CN104529959A - 雷美替胺的合成方法 - Google Patents

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黄乐群
王磊
胡丰锦
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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Abstract

本发明公开了一种雷美替胺的合成方法，共5步得到高纯度的雷美替胺：HPLC纯度99.8％以上，光学纯度99.7％以上，拆分收率及纯度远远高于其他手性拆分剂拆分：29％～35％，总收率20％～25％。且步骤较少，安全性较好，易于放大生产。

Description

雷美替胺的合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高产率制备高纯度光学活性的胺衍生物-雷美替胺的合成工艺。
背景技术
雷美替胺主体部分是丙酰化部分，修饰部分是茚并呋喃乙胺基部分。根据文献报道，雷美替胺的合成主要有下述的5种方法，其合成工艺差异在于：
第一种合成方法：以茚并呋喃酮为原料经Witting-Horner反应得到茚并呋喃亚基乙腈，其经催化氢化和水解得到关键中间体茚并呋喃亚基乙酸，经含氨基的手性试剂拆分得到光学异构体，再经氨化、还原和丙酰化得到目标化合物。
第二种合成方法：以茚并呋喃酮为原料经Witting-Horner反应得到茚并呋喃亚基乙腈，经Raney Ni和Pd/C氢化得到茚并呋喃乙胺，用L-DBTA拆分，丙酰化得目标化合物。
第三种合成方法：以茚并呋喃酮为原料经Witting-Horner反应得到茚并呋喃亚基乙腈，其经催化氢化得到茚并呋喃亚基乙胺，再经手性催化氢化得到光学异构体茚并呋喃乙胺，该光学异构体经丙酰化得到目标化合物。
第四种合成方法：以二溴代茚并呋喃为原料，也经Witting-Horner反应得到茚并呋喃亚基酯，再经手性催化氢化得到光学异构体茚并呋喃乙酸，然后按合成路线一得到目标化合物。
第五种合成方法：以二溴代茚并呋喃为原料，也经Witting-Horner反应得到茚并呋喃亚基乙腈，也经手性催化氢化得到光学异构体茚并呋喃乙酰胺，然后按合成路线一得到目标化合物。
比较以上几种合成方法，可分为两种：一种为使用手性催化试剂，一种为使用光学拆分剂。不对称催化氢化的方法均采用了价格昂贵的手性均相钌催化剂，并且需要高压氢化，在实际生产中对生产设备的要求较高，且步骤繁琐、纯度较低，安全性上存在明显不足。对于合成路线一使用含氨基的手性试剂后反应步骤较多，导致产率下降。所以采用合成路线二使用含酸的手性拆分剂拆分光学异构体得到目标化合物。
在选择手性拆分剂时，发现用L-DBTA拆分时，得到的拆分盐经两次重结晶后得到的ee值最多为70％，在经过三次重结晶后得到的ee值为95％，再进步精制后ee值提高不明显，且产率较低。经尝试后决定使用S-布洛芬为手性拆分剂。
发明内容
发明目的：本发明提供一种雷美替胺的合成方法，步骤较少，安全性较好，易于放大生产。
技术方案：一种雷美替胺的合成方法，所述的雷美替胺化学名为(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，结构式如下：
包括如下步骤：
(1)将式(I)化合物2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐进行游离得到式(II)化合物2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺；
(2)将式(II)化合物与式(III)化合物(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸进行反应，得到式(IV)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺-(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸盐；
(3)将式(IV)化合物进一步游离得到式(V)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺；
(4)将式(V)化合物与丙酰氯反应得到式(VI)化合物(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；
(5)对上述得到的式(VI)化合物(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺进行精制即可得到高纯度光学活性的雷美替胺；
其反应过程如下：
作为优化：所述步骤(1)中，制备式(II)化合物2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺，包括如下步骤：在反应温度为0～25℃条件下，用氢氧化钠水溶液水解乙胺盐酸盐，得游离乙胺；
其中，所用溶剂包括：无机溶剂水，有机溶剂甲醇、乙醇、乙酸乙酯A或二氯甲烷；
所用的碱包括：无水乙酸钠、吡啶、氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠；
所使用碱的量通常为1.5～4倍摩尔。
作为优选，反应温度为0℃～10℃，所用溶剂为无机溶剂水；所用的碱为氢氧化钠，量为3倍摩尔量。
作为优化：所述步骤(2)中，制备式(IV)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺-(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸盐，包括如下步骤：在反应温度为25℃～60℃条件下，甲醇为溶剂搅拌反应，所得拆分盐经2次甲醇精制得到ee值>99.5％的目标化合物；
其中，所用的有机溶剂包括：甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯；
所用的手性拆分剂包括：L-DBTA或S-布洛芬；
反应时间通常为2～24小时。
作为优选，所用的有机溶剂为甲醇，所用的手性拆分剂为S-布洛芬，反应温度为25℃～30℃，反应时间为4～12小时。
作为优化：所述步骤(3)中，制备式(V)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺，包括如下步骤：在反应温度为0～25℃条件下，用氢氧化钠水溶液水解丙酸盐酸盐，调节PH到11～12，得游离乙胺；
其中，所用溶剂包括：无机溶剂水，有机溶剂甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷；所用的碱包括：无水乙酸钠、吡啶、氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠。
作为优选，反应温度为0℃～10℃，所用的溶剂为无机溶剂水，所用的碱为氢氧化钠。
作为优化：所述步骤(4)中，制备式(VI)化合物(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，包括如下步骤：以二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，在冷却条件下，缓慢滴加以丙酰氯为酰化剂的二氯甲烷溶液反应得目标化合物；
其中，反应温度通常为-10℃～40℃，反应时间通常为45分钟～24小时；
所用的有机溶剂还包括：甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃；
所用的缚酸剂还包括：吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基吡啶、四甲基乙二胺等有机碱或碳酸钠等无机弱碱；
所用的酰化剂还包括：N-羟基琥珀酰亚胺丙酰酯、丙酸酐；相对于1mol的式(V)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺，所用的丙酰化剂的量为1～2摩尔的比例。
作为优选，反应温度为-5℃～25℃，反应时间为1小时～6小时，所用的有机溶剂为二氯甲烷，所用的缚酸剂为三乙胺，所用的酰化剂为丙酰氯。
作为优化：所述步骤(5)中，制备高纯度雷美替胺，包括如下步骤：粗品通过柱层析：乙酸乙酯：石油醚＝2:1，后再用乙酸乙酯4倍体积量重结晶得到高纯度雷美替胺；其中，结晶温度通常为-10℃～35℃，优选0℃～30℃。
作为优化：将式(I)化合物2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐进行手性拆分得到S构型的乙胺盐酸盐。
丙酰氯作为酰化剂，可与S构型的游离乙胺发生缩合反应。反应生成的盐酸能与游离胺生成盐，从而降低主反应的速度，因此需要加入三乙胺作为缚酸剂，结合反应生成的酸形成三乙胺盐酸盐，加快反应的进程。
S-布洛芬作为手性拆分剂，能与S构型的乙胺结合生成不溶性拆分盐，经过2次重结晶后，再通过碱中和即可以得到光学纯度较高(99.6％以上)的S构型游离乙胺。
有益效果：本发明共5步得到高纯度的雷美替胺：HPLC纯度99.8％以上，光学纯度99.7％以上，拆分收率及纯度远远高于其他手性拆分剂拆分：29％～35％，总收率20％～25％。且步骤较少，安全性较好，易于放大生产。
本发明选用(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸为拆分剂，精制2次即可得到光学纯度较高(ee值99.6％：0.4％)的(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺，且拆分收率比较高(29％～35％)。拆分后直接丙酰化得到目标化合物(VI)粗品，经柱层析及一步重结晶即得到高纯度(HPLC纯度99.8％以上)的雷美替胺。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
实施例1：化合物2--(1,6,7,8--四氢--2H--茚并[5,4--b]呋喃--8--基)乙胺的合成
2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐(30g,0.125mol)加入到水(600ml)中，搅拌冷却至0～5℃，滴加20％NaOH(75ml,0.375mol)，滴加过程中控制温度不超过10℃。搅拌反应1h。
加入EA 200ml*3萃取三次，合并有机相。水洗，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色油状物25g(产率98％)。
实施例2：(S)--2--(1,6,7,8--四氢--2H--茚并[5,4--b]呋喃--8--基)乙胺--(S)--(+)--2--(4--异丁苯基)丙酸盐的合成
取S-布洛芬(25.5g,0.124mol)，加入甲醇(127ml)，搅拌溶解。25-30℃下缓慢滴加上述游离乙胺(25g,0.123mol)的甲醇(125ml)溶液。滴加结束后继续室温搅拌析晶过夜。过滤得白色固体37.5g。
37.5g上述固体中加入187.5ml甲醇回流溶清，自然冷却析晶。过滤得16.7g。用147ml甲醇回流溶清，自然冷却室室温析晶。过滤得10.7g。用100ml甲醇回流溶清，自然冷却析晶。过滤得白色固体7.9g。(产率31.3％，ee值：99.7％：0.3％)
实施例3：(S)--2--(1,6,7,8--四氢--2H--茚并[5,4--b]呋喃--8--基)乙胺的合成
7.9g上述白色固体加入水(80ml)，搅拌冷却至5℃以下，滴加20％NaOH调节PH到11～12，搅拌0.5h。DCM 25ml*3萃取三次，合并有机相。
有机相分别用水、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得类白色油状物3.68g(产率93％)。
实施例4：(S)--N--[2--(1,6,7,8--四氢--2H--茚并[5,4--b]呋喃--8--基)乙基]丙酰胺粗品的合成
上述油状物(3.68g,0.018mol)加入DCM(36ml)，三乙胺(1.9g,0.018mol)，搅拌溶解，冷却到0℃以下，缓慢滴加丙酰氯(1.93g,0.02mol)的4ml DCM溶液中，滴加过程中控制内温不超过10℃，滴完自然升至室温反应4h。TCL检测反应结束后冷却，加入40ml水淬灭反应液，分层，水相用DCM 10ml*3洗涤，合并有机相。在分别用水、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得4.46g白色或类白色固体(HPLC纯度98.5％，产率90％)。(TLC检测：硅胶GF254薄层板；展开剂：二氯甲烷，原料Rf≈0.3，产物Rf≈0.6)。
实施例5：(S)--N--[2--(1,6,7,8--四氢--2H--茚并[5,4--b]呋喃--8--基)乙基]丙酰胺成品的合成
上述固体(4.46g,0.017mol)通过柱层析(EA:PE＝2:1)后得固体3.9g.3.9g固体加入15.6ml EA，加热回流溶清，自然冷却至0℃～25℃搅拌析晶。过滤得白色或类白色固体3.3g(HPLC纯度99.8％，产率73.5％)。
Mp：113℃～117℃
MS:m/z 260[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.45(brs，1H),4.62～4.48(m,2H),3.39～3.06(m,5H),2.93～2.85(m,1H),2.81～2.73(m,1H),2.32～2.24(m,1H),2.17(q,J＝7.6Hz,2H),2.06～1.98(m,1H),1.86～1.78(m,1H),1.68～1.59(m,1H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H)
13CNMR(CDCl3):9.25,28.02,29.19,30.11,31.15,32.96，37.46,41.64，70.55，106.89,121.57,122.82，135.20，142.50，158.86，173.03。
对比例
对比例1：(S)--2--(1,6,7,8--四氢--2H--茚并[5,4--b]呋喃--8--基)乙胺L--(--)--DBTA盐的合成
L-(-)-DBTA.H2O(89g,0.24ml)和乙腈(400ml)加至500ml三颈瓶中，搅拌至溶清后常温滴加2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(40g，0.197ml)的乙腈(80ml)溶液，滴毕于55～60℃搅拌1h，冷却至10℃，过滤，滤饼干燥后用乙腈-甲醇(10:3)重结晶五次，过滤，滤饼于60℃干燥，得白色固体12.14g(产率21％，ee值：98％：2％)。
对比例2：(S)--N--[2--(1,6,7,8--四氢--2H--茚并[5,4--b]呋喃--8--基)乙基]丙酰胺的合成
上述固体(12.14g，21.6mmol)，甲醇(81ml)和20％氢氧化钠溶液(40ml)加至500ml三颈瓶中，搅拌30min，常温下滴加丙酰氯(2.39g，26mmol),其间加20％氢氧化钠溶液维持PH9～10，滴毕常温反应1h。反应液倒入水(81ml)中，用乙酸乙酯(40ml*3)萃取，经饱和食盐水(81ml)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，过滤，滤饼于50℃下减压干燥得白色固体4.2g(HPLC纯度98％，产率75％)。

Claims (10)

1.一种雷美替胺的合成方法，所述的雷美替胺化学名为(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，结构式如下：
其特征在于：包括如下步骤：
(1)将式(I)化合物2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐进行游离得到式(II)化合物2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺；
(2)将式(II)化合物与式(III)化合物(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸进行反应，得到式(IV)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺-(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸盐；
(3)将式(IV)化合物进一步游离得到式(V)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺；
(4)将式(V)化合物与丙酰氯反应得到式(VI)化合物(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；
(5)对上述得到的式(VI)化合物(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺进行精制即可得到高纯度光学活性的雷美替胺；
其反应过程如下：
2.如权利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，制备式(II)化合物2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺，包括如下步骤：在反应温度为0～25℃条件下，用氢氧化钠水溶液水解乙胺盐酸盐，得游离乙胺；
其中，所用溶剂包括：无机溶剂水，有机溶剂甲醇、乙醇、乙酸乙酯A或二氯甲烷；
所用的碱包括：无水乙酸钠、吡啶、氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠；
所使用碱的量通常为1.5～4倍摩尔。
3.如权利要求2所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作为优选，反应温度为0℃～10℃，所用溶剂为无机溶剂水；所用的碱为氢氧化钠，量为3倍摩尔量。
4.如权利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，制备式(IV)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺-(S)-(+)-2-(4-异丁苯基)丙酸盐，包括如下步骤：在反应温度为25℃～60℃条件下，甲醇为溶剂搅拌反应，所得拆分盐经2次甲醇精制得到ee值>99.5％的目标化合物；
其中，所用的有机溶剂包括：甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯；
所用的手性拆分剂包括：L-DBTA或S-布洛芬；
反应时间通常为2～24小时。
5.如权利要求4所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作为优选，所用的有机溶剂为甲醇，所用的手性拆分剂为S-布洛芬，反应温度为25℃～30℃，反应时间为4～12小时。
6.如权利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，制备式(V)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺，包括如下步骤：在反应温度为0～25℃条件下，用氢氧化钠水溶液水解丙酸盐酸盐，调节PH到11～12，得游离乙胺；
其中，所用溶剂包括：无机溶剂水，有机溶剂甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷；所用的碱包括：无水乙酸钠、吡啶、氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠。
7.如权利要求6所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作为优选，反应温度为0℃～10℃，所用的溶剂为无机溶剂水，所用的碱为氢氧化钠。
8.如权利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)中，制备式(VI)化合物(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，包括如下步骤：以二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，在冷却条件下，缓慢滴加以丙酰氯为酰化剂的二氯甲烷溶液反应得目标化合物；
其中，反应温度通常为-10℃～40℃，反应时间通常为45分钟～24小时；
所用的有机溶剂还包括：甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃；
所用的缚酸剂还包括：吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基吡啶、四甲基乙二胺等有机碱或碳酸钠等无机弱碱；
所用的酰化剂还包括：N-羟基琥珀酰亚胺丙酰酯、丙酸酐；相对于1mol的式(V)化合物(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺，所用的丙酰化剂的量为1～2摩尔的比例。
9.如权利要求8所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作为优选，反应温度为-5℃～25℃，反应时间为1小时～6小时，所用的有机溶剂为二氯甲烷，所用的缚酸剂为三乙胺，所用的酰化剂为丙酰氯。
10.如权利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步骤(5)中，制备高纯度雷美替胺，包括如下步骤：粗品通过柱层析：二氯甲烷：甲醇＝50:1，后再用乙酸乙酯4倍体积量重结晶得到高纯度雷美替胺；其中，结晶温度通常为-10℃～35℃，优选0℃～30℃。
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