JPS5825657B2 - シンキビス − アルカノ−ルアミンルイノ セイゾウホウホウ - Google Patents
シンキビス − アルカノ−ルアミンルイノ セイゾウホウホウInfo
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- JPS5825657B2 JPS5825657B2 JP48025943A JP2594373A JPS5825657B2 JP S5825657 B2 JPS5825657 B2 JP S5825657B2 JP 48025943 A JP48025943 A JP 48025943A JP 2594373 A JP2594373 A JP 2594373A JP S5825657 B2 JPS5825657 B2 JP S5825657B2
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- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なラセミまたは光学活性のビス−アルカノ
ールアミン類およびそれらの酸付加塩、医薬品としての
本新規化合物の使用ならびに本新規化合物の製造方法に
関する。
ールアミン類およびそれらの酸付加塩、医薬品としての
本新規化合物の使用ならびに本新規化合物の製造方法に
関する。
この新規化合物は一般式■
を表わし;そしてR2は水素、塩素または臭素原子を表
わすか、またはR1とR2とは一緒になって2・3
(CH2)4−12・3− CH=CH−CH=CH−または3・4−(CH2)3
−を表わし;R3は水素、塩素または臭素原子を表わし
;R4は水素を表わし;そしてnは1〜10の整数であ
る。
わすか、またはR1とR2とは一緒になって2・3
(CH2)4−12・3− CH=CH−CH=CH−または3・4−(CH2)3
−を表わし;R3は水素、塩素または臭素原子を表わし
;R4は水素を表わし;そしてnは1〜10の整数であ
る。
本新規化合物は次の経路により製造される:(1)一般
式■ 〔式中、R1−R3は前記意味を有し、Zは基または (Hal −ハロゲン原子)を意味する〕 の化合物と一般式 %式%() (式中、R4とnは前記意味を有する) のアルキレンジアミンとの反応。
式■ 〔式中、R1−R3は前記意味を有し、Zは基または (Hal −ハロゲン原子)を意味する〕 の化合物と一般式 %式%() (式中、R4とnは前記意味を有する) のアルキレンジアミンとの反応。
(2)一般式■
(式中、R1−R4は前記意味を有する)の化合物と一
般式 %式%() (式中、nおよびHa lは前記意味を有する)のアル
キレンジノ・ライドとの反応。
般式 %式%() (式中、nおよびHa lは前記意味を有する)のアル
キレンジノ・ライドとの反応。
(3)一般式■
(式中、R1−R4ならびにnは前記意味を有し、Sc
hは水素添加により除去されるベンジル基である) のビスー第三アミンの保護基Schの分解。
hは水素添加により除去されるベンジル基である) のビスー第三アミンの保護基Schの分解。
この調力法によればR4が水素原子である一般式■の化
合物が得られる。
合物が得られる。
(4)一般式■
(式中、R1−R4およびnは前記意味を有する)の化
合物と一般式■の化合物との反応。
合物と一般式■の化合物との反応。
同様に一般式Iの化合物はつぎの方法によっても製造す
ることができる。
ることができる。
(5)一般式■a
(式中、R4,nおよび2は前記意味を有する)の化合
物と一般式xm (式中、R1−R3は前記意味を有する)のフェノール
類またはその塩との反応。
物と一般式xm (式中、R1−R3は前記意味を有する)のフェノール
類またはその塩との反応。
この反応はとりわけR4がアルキル基を意味する一般式
Iの化合物を製造するのに適している。
Iの化合物を製造するのに適している。
一般式■〜X■の出発物質は=部公知である。
公知でない場合にかぎり通例方法に従って製造すること
ができる。
ができる。
このようにして、一般式■のエポキシド類は一般式X■
の相応フェノール類もしくはその塩(好ましくはアルカ
リ塩)とエピクロロヒドリンとの反応によって得られ、
それから相応するハロゲン化水素酸H−Halで開環し
て一般式■のハロヒドリン類が製造される。
の相応フェノール類もしくはその塩(好ましくはアルカ
リ塩)とエピクロロヒドリンとの反応によって得られ、
それから相応するハロゲン化水素酸H−Halで開環し
て一般式■のハロヒドリン類が製造される。
基R4がアルキル基を意味する一般式■の化合物はR4
が水素原子を意味する一般式■の相応化合物とふつうの
アルキル化剤R2−X(X=反応性エステル基、例えば
ハロゲンまたはトルエンスルホニルオキシ基)とから製
造できる。
が水素原子を意味する一般式■の相応化合物とふつうの
アルキル化剤R2−X(X=反応性エステル基、例えば
ハロゲンまたはトルエンスルホニルオキシ基)とから製
造できる。
第二アルキル基は同様にして相応するケトン(例えばア
セトン)およびNaBH4で還元的にアミン化して得ら
れる。
セトン)およびNaBH4で還元的にアミン化して得ら
れる。
一般式■の化合物は一般式■の化合物とアミンNH2−
R4(R4は前記意味を有する)との反応から適切に得
ることができる。
R4(R4は前記意味を有する)との反応から適切に得
ることができる。
一般式Vの化合物は相応するジアルコール類HO−(C
H2)n−OHから、5OC12またはPCl5のよう
なふつうのハロゲン化剤との反応により得ることができ
る。
H2)n−OHから、5OC12またはPCl5のよう
なふつうのハロゲン化剤との反応により得ることができ
る。
一般式■の化合物は一般式■の化合物と一般式VI
S ch)(lt’J (CH2) n ’I’□
S ch (XVI )(式中、Schおよびnは
前記意味を有する)ノシアミン類との反応により適切に
製造される。
S ch (XVI )(式中、Schおよびnは
前記意味を有する)ノシアミン類との反応により適切に
製造される。
一般式X■の化合物は、R4が水素原子である一般式■
の化合物を保護基を生成するふつうの反応剤(例えば臭
化ベンジル、塩化アセチル、カルボベンゾオキシクロリ
ド)と反応させて製造することができる。
の化合物を保護基を生成するふつうの反応剤(例えば臭
化ベンジル、塩化アセチル、カルボベンゾオキシクロリ
ド)と反応させて製造することができる。
一般式■の化合物は一般式■の化合物(その製造は前述
したとおり)をアミン類NH2−R,(R4は前記定義
のとおり)と反応させて適切に得られる。
したとおり)をアミン類NH2−R,(R4は前記定義
のとおり)と反応させて適切に得られる。
一般式■aの化合物は一般式■の化合物とエピクロロヒ
ドリンとの反応により得られる。
ドリンとの反応により得られる。
このようにして得られた一般式■aのハロヒドリン類は
カセイソーダ水溶液により一般式■aのエポキシド類に
変換することができる。
カセイソーダ水溶液により一般式■aのエポキシド類に
変換することができる。
一般式■の本発明化合物は2個の不斉炭素原子を有して
いるので、ラセミ体として乃至は光学対掌体の形で存在
する。
いるので、ラセミ体として乃至は光学対掌体の形で存在
する。
これらは例えばジー0・0−p−)ルイルーD−酒石酸
のような光学的活性補助酸で分割することができる。
のような光学的活性補助酸で分割することができる。
生理学的に許容し得る酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、
マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、硫酸
、または酒石酸を用いて本発明化合物を酸付加塩に変換
することができる。
マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、硫酸
、または酒石酸を用いて本発明化合物を酸付加塩に変換
することができる。
一般式■の化合物およびそれらの生理学上許容し得る酸
付加塩は動物実験において価値ある治療学的性質、特に
抗アドレナリン性および抗高血圧性の性質を示す。
付加塩は動物実験において価値ある治療学的性質、特に
抗アドレナリン性および抗高血圧性の性質を示す。
特に注目すべきことは前記化合物により刺激された心臓
のβ−受容体の心臓選択的ブロッキング、所謂β1−作
用である。
のβ−受容体の心臓選択的ブロッキング、所謂β1−作
用である。
このように本発明化合物は心臓病もしくは冠動脈性心臓
病および血圧疾患の処置や予防用に人間医薬に使用され
る。
病および血圧疾患の処置や予防用に人間医薬に使用され
る。
それ故、R1が側鎖に対し、0−またはp−位にある不
飽和置換基例えばCN、エチニル、アリル、アリルオキ
シまたはプロパルギルオキシ基を表わす化合物が特に価
値を有している。
飽和置換基例えばCN、エチニル、アリル、アリルオキ
シまたはプロパルギルオキシ基を表わす化合物が特に価
値を有している。
場合により分枝したヒドロキシアルキル基をもつモノ置
換が作用強度に対し、好適な効果を有する。
換が作用強度に対し、好適な効果を有する。
R1が側鎖に対し、O−またはp−位にあるアシルアミ
ノ(例、アセトアミド)またはアルキルスルホンアミド
およびジアルキルスルホンアミド(例、メチル−および
ジメチル−スルホンアミド)基を表わす物質も同様に価
値ある心臓選択性β−ブロッキング作用を有する。
ノ(例、アセトアミド)またはアルキルスルホンアミド
およびジアルキルスルホンアミド(例、メチル−および
ジメチル−スルホンアミド)基を表わす物質も同様に価
値ある心臓選択性β−ブロッキング作用を有する。
非常に良好な心臓選択作用はR1がp−位のC0OH−
基である一般式■の化合物が示す。
基である一般式■の化合物が示す。
特に価値ある物質としては例えばN−N’−ビス〔2−
ヒドロキシ−5−(2−シアノフェノキシ)−1−プロ
ピル〕−1・6−へキサメチレンジアミンが強調される
。
ヒドロキシ−5−(2−シアノフェノキシ)−1−プロ
ピル〕−1・6−へキサメチレンジアミンが強調される
。
本発明化合物の1回投与量は1〜300■、好ましくは
1〜60m9(経口)乃至0.1〜30771p(非経
口)である。
1〜60m9(経口)乃至0.1〜30771p(非経
口)である。
本発明化合物乃至その酸付加塩を溶液、エマルジョン、
錠剤、被覆錠剤、生薬または持続放出型のようなふつう
の投与形態に製剤化するには公知方法により、ふつうの
賦形薬、担体、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、香料
、甘味剤、放出持続付与剤または可溶化剤を用いて遂行
することができる。
錠剤、被覆錠剤、生薬または持続放出型のようなふつう
の投与形態に製剤化するには公知方法により、ふつうの
賦形薬、担体、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、香料
、甘味剤、放出持続付与剤または可溶化剤を用いて遂行
することができる。
本発明化合物およびその酸付加塩は同様に他の冠動脈拡
張剤、交感神経興奮剤またはトランキライザーとの併用
にも適している。
張剤、交感神経興奮剤またはトランキライザーとの併用
にも適している。
以下に述べる実施例は本発明を何等匍肌することなしに
本発明を説明するものである: 実施例 I N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(2−アリル
フェノキシ) −1−フロビルクーエチレンジアミン・
2塩酸塩(プロセス1による)1−(2−アリルフェノ
キシ)−2・3−エポキシプロパン19P(0,1モル
)をエタノール150rrLlに溶解し、エチレンジア
ミン3?(0,05モル)を添加し、2時間還流加熱す
る。
本発明を説明するものである: 実施例 I N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(2−アリル
フェノキシ) −1−フロビルクーエチレンジアミン・
2塩酸塩(プロセス1による)1−(2−アリルフェノ
キシ)−2・3−エポキシプロパン19P(0,1モル
)をエタノール150rrLlに溶解し、エチレンジア
ミン3?(0,05モル)を添加し、2時間還流加熱す
る。
冷却後、溶媒を留去し、残渣を希塩酸に溶解する。
不溶解分を分離し、水溶液をカセイソーダでアルカリ性
に調整する。
に調整する。
沈殿した塩基性部分をエーテルで抽出し、有機相を分離
し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。
し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。
エーテルを留去後、残渣が131残り、これを少量のエ
タノールに溶解し、エーテル性塩酸と混合する。
タノールに溶解し、エーテル性塩酸と混合する。
沈殿した塩酸塩をメタノールから2回再結晶し、ついで
処理し、吸引瀝過し、乾燥する。
処理し、吸引瀝過し、乾燥する。
収量:4.5P、融点:248〜251℃
実施例 2
N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(3−Lヒド
ロキシメチルフェノキシ)−1−プロピル〕−1・4−
ブチレンジアミン・2塩酸塩(プロセスlによる) 1−(3−ヒドロキシメチルフェノキシ)−2・3−エ
ポキシプロパン12F(0,066モル)をエタノール
100m1中で1・4−ジアミノブタン2.93P(0
,033モル)と2時間還流加熱する。
ロキシメチルフェノキシ)−1−プロピル〕−1・4−
ブチレンジアミン・2塩酸塩(プロセスlによる) 1−(3−ヒドロキシメチルフェノキシ)−2・3−エ
ポキシプロパン12F(0,066モル)をエタノール
100m1中で1・4−ジアミノブタン2.93P(0
,033モル)と2時間還流加熱する。
溶媒を留去したのち、残渣をエタノールに溶解し、エー
テル性塩酸を添加する。
テル性塩酸を添加する。
塩酸塩は粘重な油として沈殿する。
エーテルで数回処理し、ついでエタノールと一緒に沸騰
する。
する。
冷却後、無色結晶(3,4ft) カ得られ、これはメ
タノールからエーテルの添加下に再結晶するときは、融
点は189〜190℃となる。
タノールからエーテルの添加下に再結晶するときは、融
点は189〜190℃となる。
実施例 3
N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(2−シアノ
フェノキシ)−1−プロピル〕−1・4−ジアミノブタ
ン・2塩酸塩(方法1による)1−(2−シアノフェノ
キシ)−2・3−エポキシプロパン20f(0,114
モル)および1・4−ジアミノブタン3.7P(0,0
42モル)をメタノール100yd中で2時間還流加温
する。
フェノキシ)−1−プロピル〕−1・4−ジアミノブタ
ン・2塩酸塩(方法1による)1−(2−シアノフェノ
キシ)−2・3−エポキシプロパン20f(0,114
モル)および1・4−ジアミノブタン3.7P(0,0
42モル)をメタノール100yd中で2時間還流加温
する。
メタノールを留去したのち、残った残渣をエタノールに
溶解し、エーテル性塩酸で酸性化する。
溶解し、エーテル性塩酸で酸性化する。
沈殿した結晶をメタノールから再結晶する。
融点:227〜228℃、収量:3.5グ
実施例 4
N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(2−アリル
オキシフェノキシ)−1−プロピル〕−1・2−エチレ
ンジアミン・2塩酸塩(フロセス1による) 1−(2−アリルオキシフェノキシ)−2・3−ニポキ
シプロパン10.:l(0,05モル)およヒーr−y
−レンジアミン1.!1l(0,025モル)ヲエタノ
ール100TLl中で2時間還流加熱する。
オキシフェノキシ)−1−プロピル〕−1・2−エチレ
ンジアミン・2塩酸塩(フロセス1による) 1−(2−アリルオキシフェノキシ)−2・3−ニポキ
シプロパン10.:l(0,05モル)およヒーr−y
−レンジアミン1.!1l(0,025モル)ヲエタノ
ール100TLl中で2時間還流加熱する。
溶媒を留去したのち、固体残渣(12,6f)を酢酸エ
チルから石油エーテルの添加下に再結晶する。
チルから石油エーテルの添加下に再結晶する。
塩基をメタノールに溶解し、エーテル性塩酸を添加する
。
。
析出した塩酸塩を再びメタノールから再結晶する。
収量:2.=l、融点:188〜190℃実施例 5
N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(4−アセチ
ルアミノフェノキシ)−1−プロピル〕−1・6−へキ
サメチレンジアミン(プロセス1による) 1−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2・3−エポ
キシプロパン20.1’(0,1モル)を1・6−へキ
サメチレンジアミン5.8 P (0,05モル)とエ
タノール20OrrLl中で2時間還流加熱する。
ルアミノフェノキシ)−1−プロピル〕−1・6−へキ
サメチレンジアミン(プロセス1による) 1−(4−アセチルアミノフェノキシ)−2・3−エポ
キシプロパン20.1’(0,1モル)を1・6−へキ
サメチレンジアミン5.8 P (0,05モル)とエ
タノール20OrrLl中で2時間還流加熱する。
冷却後、このジアミン誘導体を無色結晶として単離し、
メタノールから数回再結晶する。
メタノールから数回再結晶する。
融点:179〜181℃、収率:5.8P実施例 6
N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(2−シアノ
フェノキシ)−1−プロピル〕−1・6−へキサメチレ
ンジアミン・2塩酸塩(プロセス1による) 1−(2−シアノフェノキシ)−2・3−エポキシプロ
パン87.5P(0,5モル)ヲヘキサメチレンジアミ
ン29?(0,25モル)とメタノール750m1中に
溶解し、沸点で3時間還流加熱する。
フェノキシ)−1−プロピル〕−1・6−へキサメチレ
ンジアミン・2塩酸塩(プロセス1による) 1−(2−シアノフェノキシ)−2・3−エポキシプロ
パン87.5P(0,5モル)ヲヘキサメチレンジアミ
ン29?(0,25モル)とメタノール750m1中に
溶解し、沸点で3時間還流加熱する。
溶媒を留去したのち、残渣を希塩酸約7oornlで処
理し、不溶解方を分離する。
理し、不溶解方を分離する。
水相をカセイソーダで分別し、アルカリ性に調整すると
pH7,5〜8.5で沈殿する塩基性分はエーテルに移
るから水で洗う。
pH7,5〜8.5で沈殿する塩基性分はエーテルに移
るから水で洗う。
乾燥後、エーテルを留去し、残った塩基約161をメタ
ノールに溶解し、アルコール性塩酸で酸性化する。
ノールに溶解し、アルコール性塩酸で酸性化する。
エーテルを添加すると融点200〜203℃の分析上純
粋な塩酸塩9?が析出する。
粋な塩酸塩9?が析出する。
実施例 7
N−N−ビス−イソプロピル−N−N’−ビス−〔2−
ヒドロキシ−5−(3−)リルオキシ)−1−フロビル
〕−1・2−エチレンジアミン・2修酸塩(プロセス2
による) 1−(3−)リルオキシ)−3−イソプロピルアミノ−
2−フロパノール22.31(0,1モル)をエチレン
−1−2−ジブロミド9.5 S’ (0,05ンモル
)および重炭酸ナトリウム12.6P(0,15モル)
と一緒にテトラヒドロフラン100rrLlおよびジメ
チルホルムアミド25m1の混合物中で攪拌しながら1
7時間還流加熱する。
ヒドロキシ−5−(3−)リルオキシ)−1−フロビル
〕−1・2−エチレンジアミン・2修酸塩(プロセス2
による) 1−(3−)リルオキシ)−3−イソプロピルアミノ−
2−フロパノール22.31(0,1モル)をエチレン
−1−2−ジブロミド9.5 S’ (0,05ンモル
)および重炭酸ナトリウム12.6P(0,15モル)
と一緒にテトラヒドロフラン100rrLlおよびジメ
チルホルムアミド25m1の混合物中で攪拌しながら1
7時間還流加熱する。
溶媒を留去したのち、希塩酸で酸性化し1、クロロホル
ムで2回振出し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、クロロホルムを留去する。
ムで2回振出し、有機相を水洗し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、クロロホルムを留去する。
残渣(19?)を水で処理し、吸引瀝過し、希カセイソ
ーダと混合する。
ーダと混合する。
沈殿した塩基性部分をエーテルに取り入れ、この有機相
を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。
を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。
エーテルを留去し、残渣をアセトンに溶解し、修酸のア
セトン溶液と混合する。
セトン溶液と混合する。
エーテルを添加すると、修酸塩が粘重な状態で分離する
。
。
これをアセトニトリルから再結晶する。
融点ニア5〜80℃、収量:4グ
実施例3(プロセス1)と同様にして、次表の一般式■
の化合物が一般式■の相応エポキシドおよび一般式■の
相応アルキレンジアミンから製造される: 実施例 8 N−N’−ビス−(2−ヒドロキシ−3−α−ナフトキ
シ−1−プロピル)−1・6−へキサメチレンジアミン
・2塩酸塩(プロセス3による)N−N’−ビス−(2
−ヒドロキシ−3−α−ナフトキシ−1−プロピル)−
N−N’−ビス−ベンジル−1・6−へキサメチレンジ
アミン3.71をメタノール80m1中で6気圧下、6
0〜80°Cでパラジウム炭の存在下に水素添加する。
の化合物が一般式■の相応エポキシドおよび一般式■の
相応アルキレンジアミンから製造される: 実施例 8 N−N’−ビス−(2−ヒドロキシ−3−α−ナフトキ
シ−1−プロピル)−1・6−へキサメチレンジアミン
・2塩酸塩(プロセス3による)N−N’−ビス−(2
−ヒドロキシ−3−α−ナフトキシ−1−プロピル)−
N−N’−ビス−ベンジル−1・6−へキサメチレンジ
アミン3.71をメタノール80m1中で6気圧下、6
0〜80°Cでパラジウム炭の存在下に水素添加する。
理論量の水素の吸収がすんだら冷却し、触媒を分離する
。
。
溶媒を真空留去し、残渣を少量のメタノールに溶解する
。
。
エーテル性塩酸で酸性化し、エーテルを添加する。
塩酸塩が無色結晶として析出する。融点:197〜19
9℃。
9℃。
この化合物はプロセス1に従って得た物質と同一である
。
。
混融点:197〜200℃
実施例 9
N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(2−シアノ
フェノキシ) −1−フロビル〕−1・6−へキサメチ
レンジアミン・2塩酸塩(プロセス4による) 1−(2−シアノフェノキシ)−3−(6−アミンへキ
シルアミノ)−2−プロパツール1.451(0,00
5モル)をメタノール20rrLl中で1−(2−シア
ノフェノキシ)−2・3−エポキシプロパン0.881
(0,005モル)と3時間還流加熱する。
フェノキシ) −1−フロビル〕−1・6−へキサメチ
レンジアミン・2塩酸塩(プロセス4による) 1−(2−シアノフェノキシ)−3−(6−アミンへキ
シルアミノ)−2−プロパツール1.451(0,00
5モル)をメタノール20rrLl中で1−(2−シア
ノフェノキシ)−2・3−エポキシプロパン0.881
(0,005モル)と3時間還流加熱する。
冷却後、溶媒を蒸発し、残渣を希塩酸で処理する。
活性炭上に瀝過し、P液を注意しながらカセイソーダと
混合する。
混合する。
pH7,5〜8.5の間で沈澱する塩基部分をエーテル
に分配し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。
に分配し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。
このエーテルを留去し、残渣を少量のメタノールに溶解
し、エーテル性塩酸を添加する。
し、エーテル性塩酸を添加する。
無色の融点199〜202°Cの塩酸塩が析出する。
本物質はプロセス1(実施例6)に従って得た生成物と
同一である。
同一である。
さらに、次の化合物が実施例1と同様にして得られる:
N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(5・6−7
・8−テトラヒドロ−1−ナフトキシ)−1−プロピル
〕−へキサメチレンジアミン・2塩酸塩、融点162〜
163℃、1−(5・6・7・8−テトラヒドロ−1−
ナフトキシ)−2・3−エポキシプロパンおよびヘキサ
メチレンジアミンから。
・8−テトラヒドロ−1−ナフトキシ)−1−プロピル
〕−へキサメチレンジアミン・2塩酸塩、融点162〜
163℃、1−(5・6・7・8−テトラヒドロ−1−
ナフトキシ)−2・3−エポキシプロパンおよびヘキサ
メチレンジアミンから。
N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(4−ter
t 、−ブチルフェノキシ)−1−プロピル〕−へキサ
メチレンジアミン、融点:223〜226℃、1−(4
−tert 、−ブチルフェノキシ)2・3−エポキシ
プロパンおよびヘキサメチレンジアミンから。
t 、−ブチルフェノキシ)−1−プロピル〕−へキサ
メチレンジアミン、融点:223〜226℃、1−(4
−tert 、−ブチルフェノキシ)2・3−エポキシ
プロパンおよびヘキサメチレンジアミンから。
N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(5−インダ
ニルオキシ)−1−プロピル〕−へキサメチレンジアミ
ン・2塩酸塩、融点:255〜258℃、■−(5−イ
ンダニルオキシ)2・3−エポキシプロパンおよびヘキ
サメチレンジアミンから。
ニルオキシ)−1−プロピル〕−へキサメチレンジアミ
ン・2塩酸塩、融点:255〜258℃、■−(5−イ
ンダニルオキシ)2・3−エポキシプロパンおよびヘキ
サメチレンジアミンから。
実施例 1O
N−N’−ビス−(1−(2−クロロ−5−メチルフェ
ノキシ)−2−ヒドロキシプロピル−3〕−プチレン−
1・4−ジアミン・2塩酸塩(プロセスlによる) 1−(2−クロロ−5−メチルフェノキシ)−2・3−
エポキシプロパン8.451(0,042モル)をエタ
ノール75m1に溶解し、ブチレンジアミン−1・41
.851(0,021モル)を添加する。
ノキシ)−2−ヒドロキシプロピル−3〕−プチレン−
1・4−ジアミン・2塩酸塩(プロセスlによる) 1−(2−クロロ−5−メチルフェノキシ)−2・3−
エポキシプロパン8.451(0,042モル)をエタ
ノール75m1に溶解し、ブチレンジアミン−1・41
.851(0,021モル)を添加する。
沸騰点で還流加熱し、それから蒸発乾固する。
残渣をエーテルで研和し、固体部分を酢酸エチルからエ
ーテルを添加して再結晶する。
ーテルを添加して再結晶する。
この無色結晶をメタノールに溶解し、この溶液をエーテ
ル性塩酸で酸性化する。
ル性塩酸で酸性化する。
塩酸塩が無色結晶として析出する。
収量:2.5グ、融点:233〜235C
実施例 11
N−N’−ビス−(1−(2−クロロ−5−メチルフェ
ノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル−3〕−エチレン
ジアミン−(1・2)−2塩酸塩(フロセス1による) 1−(2−クロロ−5−メチルフェノキシ)−2・3−
エポキシプロパン10f(0,05モル)およびエチレ
ンジアミン1.5f(0,025モル)をエタノールL
oom/に溶解する。
ノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル−3〕−エチレン
ジアミン−(1・2)−2塩酸塩(フロセス1による) 1−(2−クロロ−5−メチルフェノキシ)−2・3−
エポキシプロパン10f(0,05モル)およびエチレ
ンジアミン1.5f(0,025モル)をエタノールL
oom/に溶解する。
融点に2時間還流加熱したのち、氷水で冷却すると、ビ
スアルカノールアミンが析出する。
スアルカノールアミンが析出する。
この結晶を吸引瀝過し、ジメチルホルムアミドから再結
晶する。
晶する。
融点156〜160℃の無色塩基をメタノールに溶解し
、エーテ4塩酸を添加する。
、エーテ4塩酸を添加する。
塩酸塩が無色結晶として析出する。
収量:3.2P、融点:255〜260°C0実施例
12 N−■−ビスー(1−(2−クロロ−5−メチルフェノ
キシ)−2−ヒドロキシプロピル−3〕−へキサメチレ
ン−1・6−ジアミン・2塩酸塩 N−N’−ビス−(1−(2−クロロ−5−メチルフェ
ノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル−3〕−N−N’
−ジベンジルへキサメチレン−1・6−ジアミン・2塩
酸塩14.5P(0,019モル)をパラジウム炎上で
メタノール20077Il中、60℃、6気圧下に理論
量の水素の吸収がなされるまで水素添加する。
12 N−■−ビスー(1−(2−クロロ−5−メチルフェノ
キシ)−2−ヒドロキシプロピル−3〕−へキサメチレ
ン−1・6−ジアミン・2塩酸塩 N−N’−ビス−(1−(2−クロロ−5−メチルフェ
ノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル−3〕−N−N’
−ジベンジルへキサメチレン−1・6−ジアミン・2塩
酸塩14.5P(0,019モル)をパラジウム炎上で
メタノール20077Il中、60℃、6気圧下に理論
量の水素の吸収がなされるまで水素添加する。
触媒を分離したのち、溶媒を留去し、固体残渣をエタノ
ールからエーテルの添加下に2回再結晶する。
ールからエーテルの添加下に2回再結晶する。
収量:5.6グ、融点:207〜210℃実施例 13
N−N’−ビス−(1−(2−アリルオキシフェノキシ
)−2−ヒドロキシプロビル−3〕−エチレン−1・2
−ジアミン・2塩酸塩(プロセス1による) 1−(2−アリルオキシフェノキシ)−3−ブロモ−2
−フロパノール8 P (,0,028モル)を触媒量
のp−)ルエンスルホン酸の存在下にジヒドロピラン7
.9r10.09モル)と攪拌しながら、温度を40℃
に保つように冷却しながら、検体に反応させる。
)−2−ヒドロキシプロビル−3〕−エチレン−1・2
−ジアミン・2塩酸塩(プロセス1による) 1−(2−アリルオキシフェノキシ)−3−ブロモ−2
−フロパノール8 P (,0,028モル)を触媒量
のp−)ルエンスルホン酸の存在下にジヒドロピラン7
.9r10.09モル)と攪拌しながら、温度を40℃
に保つように冷却しながら、検体に反応させる。
さらに40℃に30分間保ったのち、ベンゼン100T
Llを添加し、エチレンジアミン1.7′y(0,02
8モル)を滴加する。
Llを添加し、エチレンジアミン1.7′y(0,02
8モル)を滴加する。
6時間加熱したのち、80℃に冷却し、水で2回洗い、
有機相を分離する。
有機相を分離する。
ベンゼンを留去したのち、残渣10.9rが残る。
これを希塩酸30TLlに溶解し、60〜70℃に30
分間加熱する。
分間加熱する。
冷却後、カセイソーダでアルカリ性に調整し、クロロホ
ルムで抽出し、水洗する。
ルムで抽出し、水洗する。
硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、クロロホルムを留去
し、残渣をシリカゲルカラム上で精製する。
し、残渣をシリカゲルカラム上で精製する。
純粋塩基を少量のエタノール中アルコール性塩酸で酸性
化し、エーテルを添加すると、塩酸塩が結晶化する。
化し、エーテルを添加すると、塩酸塩が結晶化する。
吸引瀝過したのち、この結晶をアルコール/エーテルか
ら再結晶する。
ら再結晶する。
融点=187〜190℃。実施例4に述べた物質との混
融点は186〜190℃である。
融点は186〜190℃である。
実施例 14
N−N’−ビス−(1−(2−シアノフェノキシ)=2
−ヒドロキシ−プロビル−3〕−プロピレン−1・3−
ジアミン(プロセス5による)エビクロロヒドリンc+
、z5P(o、otモル)をエタノール50m1に溶解
し、エタノール30m1に溶解したプロピレン−1・3
−ジアミン3.71を添加し、55℃に攪拌しながら2
時間加熱する。
−ヒドロキシ−プロビル−3〕−プロピレン−1・3−
ジアミン(プロセス5による)エビクロロヒドリンc+
、z5P(o、otモル)をエタノール50m1に溶解
し、エタノール30m1に溶解したプロピレン−1・3
−ジアミン3.71を添加し、55℃に攪拌しながら2
時間加熱する。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム上で精製する。
単離したN−N’−ビス−(2−ヒドロキシ−3−クロ
ロプロピル−1)−プロピレン−1・3−ジアミン4.
21(0,02モル)をメタノール207dに溶解し、
これを2−シアンフェノール4−8 f (0,04モ
ル→およびカセイカリ2.21(0,04モル)をメタ
ノール30ydに溶解した溶液に攪拌しながら滴加する
。
ロプロピル−1)−プロピレン−1・3−ジアミン4.
21(0,02モル)をメタノール207dに溶解し、
これを2−シアンフェノール4−8 f (0,04モ
ル→およびカセイカリ2.21(0,04モル)をメタ
ノール30ydに溶解した溶液に攪拌しながら滴加する
。
それから、沸騰点に6時間還流加熱する。
溶媒を留去したのち、この反応混合物をシリカゲルカラ
ム上で精製する。
ム上で精製する。
所望化合物を含有するフラクションを合併し、溶媒混合
物を留去し、残渣を少量のエタノールに溶解し、エーテ
ル性塩酸を添加する。
物を留去し、残渣を少量のエタノールに溶解し、エーテ
ル性塩酸を添加する。
分離した無色結晶の融点は217〜220℃である。
実施例3(プロセス1)と同様にして、下記の一般式■
の化合物を製造した: N −N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(2−ヒド
ロキシカルボニルフェノキシ)−1−プロピル〕−1・
2−エチレンジアミン・2塩酸塩、融点263〜266
℃; N−R−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(4−アミノフ
ェノキシ)−1−プロピル〕−1・4−ブチレンジアミ
ン、融点105〜108℃:N−N’−ビス−〔2−ヒ
ドロキシ−5−(3・5−ジブロモ−4−アミノフェノ
キシ)−1−プロピル〕−1・6−ヘキサメチレンジア
ミン・4臭化水素酸塩、融点228〜230℃; N−マービス−〔2−ヒドロキシ−5−(2−アミンメ
チルフェノキシ)−1−プロピル〕−1・6−ヘキサメ
チレンジアミン・2塩酸塩、融点223〜226℃ ; N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(4−アミノ
フェノキシ)−1−プロピル〕−1・6−へキサメチレ
ンジアミン・塩酸塩、融点129〜131℃(塩基); N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロ
キシカルボニルフェノキシ) −1−7’ロピル〕−1
・4−テトラメチレンジアミン・2塩酸塩、融点208
〜209℃; N−マービス−〔2−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキ
シカルボニルフェノキシ)−1−7”ロピル〕−1・4
−テトラメチレンジアミン・2塩酸塩、融点293℃; N−N’−ビス−〔2−ヒドロキン−5−(4−ヒドロ
キシカルボニル)−1−プロピル〕−1・6−へキサメ
チレンジアミン・2塩酸塩、融点287〜288°G
: N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロ
キシカルボニルフェノキシ〕−1−プロピル〕−エチレ
ンジアミン・2塩酸塩、融点300℃ ; N−マービス−〔2−ヒドロキシ−5−(4−シアノフ
ェノキシ)−1−プロピル〕−1・6−へキサメチンン
ジアミン・2塩酸塩、融点207〜209℃; N−N’−ビス−ジメチル−N−N’−ビス−〔2−ヒ
ドロキシ−5−(2−シアノフェノキシ)−1−プロピ
ル〕−1・2−エチレンジアミン・2シユウ酸塩、融点
152〜154℃: N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(2−シアノ
−4・6−ジクロロフェノキシ)−1−プロピル〕−1
・5−ペンタメチレンジアミン・2塩酸塩、融点227
〜228℃;および N−N−ビス−(l−(2−クロロ−5−メチルフェノ
キシ)−2−ヒドロキシプロピル−3〕−N−N’−ビ
ス−メチル−へキサメチレン−1・6−ジアミン、2塩
酸塩、融点185〜189℃。
の化合物を製造した: N −N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(2−ヒド
ロキシカルボニルフェノキシ)−1−プロピル〕−1・
2−エチレンジアミン・2塩酸塩、融点263〜266
℃; N−R−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(4−アミノフ
ェノキシ)−1−プロピル〕−1・4−ブチレンジアミ
ン、融点105〜108℃:N−N’−ビス−〔2−ヒ
ドロキシ−5−(3・5−ジブロモ−4−アミノフェノ
キシ)−1−プロピル〕−1・6−ヘキサメチレンジア
ミン・4臭化水素酸塩、融点228〜230℃; N−マービス−〔2−ヒドロキシ−5−(2−アミンメ
チルフェノキシ)−1−プロピル〕−1・6−ヘキサメ
チレンジアミン・2塩酸塩、融点223〜226℃ ; N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(4−アミノ
フェノキシ)−1−プロピル〕−1・6−へキサメチレ
ンジアミン・塩酸塩、融点129〜131℃(塩基); N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロ
キシカルボニルフェノキシ) −1−7’ロピル〕−1
・4−テトラメチレンジアミン・2塩酸塩、融点208
〜209℃; N−マービス−〔2−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロキ
シカルボニルフェノキシ)−1−7”ロピル〕−1・4
−テトラメチレンジアミン・2塩酸塩、融点293℃; N−N’−ビス−〔2−ヒドロキン−5−(4−ヒドロ
キシカルボニル)−1−プロピル〕−1・6−へキサメ
チレンジアミン・2塩酸塩、融点287〜288°G
: N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(4−ヒドロ
キシカルボニルフェノキシ〕−1−プロピル〕−エチレ
ンジアミン・2塩酸塩、融点300℃ ; N−マービス−〔2−ヒドロキシ−5−(4−シアノフ
ェノキシ)−1−プロピル〕−1・6−へキサメチンン
ジアミン・2塩酸塩、融点207〜209℃; N−N’−ビス−ジメチル−N−N’−ビス−〔2−ヒ
ドロキシ−5−(2−シアノフェノキシ)−1−プロピ
ル〕−1・2−エチレンジアミン・2シユウ酸塩、融点
152〜154℃: N−N’−ビス−〔2−ヒドロキシ−5−(2−シアノ
−4・6−ジクロロフェノキシ)−1−プロピル〕−1
・5−ペンタメチレンジアミン・2塩酸塩、融点227
〜228℃;および N−N−ビス−(l−(2−クロロ−5−メチルフェノ
キシ)−2−ヒドロキシプロピル−3〕−N−N’−ビ
ス−メチル−へキサメチレン−1・6−ジアミン、2塩
酸塩、融点185〜189℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 1式中R0は1〜5個の炭素原子を有するアルキル、H
2C−CH−CH2−1H2C−CH−CH2C−1H
C三C−CH2−0−1HC三C−1HOCH2−1H
3CO−1CN−1H3C−CO−1HOOC−1H3
C−00C−1H2N−CO−1H2N−102N−1
F3C−1H3C−CO−NH−1H3C−CO−NH
−CH2−1 H3C−NH−CO−NH−1 H5C−Nu−CO−NH−CH2−1C6H11−1
H2N−CH2−1H5C2−CO−1塩素または臭素
を表わし;そして R2は水素、塩素または臭素原子を表わすか、または R1とR2とは一緒になって2・3− (CH2)4−12・3−CH=CH−CH=CH−ま
たは3・4−(CH2)謀を表わし; R3は水素、塩素または臭素原子を表わし;R4は水素
を表わし;そして nは1〜10の整数を表わす〕 の新規なラセミ体または光学活性のビス−アルカノール
アミン化合物およびそれらの生理学上許容し得る酸付加
塩の製造方法において、 一般式■ 〔式中、R0〜R3は前記意味を有し、Zは基または (ここに Halはハロゲン原子である)を意味する〕の化合物を
一般式■ R,IN−(CH2)n−NHR4(III)(式中、
R4およびnは前記意味を有する)のアルキレンジアミ
ンと反応させる、ついで所望により、得られた塩基を生
理学的に許容される酸付加塩を形成するに適する酸と反
応させて酸付加塩を形成する工程、または得られた1式
のラセミ体化合物を適当な補助酸との反応によりそのジ
アステレオマー塩を形成し、分別結晶により分割する工
程および所望により得られた塩を別の生理学的に許容さ
れる酸付加塩に変換する工程を行なうことよりなる方法
。 2 一般式 〔式中R1は1〜5個の炭素原子を有するアルキル、H
2C=CH−CH2−1 H2C=CH−CH2O−1HC三C−CH2−0−1
HC三C−1HOCH2−1H3CO−1CN−1H3
C−CO−1HOOC−1H3C−0OC−1H2N−
Co−lH2N−102N−1F3C−1H3C−CO
−NH−1H3C−CO−NH−CH2−1H3C−N
H−Co−NH−1 HaCNT(Co NI(CH2−1C6H1、−1
H2N−CH2−lH5C2−CO−1塩素または臭素
を表わし;そして R2は水素、塩素または臭素原子を表わすか、または R1とR2とは一緒になって2・3− (CH2)4−12・3−CH=CH−CH=CH−ま
たは3・4− (CH2) 3基を表わし;R3は水素
、塩素または臭素原子を表わし;R4は水素を表わし:
そして nは1〜10の整数を表わす〕 の新規なラセミ体または光学活性体のビス−アルカノー
ルアミン化合物およびそれらの生理学上許容し得る酸付
加塩の製造方法において、 一般式■ (式中、R1−R4は前記意味を有する)の化合物を一
般式V Hat−(CH2)n−Hal (V)(式中
、nは前記意味を有し、Halはハロゲン原子である)
のアルキレンシバライドと反応させる、ついで所望によ
り、得られた塩基を生理学的に許容される酸付加塩を形
成するに適する酸と反応させて酸付加塩を形成する工程
、または得られた1式のラセミ体化合物を適当な補助酸
との反応によりそのジアステレオマー塩を形成し、分別
結晶により分割する工程および所望により得られた塩を
別の生理学的に許容される酸付加塩に変換する工程を行
なうことよりなる方法。 3 一般式 〔式中R1は1〜5個の炭素原子を有するアルキル、H
2C=CH−CH2−1H2C=CH−CH20−1H
C三C−CH2−0−1HC三C−1HOCH2−1H
3C〇−1CN−lH3C−CO−1HOOC−1H3
C−00C−1H2N−Co −1H2N−l02N−
1F3C−1H3C−CO−NH−1H3C−CO−N
H−CH2−1 H3C−NH−CO−NH−1 H3C−NH−CO−NH−CH2−1C6H1□−1
H2N−CH2−lH5C2−CO−1塩素または臭素
を表わし;そして R2は水素、塩素または臭素原子を表わすか、または R1と馬 とは一緒になって2・3− (CH2)4−12・3−CH=CH−CH=CH−ま
たは3・4 (CH2)3基を表わし、 R3は水素、塩素または臭素原子を表わし;R4は水素
を表わし;そして nは1〜ioの整数を表わす〕 の新規なラセミ体または光学活性体のビス−アルカノー
ルアミン化合物およびそれらの生理学上許容し得る酸付
加塩の製造方法において、一般式■(式中、R1−R3
ならびにnは前記意味を有し、Schは水素添加により
除去されるベンジル基である) の化合物のSch基を水素原子で置換する、ついで所望
により、得られた塩基を生理学的に許容される酸付加塩
を形成するに適する酸と反応させて酸付加塩を形成する
工程、または得られた1式のう1セミ体化合物を適当な
補助酸との反応によりそのジアステレオマー塩を形成し
、分別結晶により分割する工程および所望により得られ
た塩を別の生理学的に許容される酸付加塩に変換する工
程を行なうことよりなる方法。 4 一般式 〔式中R1は1〜5個の炭素原子を有するアルキル、H
2C= CH−CH2−1H2C=CH−CH2O−1
HCヨC−CH2−0−1HC三C−1HOCL、−1
H5CO−1CN−1H3C−CO−1HOOC−1H
3C−0OC−1H2N−CO−1H2N−10□N−
1F3C−1H3C−CO−Nu−1H3C−CO−N
H−CH2−1 H3C−NH−CO−NH−1 H3C−NH−CO−NH−CH2−1C6H11−1
H2N−CH2−1H5C2−CO−1塩素または臭素
を表わし;そして R2は水素、塩素または臭素原子を表わすか、または R1とR2とは一緒になって2・3− (CH2)4−12・3−CH=CH−CH=CH−ま
たは3・4−(CH2)3基を表わし: R3は水素、塩素または臭素原子を表わし;R4は水素
を表わし;そして nは1〜10の整数を表わす〕 の新規なラセミ体または光学活性体のビス−アルカノー
ルアミン化合物およびそれらの生理学上許容し得る酸付
加塩の製造方法において、一般式■(式中、R1−R4
およびnは前記意味を有する)の化合物を一般式■ 〔式中、R1−R3は前記意味を有し、2は基または (ここに 〔式中R1は1〜5個の炭素原子を有するアルキル、H
2C= CH−CH2−1H2C= CH−CH20−
1HCE C−CH2−0−1HCEC−1HOCH2
−1H3CO−1CN−1H3C−Co−1HOOC−
1H3C−0OC−1H2N−Co−1H2N−1:H
alはハロゲン原子である)を意味する〕の化合物と反
応させる、ついで所望により、得られた塩基を生理学的
に許容される酸付加塩を形成するに適する酸と反応させ
て酸付加塩を形成する工程、または得られた1式のラセ
ミ体化合物を適当な補助酸との反応によりそのジアステ
レオマー塩を形成し、分別結晶により分割する工程およ
び所望により得られた塩を別の生理学的に許容される酸
付加塩に変換する工程を行なうことよりなる方法。 5 一般式 %式% H2N−CH2−1H5C2C0−1塩素または臭素を
表わし;そして R2は水素、塩素または臭素原子を表わすか、または R1とR2とは一緒になって2・3− (CH2)4−12・3−CH=CH−CH=CH−ま
たは3・4 (CH2)3基を表わし: R3は水素、塩素または臭素原子を表わし:R4は水素
を表わし;そして nは1〜10の整数を表わす〕 の新規なラセミ体または光学活性体のビス−アルカノー
ルアミン化合物およびそれらの生理学上許容し得る酸付
加塩の製造方法において、一般式〔式中、R4およびn
は前記意味を有し、Zはまたは (ここに Halはハロゲン原子である)を意味する〕の化合物を
一般式xm に相当する。 この式において、R1は1〜5個の炭素原子を有するア
ルキル、H2C−CH−CH2−1H2C=CH−CH
20−1HC三C−CH2−0−1HC三C−1HOC
H2−1H3CO−1CN−1H3C−CO−1HOO
C−1H3COOC−1H2N−CO−1H2N−1O
□N−1F3C−1H3C−CO−NH−1H3C−C
O−NH−CH2−1H3C−NH−CO−NH−1 H3C−NH−CO−NH−CH2−1C6H1□−1
H2N−CH2−lH5C,、−CO−1C1またはB
r(式中、R1−R3は前記意味を有する)のフェノー
ル化合物またはその塩と反応させる、ついで所望により
、得られた塩基を生理学的に許容される酸付加塩を形成
するに適する酸と反応させて酸付加塩を形成する工程、
または得られた1式のラセミ体化合物を適当な補助酸と
の反応によりそのジアステレオマー塩を形成し、分別結
晶により分割する工程および所望により得られた塩を別
の生理学的に許容される酸付加塩に変換する工程を行な
うことよりなる方法。
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