CN107325066A - 雷美替胺中间体的拆分方法 - Google Patents

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韩保嘉
赵国磊
赵云萍
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Abstract

本申请旨在提供雷美替胺中间体的拆分方法。本方法以价格低廉的光学纯的手性酸拆分（±）‑2‑（1，6，7，8‑四氢‑2H‑茚并[5，4‑b]呋喃‑8‑基）乙胺制备高光学纯度的（S）‑2‑（1，6，7，8‑四氢‑2H‑茚并[5，4‑b]呋喃‑8‑基）乙胺。本方法操作简便，适于工业化生产。

Description

雷美替胺中间体的拆分方法
技术领域
本申请属于药物化学领域。
背景技术
（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺是制备雷美替胺的关键中间体，雷美替胺是由日本五田公司研发的口服催眠药物，是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂。雷美替胺分子中含有一个手性中心，（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺在经过丙酰化后即得到雷美替胺，所以制备高光学纯度的（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺对于控制雷美替胺立体异构体的意义十分重要。
，
（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺的合成方法，已见到文献资料报道的主要是高压不对称氢化的方法。日本专利JP11140073报道了以Ru2Cl4[(R)-BINAP]2Net3为手性催化剂，氢气压力在100atm下，不对称还原（E）-2-（1，2，6，7-四氢-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐得到（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺的盐酸盐，ee值为88.88%。经过在甲醇和丙酮的混合溶剂中重结晶两次后得到ee值为100%的产品，还原和重结晶的总收率为68%。反应式如下：
。
另一方法，以2-（1，6二氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙酰胺为原料，Ru(OAc)2[(R)BINAP]为手性催化剂，不对称还原得到（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙酰胺，ee值为92%。在经过还原酰胺基后得到（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺（JP11080106）。反应式如下：
以上不对称催化还原的方法均采用了价格昂贵的手性均相钌催化剂，并且需要高压氢化，实际生产中对生产设备的要求较高，安全性上存在不足。
发明内容
本申请的目的是以价格低廉具有光学活性的有机酸为拆分试剂拆分（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺，制备其光学纯的S异构体，使之操作简便、安全、更适合工业化生产。
该方法包括：将（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺与光学纯的有机酸成盐；加热下，将（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺有机酸盐溶于适当的溶剂，冷却析晶。
本申请采用的拆分试剂为光学纯的有机酸，拆分（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺，得到高光学纯度的（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺。这些有机酸包括L-(-)-苹果酸、S-布洛芬、L-(-)-酒石酸、L-(-)-二本甲酰酒石酸、L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸、L-(-)-樟脑磺酸、D-(-)-扁桃酸等有机酸。光学有机酸的用量与被拆分的消旋体的摩尔比在1:1~1:1.5之间。
通过拆分试剂的作用，形成了对应的（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺和（R）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺的非对应异构体的有机酸盐。利用在溶剂中溶解度不同来分离这些非对应异构体的有机酸盐，将（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺拆分，得到高光学纯度的（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺。
这里所用的溶剂包括，常用溶剂为：醇类，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；酮类，丙酮、甲基异丁酮；脂类，乙酸乙酯、乙酸丁酯；芳烃，苯、甲苯、二甲苯；脂肪烃，正己烷、正庚烷、环己烷；醚类，乙醚、四氢呋喃、四氢吡喃、叔丁基甲基醚；乙腈；水；或上述混合溶剂；优选溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二异丙基醚或其混合物。
溶剂的用量的变化取决于溶剂的类型、溶解度和结晶温度，因此，溶剂用量不能明确限定。根据所用溶剂和类型及其溶剂温度，可适当选择结晶温度。
本申请的拆分方法实施如下，将（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺溶解在适当的溶剂中，配置成溶液。再将光学纯的有机酸溶解在适当的溶剂当中，开启搅拌。常温下，滴加上述（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺的溶液。滴加完毕后，加热到适当的温度，反应适当时间，使之完全反应完全，将所得溶液冷却至5℃，冷却后结晶析出，抽滤，40℃下干燥2h，取出，将固体溶解在适合的溶剂中，升高温度使固体全部溶解，使溶液达至过饱和状态，冷却析出的结晶，其中含（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺与光学纯有机酸所形成的盐的比例高于（R）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺与光学纯有机酸所形成的盐的比例。分离出结晶后，将所得的结晶溶解在适量的1M氢氧化钠溶液中，以适当的溶剂萃取后，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后，得到高光学纯度的（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺产品。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作进一步的说明，但本申请的保护范围并不局限于此。
实施例1
取（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺40g（0.197mol）溶解在90ml的乙醇中。常温下滴加上述（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺的乙醇溶液，滴加完毕后，升温至55℃，搅拌反应2小时。缓慢冷却至0~5℃后，过滤。滤饼干燥后加入到少量乙腈/乙醇=3/2混合溶剂中，加热到回流，补加乙腈/乙醇=3/2混合溶剂，直至固体全部溶解，冷却至0~5℃析晶，过滤，得晶体48.8g。
搅拌下，将上述48.8g的结晶缓慢加入到100mL的1M的氢氧化钠溶液中，在加入乙酸乙酯萃取三次（100mL×3），合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺产品15.4g，收率38.5%，光学纯度99.90%。
实施例2
取（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺40g（0.197mol）溶解在60mL的乙腈中。在500毫升三口瓶中，加入一水合L-(-)-二苯甲酰酒石酸（81g，0.21mol）和300mL乙腈，开启搅拌。常温下滴加上述（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺的乙腈溶液，滴加完毕后，升温至60℃，搅拌反应1.5小时。缓慢冷却至0~5℃后，过滤。滤饼干燥后加入到少量乙腈/甲醇=8/3混合溶剂中，加热到回流，补加乙腈/甲醇=8/3的混合溶剂，直至固体全部溶解，冷却至0~5℃析晶，过滤，得结晶43.6g。
搅拌下，将上述43.6g的结晶缓慢加入到100mL的1M氢氧化钠溶液中，再加入乙酸乙酯萃取三次（100mL×3），合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺产品14.6g，收率为36.5%，光学纯度99.92%。
实施例3
取（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺40g（0.197mol）溶解在40mL的甲醇中。在500毫升三口瓶中，加入S-布洛芬（47.4g，0.23mol）和200mL乙腈，开启搅拌。常温下滴加上述（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺的乙腈溶液，滴加完毕后，常温搅拌反应2.0h。过滤。滤饼干燥后加入到少量乙腈/甲醇=3/1混合溶剂中，加热到回流，补加乙腈/甲醇=3/1的混合溶剂，直至固体全部溶解，10~15℃析晶，过滤，得结晶59.1g。
搅拌下，将上述59.1g的结晶缓慢加入到100mL的1M氢氧化钠溶液中，再加入乙酸乙酯萃取三次（100mL×3），合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得（S）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺产品16.4g，收率为40.1%，光学纯度99.88%。

Claims (5)

1.雷美替胺中间体的拆分方法，
（1）将（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺与光学纯的有机酸成盐；
（2）加热，（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺有机酸盐完全溶于热的溶剂中，冷却，析晶。
2.根据权利要求1所述拆分方法，有机酸选自S-布洛芬。
3.根据权利要求1所述拆分方法，有机酸与（±）-2-（1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺摩尔比为1：1.2 -1：1.5。
4.根据权利要求1所述拆分方法，溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈或其混合溶剂。
5.根据权利要求1所述拆分方法，析晶温度是-10~0℃。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101531647A (zh) * 2008-03-13 2009-09-16 常州亚邦制药有限公司 (±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法
US20110207949A1 (en) * 2008-11-14 2011-08-25 Watson Pharma Private Limited Process for the preparation of ramelteon
WO2012035303A2 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Cipla Limited Et Al A novel process for synthesis of ramelteon, and key intermediates for the synthesis of ramelteon
CN104119307A (zh) * 2013-04-24 2014-10-29 辰欣药业股份有限公司 (s)-2-(1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的制备方法
CN104327021A (zh) * 2014-11-24 2015-02-04 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种雷美替胺中间体的拆分方法
CN104529958A (zh) * 2015-01-08 2015-04-22 济川药业集团有限公司 一种雷美替胺的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101531647A (zh) * 2008-03-13 2009-09-16 常州亚邦制药有限公司 (±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法
US20110207949A1 (en) * 2008-11-14 2011-08-25 Watson Pharma Private Limited Process for the preparation of ramelteon
WO2012035303A2 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Cipla Limited Et Al A novel process for synthesis of ramelteon, and key intermediates for the synthesis of ramelteon
CN104119307A (zh) * 2013-04-24 2014-10-29 辰欣药业股份有限公司 (s)-2-(1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的制备方法
CN104327021A (zh) * 2014-11-24 2015-02-04 苏州乔纳森新材料科技有限公司 一种雷美替胺中间体的拆分方法
CN104529958A (zh) * 2015-01-08 2015-04-22 济川药业集团有限公司 一种雷美替胺的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SA XIAO，等: "A Novel and Practical Synthesis of Ramelteon", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 *
刘发明，等: "手性胺拆分法制备雷美替胺", 《合成化学》 *

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