CN104529958A - 一种雷美替胺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种雷美替胺的制备方法。此工艺主要有氢化反应、手性拆分、酰化反应三个反应步骤。雷美替胺的合成以2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐为起始原料，以Pd-C作为催化剂，催化氢化得到2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐即中间体-1。中间体-1经L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐手性拆分得到(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐即中间体-2。中间体-2与丙酰氯发生酰化反应得到雷美替胺粗品，精制合格后得到雷美替胺成品。

Description

一种雷美替胺的制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种雷美替胺的制备方法。

背景技术

雷美替胺，化学名称为:(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，结构式为：

雷美替胺是一种强效、高度选择性褪黑激素受体激动剂，是目前唯一上市的用于治疗难入睡型失眠症褪黑素受体激动剂，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效；由于本品无依赖性和药物滥用倾向，FDA将其列为不受管制的催眠药物。随着社会的快速发展，生活节奏的加快，工作压力的增大，人的精神处于紧张状态，导致失眠患者越来越多，发病率还有持续上升的趋势，因此，治疗失眠的药物市场较大。

失眠是重要的生理现象，正常生理性睡眠可分为非快动眼睡眠和快动眼睡眠二个时相。生理状态下二个时相应保持适当的比例，否则，就会出现失眠。失眠是最常见的临床症状，表现为难以入睡、熟睡维持困难或早醒。失眠患者常常伴有醒后不能恢复精力与体力，从而使生活和社会功能受损。失眠会导致注意力不集中、理解能力下降，造成工作能力下降。失眠也会伴发多种躯体和精神疾病，如肥胖、高血压、充血性心力衰竭、焦虑以及抑郁症。此外，失眠更是抑郁、焦虑等精神疾病的重要表现，而失眠又往往加重疾病的症状，从而导致陷入失眠-抑郁-焦虑的恶性循环中。因此，在临床上合理治疗失眠具有重要意义。

雷美替胺作为一新型褪黑素受体激动剂，能模拟体内源性褪黑素的生理作用，从而诱导睡眠的产生。雷美替胺与褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。此外，它不与GABA受体复合物等神经递质受体结合，在一定的范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散(可能导致车祸、跌倒骨折等)以及药物成瘾和依赖性。其主要代谢产物M-II的总量是母体的20～100倍，但活性较低，与MT1和MT2受体的亲和力分别约为母体的1/5和1/10。与原形药相比，其药理活性降低约17～25倍。本品其他代谢物无活性。

已有文献报道雷美替胺的合成主要有三条路线：

综上所述，在已报道的三条工艺路线中，关键的起始中间体均为2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐，三条路线的区别在于手性中心的构建不同。路线一采用不对称氢化的方法，路线二采用手性拆分的方法，路线三采用手性柱色谱分离的方法。其中路线一不对称氢化所用的手性催化试剂价格比较昂贵，且对氢化操作的要求较为苛刻，工艺稳定性差；采用路线二手性拆分的方法，所使用的手性拆分试剂价格便宜，且操作较为简便，比较适合工业化放大生产；路线三采用手性柱色谱分离仅适用于实验室规模的样品制备，对操作人员要求高，工业化较为困难。路线二的手性拆分有诸多优点，但是仍然需要其他步骤配合，来改善成品的质量，提高纯度和收率。

发明内容

一种雷美替胺的制备方法，此工艺主要有氢化反应、手性拆分、酰化反应三个反应步骤，

第一步：氢化反应

以2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐为起始原料，以Pd-C作为催化剂，催化氢化得到2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐即中间体-1；

第二步：手性拆分

中间体-1经L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐手性拆分得到(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐即中间体-2；

将中间体-2粗品加入反应釜中，加入甲醇和乙腈，得到中间体-2一次精制品，重复以上精制步骤直至样品检测合格；

第三步：酰化反应

中间体-2与丙酰氯发生酰化反应得到雷美替胺；

所述氢化反应中的甲醇-水、2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸与10％Pd-C的质量比为(4-6):1，10％Pd-C与甲醇-水的质量体积比为1:(48-55)。

所述氢化反应的氢气压力为0.6-1.0MPa。

所述手性拆分的L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物与中间体-1的摩尔比为0.8-1.5，氢氧化钠与中间体-1的摩尔比为1.5-2.1。

所述手性拆分中甲醇的用量以在回流条件下将中间体-2粗品完全溶解计，乙腈的用量为甲醇的2.5-3.5倍。

所述酰化反应的溶剂为四氢呋喃和水，所述酰化反应得到的雷美替胺粗品，以乙酸乙酯萃取，所述丙酰氯与中间体-2的摩尔比为1-1.2。

一种雷美替胺的精制方法，操作过程为，向反应釜中加入乙醇-水，雷美替胺粗品，加热至63℃-67℃，待固体完全溶解后继续搅拌25-40分钟，自然冷却至室温，降温至0℃-10℃搅拌析晶，抽滤，对滤饼55-65℃鼓风干燥得到雷美替胺一次精制品，重复以上精制步骤直至样品检测合格。

所述雷美替胺粗品和乙醇-水的质量体积比为1：5-6.5。

氢化反应：

氢化反应的物料配比：

甲醇-水、2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸与10％Pd-C的质量比为5：1，10％Pd-C与甲醇-水的质量体积比为1：50。

氢化反应操作过程：

按投料比称取起始原料2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐、10％Pd-C及甲醇-水，搅拌均匀，真空抽入氢化反应釜中，抽真空，加氢，室温搅拌反应。

当氢气压力不再下降后，中止反应，泄压、放料、抽滤，滤液浓缩，固体经鼓风干燥得微黄色固体即中间体-1。

手性拆分：

手性拆分物料配比：

中间体-1、氢氧化钠和L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物的摩尔比为5:9:5。

甲醇的用量以在回流条件下将中间体-2粗品完全溶解计，乙腈的用量为甲醇的3倍。

手性拆分操作过程：

按投料比将中间体-1和5％NaOH水溶液加入到反应釜中，搅拌反应，二氯甲烷萃取，分出有机相，有机相依次用水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，蒸除溶剂，将剩余物用投料比10％的乙腈溶解，滴加至L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物的乙腈(90％投料比)溶液中，滴加完毕后加热至60℃反应，冷却至室温，抽滤，干燥得白色至微黄色固体即中间体-2粗品。

将中间体-2粗品加入反应釜中，加入适量甲醇，加热至60℃，适当补加甲醇至中间体-2粗品完全溶解，加入3倍甲醇体积比的乙腈，60℃继续搅拌1h，冷却至室温析晶，抽滤，滤饼干燥，得白色至微黄色固体即中间体-2一次精制品，重复以上精制步骤直至样品检测合格。

酰化反应：

酰化反应物料配比：

在脱DBTA盐过程中：中间体-2与氢氧化钠的摩尔比为1:4.7。在酰化反应中丙酰氯与氢氧化钠的摩尔比为2:5。

酰化反应操作过程：

按投料比将中间体-2和5％NaOH水溶液加入到反应釜中，搅拌反应，二氯甲烷萃取。有机相依次用水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，蒸除溶剂，将剩余物用四氢呋喃溶解后加入到反应釜中，按投料比加入5％氢氧化钠水溶液，冰水浴降温，滴加丙酰氯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升至室温反应，HPLC中控直至反应结束。

蒸除四氢呋喃，向往剩余物中加入乙酸乙酯、水，萃取，保留有机相，依次用水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，吸附脱色，旋蒸浓缩，干燥得白色至微黄色固体雷美替胺粗品。

雷美替胺的精制：

精制过程物料配比：

雷美替胺粗品与乙醇-水的质量体积比为1:6。

精制操作过程：

按投料比向反应釜中加入乙醇-水，雷美替胺粗品，加热至65℃左右，待固体完全溶解后继续搅拌0.5小时，自然冷却至室温，降温至0～10℃搅拌析晶，抽滤，滤饼60℃鼓风干燥得白色固体即雷美替胺一次精制品，重复以上精制步骤直至样品检测合格。

本发明采用的催化剂为Pd-C，催化效果好，成本低。同时分离方法以乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯易获得，便于放大生产。同时反应过程，只有三步反应，操作过程易实施，反应条件温和，容易控制。所用原料价格低廉，工艺稳定，非常适宜大规模工业生产。同时产品的收率高，纯度高，大于99.5％。步骤中使用的制剂易获得，成本低，避免了重金属化合物的使用，利于环保。

具体实施方式

氢化反应：

氢化反应的物料配比：

表1氢化反应物料配比

氢化反应操作过程：

按投料比称取起始原料2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐、10％Pd-C及甲醇-水，搅拌均匀，真空抽入氢化反应釜中，抽真空，加氢，室温搅拌反应。

当氢气压力不再下降后，中止反应，泄压、放料、抽滤，滤液浓缩，固体经鼓风干燥得微黄色固体即中间体-1。

氢化反应内控标准：

表2中间体-1质量标准

手性拆分：

手性拆分物料配比：

表3手性拆分物料配比

甲醇的用量以在回流条件下将中间体-2粗品完全溶解计，乙腈的用量为甲醇的3倍。

手性拆分操作过程：

按投料比将中间体-1和5％NaOH水溶液加入到反应釜中，搅拌反应，二氯甲烷萃取，分出有机相，有机相依次用水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，蒸除溶剂，将剩余物用投料比10％的乙腈溶解，滴加至L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物的乙腈(90％投料比)溶液中，滴加完毕后加热至60℃反应，冷却至室温，抽滤，干燥得白色至微黄色固体即中间体-2粗品。

将中间体-2粗品加入反应釜中，加入适量甲醇，加热至60℃，适当补加甲醇至中间体-2粗品完全溶解，加入3倍甲醇体积比的乙腈，60℃继续搅拌1h，冷却至室温析晶，抽滤，滤饼干燥，得白色至微黄色固体即中间体-2一次精制品，重复以上精制步骤直至样品检测合格。

手性拆分内控标准：

表4中间体-2质量标准

酰化反应：

酰化反应物料配比：

表5酰化反应物料配比

酰化反应操作过程：

按投料比将中间体-2和5％NaOH水溶液加入到反应釜中，搅拌反应，二氯甲烷萃取。有机相依次用水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，蒸除溶剂，将剩余物用四氢呋喃溶解后加入到反应釜中，按投料比加入5％氢氧化钠水溶液，冰水浴降温，滴加含丙酰氯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，升至室温反应，HPLC中控直至反应结束。

蒸除四氢呋喃，向往剩余物中加入12kg乙酸乙酯、5.5kg水，萃取，保留有机相，依次用水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，吸附脱色，旋蒸浓缩，干燥得白色至微黄色固体雷美替胺粗品。

酰化反应内控标准：

表6雷美替胺粗品质量标准

雷美替胺的精制：

精制物料配比：

表7精制物料配比

精制操作过程：

按投料比向反应釜中加入乙醇-水，雷美替胺粗品，加热至65℃左右，待固体完全溶解后继续搅拌0.5小时，自然冷却至室温，降温至0～10℃搅拌析晶，抽滤，滤饼60℃鼓风干燥得白色固体即雷美替胺一次精制品，重复以上精制步骤直至样品检测合格。

精制内控标准：

表8雷美替胺成品质量标准

对工艺参数进行检测：

第一步氢化反应，主要检测了氢气压力对反应的影响。

实验方案：称取20g起始原料2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐、4g 10％Pd-C，加200ml甲醇-水搅拌均匀，抽至1L氢化釜中，加氢至指定压力，反应24小时，泄压、放料、抽滤，滤液浓缩，鼓风干燥，得微黄色固体即中间体-1。

表9第一步氢气压力检测

实验数据表明，当氢气压力为0.6～1.0MPa时，起始原料能够反应完全，产品纯度较高；当压力低于0.6MPa时，反应不完全，原料有部分剩余。

第二步手性拆分，主要检测了精制过程中甲醇与乙腈的比例对产品产率以及ee值的影响。

实验方案：称取3g中间体-2粗品，加至250ml反应瓶中，加入一定量的甲醇65℃加热溶解，搅拌半小时，然后分别加入一定体积比的乙腈，65℃继续搅拌1小时，冷却至室温，搅拌析晶8小时，抽滤，干燥得中间体-2的精制品。

表10第二步溶剂比例检测

实验数据表明，乙腈的比例升高，产率增加，ee值下降。当乙腈的比例增加至甲醇的3倍时，继续增加乙腈的比例，产率增加不明显，ee值略有降低。综合产率和ee值的数据，当甲醇：乙腈＝1:3时，拆分效果最佳。

第三步酰化反应，主要检测了溶剂种类、碱类型对反应的影响。

实验方案：称取2g中间体-2，加入20ml 5％氢氧化钠溶液，充分搅拌后用20ml二氯甲烷萃取两次，将二氯甲烷萃取液合并旋干，向剩余物中加入溶剂和碱，冰水浴冷却，缓慢滴加0.39g丙酰氯稀释液，待反应完毕后，经水洗、萃取等后处理得到雷美替胺粗品。

表11第三步溶剂及碱类型的检测

实验数据表明：以碳酸钾做碱，以二氯甲烷和四氢呋喃做溶剂，所得雷美替胺粗品纯度较差，产率也较低(序号1-2)；当在反应体系中加入一定量的水时，增加了碳酸钾的溶解性，所得雷美替胺粗品纯度有明显提升，产率也有一定程度提高(序号3-4)。之后以二氯甲烷-水和四氢呋喃-水作溶剂，分别对碱的种类进行了检测(序号5-8)，当以氢氧化钠做碱时，产品纯度和收率都可以得到进一步提升，并且以四氢呋喃-水作溶剂时效果最佳。综合以上数据，确定反应以氢氧化钠做碱，以四氢呋喃-水做溶剂。

第三步物料当量比的检测：

实验方案：称取2g中间体-2，加入20ml 5％的氢氧化钠溶液，充分搅拌后分别用20ml二氯甲烷萃取两次，将二氯甲烷萃取液合并旋干，向剩余物中加入20ml THF、一定量的氢氧化钠水溶液，冰水浴冷却，缓慢滴加一定量的丙酰氯的THF溶液。待反应完毕后，旋干反应液中的四氢呋喃，然后加入20ml乙酸乙酯，经水洗、萃取等后处理得到雷美替胺粗品。

表12第三步物料当量比的检测

实验数据表明，固定氢氧化钠的用量为3.0当量，检测丙酰氯的用量(序号1-3)。当丙酰氯的用量为1.2当量时，中间体-2的剩余量小于0.1％，且反应收率较高，当继续提高其用量至1.5当量时，反应收率明显下降。之后，固定丙酰氯的用量为1.2当量，检测氢氧化钠的用量(序号4-6)。结果发现氢氧化钠的用量分别为1.5、3.0、5.0当量时，对反应的收率和纯度均没有显著性影响。综合以上数据，确定反应氢氧化钠的用量为3.0当量，丙酰氯的用量为1.2当量。

第四步精制体系的检测：

实验方案：称取一定量的雷美替胺粗品，用一定的溶剂体系进行重结晶，精制品进行HPLC检测。

表13第四步精制体系的考察

实验数据表明，当以乙醇-水作为精制体系时，产品的收率相比其他体系明显升高，且产品的纯度较高。因此选择乙醇-水作为雷美替胺的精制体系。

上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围。

Claims (8)

1.一种雷美替胺的制备方法，其特征在于，此工艺主要有氢化反应、手性拆分、酰化反应三个反应步骤，

第一步：氢化反应

以2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐为起始原料，以Pd-C作为催化剂，催化氢化得到2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐即中间体-1；

第二步：手性拆分

中间体-1经L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐手性拆分得到(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐即中间体-2；

将中间体-2粗品加入反应釜中，加入甲醇和乙腈，得到中间体-2一次精制品，重复以上精制步骤直至样品检测合格；

第三步：酰化反应

中间体-2与丙酰氯发生酰化反应得到雷美替胺。

2.根据权利要求1所述的一种雷美替胺的制备方法，其特征在于，所述氢化反应中的甲醇-水、2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸与10％Pd-C的质量比为4-6:1，10％Pd-C与甲醇-水的质量体积比为1:48-55。

3.根据权利要求1所述的一种雷美替胺的制备方法，其特征在于，所述氢化反应的氢气压力为0.6-1.0MPa。

4.根据权利要求1所述的一种雷美替胺的制备方法，其特征在于，所述手性拆分的L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物与中间体-1的摩尔比为0.8-1.5，氢氧化钠与中间体-1的摩尔比为1.5-2.1。

5.根据权利要求1所述的一种雷美替胺的制备方法，其特征在于，所述手性拆分中甲醇的用量以在回流条件下将中间体-2粗品完全溶解计，乙腈的用量为甲醇的2.5-3.5倍。

6.根据权利要求1所述的一种雷美替胺的制备方法，其特征在于，所述酰化反应的溶剂为四氢呋喃和水，所述酰化反应得到的雷美替胺粗品，以乙酸乙酯萃取，所述丙酰氯与中间体-2的摩尔比为1-1.2。

7.一种雷美替胺的精制方法，其特征在于，操作过程为，向反应釜中加入乙醇-水，雷美替胺粗品，加热至63℃-67℃，待固体完全溶解后继续搅拌25-40分钟，自然冷却至室温，降温至0℃-10℃搅拌析晶，抽滤，对滤饼55-65℃鼓风干燥得到雷美替胺一次精制品，重复以上精制步骤直至样品检测合格。

8.根据权利要求7所述的雷美替胺的精制方法，其特征在于，所述雷美替胺粗品和乙醇-水的质量体积比为1：5-6.5。