민과 빌리루빈 혈중 농도에는 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 따라서 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 5 화합물은 TAA 및 서양식이로 인한 마우스 모델의 간 질환에 대하여 간기능의 지표가 되는 AST 및 ALT 수치를 개선하여 간 질환을 예방 또는 치료하는 효과가 있다는 것이 확인되었다.
실시예 4: 염증유발 사이토카인 또는 섬유화 인자 mRNA 발현에 미치는 영향
삭제
4-1. Real time PCR을 이용한 염증유발 사이토카인 또는 섬유화 인자 유전자 발현 분석
정상 대조군과, 질환 유발군 및 약물 투여군에서 각각 적출한 간 조직에서 염증인자 혹은 섬유화 인자들의 발현 정도를 real time PCR로 측정하였다. 상기 간 조직의 전체 RNA를 TRIzol 시약(Molecular Research Center, Cincinnati, OH)으로 제조사의 지침에 따라 분리했다. 총 RNA 샘플을 BcaBEST 중합 효소(TakaraShuzo)를 사용하여 단일가닥 cDNA를 합성하였다. Bca- 최적화된 Taq 폴리머라제(Takara Shuzo)를 사용하여 PCR 반응을 수행하였다.
PCR 조건은 다음과 같다: 94 ℃에서 1 분간의 초기 변성, 35 증폭 사이클 (94 ℃에서 1 분, 55 ℃에서 1.5 분, 각 사이클 당 72 ℃에서 1.5 분), 72 ℃에서 10 분, 4 ℃로 급속 냉각.
PCR 산물은 표준으로서 100 bp DNA 사다리 마커 (New England BioLabs, Beverly, MA)를 사용하여 1 % 아가로스 겔에 나타내었다.
이때 사용한 염증 유발 사이토카인 및 섬유화 마커의 프라이머 서열(서열번호 1 내지 30)은 하기의 표 2 및 표 3과 같다.
| 센스 | 서열번호 | 안티-센스 | 서열번호 | |
| TNFa | F-CCCCAAAGGGATGAGAAGTT | 1 | R-CACTTGGTGGTTTGCTACGA | 2 |
| CCL2 | F-CCCCAAGAAGGAATGGGTCC | 3 | R-TGCTTGAGGTGTTTGTGGAA | 4 |
| TGF | F-TGGAGCAACATGTGGAACTC | 5 | R-TGCCGTACAACTCCAGTGAC | 6 |
| IL1a | F-GAGCCGGGTGACAGTATCAG | 7 | R-ACTTCTGCCTGACGAGCTTC | 8 |
| IL6 | F-ACCAGAGGAAATTTTCAATAGGC | 9 | R-TGATGCACTTGCAGAAAACA | 10 |
| MIP-2 | F-AGACAGAAGTCATAGCCACTCTCAAG | 11 | R-CCTCCTTTCCAGGTCAGTTAGC | 12 |
| IL-12 | F-CAGTTGGCCAGGGTCATTC | 13 | R-GATGTCTTCAGCAGTGCAGG | 14 |
| mGAPDH | F-CCGTATTGGGCGCCTGGTCA | 15 | R-CCGGCCTTCTCCATGGTGGT | 16 |
| 센스 | 서열번호 | 안티-센스 | 서열번호 | |
| Coll-1 | F-ACAGTCCAGTTCTTCATTGC | 17 | R-GCACTCTTCTCCTGGTCCTG | 18 |
| Coll-3 | F-GCACAGCAGTCCAACGTAGA | 19 | R-TCTCCAAATGGGATCTCTGG | 20 |
| Coll-4 | F-AACAACGTCTGCAACTTCGC | 21 | R-ACCGCACACCTGCTAATGAA | 22 |
| TGFR1 | F-AGCTCCTCATCGTGTTGGTG | 23 | R-TGCAGTGGTCCTGATTGCAG | 24 |
| TGFR2 | F-ACGTTCCCAAGTCGGATGTG | 25 | R-TGCAGTGGTCCTGATTGCAG | 26 |
| a-SMA | F-CTGACAGAGGCACCACTGAA | 27 | R-CATCTCCAGAGTCCAGCACA | 28 |
| mGAPDH | F-CCGTATTGGGCGCCTGGTCA | 29 | R-CCGGCCTTCTCCATGGTGGT | 30 |
4-2. 염증유발 사이토카인 mRNA 발현에 대한 효과
정상 대조군과, 질환 유발군 및 약물 투여군에서 염증유발 사이토카인 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여 염증이 일어났을 때 증가하는 TNFα(tumor necrosis factor alpha), CCL2(chemoattractant protein-1), IL12(interleukin-12), TGF(transforming growth factor), IL1α, IL6, MIP-2(macrophage inflammatory protein-2)의 mRNA 발현수준을 상기 실시예 4-1과 같이 실시간 PCR로 측정하였다.
도 3a에서 보는 바와 같이, 염증인자들의 mRNA 수준은 질환 유발군(TAA)에서 정상 대조군(Control)에 비해 증가하였으며, 화학식 1 화합물 약물 투여군(TAA+M)에서는 질환 유발군(TAA)에 비해 감소하였다. 또한 도 3b에서 보는 바와 같이, 화학식 2 내지 화학식 5 화합물 약물 투여군(TAA+MD01/TAA+MD02/TAA+MD03/TAA+MD04)에서도 질환 유발군(TAA)에 비해 감소하였다. 따라서 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 5 화합물은 염증유발 사이토카인의 발현을 감소시켜 TAA에 의한 염증성 간 질환에 치료효과가 있음을 알 수 있다.
도 3a에서 보는 바와 같이, 염증인자들의 mRNA 수준은 질환 유발군(TAA)에서 정상 대조군(Control)에 비해 증가하였으며, 화학식 1 화합물 약물 투여군(TAA+M)에서는 질환 유발군(TAA)에 비해 감소하였다. 또한 도 3b에서 보는 바와 같이, 화학식 2 내지 화학식 5 화합물 약물 투여군(TAA+MD01/TAA+MD02/TAA+MD03/TAA+MD04)에서도 질환 유발군(TAA)에 비해 감소하였다. 따라서 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 5 화합물은 염증유발 사이토카인의 발현을 감소시켜 TAA에 의한 염증성 간 질환에 치료효과가 있음을 알 수 있다.
그리고 도 3c는 정상 대조군(Control), 서양식이에 의한 질환 유발군(WD), 화학식 1 화합물 투여군(WD+M)에서 염증유발 사이토카인 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다. 이때 염증유발 사이토카인으로는 CCL2(chemoattractant protein-1), IL6(interleukin-6), IL1α의 mRNA 발현수준을 실시간 PCR로 측정하였다. 질환 유발군(WD)에서 정상 대조군(C)에 비해 염증인자들의 발현 수준이 증가하였으며, 약물 투여군(WD+M)에서는 질환 유발군(WD)에 비해 감소하였다. 따라서 화학식 1 화합물(모다피닐)은 염증유발 사이토카인의 mRNA 발현을 감소시켜 서양식이에 의한 염증성 간 질환에 치료 효과가 있음을 알 수 있다.
4-3. 섬유화 인자 mRNA 발현에 대한 효과
간 조직에서 섬유화가 활성화되면 증가하는 Coll-1(collagen-1), Coll-3, Coll-4, α-SMA(α-smooth muscle actin), TGFR2(transforming growth factor receptor 2)의 mRNA 발현 수준을 실시예 4-2와 같이 실시간 PCR로 측정하였다. 도 4에서 보는 바와 같이 상기 섬유화 마커들은 정상 대조군(Control)에 비해 질환 유발군(TAA)에서 증가하고 있어서 염증 이후에 섬유화도 진행이 되고 있음을 알 수 있다. 그러나, 화학식 1 화합물 약물 투여군에서는 이러한 섬유화 인자들이 감소함을 확인하였다. 따라서 본 발명의 화학식 1 화합물(모다피닐)은 섬유화 인자의 발현을 감소시켜 TAA에 의한 간 섬유화 질환에도 치료효과가 있음을 알 수 있다.
삭제
실시예 5: 염증마커 또는 섬유화 마커의 단백질 발현에 미치는 영향
간질환 생쥐모델에서 화학식 1 화합물, 즉 모다피닐의 R-이성질체 또는 S-이성질체가 염증마커의 단백질 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여 정상 대조군과, TAA에 의한 질환 유발군, 그리고 모다피닐 R-이성질체 투여군, 모다피닐 S-이성질체 투여군에서 각각 염증마커인 TIMP-2, CCR2에 대해 웨스턴 블로팅을 수행하였다.
삭제
도 5a에서 보는 바와 같이, 정상 대조군(Control)에 비해 질환 유발군의 간조직에서 TIMP-2과 CCR2의 발현 수준이 크게 증가하여 염증이 진행된 것으로 나타났다. 그러나, 모다피닐 R-이성질체 약물 투여군(TAA+M(R)) 및 S-이성질체 약물 투여군(TAA+M(S))에서는 TIMP-2과 CCR2의 단백질 발현수준이 크게 감소하여 염증이 억제됨을 확인하였다. 이러한 결과는 모다피닐의 R-이성질체와 S-이성질체 모두 간 염증을 억제하는 효과가 있음을 시사한다.
또한, 간질환 생쥐모델에서 모다피닐 R-이성질체 또는 S-이성질체가 섬유화 마커의 단백질 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여 정상 대조군과, TAA에 의한 질환 유발군, 그리고 모다피닐 R-이성질체 약물 투여군, 모다피닐 S-이성질체 약물 투여군에서 각각 섬유화 마커인 α-SMA(α-smooth muscle actin), Coll-1(collagen-1)에 대해 웨스턴 블로팅을 수행하였다.
삭제
도 5b에서 보는 바와 같이, 정상 대조군(Control)에 비해 질환 유발군(TAA)의 간조직에서 α-SMA과 Coll-1의 발현수준이 크게 증가하여 간 염증에 의한 섬유화가 진행되었으나, 모다피닐 R-이성질체 투여군(TAA+M(R)) 및 S-이성질체 투여군(TAA+M(S))에서는 α-SMA과 Coll-1의 발현수준이 크게 감소하여 섬유화가 억제됨을 확인하였다.
실시예 6: 염증 치료효과에 대한 in vitro 실험 결과
삭제
6-1. LPS에 의한 염증유발 모델의 구축
실시예 1에서 수득한 마우스의 간을 적출하여 간세포를 분리 배양하였다.
배양한 간세포를 지질 다당류(LPS, 6시간 동안 1μg/ml 투여)에 노출시켜 배양한 간세포에 염증을 유발하였다. 그 후 본 발명의 화학식 1 내지 화학식 5 화합물이 LPS에 의한 염증을 억제하는지 확인하기 위해서, LPS 처리에 앞서 화학식 1 내지 화학식 5 화합물 1μM을 6시간 동안 전처리하였다. 즉, DMSO를 12시간 처리한 정상 대조군과, DMSO를 6시간 처리 한후 지질 다당류(LPS)에 6시간 노출시킨 LPS 처리군, 그리고 상기 화합식 1 내지 화학식 5 화합물(M, MD01, MD02, MD03, MD04) 각각을 6시간 전처리 후 LPS를 6시간 처리한 약물 투여군에 대하여 mRNA 염증인자들의 발현 수준을 RT-PCR로 비교하였다.
6-2. 염증유발 사이토카인 mRNA 발현에 대한 영향
상기 정상 대조군과 LPS 처리군 및 약물 투여군에서 각각 염증유발 사이토카인의 발현 정도를 확인하기 위해 염증이 일어났을 때 증가하는 TNFα(tumor necrosis factor alpha), CCL2(chemoattractant protein-1), IL12(interleukin-12), TGF(transforming growth factor), IL1α, IL6, MIP-2(macrophage inflammatory protein-2)의 m RNA 발현 수준을 실시예 4-1과 같이 실시간 PCR로 측정하였다.
도 6에서 보는 바와 같이, 간세포들을 LPS에 노출시키면, 각종 염증인자들(TNFα, CCL2, IL12, TGF, IL1α, IL6)의 mRNA 발현 수준이 증가하여, LPS는 간세포에서 염증 반응을 유발함을 알 수 있다. 그러나 LPS에 의해 증가한 염증인자 mRNA 발현수준은 본 발명의 화합식 1 내지 화학식 5 화합물을 전처리한 약물 투여군(LPS+M/LPS+MD01/LPS+MD02/LPS+MD03/LPS+MD04)에서는 유의성 있게 감소함을 확인하였다. 따라서 본 발명의 화합식 1 내지 화학식 5 화합물은 간 염증을 억제하여 간 질환을 예방 또는 치료하는 효과가 있음을 알 수 있다.
실시예 7: 모다피닐 R-이성질체의 염증 치료효과 확인
삭제
7-1. LPS에 의한 염증유발 모델의 구축
실시예 1에서 수득한 마우스의 간을 적출하여 간세포를 분리 배양하였다.
배양한 간세포를 지질 다당류(LPS, 6시간동안 1μg/ml 투여)에 노출시켜 간세포에 염증을 유발하였다. 모다피닐 R-이성질체가 LPS에 의한 염증을 억제하는 효능이 있는지 확인하기 위해서, DMSO를 12시간 처리한 정상 대조군과, DMSO를 6시간 처리 한후 지질 다당류(LPS)에 6시간 노출시킨 LPS 처리군, 그리고 라세믹 모다피닐(M) 또는 모다피닐 R-이성질체(M(R))를 6시간 전처리 후 LPS를 6시간 처리한 약물 투여군에 대하여 각각 염증인자들의 mRNA 발현수준을 RT-PCR로 비교하였다.
삭제
7-2. 염증 유발 사이토카인에 대한 영향
도 7에서 보는 바와 같이, 간 세포에서 LPS에 의해 증가한 각종 염증인자들(TNFα, CCL2, IL12, TGF, IL1α, IL6)의 mRNA 발현 수준은 라세믹 모다피닐을 전처리한 약물 투여군(LPS+M) 또는 모다피닐 R-이성질체를 전처리한 약물 투여군(LPS+M(R))에서 유의성 있게 감소하였다. 따라서, 모다피닐의 R-이성질체 역시 라세믹 모다피닐과 같이 간 염증을 억제하여 간질환을 예방 또는 치료하는 효과가 있음을 알 수 있다.
삭제
실시예 8: 통계적 분석
모든 수치는 평균값±표준오차(S.E.M)로 나타내었다. 평균값 간의 유의성을 위하여 유의수준을 0.05로 설정하였고, 분석을 위하여 이용되는 통계적 방법은 Student's t-test에 의하여 분석하였다.
삭제
삭제
삭제
<110> Ewha University - Industry Collaboration Foundation
Cellionbiomed Inc.
<120> A composition for preventing or treating liver disease comprising
modafinil or a derivative thereof as an active ingredient
<130> KPA170968-KR
<160> 30
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TNFa Forward Primer
<400> 1
ccccaaaggg atgagaagtt 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TNFa Reverse Primer
<400> 2
cacttggtgg tttgctacga 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CCL2 Forward Primer
<400> 3
ccccaagaag gaatgggtcc 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CCL2 Reverse Primer
<400> 4
tgcttgaggt gtttgtggaa 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TGF Forward Primer
<400> 5
tggagcaaca tgtggaactc 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TGF Reverse Primer
<400> 6
tgccgtacaa ctccagtgac 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL1a Forward Primer
<400> 7
gagccgggtg acagtatcag 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL1a Reverse Primer
<400> 8
acttctgcct gacgagcttc 20
<210> 9
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL6 Forward Primer
<400> 9
accagaggaa attttcaata ggc 23
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL6 Reverse Primer
<400> 10
tgatgcactt gcagaaaaca 20
<210> 11
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MIP-2 Forward Primer
<400> 11
agacagaagt catagccact ctcaag 26
<210> 12
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MIP-2 Reverse Primer
<400> 12
cctcctttcc aggtcagtta gc 22
<210> 13
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-12 Forward Primer
<400> 13
cagttggcca gggtcattc 19
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-12 Reverse Primer
<400> 14
gatgtcttca gcagtgcagg 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mGAPDH Forward Primer
<400> 15
ccgtattggg cgcctggtca 20
<210> 16
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mGAPDH Reverse Primer
<400> 16
ccggccttct ccatggtggt 20
<210> 17
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Coll-1 Forward Primer
<400> 17
acagtccagt tcttcattgc 20
<210> 18
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Coll-1 Reverse Primer
<400> 18
gcactcttct cctggtcctg 20
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Coll-3 Forward Primer
<400> 19
gcacagcagt ccaacgtaga 20
<210> 20
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Coll-3 Reverse Primer
<400> 20
tctccaaatg ggatctctgg 20
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Coll-4 Forward Primer
<400> 21
aacaacgtct gcaacttcgc 20
<210> 22
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Coll-4 Reverse Primer
<400> 22
accgcacacc tgctaatgaa 20
<210> 23
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TGFR1 Forward Primer
<400> 23
agctcctcat cgtgttggtg 20
<210> 24
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TGFR1 Reverse Primer
<400> 24
tgcagtggtc ctgattgcag 20
<210> 25
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TGFR2 Forward Primer
<400> 25
acgttcccaa gtcggatgtg 20
<210> 26
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TGFR2 Reverse Primer
<400> 26
tgcagtggtc ctgattgcag 20
<210> 27
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> a-SMA Forward Primer
<400> 27
ctgacagagg caccactgaa 20
<210> 28
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> a-SMA Reverse Primer
<400> 28
catctccaga gtccagcaca 20
<210> 29
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mGAPDH Forward Primer
<400> 29
ccgtattggg cgcctggtca 20
<210> 30
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mGAPDH Reverse Primer
<400> 30
ccggccttct ccatggtggt 20
Claims (10)
- 하기 화학식 1 화합물로 표시되는 모다피닐 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고, 간염, 간독성 물질에 의한 간질환, 지방간, 간섬유화, 간경변, 알코올성 간 질환 및 비알코올성 간 질환 중 어느 하나의 간 질환을 예방 또는 치료하는 효능이 있는 것을 특징으로 하는, 간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 있어서, 상기 모다피닐은 R-이성질체 또는 S-이성질체인 것을 특징으로 하는, 간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 간세포에서 AST(aspartate aminotransferase) 또는 ALT(alanine aminotransferase)의 혈중 농도 증가를 억제하거나, 염증 유발 사이토카인(Cytokine)의 발현을 감소시키거나, 또는 섬유화 마커의 발현을 감소시키는 작용을 하는 것을 특징으로 하는 간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 염증 유발 사이토카인(Cytokine)은 TNF-α(tumor necrosis factor alpha), CCL-2(Chemoattractant protein-1), IL-12(interleukin-12), TGF(Transforming growth factor) IL-1α(Interleukin-1α), IL-6(Interleukin-6) 및 MIP-2(macrophage inflammatory protein-2) 중에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 섬유화 마커는 콜라겐-1(collagen-1), 콜라겐-3, 콜라겐-4, α-SMA(α-smooth muscle actin) 및 TGFR2(transforming growth factor receptor 2) 중에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180110442A KR102126389B1 (ko) | 2018-09-14 | 2018-09-14 | 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN201980059294.6A CN113038942A (zh) | 2018-09-14 | 2019-09-11 | 以二苯甲基硫代乙酰胺(Benzhydryl Tthioacetamide)化合物为有效成分的纤维化疾病治疗用组合物 |
| RU2021105457A RU2769364C1 (ru) | 2018-09-14 | 2019-09-11 | Композиция для лечения фибротических заболеваний, содержащая бензгидрилтиоацетамид в качестве активного компонента |
| JP2021512409A JP7184241B2 (ja) | 2018-09-14 | 2019-09-11 | ベンズヒドリルチオアセトアミド化合物を有効成分として含む線維化疾患の治療用組成物 |
| CA3112695A CA3112695C (en) | 2018-09-14 | 2019-09-11 | Composition for treating fibrotic diseases, comprising benzhydryl thioacetamide compound as active ingredient |
| MX2021003002A MX2021003002A (es) | 2018-09-14 | 2019-09-11 | Composicion para el tratamiento de enfermedades fibroticas, que comprende un compuesto de tioacetamida de benzhidrilo como ingrediente activo. |
| BR112021004766-2A BR112021004766A2 (pt) | 2018-09-14 | 2019-09-11 | Composição para tratar doenças fibróticas, compreendendo composto de benzidril tioacetamida como ingrediente ativo |
| AU2019338896A AU2019338896B2 (en) | 2018-09-14 | 2019-09-11 | Composition for treating fibrotic diseases, comprising benzhydryl thioacetamide compound as active ingredient |
| US16/964,752 US20210260018A1 (en) | 2018-09-14 | 2019-09-11 | Composition for treating fibrotic diseases, comprising benzhydryl thioacetamide compound as active ingredient |
| PCT/KR2019/011834 WO2020055166A1 (ko) | 2018-09-14 | 2019-09-11 | 벤즈히드릴 티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환의 치료용 조성물 |
| EP19860298.9A EP3851099A4 (en) | 2018-09-14 | 2019-09-11 | COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES, WITH BENZHYDRYL THIOACETAMIDE COMPOUND AS AN ACTIVE SUBSTANCE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180110442A KR102126389B1 (ko) | 2018-09-14 | 2018-09-14 | 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200031436A KR20200031436A (ko) | 2020-03-24 |
| KR102126389B1 true KR102126389B1 (ko) | 2020-06-25 |
Family
ID=69777998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180110442A KR102126389B1 (ko) | 2018-09-14 | 2018-09-14 | 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210260018A1 (ko) |
| EP (1) | EP3851099A4 (ko) |
| JP (1) | JP7184241B2 (ko) |
| KR (1) | KR102126389B1 (ko) |
| CN (1) | CN113038942A (ko) |
| AU (1) | AU2019338896B2 (ko) |
| BR (1) | BR112021004766A2 (ko) |
| CA (1) | CA3112695C (ko) |
| MX (1) | MX2021003002A (ko) |
| RU (1) | RU2769364C1 (ko) |
| WO (1) | WO2020055166A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102277739B1 (ko) * | 2019-12-11 | 2021-07-15 | 셀라이온바이오메드 주식회사 | 벤즈히드릴 티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환의 치료용 조성물 |
| WO2023014003A1 (ko) | 2021-08-02 | 2023-02-09 | 셀라이온바이오메드 주식회사 | 벤즈히드릴 티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 비후성 반흔 및 켈로이드 치료용 조성물 |
| KR20230019795A (ko) | 2021-08-02 | 2023-02-09 | 셀라이온바이오메드 주식회사 | 벤즈히드릴 티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 비후성 반흔 및 켈로이드 치료용 조성물 |
| CN113750089B (zh) * | 2021-10-13 | 2023-09-19 | 南方医科大学南方医院 | 2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病的药物中的用途 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1520812A (en) | 1975-10-02 | 1978-08-09 | Lafon Labor | Benzhydrylsulphinyl derivatives |
| GB1584462A (en) | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2528038B2 (fr) * | 1982-06-04 | 1985-08-09 | Lafon Labor | Derives de benzhydrylsulfinylacetamide et leur utilisation en therapeutique |
| FR2593809B1 (fr) | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2606015B1 (fr) * | 1986-08-13 | 1989-05-19 | Lafon Labor | Derives du benzhydrylthiomethane, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique |
| FR2708201B1 (fr) * | 1993-06-30 | 1995-10-20 | Lafon Labor | Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments. |
| US6180678B1 (en) | 1999-08-13 | 2001-01-30 | V{acute over (e)}toquinol S.A. | Use of adrafinil to treat behavioral problems in aged canines |
| US6870361B2 (en) | 2002-12-21 | 2005-03-22 | Agilent Technologies, Inc. | System with nano-scale conductor and nano-opening |
| US7495035B2 (en) | 2003-08-12 | 2009-02-24 | Mitsui Chemicals, Inc. | Photo-curable resin composition and sealing agent for flat panel display using the same |
| EA009949B1 (ru) * | 2004-02-06 | 2008-04-28 | Сефалон, Инк. | Композиции модафинила |
| FR2970711B1 (fr) * | 2011-01-20 | 2016-03-04 | Hopitaux Paris Assist Publique | La lauflumide et ses enantiomeres, preparation et utilisations therapeutiques |
| KR101345860B1 (ko) | 2011-10-25 | 2013-12-30 | 이화여자대학교 산학협력단 | 모다피닐 또는 이의 유도체를 포함하는 혈관질환 치료용 조성물 |
| KR101414831B1 (ko) * | 2011-10-25 | 2014-07-04 | 이화여자대학교 산학협력단 | 모다피닐 또는 이의 유도체를 포함하는 ＫＣａ3.1 채널 매개 질환 치료용 조성물 |
| KR101402969B1 (ko) * | 2012-01-04 | 2014-06-03 | 이화여자대학교 산학협력단 | 신규한 모다피닐 유도체 및 이를 포함하는 염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| US9862679B2 (en) * | 2013-03-08 | 2018-01-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer, National Institutes Of Health | Potent and selective inhibitors of monoamine transporters; method of making; and use thereof |
| TWI689490B (zh) * | 2013-03-15 | 2020-04-01 | 英商邊緣生物科技有限公司 | 用於治療纖維化之經取代之芳族化合物及相關方法 |
| ES2566430B1 (es) * | 2014-09-12 | 2017-01-26 | Instituto Aragones De Ciencias De La Salud | Esteres de di-benzoato y su uso terapéutico como moduladores negativos de canales de potasio KCa2/3 |
-
2018
- 2018-09-14 KR KR1020180110442A patent/KR102126389B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-09-11 EP EP19860298.9A patent/EP3851099A4/en active Pending
- 2019-09-11 US US16/964,752 patent/US20210260018A1/en active Pending
- 2019-09-11 RU RU2021105457A patent/RU2769364C1/ru active
- 2019-09-11 MX MX2021003002A patent/MX2021003002A/es unknown
- 2019-09-11 BR BR112021004766-2A patent/BR112021004766A2/pt unknown
- 2019-09-11 JP JP2021512409A patent/JP7184241B2/ja active Active
- 2019-09-11 WO PCT/KR2019/011834 patent/WO2020055166A1/ko unknown
- 2019-09-11 AU AU2019338896A patent/AU2019338896B2/en active Active
- 2019-09-11 CN CN201980059294.6A patent/CN113038942A/zh active Pending
- 2019-09-11 CA CA3112695A patent/CA3112695C/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2021536459A (ja) | 2021-12-27 |
| MX2021003002A (es) | 2021-05-27 |
| EP3851099A1 (en) | 2021-07-21 |
| AU2019338896B2 (en) | 2022-10-20 |
| KR20200031436A (ko) | 2020-03-24 |
| WO2020055166A1 (ko) | 2020-03-19 |
| JP7184241B2 (ja) | 2022-12-06 |
| EP3851099A4 (en) | 2023-03-08 |
| CN113038942A (zh) | 2021-06-25 |
| AU2019338896A1 (en) | 2021-04-08 |
| CA3112695C (en) | 2023-10-10 |
| BR112021004766A2 (pt) | 2021-08-31 |
| RU2769364C1 (ru) | 2022-03-30 |
| US20210260018A1 (en) | 2021-08-26 |
| CA3112695A1 (en) | 2020-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102126389B1 (ko) | 벤즈히드릴티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 간 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP6986022B2 (ja) | Ｆｘｒアゴニストを使用するための方法 | |
| Athyros et al. | Safety and impact on cardiovascular events of long-term multifactorial treatment in patients with metabolic syndrome and abnormal liver function tests: a post hoc analysis of the randomised ATTEMPT study | |
| US20220000824A1 (en) | Treatment of pulmonary arterial hypertension using therapeutically effective oral doses of 10-nitro-9(e)-octadec-9-enoic acid | |
| CN112979743B (zh) | 白桦脂酸衍生物及其应用 | |
| CN114790160B (zh) | 一种茴香霉素衍生物以及茴香霉素和其衍生物作为glp-1r激动剂的用途 | |
| WO2019107530A1 (ja) | 炎症性腸疾患の治療薬 | |
| US20210177941A1 (en) | Compositions for changing body composition, methods of use, and methods of treatment | |
| He et al. | Ethanol extraction of Picrorhiza scrophulariiflora prevents renal injury in experimental diabetes via anti-inflammation action | |
| KR102277739B1 (ko) | 벤즈히드릴 티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환의 치료용 조성물 | |
| El Kasmi et al. | Pharmacologic activation of hepatic farnesoid X receptor prevents parenteral nutrition–associated cholestasis in mice | |
| KR102271821B1 (ko) | 오를리스타트 및 아커만시아 뮤시니필라 eb-amdk19 균주를 포함하는 조성물 | |
| CN115484953A (zh) | 治疗细胞因子风暴综合症及相关疾病的方法 | |
| WO2016138132A1 (en) | Dipeptidyl peptidase-iv(dpp4) inhibitors, methods and compositions for suppressing adipose tissue inflammation | |
| WO2006030792A1 (ja) | 非アルコール性脂肪性肝炎病態モデル動物 | |
| KR20150130352A (ko) | 지방간 질환을 치료하는 방법 | |
| KR100860561B1 (ko) | 컴파운드 ｋ 및 메트포민을 유효성분으로 포함하는당뇨병의 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| CN109419787B (zh) | 一种松香烷型二萜类化合物的用途 | |
| EP3967302A1 (en) | Composition for preventing or treating liver diseases | |
| EP3653639A1 (en) | Polypeptide and composition thereof for treating diseases of metabolic system | |
| TWI535443B (zh) | 羽扇豆醇醋酸及薑黃素之協同組合用於治療或預防蝕骨細胞前驅物活化相關疾病 | |
| CN113855812B (zh) | 聚乙二醇洛塞那肽或其药物组合物的新医药用途 | |
| KR102393676B1 (ko) | 베타-라파촌을 유효성분으로 포함하는 담즙 정체성 간질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| WO2022098748A1 (en) | Uses for hsd17b13 inhibitors | |
| KR100377789B1 (ko) | 간섬유화 및 간경화 치료 및 예방용 의약 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |