CN103058900B - 一种r-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于合成领域,特别是一种R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法，包括以下步骤：a、以二苯甲基硫代乙酸为起始原料，与双氧水进行氧化反应，制得二苯甲基亚硫酰乙酸；b、将步骤a所得二苯甲基亚硫酰乙酸与L-精氨酸进行反应，制得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐粗品；c、将b步骤所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐加入甲醇或者乙醇，重结晶后得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐精品；将c步骤所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐精品与盐酸进行水解反应，制得二苯甲基亚硫酰乙酸；本发明制备工艺简单，产品质量好，且避免使用腐蚀性试剂，可延长设备使用寿命，对环境污染小，更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于合成领域,特别是一种R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法。
背景技术
莫达非尼（modafinil）是新型中枢兴奋药物，与咖啡因、安非他明、哌甲酯等传统中枢兴奋药物相比，具有起效快、毒副作用小、无依赖性等优点，有望取代哌甲酯成为治疗嗜睡症的首选药物，此外，其还被大量作为抗疲劳药物和睡眠调节剂使用，有着良好的应用前景。二苯甲基硫代乙酰胺作为合成莫达非尼的重要中间体，同样有着广阔的市场前景。
2007年6月中旬，美国FDA 批准赛法朗（Cephalon）公司的非苯丙胺觉醒促进剂阿莫达非尼（armodafinil）片（商品名：Nuvigil）上市，用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停/呼吸不足综合征（OSAHS）、嗜睡症和工作倒班睡眠疾病（SWSD）等引起的嗜睡。阿莫达非尼是美国FDA 1998年批准改善觉醒的莫达非尼单一异构体。剂量规格：阿莫达非尼50 mg/片, 150 mg/片, 250 mg/片。
赛法朗公司的临床研究计划还将评价采用阿莫达非尼片治疗下述严重疾病：双极性抑郁、精神分裂症引起的识别问题、帕金森病用药治疗时的嗜睡和癌症患者接受治疗时的乏力。这些研究一旦积累了足够的临床数据，该公司计划销售扩大用途的此药品。
目前，R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法有（1）EP528172，该专利中，用到大量有机溶剂，尤其使用到致癌物三氯甲烷，且要得到高纯度产品，需要通过柱层析纯化，产量低，时间长，因此不利于工业化生产；（2）US6998490，该专利中，ε苯二(甲)酰亚氨基过己酸作氧化剂，氧化二苯甲基硫代乙酸，由于起始物极其不稳定，杂质含量高，不利于质量控制，对于获得高纯度的R-二苯甲基亚硫酰乙酸困难，故不利于生产工业化；（3）CN1867544，该专利中，使用手性金属络合剂，碱性条件下氧化二苯甲基硫代乙酸成二苯甲基亚硫酰乙酸，再用α-苯乙胺拆分剂拆分得产品，工艺过程中使用到两种手性剂，而手性金属络合剂价格较贵，不适于实际工业化要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备工艺简单，产品质量好，且避免使用腐蚀性试剂，可延长设备使用寿命，对环境污染小，更适合于工业化生产的R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案:
一种R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法，包括以下步骤：
a.以二苯甲基硫代乙酸为起始原料，与双氧水进行氧化反应，制得二苯甲基亚硫酰乙酸；
b.将步骤a所得二苯甲基亚硫酰乙酸与L-精氨酸进行反应，制得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐粗品；
c.将b步骤所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐加入甲醇或者乙醇，重结晶后得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐精品；
d.将c步骤所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐精品与盐酸进行水解反应，制得二苯甲基亚硫酰乙酸。
所述步骤a为：将二苯甲基硫代乙酸溶于冰醋酸中，在搅拌条件下降温至15℃，缓慢滴加27%双氧水，滴加完毕后对反应液进行加热，保持温度25℃～30℃，搅拌反应1.5小时后用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冷却至温度10℃，过滤，洗涤，干燥，得二苯甲基亚硫酰乙酸；其中，所述二苯甲基硫代乙酸与27%双氧水的投料摩尔比为1∶1～2。
步骤a的反应式为：
所述步骤b为:将步骤a所得二苯甲基亚硫酰乙酸溶于水中，搅拌升温至40℃，分次缓慢加入L-精氨酸，加完后，保持温度40℃搅拌反应2小时，热抽滤，水洗，得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐粗品；所述二苯甲基亚硫酰乙酸与L-精氨酸的投料摩尔比为1∶1～1.5。
步骤b的反应式为：
所述步骤c为：将步骤b所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐粗品与甲醇或者乙醇按1:3的质量与体积比(即每克粗品需要3ml甲醇或者乙醇)，搅拌升温至50℃，至完全溶解后，降温至0℃～5℃，搅拌析晶1小时，抽滤，得中间品，再将中间品与甲醇或者乙醇按1:3的质量与体积比，用相同的方法重结晶一次，得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐精品。
所述步骤d为：将步骤c所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐精品加入水，搅拌下滴加盐酸，调节反应液pH≈3，复测pH不变后搅拌2小时，抽滤，水洗，将滤饼干燥，得R-二苯甲基亚硫酰乙酸。
步骤d反应式为：
本发明的有益效果在于：
1.制备工艺简单：本发明以二苯甲基硫代乙酸为起始原料，经氧化、拆分、重结晶和水解仅4步反应制得R-二苯甲基亚硫酰乙酸；
2.产品质量好：本发明方法产品纯度在99.9%以上；
3.氧化反应使用冰醋酸为溶剂，双氧水为氧化剂，可提高中间产物二苯甲基亚硫酰乙酸质量，使其纯度保持在99.9％以上；拆分反应用L-精氨酸为拆分剂，拆分所得产物经2次重结晶后纯度保持在99.9%以上，用盐酸水解后所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸的光学纯度（ee值）在99.95%以上；本发明方法产品质量好，纯度在99.9%以上，未使用腐蚀性试剂，可延长设备使用寿命，对环境污染小，更适合于工业化生产。
附图说明
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、
R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备，包括以下步骤：
a、二苯甲基亚硫酰乙酸的制备
在500 mL三颈圆底烧瓶中，加入二苯甲基硫代乙酸100 g和冰醋酸400ml，在搅拌条件下降温至温度15℃，缓慢滴加27%双氧水50g，滴加完毕后反应液升温，保持温度25℃～30℃，搅拌反应1.5小时后用薄层色谱（TLC）法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冷却至温度10℃，过滤，滤饼用水洗涤，温度40℃真空干燥，得二苯甲基亚硫酰乙酸76.8 g，纯度99.91％，收率72.32％；
b、R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐的制备
在500 mL三颈圆底烧瓶中，加入步骤a所得二苯甲基亚硫酰乙酸40 g和水320 mL，搅拌升温至温度40℃，分次缓慢加入L-精氨酸25.4g，加完毕保持温度40℃搅拌反应2小时，热抽滤，少量水洗，得湿品56.8g，纯度94.25%；
c、R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐的精制
将步骤b所得湿品56.8g加入75%甲醇170ml，搅拌升温至温度50℃完全溶解，降温至温度5℃，保持温度0℃～5℃搅拌析晶1小时，抽滤，得湿品36.7g,纯度99.26%；湿品36.7g加入75%甲醇110ml，搅拌升温至温度50℃完全溶解，降温至温度5℃，保持温度0℃～5℃搅拌析晶1小时，抽滤，得湿品22.7g，纯度99.92%；
d、R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备
将步骤c所得湿品22.7g加入90ml水，搅拌下滴加33%浓盐酸4.5ml，反应液pH≈3，复测pH不变后搅拌2小时，抽滤，少量水洗，滤饼温度50℃真空干燥，得R-二苯甲基亚硫酰乙酸12g，纯度99.95%，b、c、d三步收率52.50%；
从起始原料至最终产品共4步反应，总收率为37.97％。
实施例2、
R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备，包括以下步骤：
a、二苯甲基亚硫酰乙酸的制备
在500 mL三颈圆底烧瓶中，加入二苯甲基硫代乙酸100 g和冰醋酸400ml，在搅拌条件下降温至温度15℃，缓慢滴加27%双氧水65g，滴加完毕后反应液升温，保持温度25℃～30℃，搅拌反应1.5小时后用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冷却至温度10℃，过滤，滤饼用水洗涤，温度40℃真空干燥，得二苯甲基亚硫酰乙酸77.5 g，纯度99.95％，收率72.98％；
b、R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐的制备
在500 mL三颈圆底烧瓶中，加入步骤a所得二苯甲基亚硫酰乙酸40 g和水320 mL，搅拌升温至温度40℃，分次缓慢加入L-精氨酸29.3g，加完毕保持温度40℃搅拌反应2小时，热抽滤，少量水洗，得湿品60.0g，纯度95.01%；
c、R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐的精制
将步骤b所得湿品60.0g加入75%乙醇180ml，搅拌升温至温度50℃完全溶解，降温至温度5℃，保持温度0℃～5℃搅拌析晶1小时，抽滤，得湿品38.5g,纯度99.26%；湿品38.5g加入75%乙醇116ml，搅拌升温至温度50℃完全溶解，降温至温度5℃，保持温度0℃～5℃搅拌析晶1小时，抽滤，得湿品24.2g，纯度99.98%；
d、R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备
将步骤c所得湿品24.2g加入96ml水，搅拌下滴加33%浓盐酸4.8ml，反应液pH≈3，复测pH不变后搅拌2小时，抽滤，少量水洗，滤饼温度50℃真空干燥，得R-二苯甲基亚硫酰乙酸13.2g，纯度99.95%，b、c、d三步收率55.50%；
从起始原料至最终产品共4步反应，总收率为40.50％。
实施例3、
R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备，包括以下步骤：
a、二苯甲基亚硫酰乙酸的制备
在500 mL三颈圆底烧瓶中，加入二苯甲基硫代乙酸100 g和冰醋酸400ml，在搅拌条件下降温至温度15℃，缓慢滴加27%双氧水85g，滴加完毕后反应液升温，保持温度25℃～30℃，搅拌反应1.5小时后用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冷却至温度10℃，过滤，滤饼用水洗涤，温度40℃真空干燥，得二苯甲基亚硫酰乙酸80.4 g，纯度99.95％，收率75.71％；
b、R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐的制备
在500 mL三颈圆底烧瓶中，加入步骤a所得二苯甲基亚硫酰乙酸40 g和水320 mL，搅拌升温至温度40℃，分次缓慢加入L-精氨酸34.0g，加完毕保持温度40℃搅拌反应2小时，热抽滤，少量水洗，得湿品62.0g，纯度94.83%；
c、R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐的精制
将步骤b所得湿品62.0g加入85%甲醇186ml，搅拌升温至温度50℃完全溶解，降温至温度5℃，保持温度0℃～5℃搅拌析晶1小时，抽滤，得湿品39.5g,纯度99.21%；湿品39.5g加入85%甲醇119ml，搅拌升温至温度50℃完全溶解，降温至温度5℃，保持温度0℃～5℃搅拌析晶1小时，抽滤，得湿品24.4g，纯度99.97%；
d、R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备
将步骤c所得湿品24.4g加入98ml水，搅拌下滴加33%浓盐酸5ml，反应液pH≈3，复测pH不变后搅拌2小时，抽滤，少量水洗，滤饼温度50℃真空干燥，得R-二苯甲基亚硫酰乙酸12.8g，纯度99.95%，b、c、d三步收率55.00%；
从起始原料至最终产品共4步反应，总收率为41.64％。
实施例4、
R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备，包括以下步骤：
a、二苯甲基亚硫酰乙酸的制备
在500 mL三颈圆底烧瓶中，加入二苯甲基硫代乙酸100 g和冰醋酸400ml，在搅拌条件下降温至温度15℃，缓慢滴加27%双氧水100g，滴加完毕后反应液升温，保持温度25℃～30℃，搅拌反应1.5小时后用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冷却至温度10℃，过滤，滤饼用水洗涤，温度40℃真空干燥，得二苯甲基亚硫酰乙酸80.3 g，纯度99.91％，收率75.62％；
b、R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐的制备
在500 mL三颈圆底烧瓶中，加入步骤a所得二苯甲基亚硫酰乙酸40 g和水320 mL，搅拌升温至温度40℃，分次缓慢加入L-精氨酸38.1g，加完毕保持温度40℃搅拌反应2小时，热抽滤，少量水洗，得湿品61.1g，纯度94.62%；
c、R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐的精制
将步骤b所得湿品61.1g加入85%乙醇183ml，搅拌升温至温度50℃完全溶解，降温至温度5℃，保持温度0℃～5℃搅拌析晶1小时，抽滤，得湿品38.7g,纯度99.24%；湿品38.7g加入85%乙醇116ml，搅拌升温至温度50℃完全溶解，降温至温度5℃，保持温度0℃～5℃搅拌析晶1小时，抽滤，得湿品23.8g，纯度99.96%。
d、R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备
将步骤c所得湿品23.8g加入95ml水，搅拌下滴加33%浓盐酸4.8ml，反应液pH≈3，复测pH不变后搅拌2小时，抽滤，少量水洗，滤饼温度50℃真空干燥，得R-二苯甲基亚硫酰乙酸12.7g，纯度99.96%，b、c、d三步收率54.00%；
从起始原料至最终产品共4步反应，总收率为40.83％。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。
Claims (5)
1.一种R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.以二苯甲基硫代乙酸为起始原料，与双氧水进行氧化反应，制得二苯甲基亚硫酰乙酸；
b.将步骤a所得二苯甲基亚硫酰乙酸与L-精氨酸进行反应，制得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐粗品；
c.将b步骤所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐粗品加入甲醇或者乙醇，重结晶后得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐精品；
d.将c步骤所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐精品与盐酸进行水解反应，制得R-二苯甲基亚硫酰乙酸。
2.如权利要求1所述的R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤a为：将二苯甲基硫代乙酸溶于冰醋酸中，在搅拌条件下降温至15℃，缓慢滴加27%双氧水，滴加完毕后反应液升温，保持温度25℃～30℃，搅拌反应1.5小时后用TLC法监测反应进度，待反应完全后，将反应液冷却至温度10℃，过滤，洗涤，干燥，得二苯甲基亚硫酰乙酸；其中，所述二苯甲基硫代乙酸与27%双氧水的投料摩尔比为1∶1～2。
3.如权利要求1所述的R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤b为:将步骤a所得二苯甲基亚硫酰乙酸溶于水中，搅拌升温至40℃，分次缓慢加入L-精氨酸，加完后，保持温度40℃搅拌反应2小时，热抽滤，水洗，得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐粗品；所述二苯甲基亚硫酰乙酸与L-精氨酸的投料摩尔比为1∶1～1.5。
4.如权利要求1所述的R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤c为：将步骤b所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐粗品与甲醇或者乙醇按1:3的质量与体积比，搅拌升温至50℃，至完全溶解后，降温至0℃～5℃，搅拌析晶1小时，抽滤，得中间品，再将中间品与甲醇按1:3的质量与体积比，用相同的方法重结晶一次，得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐精品。
5.如权利要求1所述的R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法，其特征在于，所述步骤d为：将步骤c所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐精品加入水，搅拌下滴加盐酸，调节反应液pH=3，复测pH不变后搅拌2小时，抽滤，水洗，将滤饼干燥，得R-二苯甲基亚硫酰乙酸。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927855A (en) * | 1986-01-31 | 1990-05-22 | Laboratoire L. Lafon | Levorotatory isomer of benzhydrylsulfinyl derivatives |
| WO2009090663A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Lupin Limited | Novel crystalline polymorph of armodafinil and an improved process for preparation thereof |
| US20100036164A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Srinivas Areveli | Preparation of armodafinil form i |
| CN101891647A (zh) * | 2010-03-15 | 2010-11-24 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 一种乌苯美司的制备方法 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927855A (en) * | 1986-01-31 | 1990-05-22 | Laboratoire L. Lafon | Levorotatory isomer of benzhydrylsulfinyl derivatives |
| WO2009090663A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Lupin Limited | Novel crystalline polymorph of armodafinil and an improved process for preparation thereof |
| US20100036164A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Srinivas Areveli | Preparation of armodafinil form i |
| CN101891647A (zh) * | 2010-03-15 | 2010-11-24 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 一种乌苯美司的制备方法 |
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