CN104119307A - (s)-2-(1,6,7,8-四氢-2h-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺的制备方法，包括如下步骤：（1）以消旋体(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺为原料，与光学纯的有机酸L-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸在拆分溶剂中进行拆分，获得有机酸盐；所述的拆分溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈等中的一种以上；优选甲醇、乙醇或乙腈或中的一种以上；（2）将步骤（1）获得的有机酸盐在溶剂中重结晶后，得到光学纯的(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺有机酸盐结晶；将步骤（2）获得的产物溶解在NaOH水溶液中，用甲苯或二氯甲烷提取后，得到(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺。本发明可降低生产成本，拆分操作简便，避免后续反应繁琐的后处理纯化方法，适合规模化生产。

Description

(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺的制备方法
技术领域
本发明涉及用于制备雷美替胺的中间体(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺的制备方法。
背景技术
雷美替胺（Ramelteon）是一种选择性褪黑激素受体激动剂，与褪黑激素MT1和MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。雷美替胺是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑激素受体激动剂，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。
(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺（I）为合成雷美替胺的重要中间体。
专利CN101531647中公开了一种(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺（I）的制备方法，具体为：以L-(-)-苹果酸、D-(-)-扁桃酸、L-(-)-酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二对甲苯甲酰酒石酸、L-(-)-樟脑磺酸为拆分试剂，对消旋体原料(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺进行拆分，制得光学纯度ee值低于96%的(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺。该方法缺陷为所得产物光学纯度较低，经重结晶后不能提高纯度，影响后续产物雷美替胺的质量。
专利WO2008150953中报道以D-焦谷氨酸为拆分试剂对(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺进行拆分，经3次重结晶后，光学纯度约为92%。该方法所得产物光学纯度低，无法制得药用雷美替胺。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术存在的上述问题，提供一种(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明所述的方法，包括如下步骤：
（1）以消旋体(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺为原料，与光学纯的有机酸L-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸在拆分溶剂中进行拆分，获得有机酸盐；
作为优选，所述的拆分具体为：
将L-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸加入到拆分溶剂中，加入消旋体(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺，升温65～85℃，获得澄清溶液，然后冷却至0-30℃，搅拌条件下析出固体，为所述的有机酸盐；
作为优选，所述的原料消旋体(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺与拆分剂的摩尔比为1:0.5-1.2；
作为优选，所述拆分溶剂用量为：
1g原料消旋体(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺用10-50mL拆分溶剂；
作为优选，所述的拆分溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈等中的一种以上；优选甲醇、乙醇或乙腈或中的一种以上；
（2）将步骤（1）获得的有机酸盐在溶剂中重结晶后，得到光学纯的(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺有机酸盐结晶；
作为优选，拆分所得有机酸盐用步骤（1）的拆分溶剂重结晶，用量为：
1g所述有机酸盐用步骤（1）的拆分溶剂10-50mL；
（3）将步骤（2）获得的产物溶解在NaOH水溶液中，用甲苯或二氯甲烷提取后，得到(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺。
所述NaOH水溶液的浓度为1M，NaOH水溶液的用量为：
1g步骤（2）获得的产物用2～5mLNaOH水溶液；
本发明较之文献报道方法的有益效果在于：
所使用的拆分试剂L-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸，廉价易得，因此可降低生产成本，拆分操作简便，拆分后直接得到所需构型的(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺的L-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸盐，经一次重结晶后，可获得化学纯度及光学纯度均大于99%的产品，避免后续反应繁琐的后处理纯化方法，该方法适合规模化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步解释说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
将L-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸（41.8g，100mmol）溶于甲醇（300mL）中，室温搅拌下滴加入(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺（20.3g，100mmol）的甲醇（300mL）溶液，滴加完毕后加热至回流反应1h，固体全溶，得澄清溶液，缓慢降温至0℃搅拌2h，析出固体，过滤，滤饼溶入甲醇（500mL）中，加热至回流，使固体全溶，冷却至0℃析晶，过滤，干燥，得结晶25g。
上述固体25g溶于二氯甲烷（500mL）中，搅拌下滴加1M氢氧化钠水溶液（100mL），滴加完毕搅拌30min，分液，有机层经干燥、过滤、浓缩后得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺产品8.1g，收率40%。HPLC化学纯度99.4%，光学纯度99.1%ee。HPLC条件如下：
化学纯度检测:
检测器：紫外吸光光度计（220nm）
柱：Waters SunFire C18,5μm,4.6mm(ID)×250mm(L)
柱温：25℃
流动相：10mM磷酸二氢钠水溶液（pH为7.0）/乙腈
光学纯度检测：
检测器：紫外吸光光度计（225nm）
柱：CHIRALPAK AD-H,5μm,4.6mm(ID)×250mm(L)
柱温：25℃
流动相：正己烷：乙醇：二乙胺=80:20:0.5
实施例2-6
操作方法同实施例1，结果详见表1：
表1实施例2-6
实施例7
L-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸（41.8g，100mmol）溶于甲醇/乙腈（V/V:3/1）（300mL）中，室温搅拌下滴加入(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺（20.3g，100mmol）的甲醇/乙腈（V/V:3/1）（400mL）溶液，滴加完毕后加热至回流反应1h，固体全溶，得澄清溶液，缓慢降温至30℃搅拌2h，析出固体，过滤，滤饼溶入甲醇/乙腈（V/V:3/1）（500mL）中，加热至回流，使固体全溶，冷却至30℃析晶，过滤，干燥，得结晶27g。
上述固体27g溶于甲苯（500mL）中，搅拌下滴加1M氢氧化钠水溶液（100mL），滴加完毕搅拌30min，分液，有机层经干燥、过滤、浓缩后得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺产品8.3g，收率41%。HPLC化学纯度99.2%，光学纯度99.0%ee。
HPLC检测方法同实施例1。
实施例8
L-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸（41.8g，100mmol）溶于甲醇/乙腈（V/V:2/1）（300mL）中，室温搅拌下滴加入(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺（20.3g，100mmol）的甲醇/乙腈（V/V:2/1）（500mL）溶液，滴加完毕后加热至回流反应1h，固体全溶，得澄清溶液，缓慢降温至10℃搅拌2h。过滤，滤饼溶入甲醇/乙腈（V/V:2/1）（600mL）中，加热至回流，使固体全溶，冷却至10℃析晶，过滤，干燥，得结晶24g。
上述固体24g溶于甲苯（500mL）中，搅拌下滴加1M氢氧化钠水溶液（100mL），滴加完毕搅拌30min，分液，有机层经干燥、过滤、浓缩后得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺产品7.1g，收率35%。HPLC化学纯度99.8%，光学纯度99.5%ee。
HPLC检测方法同实施例1。
实施例9
L-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸（46g，110mmol）溶于乙醇/乙腈（V/V:3/1）（300mL）中，室温搅拌下滴加入(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺（20.3g，100mmol）的乙醇/乙腈（V/V:3/1）（400mL）溶液，滴加完毕后加热至回流反应1h，固体全溶，得澄清溶液，缓慢降温至20℃搅拌2h。过滤，滤饼溶入乙醇/乙腈（V/V:3/1）（600mL）中，加热至回流，使固体全溶，冷却至20℃析晶，过滤，干燥，得结晶26g。
上述固体26g溶于二氯甲烷（500mL）中，搅拌下滴加1M氢氧化钠水溶液（100mL），滴加完毕搅拌30min，分液，有机层经干燥、过滤、浓缩后得(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺产品8.1g，收率40%。HPLC化学纯度99.4%，光学纯度99.2%ee。
HPLC检测方法同实施例1。

Claims (7)

1.(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）以消旋体(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺为原料，与光学纯的有机酸L-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸在拆分溶剂中进行拆分，获得有机酸盐；
（2）将步骤（1）获得的有机酸盐在溶剂中重结晶后，得到光学纯的(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺有机酸盐结晶；
（3）将步骤（2）获得的产物溶解在NaOH水溶液中，用甲苯或二氯甲烷提取后，得到(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）的拆分步骤为：将L-(-)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸加入到拆分溶剂中，加入消旋体(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺，升温65～85℃，获得澄清溶液，然后冷却至0-30℃，搅拌条件下析出固体。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的原料消旋体(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺与拆分剂的摩尔比为1:0.5-1.2；
所述拆分溶剂用量为：1g原料消旋体(±)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺用10-50mL拆分溶剂。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，拆分所得盐用步骤（1）的拆分溶剂重结晶。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，1g拆分所得盐用10-50mL步骤（1）的拆分溶剂重结晶。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述NaOH水溶液的浓度为1M，NaOH水溶液的用量为：1g步骤（2）获得的产物用2～5mLNaOH水溶液。
7.根据权利要求1、2或6所述的方法，其特征在于，所述的拆分溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的一种以上。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447645A (zh) * 2014-11-24 2015-03-25 苏州乔纳森新材料科技有限公司 雷美替胺中间体的拆分方法
CN104529959A (zh) * 2015-01-27 2015-04-22 江苏嘉逸医药有限公司 雷美替胺的合成方法
CN107325066A (zh) * 2017-05-23 2017-11-07 万特制药(海南)有限公司 雷美替胺中间体的拆分方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008150953A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process of making ramelteon and related substances
CN101531647A (zh) * 2008-03-13 2009-09-16 常州亚邦制药有限公司 (±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法
WO2010055481A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Watson Pharma Private Limited Process for the preparation of ramelteon
CN102924410A (zh) * 2012-10-29 2013-02-13 华润赛科药业有限责任公司 一种雷美替胺的制备方法及其中间体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008150953A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process of making ramelteon and related substances
CN101531647A (zh) * 2008-03-13 2009-09-16 常州亚邦制药有限公司 (±)-2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法
WO2010055481A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Watson Pharma Private Limited Process for the preparation of ramelteon
CN102924410A (zh) * 2012-10-29 2013-02-13 华润赛科药业有限责任公司 一种雷美替胺的制备方法及其中间体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
蒋龙等: "雷美替胺的合成", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104447645A (zh) * 2014-11-24 2015-03-25 苏州乔纳森新材料科技有限公司 雷美替胺中间体的拆分方法
CN104529959A (zh) * 2015-01-27 2015-04-22 江苏嘉逸医药有限公司 雷美替胺的合成方法
CN107325066A (zh) * 2017-05-23 2017-11-07 万特制药(海南)有限公司 雷美替胺中间体的拆分方法

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