CN101531647A - (±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种医药化工中间体(±)－2－(1，6，7，8－四氢－2H－茚并[5，4－b]呋喃－8－基)乙胺的拆分方法。本方法以价格低廉、市场上易得的光学纯的有机酸来拆分(±)－2－(1，6，7，8－四氢－2H－茚并[5，4－b]呋喃－8－基)乙胺来制备高光学纯度的(S)－2－(1，6，7，8－四氢－2H－茚并[5，4－b]呋喃－8－基)乙胺。该拆分工艺操作简便、安全、合适工业化生产。

Description

(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法
技术领域
本发明涉及医药化工中间体的拆分方法，具体涉及一种医药化工中间体(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法。
背景技术
(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺是制备雷美替胺(Ramelteon，RozeremTM)的关键中间体。雷美替胺是由日本武田公司研发的口服催眠药物，是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂。雷美替胺分子中含有一个手性中心，(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺在经过丙酰化后即得到雷美替胺，所以制备高光学纯度的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺对于控制雷美替胺立体异构体的意义十分重要。
(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的合成方法，已见文献资料报道的主要是高压不对称氢化的方法。日本专利JP11140073报道了以Ru2Cl4[(R)-BINAP]2N Et3为手性催化剂，氢气压力在100atm下，不对称还原(E)-2-(1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐得到(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的盐酸盐，ee值为88.88％。经过在甲醇和丙酮的混合溶剂中重结晶两次后得到ee值为100％的产品，还原和重结晶的总收率为68％。反应式如下：
Figure A200810019716D00032
另一方法，以2-(1，6-二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺为原料，Ru(OAc)2[(R)-BINAP]为手性催化剂，不对称还原得到(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙酰胺，ee值为92％。再经过还原酰胺基后得到(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺(JP11080106，Tetrahedron Asymmetry，2006，17，184-190.)。反应式如下：
Figure A200810019716D00033
以上不对称催化还原的方法均采用了价格昂贵的手性均相钌催化剂，并且需要高压氢化，在实际生产中对生产设备的要求较高，安全性上存在不足。
发明内容
本发明的目的在于提供制备高光学纯度的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的新方法，即以价格低廉、市场上易得的光学纯的有机酸为拆分试剂，拆分(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺来制备其光学纯的S异构体，旨在克服不对称催化氢化的缺点，使之操作简便、安全、更合适工业化生产。
该方法包括：(1)将(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺与光学纯的有机酸成盐；(2)在加热情况下，将(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺有机酸盐加入到适当的溶剂或混合溶剂中溶解，制成过饱和溶液，冷却后结晶析出，其中含(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺与光学纯有机酸所形成的盐的比例要大于含(R)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺与光学纯有机酸所形成的盐的比例；(3)结晶析出的盐，用碱中和得到拆分后的产品，其中含(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的比例要大于含(R)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的比例。
本发明采用的拆分试剂为光学纯的有机酸，拆分(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺，得到高光学纯度的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺。这些有机酸包括L-(-)-苹果酸、D-(-)-扁桃酸、L-(-)-酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸、L-(-)-樟脑磺酸等或带有结晶水或结晶溶剂的光学纯的上述有机酸。其中，优选L-(-)-二苯甲酰酒石酸和L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸。光学纯有机酸的用量与被拆分的消旋体的摩尔比在0.5～1.5之间。
通过拆分试剂的作用，形成了对应的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺和(R)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的非对映异构体的盐。利用在溶剂中溶解度的不同来分离这些非对映异构体的盐，将(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺拆分，得到高光学纯度的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺。
这里所用的溶剂包括醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；酮，如丙酮、甲基异丁基酮；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯；芳烃，如苯、甲苯、二甲苯；脂肪烃，如正己烷、正庚烷、环己烷；醚，如乙醚、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、叔丁基甲基醚；乙腈；水；或上述溶剂的混合物。其中，优选水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚或其混合物。
溶剂的用量的变化取决于溶剂类型、溶解度和结晶温度，因此，溶剂用量不能明确限定。根据所用溶剂的用量和类型及其溶剂温度，可适当选择结晶温度。一般选择结晶温度在-10～50℃之间，优选在0～30℃。
本发明的拆分方法实施如下。将(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺溶解在适当的溶剂中，配制成溶液。再将光学纯的有机酸溶解或悬浮在适当的溶剂中，开启搅拌。常温下，滴加上述(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的溶液。滴加完毕后，加热到适当的温度，使之全部溶解。将所得溶液冷却至过饱和状态，冷却后结晶析出。析出的结晶中含(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺与光学纯有机酸所形成的盐的比例高于(R)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺与光学纯有机酸所形成的盐的比例。分离出结晶后，将所得到的结晶溶解在适量的1M氢氧化钠溶液中，以适当的溶剂萃取后，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后，得到高光学纯度的(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺产品。
具体实施方式
以下实施例用来举例说明本发明，但并非事对本发明的限制，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：
取(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺40g(0.197moL)溶解在90mL的乙醇中。在500mL三口瓶中，加入L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸(83.6g，0.22moL)和400mL乙醇，开启搅拌。常温下滴加上述(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的乙醇溶液，滴加完毕后，升温至65℃，搅拌反应1小时。缓慢冷却至10℃后，过滤。滤饼干燥后加入到少量乙腈/乙醇＝8/2混合溶剂中，加热到回流，补加乙腈/乙醇＝8/2的混合溶剂，直至固体全部溶解，冷却至5～10℃析晶，过滤，得结晶49.8g。
搅拌下，将上述49.8g的结晶缓慢加入到100mL的1M氢氧化钠溶液中，再加入乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺产品16.8g，收率42％。
所得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺产品，用右旋樟脑磺酰氯衍生化后，高效液相检测其ee值为96％。
高效液相检测条件：柱：
Figure A200810019716D00051
(5μm)；流动相：甲醇/水＝48/52；流速：0.8mL/min；检测波长：210nm。
实施例2：
取(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺40g(0.197moL)溶解在80mL的乙腈中。在500mL三口瓶中，加入一水合L-(-)-二苯甲酰酒石酸(89g，0.23moL)和400mL乙腈，开启搅拌。常温下滴加上述(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的乙腈溶液，滴加完毕后，升温至55℃，搅拌反应1小时。缓慢冷却至10℃后，过滤。滤饼干燥后加入到少量乙腈/甲醇＝10/3混合溶剂中，加热到回流，补加乙腈/甲醇＝10/3的混合溶剂，直至固体全部溶解，冷却至5～10℃析晶，过滤，得结晶44.2g。
搅拌下，将上述44.2g的结晶缓慢加入到100mL的1M氢氧化钠溶液中，再加入乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺产品15.4g，收率38.5％。
所得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺产品，用右旋樟脑磺酰氯衍生化后，高效液相检测其ee值为95％。
实施例3：
取(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺40g(0.197moL)溶解在90mL的乙醇中。在500mL三口瓶中，加入L-(-)-樟脑磺酸(50g，0.21moL)和400mL乙醇，开启搅拌。常温下滴加上述(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的乙醇溶液，滴加完毕后，升温至60℃，搅拌反应1小时。缓慢冷却至10℃后，过滤。滤饼干燥后加入到少量乙腈/水＝10/2混合溶剂中，加热到回流，补加乙腈/水＝10/2的混合溶剂，直至固体全部溶解，冷却至5～10℃析晶，过滤，得结晶36g。
搅拌下，将上述36g的结晶缓慢加入到100mL的1M氢氧化钠溶液中，再加入乙酸乙酯萃取三次(100mL×3)，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺产品16g，收率40％。
所得(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺产品，用右旋樟脑磺酰氯衍生化后，高效液相检测其ee值为93％。

Claims (5)

1、本发明涉及医药化工中间体的拆分方法，具体涉及一种医药化工中间体(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法，该方法包括：
(a)将(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺与光学纯的有机酸成盐；
(b)在加热情况下，将(±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺有机酸盐加入到适当的溶剂或混合溶剂中溶解，制成过饱和溶液，冷却至适当的温度后结晶析出，其中含(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺与光学纯有机酸所形成的盐的比例要大于含(R)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺与光学纯有机酸所形成的盐的比例；
(c)结晶析出的盐，用碱中和得到拆分后的产品，其中含(S)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的比例要大于含(R)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的比例。
2、根据权利要求1所述的光学纯的有机酸包括L-(-)-苹果酸、D-(-)-扁桃酸、L-(-)-酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸、L-(-)-樟脑磺酸等或带有结晶水或结晶溶剂的光学纯的上述有机酸，其中，优选L-(-)-二苯甲酰酒石酸和L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸。
3、根据权利要求1、2所述的光学纯的有机酸，其用量与被拆分的消旋体的摩尔比在0.5～1.5之间。
4、根据权利要求1所述的适当的溶剂，包括醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；酮，如丙酮、甲基异丁基酮；酯，如乙酸乙酯和乙酸丁酯；芳烃，如苯、甲苯、二甲苯；脂肪烃，如正己烷、正庚烷、环己烷；醚，如乙醚、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、叔丁基甲基醚；乙腈；水；或上述溶剂的混合物，其中优选水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚或其混合物。
5、根据权利要求2-4所要求的方法，权利要求1所述的适当的结晶析出的温度是在-10～50℃，优选0～30℃。
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