CN104447645A - 雷美替胺中间体的拆分方法 - Google Patents

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CN104447645A CN201410682583.0A CN201410682583A CN104447645A CN 104447645 A CN104447645 A CN 104447645A CN 201410682583 A CN201410682583 A CN 201410682583A CN 104447645 A CN104447645 A CN 104447645A
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李卓才
李苏杨
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Suzhou Jonathan New Materials Technology Co Ltd
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Suzhou Jonathan New Materials Technology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems

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Abstract

本发明提供了一种雷美替胺中间体的拆分方法，包括以下步骤：(1)使化合物(I)2，2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺与拆分试剂L-焦谷胺酸，在含有甲醇的有机溶剂中在20-100℃下进行成盐反应，得到雷美替胺中间体化合物(II)的粗品；(2)将雷美替胺中间体化合物(II)的粗品在有机溶剂中重结晶，再在碱的作用下解离，得到目标产物雷美替胺中间体化合物(II)。该方法的反应路线如下：

Description

雷美替胺中间体的拆分方法
技术领域
本发明涉及医药中间体领域，更特别涉及一种雷美替胺中间体的拆分方法。
背景技术
雷美替胺(ramelteon)，化学名为(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，是由日本武田制药公司研发的新型褪黑激素受体激动剂。2005年9月获FDA批准在美国上市，商品名Rozerem，可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。本品能选择性激动褪黑激素1型受体和2型受体(MT1、MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快动眼睡眠(REW)，从而减少失眠。雷美替胺口服起效快、作用时间长、不良反应少，是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。
(S)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺是雷美替胺的一个重要中间体。
US6034239、EP1792899、EP1334732、US2004/18239、WO2011/27319、WO2011/27323、WO2009/106966、US2010/234622等专利公布了利用一种钌催化剂[RuCl(bebzene)(R)-BINAP]Cl将烯烃不对成氢化成产品，反应收率尚可，但钌催化剂非常昂贵，而且对氧气特别敏感，，需要消耗大量氢气，压力较高，一定程度上严重限制了其工业化生产。WO2010092107和US20120071673中报道了一种二茂铁衍生物和雷尼镍催化氢化的方法得到产物，也很难以工业化生产。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种雷美替胺中间体的合成方法，该方法操作简便、质量可靠、产物光学纯度高，适用于大规模生产。
本发明采用的技术方案是：
一种雷美替胺中间体的拆分方法，包括以下步骤：
(1)使化合物(I)2，2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺与拆分试剂L-焦谷胺酸，在含有甲醇的有机溶剂中在20-100℃下进行成盐反应，得到雷美替胺中间体化合物(II)的粗品；及
(2)将雷美替胺中间体化合物(II)的粗品在有机溶剂中重结晶，再在碱的作用下解离，得到目标产物雷美替胺中间体化合物(II)；
进一步地，在步骤(1)中，所述有机溶剂为甲醇或选自乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、石油醚、二氯甲烷，优选乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或几种。
进一步地，在步骤(2)中，重结晶的温度为0-100℃。
更进一步地，重结晶的温度为60-80℃.
优选地，在步骤(2)中，重结晶所使用的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙酸乙酯中的一种或几种。
更优选地，在步骤(2)中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种雷美替胺中间体的拆分方法，以L-焦谷胺酸为拆分试剂，克服了现有技术中采用生物酶催化，步数多，周期长和该方法成本低廉、还原试剂容易购买、质量可控、操作简便、收率高、光学纯度好且适用于大规模生产，具有良好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
向反应瓶中投入L-焦谷胺酸(64g,0.487mol,1eq)，乙腈(1L)，搅拌使其溶解，室温下滴加2，2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺(100g,0.487mol,1eq)的甲醇(0.5L)溶液，保持在30分钟内滴完，滴毕，回流搅拌两小时，自然冷至室温后再于0-5摄氏度搅拌5小时，过滤，滤饼置于乙腈和甲醇的混合溶剂(1L，v：v＝6:4)，加热80摄氏度使其全部溶解，自然冷却析晶后再于0-5摄氏度搅拌5小时，过滤，向滤饼加入1M的氢氧化钠水溶液调节pH＝10-12左右，搅拌15分钟，过滤，洗涤滤液至近中性，50摄氏度烘干，得白色固体25g,收率：50％，ee：98％。
实施例2
向反应瓶中投入L-焦谷胺酸(64g,0.487mol,1eq)，乙酸乙酯(1L)，搅拌使其溶解，室温下滴加2；2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺(100g,0.487mol,1eq)的甲醇(0.5L)溶液，保持在30分钟内滴完，滴毕，回流搅拌两小时，自然冷至室温后再于0-5摄氏度搅拌5小时，过滤，滤饼置于乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂(1L，v：v＝6:4)，加热80摄氏度使其全部溶解，自然冷却析晶后再于0-5摄氏度搅拌5小时，过滤，向滤饼加入1M的氢氧化钠水溶液调节pH＝10-12左右，搅拌15分钟，过滤，洗涤滤液至近中性，50摄氏度烘干，得白色固体33g,收率：66％，ee：84％。
实施例3
向反应瓶中投入L-焦谷胺酸(64g,0.487mol,1eq)，四氢呋喃(1L)，搅拌使其溶解，室温下滴加2；2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺(100g,0.487mol,1eq)的甲醇(0.5L)溶液，保持在30分钟内滴完，滴毕，回流搅拌两小时，自然冷至室温后再于0-5摄氏度搅拌5小时，过滤，滤饼置于四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(1L，v：v＝6:4)，加热80摄氏度使其全部溶解，自然冷却析晶后再于0-5摄氏度搅拌5小时，过滤，向滤饼加入1M的氢氧化钠水溶液调节pH＝10-12左右，搅拌15分钟，过滤，洗涤滤液至近中性，50摄氏度烘干，得白色固体30g,收率：60％，ee：94％。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims (6)

1.一种雷美替胺中间体的拆分方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)使化合物(I)2，2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺与拆分试剂L-焦谷胺酸，在含有甲醇的有机溶剂中在20-100℃下进行成盐反应，得到雷美替胺中间体化合物(II)的粗品；及
(2)将雷美替胺中间体化合物(II)的粗品在有机溶剂中重结晶，再在碱的作用下解离，得到目标产物雷美替胺中间体化合物(II)；
2.根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述有机溶剂为甲醇或选自乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、石油醚、二氯甲烷，优选乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，重结晶的温度为0-100℃。
4.根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，重结晶的温度为60-80℃。
5.根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，重结晶所使用的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲醇和乙酸乙酯中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的雷美替胺中间体的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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