ES2566430B1 - Esteres de di-benzoato y su uso terapéutico como moduladores negativos de canales de potasio KCa2/3 - Google Patents
Esteres de di-benzoato y su uso terapéutico como moduladores negativos de canales de potasio KCa2/3 Download PDFInfo
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Abstract
Esteres de di-benzoato y su uso terapéutico como moduladores negativos de canales de potasio KCa2/3.#La presente invención se refiere a un grupo de compuestos con un núcleo de éster de benzoato que presentan capacidad de modular los canales de potasio de la familia KCa2/3, por lo que son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que están implicados estos canales, tales como hiperemia, hipotensión, taquicardia, insuficiencia cardiaca, debilidad muscular, hiperplasia, hipoexcitabilidad neuronal, dolor, angiogénesis y proliferación tumoral, inflamación crónica del intestino, y enfermedades autoinmunes, periféricas o neurológicas relacionadas con una actividad anormal de macrófagos y células T y B.
Description
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DESCRIPCION
Esteres de di-benzoato y su uso terapeutico como moduladores negativos de canales de potasio KCa2/3
La presente invention se refiere a un grupo de compuestos con un nucleo de ester de benzoato que presentan capacidad de modular los canales de potasio de la familia KCa2/3, por lo que son utiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos en los que estan implicados estos canales, tales como hiperemia, hipotension, taquicardia, insuficiencia cardiaca, debilidad muscular, hiperplasia, hipoexcitabilidad neuronal, dolor, angiogenesis y proliferation tumoral, inflamacion cronica del intestino, y enfermedades autoinmunes, perifericas o neurologicas relacionadas con una actividad anormal de macrofagos y celulas T y B.
Por tanto, la presente invencion se puede englobar en el campo de la qulmica medica o de la farmacologla.
ESTADO DE LA TECNICA
Los canales de potasio de la familia genica KCa2/3 son protelnas de membrana con multiples subunidades que regulan las funciones fisiologicas y patofisiologicas de multitud de organos, como las funciones neuronales (liberation de transmisores y excitabilidad), la contractilidad del musculo liso, cardlaco o esqueletico, asl como funciones epiteliales, endoteliales e inmunologicas. Estos canales estan implicados en el transporte en la mucosa bronquial e intestinal y en el control endotelial del tono arterial y la regulation de la presion sangulnea, asl como en angiogenesis. A nivel celular, los canales KCa3.1 regulan el volumen celular y la homeostasis del calcio, la progresion del ciclo celular y la produccion de citoquinas. Tambien se ha propuesto que estos canales regulan procesos patologicos tales como la proliferacion celular anormal (proliferacion de celulas endoteliales, angiogenesis, formation de la neolntima, neoplasia, fibrosis) e inflamacion, mediante el control de la proliferacion de celulas T, de la actividad de macrofagos y microglia, y posiblemente de funciones de las celulas B. Recientes evidencias sugieren que los canales KCa2/3 neuronales podrlan jugar papeles en el comportamiento (posiblemente en slndromes de deficit de
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atencion e hiperactividad) y en la memoria de aprendizaje, asl como en neuroproteccion en enfermedades del Sistema Nervioso Central (SNC), y en accidentes cerebrovasculares, sedacion y dolor.
El documento US2011/0280940 describe una familia de esteres de dibenzoato y su uso en el tratamiento de cancer, Alzheimer o Parkinson entre otras enfermedades.
El documento de Lamoral-Theys et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (2010) 3823-3833) describe una serie de esteres de dibenzoato que presentan capacidad citoestatica frente a celulas cancerosas.
El documento de Baba et al. (J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9740-9749) describe una serie de compuestos inhibidores de Ser/Thr fosfatasas, entre los que se encuentran esteres de dibenzoato, y su potencial uso como inhibidores de la proliferacion de celulas T.
Los tratamientos actuales de las enfermedades cardiovasculares caracterizadas por un flujo sangulneo anormal e hiperemia periferica o en el sistema de las arterias coronarias, hipotension sistemica fatal (shock, hipotension sistemica tras reanimacion, hipotension perioperatoria causada por sobredosis de anestesicos, fallo o insuficiencia cardiaca), angiogenesis patologica y tumoral, neoplasia y formacion de la neolntima, y de enfermedades autoinmunes (esclerosis multiple, artritis reumatoide, psoriasis) y enfermedades inflamatorias cronicas (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) tienen potencial para producir mejoras en estas enfermedades, pero habitualmente son insatisfactorios o vienen acompanados de fuertes efectos secundarios. Ademas de estas enfermedades, las opciones de tratamiento para proliferacion celular anormal (cancer, hiperplasia), angiogenesis perjudicial en retinopatlas diabeticas y enfermedades neurodegenerativas, estan subdesarrolladas o carecen de la eficacia deseada. Esto genera una necesidad de tratamientos y dianas terapeuticas alternativas y mejoradas.
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DESCRIPCION DE LA INVENCION
Los inventores han encontrado una familia de compuestos qulmicos con un nucleo de ester de dibenzoato que son moduladores de los canales de KCa2/3, por lo que son utiles para el tratamiento de enfermedades en las que se produce un funcionamiento anormal de estos canales.
En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I) o cualquiera de sus sales o solvatos:
donde
- Y se selecciona de entre un grupo arilo o heterociclo,
- R1 se selecciona de entre azufre u oxlgeno,
- R2 se seleccionan de entre H, F, Cl, Br o I,
- R3 se selecciona de entre H, OH o NHR6,
- R4 se selecciona de entre F, Cl, Br o I,
- R5 se selecciona de entre H, OH, NHR6 o O-alquilo C1-C4 y
- R6 se selecciona de entre H, alquilo C1-C4.
con la condicion de que cuando Y es 1,3-fenilo, este no presenta ningun sustituyente en la posicion 5.
El termino "arilo” se refiere en la presente invencion a una cadena carboclclica aromatica, que tiene de 5 a 18 atomos de carbono, preferiblemente de 6 a 14 atomos de carbono y mas preferiblemente de 6 a 10, pudiendo ser de anillo unico o multiple, en este ultimo caso con anillos separados y/o condensados. Ejemplos no limitantes de grupo arilo son fenilo, naftilo, indenilo, etc. Preferiblemente el grupo arilo es un fenilo. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes
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tales como halogeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El termino “heterociclo” se refiere, en la presente invencion, a un radical estable monoclclico o biclclico de 5 a 15 miembros, que esta insaturado, saturado o parcialmente saturado, y que consiste en atomos de carbono y al menos un heteroatomo seleccionado del siguiente grupo: nitrogeno, oxlgeno o azufre. Preferiblemente tiene de5a10 miembros con uno o mas heteroatomos y mas preferiblemente de5a 6 miembros con uno o mas heteroatomos. Ejemplos de heterociclos pueden ser, no limitativamente: azepinas, indoles, imidazoles, isotiazoles, tiadiazoles, furano, tetrahidrofurano, benzimidazol, benzotiazol, piperidina, piperazina, purina, quinolina. Preferiblemente el grupo heterociclo es piridina. Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tales como halogeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
El termino “alquil” se refiere, en la presente invencion, a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 4 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 2, y que se unen al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, etc. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes tales como halogeno (denominandose haloalquilo), hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto y alquiltio.
En una realizacion preferida, R1 es oxlgeno.
En otra realizacion preferida, Y se selecciona de entre fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo.
En una realizacion mas preferida, Y se selecciona de entre 1,2-fenilo, 1,3-fenilo o 1,4- fenilo.
En otra realizacion mas preferida, Y se selecciona de entre 3,5-piridilo o 2,6-piridilo.
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En otra realization mas preferida, Y se selecciona de entre 2,5-tiofenilo o 3,4-tiofenilo. En otra realization mas preferida, Y es 3,4-furanilo.
En una realization preferida, R2 es F.
En otra realization preferida, R3 es OH.
En una realization preferida, R4 es F.
En otra realization preferida, R5 es OH.
En otra realization preferida, R6 es H o metilo.
En una realization preferida, el compuesto de formula (I) se selecciona de la siguiente lista:
- bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoato) de 1,3- fenilenbis(metileno)
- bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoato) de 1,2- fenilenbis(metileno)
- bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoato) de 1,4- fenilenbis(metileno)
- 2,6-bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoiloximetil)piridina
- 3,4-bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoiloximetil)furano
- 3,4-bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoiloximetil)tiofeno
- 2,5-bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoiloximetil)tiofeno
Los compuestos de la presente invention representados por la formula (I), y mas concretamente, los compuestos especlficos pertenecientes a esta formula general anteriormente descrita pueden incluir isomeros, dependiendo de la presencia de enlaces multiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isomeros opticos o enantiomeros, dependiendo de la presencia de centros quirales. Los isomeros, enantiomeros o diastereoisomeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invention. Los enantiomeros o diastereoisomeros individuales, asl como sus mezclas, pueden separarse mediante tecnicas convencionales.
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Los compuestos de la invention pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas esten dentro del alcance de la presente invencion. En este sentido, el termino “solvato”, tal como aqul se utiliza, incluye tanto solvatos farmaceuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de formula (I) que pueden ser utilizados en la elaboration de un medicamento, como solvatos farmaceuticamente no aceptables, los cuales pueden ser utiles en la preparation de solvatos o sales farmaceuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmaceuticamente aceptable no es crltica siempre y cuando sea farmaceuticamente aceptable. En una realization particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por metodos convencionales de solvatacion bien conocidos por los tecnicos en la materia.
Para su aplicacion en terapia, los compuestos de formula (I), sus isomeros, sales, o solvatos, se encontraran, preferentemente, en una forma farmaceuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmaceuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmaceuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado toxico a niveles de dosificacion normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, mas preferiblemente superiores al 70%, mas preferiblemente superior al 90%. En una realizacion preferida, son superiores al 95% del compuesto de formula (I), o de sus sales o solvatos.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invencion tambien incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o mas atomos isotopicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a exception de la sustitucion de un hidrogeno por un deuterio o por tritio, o la sustitucion de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrogeno enriquecido en 15N, estan dentro del alcance de esta invencion.
Otro aspecto de la invencion se refiere a una composition farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula (I) segun descrito anteriormente, en una cantidad terapeuticamente efectiva.
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Esta composition farmaceutica incluye adyuvantes y vehlcuios farmaceuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones y son conocidos por los tecnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboration de composiciones terapeuticas.
En el sentido utilizado en esta description, la expresion "cantidad terapeuticamente efectiva” se refiere a la cantidad del agente o compuesto capaz de tener un efecto modulador de los canales de KCa2/3, y calculada para producir el efecto deseado in vivo y, en general, vendra determinada, entre otras causas, por las caracterlsticas propias de los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la severidad de la alteration o trastorno, y de la ruta y frecuencia de administration.
En otra realization particular, dicha composition terapeutica se prepara en forma de una forma solida o suspension acuosa, en un diluyente farmaceuticamente aceptable. La composition terapeutica proporcionada por esta invention puede ser administrada por cualquier via de administration apropiada, para lo cual dicha composition se formulara en la forma farmaceutica adecuada a la via de administration elegida. En una realization particular, la administration de la composition terapeutica proporcionada por esta invention se efectua por via oral, topica, rectal o parenteral (incluyendo subcutanea, intraperitoneal, intradermica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revision de las distintas formas farmaceuticas de administration de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtencion de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galenica”, C. Faull i Trillo, 1993, Luzan 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de la Farmacopeas Espanola y en Estados Unidos.
Otro aspecto de la invention se refiere a un agente anestesico que comprende al menos un compuesto de formula (I) segun descrito anteriormente.
Los compuestos descritos en la presente invention, sus sales farmaceuticamente aceptables y solvatos asl como las composiciones farmaceuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros farmacos adicionales para proporcionar una terapia de combination. Dichos farmacos adicionales pueden formar parte de la misma composition farmaceutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma
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de una composition separada para su administration simultanea o no a la de la composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), o un profarmaco, solvato, derivado o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la presente invention se refiere al uso de un compuesto de formula (I) segun descrito anteriormente para la fabrication de un medicamento.
Otro aspecto de la presente invention se refiere al uso de un compuesto de formula (I) para la fabrication de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se selecciona de entre hiperemia, hipotension, taquicardia, insuficiencia cardiaca, debilidad muscular, hiperplasia, hipoexcitabilidad neuronal, dolor, angiogenesis y proliferation tumoral, inflamacion cronica del intestino, y enfermedades autoinmunes, perifericas o neurologicas relacionadas con una actividad anormal de macrofagos y celulas T y B.
Otro aspecto de la invention es un metodo de tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que una regulation anormal de los canales de KCa2/3 esta implicada y que comprende la administration de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de formula (I) como descrito anteriormente a un paciente que lo necesite. Preferiblemente la enfermedad o trastorno se selecciona de entre hiperemia, hipotension, taquicardia, insuficiencia cardiaca, debilidad muscular, hiperplasia, hipoexcitabilidad neuronal, dolor, angiogenesis y proliferation tumoral, inflamacion cronica del intestino, y enfermedades autoinmunes, perifericas o neurologicas relacionadas con una actividad anormal de macrofagos y celulas T y B.
A lo largo de la description y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras caracterlsticas tecnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y caracterlsticas de la invention se desprenderan en parte de la description y en parte de la practica de la invention. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustracion, y no se pretende que sean limitativos de la presente invention.
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BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
FIG. 1. Muestra el efecto inhibidor del compuesto (2) sobre canales KCa3.1 (A) y KCa2.3 (B) y el antagonismo de la modulacion positiva de la apertura/cierre causada por SKA-31 (C).
FIG. 2. Muestra las grabaciones de tension isometrica en anillos de arterias coronarias (PCA): compuesto (2) (1 pM) aumenta la tension inducida por 5-HT (1 pM) en presencia de L-NNA e INDO. El vehlculo es DMSO. Los datos se presentan como media ± SEM; n = 8-10; * P<0.05 en test T de Student, con dos colas, pareado.
FIG. 3. Muestra el efecto del compuesto (2) (1 pM) sobre las relajaciones inducidas por BK (1 pM) en presencia de L-NNA e INDO pre-contraldas con 1 pM 5-HT. El vehlculo es DMSO. El efecto es mas pronunciado a concentraciones bajas de BK. Los datos se muestran como medias ± SEM. * P<0.05, test T de Student con dos colas, pareado.
FIG. 4. Muestra el efecto del compuesto (2) sobre la relajacion inducida por bradiquinina (BK) en PCA fuertemente precontraldas con U46619 (0,2 pM) en presencia de L-NNA e INDO. Los datos se presentan como media ± SEM (n=5-6 para cada uno); **P<0.01; Test T de Student.
FIG. 5. Muestra los efectos cardiovasculares sistemicos del compuesto (2) en ratones. A) Medidas telemetricas durante 24 horas de la presion sangulnea arterial media (PAM) tras inyecciones intraperitoneales de 30 mg/kg (n=4) del compuesto (2) o vehlculo (n=6) en ratones normales wt. B) Disminucion de la frecuencia cardiaca (FC) con 30mg/kg del compuesto (2) en ratones wt. C) PAM despues de inyeccion de compuesto (2) en ratones KCa3.1-/- y comparacion con los datos de wt. D) Ratones KCa3.1-/- no disminuyen la frecuencia cardiaca (FC) con el compuesto (2) como pasa en ratones wt. Los datos se presentan como media + SEM; * P<0.05; Test T de Student. E) 3 mg/kg (n=4) produce una menor disminucion de la frecuencia cardiaca (FC) y F) 100 mg/kg (n=4) produce una disminucion similar como 30 mg/kg.
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FIG. 6. Muestra la mejora de actividad flsica de raton en el test de zona abierta 1 hora despues de la inyeccion i.p. del compuesto (2) (30 mg/kg). A) aumento de velocidad al correr, B) aumento de la distancia recorrida, C) aumento del numero de veces que se produce comportamiento explorativo rampante.
EJEMPLOS
A continuation se ilustrara la invention mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad del producto de la invencion.
Ejemplo 1: sintesis de los compuestos de formula (I) de la invencion.
Slntesis de mono- y di-benzoatos: el monobenzoato precursor (1) se obtuvo por reaction de bromuro de bencilo con acido 3-fluoro-4-hidroxibenzoico. Los dibenzoatos (2), (3), (4), (7), (8), (9) y (10), asl como el (6) que no cae dentro de la formula (I), se obtuvieron por reaccion del correspondiente bis(bromometil) derivado con acido 3- fluoro-4-hidroxibenzoico. El dibenzoato (5), no incluido en la formula (I), se obtuvo por reaccion de 1,3-bis(bromometil)benceno con acido 3-fluoro-4-acetamidobenzoico. El acido 3-fluoro-4-acetoamidobenzoico se obtuvo por acetilacion del acido 4-amino-3- fluorobenzoico. El 3,4-bis(bromometil)tiofeno se obtuvo por bromacion de 3,4- bis(hidroximetil)tiofeno.
Sintesis del acido 4-acetamido-3-fluorobenzoico
Una mezcla del acido 4-amino-3-fluorobenzoico (233 mg, 1,5 mmol) y anhldrido acetico (459 mg, 425 pl, 4,5 mmol) en piridina anhidra (7 ml) se calento a 60°C durante toda la noche. Entonces, la mezcla se concentro a vaclo, se anadio agua (6 mL) y entonces la solution acuosa se acidifico con HCl 2N hasta pH=1. El producto precipito y se filtro y se seco, dando lugar a 281 mg (95%) del compuesto acido 4-acetamido-3- fluorobenzoico como un solido ligeramente parduzco. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5
2.20 (s, 3H), 7.74 (dd, 1H, J = 11.5, J = 1.8), 7.80 (ddd, 1H, J = 8.5, J = 1.8, J = 0.9),
8.20 (dd, 1H, J = 8.1, J = 8.1).
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Sintesis de 3,4-bis(bromometil)tiofeno
El 3,4-bis-(hidroximetil)tiofeno (475 mg, 3,3 mmol) se trato con una disolucion de HBr en acido acetico del 33% w/w (15 mL) a temperatura ambiente durante una hora. Entonces se anadio agua (5 ml) y carbonato potasico solido en porciones, a 0°C, hasta un pH de aproximadamente 6. El producto se filtro y se lavo con agua. El producto se purifico por cromatografla en columna de silica gel (eluyente: eter/hexano, 1:20) dando lugar a 651 mg (73%) de 3,4-bis(bromometil)tiofeno. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) 5 4.63 (s, 4H), 7.35 (s, 2H).
Sintesis de 3-fluoro-4-hidroxibenzoato de bencilo (1)
Una mezcla de bromuro de bencilo (171 mg 1 mmol), acido 3-fluoro-4-hidroxibenzoico (156 mg, 1,0 mmol) y NaHCO3 (101 mg, 1,2 mmol) en DMF anhidra (15 mL) bajo atmosfera de argon se calento a 105°C durante toda la noche. La mezcla se enfrio, y entonces se anadio disolucion saturada de NaHCO3 (7mL), disolucion acuosa saturada de NaCl (10 mL) y AcOEt (acetato de etilo, 50 mL). Se filtro a traves de Celite®, se decanto y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 20 mL). Los extractos organicos se secaron con MgSO4 anhidro y se concentraron a presion reducida. Finalmente el crudo de la reaccion se purifico por cromatografla en columna de silica gel (eluyente: AcOEt/hexano, 1:3) para obtener 147 mg (60%) de compuesto (1) como un solido blanco. M.p. 93-94 °C; 1H NMR (CDCh, 400MHz) 5 5.35 (s, 2H), 6.20 (bs, 1H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.32-7.48 (m, 5H), 7.78-7.83 (m, 2H)
Procedimiento general para la sintesis de bis 3-fluoro-4-hidroxibenzoatos a partir de derivados de dibromometilareno o dibromometilheteroareno
Una mezcla de los correspondientes derivados dibromados (1,0 mmol), acido 3-fluoro- 4-hidroxibenzoico (343 mg, 2,2 mmol) y NaHCO3 (210 mg, 2,5 mmol) en DMF anhidra (15 ml) bajo atmosfera de argon se calento a 105°C durante toda la noche. La mezcla se enfrio, y entonces se anadio disolucion saturada de NaHCO3 (7 mL), disolucion acuosa saturada de NaCl (10 mL) y AcOEt (50 mL). Se filtro a traves de Celite®, se decanto y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 20 mL). Los extractos organicos se secaron con MgSO4 anhidro y se concentraron a presion reducida. Finalmente el crudo de la reaccion se purifico por cromatografla en columna de silica gel (eluyente: AcOEt/hexano, 1:3).
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bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoato) de 1,3- fenilenbis(metileno) (2)
De acuerdo con el procedimiento general, el compuesto (2) se obtuvo como un solido blanco con un 38% de rendimiento. M.p. 207-208 °C; 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5 5.45 (s, 4H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 4H).
bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoato) de 1,2- fenilenbis(metileno) (3)
De acuerdo con el procedimiento general, el compuesto (3) se obtuvo como un solido blanco con un 35% de rendimiento. M.p. 165-166 °C; 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5
5.27 (s, 4H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.34-7.35 (m, 3H), 7.46 (bs, , 1H), 7.60-7.70 (m, 4H).
bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoato) de 1,4- fenilenbis(metileno) (4)
De acuerdo con el procedimiento general, el compuesto (4) se obtuvo como un solido blanco con un 33% de rendimiento. M.p. 212-213 °C; 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5
5.27 (s, 4H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.41 (s, 4H), 7.60-7.70 (m, 4H).
bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoato de 5-(hidroximetil)-1,3-fenilen)bis(metileno) (6)
De acuerdo con el procedimiento general, el compuesto (6) se obtuvo como un solido blanco con un 28% de rendimiento. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5 4.63 (s, 2H), 5.31 (s, 4H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.60-7.70 (m, 4H).
2,6-bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoiloximetil)piridina (7)
De acuerdo con el procedimiento general, el compuesto (7) se obtuvo como un solido ligeramente parduzco con un 35% de rendimiento. En este caso el eluyente de la columna de cromatografla fue AcOEt/hexano, 1:1. M.p. 190-191 °C; 1H NMR (DMSO- d6, 400MHz) 5 5.36 (s, 4H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.45 (d, 2H, J = 7.8), 7.65-7.80 (m, 4H), 7.87 (t, 1H, J = 7.8), 10.92 (bs, 2H).
3,4-bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoiloximetil)furano (8)
De acuerdo con el procedimiento general, el compuesto (8) se obtuvo como un solido blanco con un 35% de rendimiento. M.p. 199-200 °C; 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5 5.26 (s, 4H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.66 (s, 2H).
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3.4- bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoiloximetil)tiofeno (9)
De acuerdo con el procedimiento general, el compuesto (9) se obtuvo como un solido blanco con un 33% de rendimiento. M.p. 215-216 °C; 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5 5.36 (s, 4H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 6H).
2.5- bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoiloximetil)tiofeno (10)
De acuerdo con el procedimiento general, el compuesto (10) se obtuvo como un solido ligeramente parduzco con un 25% de rendimiento. M.p. 185-186 °C; 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5 5.42 (s, 4H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.62-7.70 (m, 4H).
Sintesis de bis(4-acetamido-3-fluorobenzoato) de 1,3-fenilenbis(metileno) (5)
Una mezcla de 1,3-bis(bromometil)benceno (132 mg, 0,5 mmol), acido 4-acetamido-3- fluorobenzoico (217 mg, 1,1 mmol) y K2CO3 (173 mg, 1,25 mmol) en DMF anhidra (7ml) se calento durante toda la noche a 105°C bajo atmosfera de argon. Despues la mezcla se enfrio, y se le anadieron una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (3mL), disolucion acuosa saturada de NaCl (5 mL) y AcOEt (25 mL). Se filtro a traves de Celite®, se decanto y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 10 mL). Los extractos organicos se secaron con MgSO4 anhidro y se concentraron a presion reducida. El crudo de reaccion se recristalizo de metanol y se obtuvo 123 mg (50%) del compuesto (5) como un solido parduzco. M.p. 190-191 °C; 1H NMR (CD3OD, 400MHz) 5 2.14 (s, 6H), 5.36 (s, 4H), 7.42-7.45 (m, 3H), 7.56 (bs, 1H), 7.70-7.80 (m, 4H), 8.23 (dd, 2H, J = 8.1, J = 8.1), 10.03 (bs, 2H).
Ejemplo 2: determinacion del efecto bloqueante del canal KCa de los compuestos de la invencion.
Modelos celulares usados: Las celulas hKCa3.1-HEK293, las celulas hKv1.2-B82, las celulas rKv1.3-L929, las celulas hKv7.4-HEK293, las celulas hERG-HEK293, las celulas hKCa2.3-COS7, los fibroblastos 3T3 (3T3-L1, ref# CL-173, ATCC, Rockville, MD), las celulas de glioblastoma U251, y las celulas endoteliales primarias de arteria coronaria porcina (PCAEC), se cultivaron en medio de cultivo DMEM suplementado con un 10% de suero fetal bobino y 1% penicilina/estreptomicina (todo ello de la companla Biochrom KG, Berlin, Alemania). Previamente a la realization de los ensayos "patch-clamp” las celulas fueron tripsinizadas, sembradas sobre vidrios cubre-
objetos en una disolucion de NaCI y empleadas para las medidas electrofisiologicas a lo largo del dia.
Se grabaron corrientes de membrana, por los procedimientos "inside-out” y "whole- 5 cell” empleando un amplificador de patch-clamp EPC10-USB (HEKA Electronics, Alemania), rampas de voltaje (-100 a 100 mV en 1 segundo) y software Patchmaster™ En las celulas se midieron las amplitudes de corrientes de K+ hacia el exterior, a 0 mV. Para las medidas de las corrientes de canales hERG se empleo un prepulso a -80 mV (1 segundo), un pulso de despolarizacion a +30 mV (1 segundo) y 10 un pulso a -40 mV (1 segundo). No se llevo a cabo sustraccion de corrientes de fuga
durante la adquisicion de los datos, aunque durante el analisis se corrigieron corrientes ohmicas inherentes al aparato de hasta 6 nS cuando fue necesario. En los experimentos en el modo estandar "fast whole-cell” sobre los canales KCa, la solucion de K+ de la pipeta se componia de (en mM): 140 KCl, 1 MgCl2, 2 EGTA, 1.71 CaCl2 (1 15 pM [Ca2+]libre) y 5 HEPES (pH ajustado a 7.2 con KOH). Para las medidas de los canales Kv, la solucion de la pipeta contenia 100 nM [Ca2+]libre (2 mM EGTA, 0.7 mM CaCl2). La solucion del bano de NaCl se compoma de (mM): 140 NaCl, 5 KCl, 1 MgSO4, 1 CaCl2, 10 glucosa y 10 HEPES (pH ajustado a 7,4 con NaOH). Para el calculo de los valores de IC50, los puntos se ajustaron a una ecuacion "dosis- 20 respuesta”: y = A2 + (A1-A2)/(1 + (x/x0)Ap) o a una ecuacion de Boltzmann: y = A2 +
(A1-A2)/(1 + exp((x-x0)/dx)).
Los datos para los compuestos testados se presentan en las siguientes tablas:
- Compuesto
- IC50, nM % del control a
- 1 pM
- 5 pM 10 pM
- Comp. (1)
- 94 ± 1 87 ± 2 NT
- Comp. (2)
- 17 ± 3 4 ± 1 NT NT
- Comp. (3)
- 6 ± 2 12 ± 2 2 ± 1 NT
- Comp. (4)
- 15 ± 6 NT NT
- Comp. (5)
- 97 ± 2 94 ± 1 NT
- Comp. (6)
- 83 ± 3 74 ± 11 NT
- Comp. (7)
- 33 17 8
- Comp. (8)
- 577 ± 50 36 ± 4 4 ± 1 NT
- Comp. (9)
- 268 ± 15 22 ± 4 3 ± 1 NT
- Comp. (10)
- 24 ± 3 1 ± 1 NT NT
NT, no testado; los datos se presentan como media ± SEM, n > 3. Si no se advierte lo contrario, los datos proceden de experimentos en el modo “inside-out” sobre celulas hKCa3.1-HEK293. * Experimentos en el modo “whole-cell” sobre fibroblastos 3T3-L1.
Tabla 1: Efecto inhibidor de compuestos (2, 3, 4, 8, 9 y 10) sobre los canales KCa3.1.
% del control a
Compuesto
- 100 nM 1 pM 5pM
- hKCa2.3*
- Comp. (2)
- 38 ± 2 21 ± 3 3 ± 1
- Comp. (3)
- 68 ± 4 36 ± 5 11 ± 1
- Comp. (4)
- 71 ± 5 45 ± 12 NT
- hKCa2.1
- Comp. (2)
- 61 ± 4 4 ± 2 NT
- rKCa2.2
- Comp. (2)
- 41 ± 6 10 ± 1 3 ± 1
- hKCa1.1
- Comp. (2)
- NT 105 ± 10 NT
- hKv1.2
- Comp. (2)
- NT 94 ± 4 NT
- rKv1.3 Comp. (2)
- NT 93 ± 14 NT
- hKv7.4 Comp. (2)
- NT 98 ± 7 NT
- hERG Comp. (2)
- NT 99 ± 2 NT
- hK|R Comp. (2)
- NT 102 ± 10 NT
NT, no testado; los datos se presentan como media ± SEM, n > 3. * Datos de experimentos en el modo “inside-out”, el resto de datos procedentes de experimentos en el modo “whole-cell”.
Tabla 2: Resultados de la medida de selectividad.
Segun los resultados en la tabla 1 y en las Fig. 1A y B (curvas de concentracion- respuesta), se demuestra que los compuestos (2), (3) y (4) inhiben los canales de tipo 5 KCa2 aunque, el compuesto (2) no bloquea una serie de otros canales de potasio no relacionados con KCa2/3. Se puede concluir que el compuesto (2) inhibe el canal humano clonado KCa3.1 con una IC50 de 17 nM y el canal humano clonado KCa2.3 con una IC50 de 2 nM. Como queda demostrado en la Fig. 1C, los efectos bloqueadores a concentraciones nanomolares bajas se revirtieron con el modulador 10 positivo de la apertura/cierre del canal, SKA-31, a 1pM. Estos efectos opuestos del compuesto (2) y SKA-31 (neutralizando el efecto del otro) indican que el compuesto (2) funciona como modulador negativo de la apertura/cierre del canal.
Ejemplo 3: efecto de los compuestos de la invencion sobre la 15 relajacion/contraccion del musculo liso.
Modelo de miografla in vitro: Para la miografla isometrica sobre anillos de arterias coronarias porcinas los anillos se montaban sobre un transductor de fuerza isometrico (Pioden UF1, Graham Bell House, Canterbury, UK). El bano, conteniendo un tampon 20 de Krebs (37°C; equilibrado con un 95% O2 / 5% CO2) consistla de (en mM): NaCl 120, NaHCO3 24,5, CaCl2 2,4, KCl 4,7, MgSO4 1,2, KH2PO4 1 y glucosa 5,6, pH 7,4. Los anillos fueron pre-estirados a una tension inicial de 1 g (10 mN). Se registraron
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cambios en la fuerza empleando un programa Mac Lab System/8e (AD Instruments Inc, Milford, MA, USA) con una frecuencia de muestreo de 0,5 segundos. Para analizar las relajaciones de tipo EDH, el tampon del bano contenla el bloqueador de la NO- sintasa, Nw-nitro-L-arginina (L-NNA, 300 pM), y el bloqueador de la ciclooxigenasa, indometacina (10 pM). Los anillos fueron pre-contraldos con el analogo del vasospasmico tromboxano, U46619 (0,2 pM) en presencia del compuesto (2) o su vehlculo, DMSO, seguidos de una relajacion con bradiquinina (BK, 1pM). Posteriormente, los anillos fueron totalmente contraldos con tampon de KCl (60 mM) durante 10 minutos, seguido de la adicion de nitroprusiato de sodio (10 pM) para producir una relajacion independiente del endotelio. Las soluciones stock del compuesto (2), de indometacina, y de U46619, fueron hechas en DMSO, y se anadieron al bano las cantidades correspondientes de estas disoluciones. Otros compuestos estaban disueltos en agua Milli-Q. Para el analisis de los datos se determinaron las relajaciones como porcentaje de cambio de las pre-contracciones de forma relativa al estado totalmente relajado (en ausencia de agentes que causen contraccion).
Como demuestran los resultados de las grabaciones de tension isometrica en anillos de arterias coronarias porcinas mostrados en la Fig 2, el compuesto (2) a 1 pM aumenta la tension inducida por 5-HT (1 pM) en presencia de L-NNA e INDO. Usando este modelo ex vivo de regulation de tono de arteria coronaria, se demuestra que (2) es activo en un sistema complejo de regulacion vascular y se demuestra tambien la capacidad de (2) para aumentar el tono arterial causado por un agonista fisiologico.
Como muestra la Fig. 3, el compuesto (2) a 1 pM inhibe las relajaciones inducidas por BK en presencia de L-NNA e INDO en anillos pre-contraldos por 5-HT. El efecto es mas pronunciado a concentraciones bajas de BK. El vehlculo es DMSO.
La Fig. 4 muestra el efecto inhibidor del compuesto (2) a 1 pM sobre la relajacion inducida por BK en anillos fuertemente pre-contraldos con U46619 (0,2 pM) en presencia de L-NNA e INDO.
En conclusion, se ha demostrado que el compuesto (2) es eficaz como inductor de la vasorrelajacion debida a un agonista como bradikinina en un modelo ex vivo relevante.
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Con esto se demuestra la utilidad de este y otros compuestos de la invention para reducir una hiperemia inducida por un agonista endotelial.
Ejemplo 4: efecto del compuesto (2) sobre la presion sanquinea y frecuencia cardiaca.
Se llevaron a cabo experimentos de telemetrla que siguieron las directrices de ARRIVE y fueron aprobados por el Comite Institucional de Uso y Cuidado de los Animales del IACS. En resumen, se implantaron transductores de presion TA11PA- C10 (Data Sciences International (DSI), St. Paul, Minnesota, USA) en la arteria carotida izquierda de 4 ratones hembra wt ("wild type”, 19.9 ± 0.4 g) y 3 ratones hembra KCa3.1-/- (29.2 ± 2.0 g), bajo anestesia profunda. Durante 10 dlas se espero a que los ratones se recuperaran de la intervention y alcanzasen ritmos circadianos normales. Los ratones tenlan libre acceso a agua corriente y pienso estandar. Los datos de la telemetrla se registraron durante un minuto cada 10 minutos durante 24 horas, y posteriormente se hizo la media de todos ellos. El analisis de los datos se llevo a cabo empleando el software DSI. El compuesto o el vehlculo (aceite de cacahuete) se inyecto durante la tercera hora de la fase oscura (la fase de actividad) y se recogieron los datos de la telemetrla tras 20 o 30 minutos de la inyeccion. Para minimizar el estres y el dano causado por las inyecciones intraperitoneales (i.p.) los ratones se anestesiaron momentaneamente mediante inhalation de isofluorano.
Para inyecciones intraperitoneales, se disolvio la cantidad necesaria de compuesto (2) en aceite de cacahuete caliente (Sigma-Aldrich) para alcanzar dosis de 3, 30 o 100 mg/kg. El volumen de inyeccion fue de aproximadamente 600 ml.
Como ejemplo de utilidad de compuesto (2) en la manipulation de la regulation cardiovascular sistemica en vivo, se procedio a inyectar el compuesto (2) por via intraperitoneal (i.p.) en ratones en dosis de 3, 30 y 100 mg/kg. Se consiguio reducir la frecuencia cardiaca (FC) mientras la presion sangulnea se mantuvo constante tal y como se muestra en la Fig. 5. Esto es la respuesta fisiologica y anticipada causada por un compuesto que promueve vasoconstriction periferica en un sistema cardiovascular normal. Esto es indicativo de un aumento de la resistencia total periferica por vasoconstriccion arterial periferica y como reflejo, una reduction de frecuencia
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cardiaca. El compuesto (2) no tiene efectos secundarios del tipo a convulsiones o sedacion.
La presion sangumea se regula en analogia a la ley de Ohm (U=R*I). U es la presion, R es la resistencia periferica (o el diametro de arterias de resistencia), I es el flujo de sangre (o lo que propulsa el corazon: D = VS x FC (VS: volumen sistolico de eyeccion; FC: frecuencia cardiaca)). R no se puede registrar directamente y se calcula por cambios en U y/o D. En el presente caso, si la presion se mantiene estable despues de inyectar compuesto (2) pero la frecuencia cardiaca baja, hay dos posibles explicaciones:
1) la resistencia periferica ha aumentado debido a un efecto inhibidor sobre el endotelio como el mostrado en Fig. 3. La frecuencia cardiaca baja por el reflejo barorreceptor.
2) La duracion de los potenciales de accion en celulas auriculares/ventriculares ha sido prolongada causando un prolongado relleno de los ventriculos llevando a una frecuencia baja y un aumentado volumen sistolico de eyeccion y asi un propulso total del corazon no cambiado.
En conclusion, la bradicardia (frecuencia cardiaca baja) observada se corresponde con los resultados previstos segun los conocimientos fisiologicos establecidos hoy en dia, y demuestra la utilidad del compuesto (2) para aumentar la resistencia total periferica y para producir una bradicardia mientras la presion sangumea se mantiene estable.
Como prueba adicional de funcionamiento selectivo se demostro que el compuesto (2) es activo solo en la cepa wt (KCa3.1+/+), ratones que tienen el canal KCa3.1, y no en la cepa KCa3.1-/-, ratones que no tienen el canal, y asi se ha demostrado la actividad espedfica sobre KCa3.1 en este modelo genetico. Como KCa3.1 no es considerado como canal cardiaco en el sentido de una expresion en tejido muscular cardiaco, esos experimentos demuestran selectividad del compuesto (2) sobre canales KCa3.1 en vivo.
Ejemplo 5: efecto del compuesto (2) sobre la actividad locomotora fisica.
La mejora en la actividad locomotora fisica sobre los animales inducida por los compuestos de la invencion se ha investigado realizando test de "zona abierta”, 5 utilizando una caja cuadrada (45x45x45 cm) no-transparente durante 10 min. El movimiento fue registrado automaticamente con el sistema "SMART video tracking” (Panlab, Barcelona, Spain) conectado a una videocamara (SSC-DC378P, Biosite, Stockholm, Sweden). Se ha analizado automaticamente la velocidad de movimiento y la distancia recorrida. El comportamiento explorativo rampante (capacidad del animal 10 de apoyarse solo sobre las dos patas traseras) ha sido registrado manualmente y los datos se presentan como numero de episodios (n).
Tal y como se muestra en la Fig. 6, el compuesto (2) aumenta la velocidad al correr, la distancia recorrida, y el comportamiento rampante en la zona abierta (una hora 15 despues de inyectar i.p. 30 mg/kg de compuesto (2)). Teniendo en cuenta la capacidad de modulacion de los canales de KCa3.1 y KCa2 de los compuestos de la invencion, tal y como se ha demostrado anteriormente, y la implication de estos canales en estas respuestas fisiologicas locomotoras, estos datos demuestran la utilidad del compuesto (2) para la mejora de la actividad fisica espontanea.
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Claims (16)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Compuesto de formula (I) o cualquiera de sus sales o solvatos:
imagen1 imagen2 imagen3 donde- Y se selecciona de entre un grupo arilo o heterociclo,- R1 se selecciona de entre azufre u oxlgeno,- R2 se seleccionan de entre H, F, Cl, Br o I,- R3 se selecciona de entre H, OH o NHR6,- R4 se selecciona de entre F, Cl, Br o I,- R5 se selecciona de entre H, OH, NHR6 o O-alquilo C1-C4 y- R6 se selecciona de entre H, alquilo C1-C4.con la condicion de que cuando Y es 1,3-fenilo, este no presenta ningun sustituyente en la posicion 5. - 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, donde R1 es oxlgeno.
- 3. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 donde Y se selecciona de entre fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo o tiazolilo.
- 4. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde Y se selecciona de entre 1,2-fenilo, 1,3-fenilo o 1,4-fenilo.
- 5. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde Y se selecciona de entre 3,5-piridilo o 2,6-piridilo.51015202530
- 6. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde Y se selecciona de entre 2,5-tiofenilo o 3,4-tiofenilo.
- 7. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde Y es 3,4-furanilo.
-
8. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R2 es F. -
9. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R3 es OH. -
10. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R4 es F. -
11. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R5 es OH. - 12. Compuesto segun la reivindicacion 1 que se selecciona de la siguiente lista:- bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoato) de 1,3- fenilenbis(metileno)- bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoato) de 1,2- fenilenbis(metileno)- bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoato) de 1,4- fenilenbis(metileno)- 2,6-bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoiloximetil)piridina- 3,4-bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoiloximetil)furano- 3,4-bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoiloximetil)tiofeno- 2,5-bis(3-fluoro-4-hidroxibenzoiloximetil)tiofeno
- 13. Composition farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
- 14. Anestesico que comprende al menos un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
- 15. Uso de un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabrication de un medicamento.
- 16. Uso de un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedado trastorno que se selecciona de entre hiperemia, hipotension, taquicardia, insuficiencia cardiaca, debilidad muscular, hiperplasia, hipoexcitabilidad neuronal, dolor, angiogenesis y proliferation tumoral, inflamacion cronica del intestino, y enfermedades autoinmunes, perifericas o neurologicas relacionadas con una 5 actividad anormal de macrofagos y celulas T y B.
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