DK141660B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive bisphenoxyalkanolaminer eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive bisphenoxyalkanolaminer eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK141660B DK141660B DK117273AA DK117273A DK141660B DK 141660 B DK141660 B DK 141660B DK 117273A A DK117273A A DK 117273AA DK 117273 A DK117273 A DK 117273A DK 141660 B DK141660 B DK 141660B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dci
- general formula
- group
- compound
- given above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
(ID FREMLÆGGELSESSKRIFT 141660 V^/ C 07 C 121/75 DANMARK m ,ntcl·1 * Il I ·*'« «(21) Ansøgning nr. 1172/73 (22) Indleveret den 5* mar. 1973 (23) Løbsdag 5· BI8X*· 1973 (44) Ansøgningen fremlagt øg fremlæggeheiikriftot offentliggjort den 19· 19°^
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Prioritet bagserat fra den
6. mar. 1972, 2210620, DE
11. dec. 1972, 2260444, DE
(71> C.H. BOEHRINGER SOHN, D-6507 Ingelhelm am Rhein 1, DE.
(72) Opfinder: Herbert Koeppe, Neuweg 72, Ingelheim/Rhein 1, DE: Helmut Staehle, Rotweinstr. 23, Ingelheim/Rhein 1, DE: Werner Kummer, Paul-Olemen-Str. 16, Ingelheim/Rhein 1, DE: Go jko Muacevlc, Tn der Doerr=* wies 13 i Ingelheim/Rhein 1, DE: Werner Draunecker, Buer germeister-Schoeck-Str. 12, Ingelheim/Rhein 1, DE.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Internationalt Patent-Bureau.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk ak= tive bis-phenoxyalkanolaminer eller fysiologisk acceptable syreadditions= salte deraf.
Opfindelsen angår en analogifremgangemåde til fremstilling af hidtil ukendte racemiske eller optiske aktive bis-phenoxyalkanolaminer eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
De omhandlede forbindelser har den almene formel I (se kravet), hvor R
2 betyder en allyloxy-, cyano-, acetyl- eller hydroxygruppe eller et chloratom, R betyder et hydrogenatom eller en methylgruppe, og n betyder et helt tal fra 2-7, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II (se kravet), hvori R* 2.o og R har den i det foregående nævnte betydning og Z betyder en gruppe -CH-CH^ 0 eller -CH0H,CH2_Hal, hvor Hal er et halogenatom, med en alkylendiamin med den al- 2 141660 mane formel III (se kravet), hvor n har den i det foregående angivne betydning, eller at man b) omsætter en forbindelse med den almene formel IV (se kravet), hvor R* 2 og R har den i det foregående nævnte betydning, med et aIkylendihalogenid med den almene formel V (se kravet), hvor n og Hal har den i det foregående nævnte betydning, eller at man 1 2
c) i en forbindelse med den almene formel VII (se kravet), hvor R , R
og n har den i det foregående angivne betydning, og G betyder en hydrolytisk let fraspaltelig gruppe, erstatter gruppen G med hydrogen ved hydrolyse, eller at man 1 2
d) i en forbindelse med den almene formel VIII (se kravet), hvor R , R
og n har den i det foregående angivne betydning, og Sch betyder en let fraspaltelig aminobeskyttelsesgruppe, især en henzylgruppe, erstatter beskyttelsesgruppen Sch med hydrogen'ved hydrolyse eller hydrogenerine«_ eller at man e) omdanner en forbindelse med den almene formel X (se kravet), hvor
2 1 R og n har den i det foregående angivne betydning, og A betyder en til R
omdanne lig gruppe, især en -CON^- eller en -CH=NOH-gruppe eller en aminogruppe, til en forbindelse med formlen I på i og for sig kendt måde ved omdannelse af A til R1, især ved vandfraspaltning, hvorved'en -COOT^- eller en -CH=NOH-gruppe omdannes til en -CN-gruppe, eller ved diazotering og opvarmning med kobber(I)-cyanid, hvorved en aminogruppe omdannes til en cyano- gruppe, eller at man f) omsætter en forbindelse med den almene formel XII (se kravet), hvor R^ 0g n har den i det foregående angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel II, eller at man g) omsætter en forbindelse med den almene formel Xlla (se kravet), hvor n og 2 har den i det foregående angivne betydning, med en phenol med den almene formel XIII (se kravet), hvor R og R- har den i det foregående angivne betydning, eller salte deraf, og om ønsket omdanner en ved fremgangsmåde a) til S ) opnået base til et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt ved omsætning med en egnet syre, eller om ønsket omdanner dannede racemiske forbindelser med den almene formel I ved hjælp af egnede hjælpesyrer til deres diastereomere salte, adskiller disse ved fraktioneret krystallisation og om ønsket omdanner dem til andre fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
Reaktionen b) forløber i 2 trin under intermediær dannelse af en forbindelse med formlen VI CgH3(R1R2)-0CH2 ‘CHOH'CB^ ’HH^) *Hal, hvor R1,R2, n og Hal har den i det foregående nævnte betydning.
141660 3
Ved fremgangsmåde ¢) betyder G fortrinsvis en hydro lytisk let fraspalte lig gruppe, f.eks. en acyl- eller en acetalgruppe.
Fremgangsnåde g) giver en fremstillingsmulighed for forbindelserne ned den alnene forne1 1, ved hvilken nan omdanner odgangsnaterialet, hvor bis-(aryloxy-propanolanin)-alkylenstrukturen allerede er til stede, nen faror én af substituen-teme, f.eks. CN endnu mangler eller kun er til stede son et fortrin, ved indforing af den manglende substituent eller ved omdanne Ise af fortrinnet for substi-tuenten til substituenten CH til slutforbindeIsen ned formlen 1.
Ved fremgangsmåde e) anvender nan de i hvert tilfalde nødvendige almindelige forholdsregler (vandfraspaltning, dtaxatering og opvarmning med et kobber-I-salt). Forbindelserne med formlen X indeholder allerede det fardige bis-<aryloxy-propanolaain) -elky lenskelet og kan derfor f rems ti Ile s analogt ned fremgangsmåde a).
Udgangsmaterialerne æd den almene formel II til V, VII, VIII, X og XII-XIII er til dels kendte. I det omfang de ikke er kendte, kan de fremstilles efter almindelige fremgangsmåder. Således kan man få ep oxider med den almene formel II ved reaktion mellem de tilsvarende phenoler med formlen XIII eller salte deraf (fortrinsvis alkalimetalsalte) og epichlorhydrin, og halogenbydrinerne med den almene formel II kan deraf fås ved spaltning aed passende hydrogenhalogenid-syre HHal.
Forbindelser med den almene formel IV fås hensigtsmæssigt ved omsætning mellem forbindelser med den almene formel II og ammoniak.
Forbindelser med den almene formel V kan fås fra passende dialkoholer HO-iCl^^-OH ved omsætning med almindelige halogenerlngsmidler, såsom SQC^ eller PClg.
Forbindelser med den almene formel Vil kan fås ud fra halogenhydriner med den almene formel II ved omsætning med almindelige acylerings- eller acetaliserings-midler, såsom acetylchlorld eller tetrahydropyranylether, og påfølgende omsætning mellem det således opnåede mellemprodukt med den almene formel XV
R1 yØ-A-fa.
<y N^-OCH,-CH-CH^-Hat XV
R2 - “ U1660 4 1 2 hvor R , R , G og Hal har den i det foregående nævnte betydning, og forbindelser med den almene formel III.
Forbindelser med den almene formel VIII kan hensigtsmæssigt fås omsætning mellem forbindelser med den almene formel II og diaminer med den almene formel XVI
SchHN-(CH0) -NHSch XVI
2 n hvor Scb og n har den i det foregående nævnte betydning. Forbindelserne med den almene formel XVI kan fremstilles ud fra forbindelser med den almene formel III, idet man omsætter sidstnævnte med reagenser, der danner almindelige beskyttelsesgrupper (f.eks. benzylbromid, acetyl-chlorid, carbobenzoxychlorid).
I forbindelserne med den almene formel X er allerede bis-(aryloxy-propanolamin)-alkylen-strukturen til stede. Det kan derfor udvindes ved hjælp af den under b) nærmere beskrevne fremgangsmåde, idet substitutionen af phenyldelen i forbindelserne med formlen II må svare til samme hos det ønskede mellemprodukt med formlen x.
Forbindelser med den almene formel XII kan hensigtsmæssigt fås ved omsætning mellem en halogenamin med formlen B^N-CC^^-Hal, hvor n og Hal har den i den foregående angivne betydning, og en forbindelse med formlen II til dannelse af en forbindelse med formlen vi som derpå omsættes med ammoniak.
Forbindelser-.med den almene formel Xlla kan fås ud fra forbindelser med den almene formel III, ved at man omsætter sidstnævnte med epichlorhydrin. De således fremkomne halogenhydriner med formlen Xlla kan ved hjælp af natronlud omdannes til epoxider med formlen Xlla.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen med den almene formel I har to asymmetriske carbonatomer og kan derfor foreligge såvel som racemat som i form af de optiske antipoder. De kan ved hjælp af optisk aktive hjælpesyrer, såsom di-0,0-p-toluyl-D-vinsyre, adskilles.
Ved hjælp af fysiologisk acceptable syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromid-syre, maleinsyre, mælkesyre, methansulfonsyre, oxalsyre, svovlsyre eller vinsyre, kan forbindelserne omdannes til deres syreadditionssalte.
Forbindelserne med den almene formel I eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte har ved dyreforsøg vist værdifulde terapeutiske, især $-adreno-lytiske og antihypertensive egenskaber. Af særlig betydning er den cardioselektive blokering af hjertets /3-receptorer, den såkaldte /3^-virkning, der fremkaldes ved hjælp af de nævnte forbindelser. Forbindelserne kan derfor anvendes til behandling eller prophylaxe af hjertesygdomme eller hjertekranskarssygdomme og blodtrykssygdomme i humanmedicin. Særligt værdifulde er dertil forbindelser, hvor R^ er en i o- eller p-stilling i forhold til sidekæden stående umættet substituent, såsom CN, eller allyloxy, 5 141660
Som særlig værdifuld kan f.eks. fremhæves Ν,Ν'-bis|~2-hydroxy-3-(2-cyanophenoxy)“ 1-propyl]-1,6-hexamethylendiamin.
Fra belgisk patentskrift nr. 730.691 kendes beslægtede bis-alkanolaminer med en lignende virkning. De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser har dog bedre virkning, hvilket er vist ved sammenlignende forsøg med hensyn til isoprotenerol-antagonistisk aktivitet. Resultaterne af disse forsøg er angivet i tabellen efter fremstillingseksemplerne.
Enkeltdosis af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen ligger ved 1-300 mg, fortrinsvis 1-60 mg (oral) eller 0,1-30 mg (parenteral).
Den galenislce oparbejdning af de omhandlede forbindelser eller syreadditionssalte deraf til almindelige galeniske anvende Iseformer, såsom opløsninger, emulsioner, tabletter, dragdes, suppositorier eller dépotfonaer, kan ske på kendt måde under anvendelse af derfor egnede galeniske hjælpe-, bærer-, spræng-, binde-, overtræks- eller smøremidler, smagstoffer, sødemidler, midler til opnåelse af en depoteffekt eller opløsningsformidlere. De omhandlede forbindelser eller deres syreadditionssalte egner sig også til kombination med andre coronardilatatorer, sympaticomimetica eller beroligende midler.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af følgende eksempler.
Eksempel 1 N,N,-Bis-[2-hydroxy-3-(2-cyanophenoxy)-l-propyl]-l,4-diamino-butan . 2 HC1 (efter fremgangsmåde a) 20 g (0,114 mol) l-(2-cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan og 3,7 g (0,042 mol) 1,4-diaminobutan koges i 100 ml methanol 2 timer under tilbagésvaling. Efter af-destillation af methanolet opløses den tilbageværende rest i ethanol og gøres sur med etherisk saltsyre. Det udfældede krystallisat omkrystalliseres i methanol.
Smp.: 227-228°C, udbytte 3,5 g.
Eksempel 2 N,N,-Bis-[2-hydroxy-3-(2-allyloxyphenoxy)-l-propyl]-l,2-ethylendiamin . 2 HC1 (efter fremgangsmåde a) 10,3 g (0,05 mol) l-(2-allyloxyphenoxy)-2,3-epoxypropan og 1,5 g (0,025 mol) ethylendiamin koges i 100 ml ethanol 2 timer under tilbagesvaling. Efter afdestil-lation af opløsningsmidlet omkrystalliseres den faste rest (12,6 g) i eddikeester under tilsætning af petroleumsether. Bases opløses i methanol og tilsættes etherisk saltsyre. De udkrystalliserende hydrochlorid omkrystalliseres endnu en gang i methanol;
Udbytte 3,4 g, smp.: 188-190 C.
1A1660 6
Eksempel 3 N,N,-Bis-[2-hydroxy-3-(2-cyanophenoxy)-l-propyl]-l,6-hexamethylendiamin . 2 HCl (efter fremgangsmåde 4) 87.5 g (0,5 mol) l-(2-cyanophenoxy)-2,3-epoxypropan opløses med 29 g (0,25 mol) hexamethylendiamin i 750 ml methanol og opvarmes under tilbagesvaling til kogning i tre timer. Efter afdestillisation af opløsningsmidlet digereres resten med ca. 700 ml fortyndet saltsyre, og uopløselige bestanddele skilles fra.
Den vandige fase fraktioneres med NaOH, gøres alkalisk, og de mellem pH 7,5 og 8,5 udfældede basiske dele optages i ether og vaskes med vand. Efter tørring og afdestillation af etheren tilbagebliver ca. 16 g base, der opløses i methanol og gøres sur med alkoholisk saltsyre. Ved tilsætning af ether udkrystalliserer 9 g o analyserent hydrochlorid med smp. 200-203 C.
Analogt med eksempel 3 (fremgangsmåde a) fremstilledes yderligere følgende forbindelser med den almene formel I ud fra de tilsvarende epoxider med formlen II og de tilsvarende alkylendiaminer med formlen III:
1 O
R R n Smp. af hydrochloridet
2-CN H 2 212-215°C
2-0-CH2-CH=CH2 H 6 133-137°C
2-CN H 8 193-195°C
2-CN H 9 182-185°C
2-CN H 5 202-204°C
2-CN H 3 219-220°C
2_CN H 7 187-190°C
2-CN 5-CH3 6 206-209bC
4-CN H 6 210-211°C
Eksempel 4 N,N'-Bis-[2-hydroxy-3-(4-cyanophenoxy)-l-propyl]-l,6-hexamethylendiamin . 2 HG1 (efter fremgangsmåde®) 1) Fremstilling af blanding A: 1,114 g (0,0025 mol) N,N’-bis-[2-hydroxy-3-(4-aminophenoxy)-l-propyl]-l,6-hexamethylendiamin opløses i 2 ml koncentreret saltsyre og 10 ml H20, en opløsning af 0,67 g (0,01 mol) NaN02 i 5 ml H20 tildryppes ved 5°C, og blandingen holdes ved 10°C i 30 minutter.
2) Fremstilling af blanding B: 2.5 g CuSO^ . 5 H20 og 2,8 g KCN opløses i 15 ml H20 og opvarmes til 90°C. Til denne varme opløsning B dryppes opløsning A under omrøring, og der røres derpå efter 30 minutter ved 80 til 90°C. Efter afkøling gøres alkalisk med NaOH, og de organiske bestanddele optages i CHCl^. Chloroformopløsningen vaskes med H20, 7
1A16 6 O
tørres over MgS04, og derpå afdestilleres CHC13. Resten opløses i noget ethanol, gøres sur med etherisk saltsyre og tilsættes ether. Hydrochloridet udkrystalli- o serer langsomt. Efter isolering tørres det. Smp.: 207-209 C. Stoffet er identisk med den ifølge fremgangsmåde a fremkomne forbindelse. Blandingssmeltepunkt:207-210 C.
Eksempel 5~ N,N»-Bis-[2-hydroxy-3-(2-cyanophenoxy)-l-propyl]-l,6-hexamethylendiamin . 2 HC1 (efter fremgangsmåde f) 1.45 g (0,005 mol) l-(2-cyanophenoxy)-3-(6-aminohexylamino)-2-propanol opvarmes i 20 ml methanol med 0,88 g (0,005 mol) l-(2-cyanophenoxy)-2,3-epoxy-propan 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling inddampes opløsningsmidlet og resten digereres med fortyndet HC1. Efter filtrering over aktivt kul tilsættes filtratet forsigtigt NaOH. De mellem pH 7,5 og 8,5 udfældende basiske dele optages 1 ether, vaskes med H20 og tørres over MgSO^. Etheren destilleres af, resten opløses i en smule ethanol og tilsættes etherisk HCi. Der udkrystalliserer et farveløst hydrochlorid med smp. 199-202°C. Det er identisk med det ifølge fremgangsmåde a (eksempel 6) udvundne præparat.
Eksempel 6 N,N,-Bis-[l-(2-chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl-3]-butylen-l,4-diamin . 2 HC1 (efter fremgangsmåde $) 8.45 g (0,042 mol) l-(2-chlor-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan opløses i 75 ml ethanol, og 1,85 g (0,021 mol) butylendlamin-1,4 tilsættes. Der opvarmes til kogning to timer.under tilbagesvaling og inddampes derpå til tørhed. Resten rives med ether, de faste bestanddele omkrystalliseres i eddikeester under tilsætning af petroleumsether. De farveløse krystaller opløses i methanol, og opløsningen gøres sur med etherisk HC1. Hydrochloridet udkrystalliserer farveløst. Der fås 2.5 g med smp. 233-235°G.
Eksempel 7 N,N»-Bis-[l-(2-chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-propyl-3]-ethylendiamin-(l,2) .
2 HC1 (efter fremgangsmåde a) 10 g (0,05 mol) l-(2-chlor-5-methylphenoxy)-2,3-epoxypropan opløses med 1.5 g (0,025 mol) ethylendiamin i 100 ml ethanol. Efter to timers kogning under tilbagesvaling afkøles med isvand, hvorved bis-alkanolaminen udkrystalliserer.
Krystallisatet suges fra og omkrystalliseres med dimethylformamid. Den farveløse, o ved 156 til 160 C smeltende base opløses i methanol og tilsættes etherisk HC1. Hydrochloridet udkrystalliserer farveløst.
Udbytte: 3,2 g, smp.: 255-260°C.
8 141660
Eksempel 8 N,N'-Bis-[l-(2-chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl-3]-hexamethylen-l,6-diamin . 2 HC1 (efter fremgangsmåde d) 14,5 g (0,019 mol) N,N»-bis-[l-(2-chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxy-propyl- 3]-N,Nr-dibenzylhexamethylen-1,6-diamin . 2 HCl hydrogeneres i 200 ml methanol ved 5 ato og 60°G til opnåelse af den teoretiske mængde hydrogen over palladiumkul. Efter adskillelse af katalysatoren afdestilleres opløsningsmidlet, og den faste rest omkrystalliseres to gange i ethanol under tilsætning af ether.
Udbytte: 5,6 g, smp.: 207-210°C.
Eksempel 9 N,N3-Bis-[l-(2-allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl-3]-ethylen-l,2-diamin . 2 HCl (efter fremgangsmåde c) 8 g (0,028 mol) l-(2-allyloxyphenoxy)-3-brom-2-propanol forenes under omrøring og afkøling i nærværelse af en katalytisk mængde p-toluensulfonsyre langsomt med 7,9 g (0,09 mol) dihydropyran, idet temperaturen holdes ved 40°C. Efter o 0 endnu 30 minutters opvarmning til 40 C tilsættes 100 ml benzen og sa tildryppes o 1,7 g (0,028 mol) ethylendiamin. Efter 6 timers opvarmning til 80 C afkøles der og vaskes to gange med ^0, og den organiske fase skilles fra. Efter af-destillation af benzenet er 10,9 g rest tilbage. Denne opløses i 30 ml fortyndet HCl og opvarmes 30 minutter til 60-70°C. Efter afkøling gøres alkalisk med NaOH, ekstraheres med chloroform og vaskes med vand. Efter tørring over Na2S0^ afdestilleres chloroformet, og resten renses på en kiselgelsøjle. Den rene base opløses i lidt ethanol, der er gjort sur med alkoholisk HCl, og hydrochloridet bringes til krystallisation ved tilsætning af ether. Efter frasugning omkrystalliseres krystallerne endnu en gang med alkohol/ether. Smp.: 187-190°C, blandingssmeltepunkt o sammen med den i eksempel 4 nævnte forbindelse: 186-190 C.
Eksempel lo N,N*-Bis-[l-(2-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl-3]-propylen-1,3-diamin (efter fremgangsmåde δ) 9,25 g (0,1 mol) epichlorhydrin opløses i 50 ml ethanol, 3,7 g prqpylen- 1,3-diamin - opløst i 30 ml ethanol - tilsættes, og der opvarmes to timer til 55°C under omrøring. Derpå afdestilleres opløsningmidlet, og resten renses på en kiselgelsøjle. 4,2 g (0,02 mol) af den isolerede N,N*-bis-(2-hydroxy-3-chlor-propyl-1)-propylen-1,3-diamin opløses i 20 ml methanol, og en opløsning af 4,8 g (0,04 mol) 2-cyanophenol og 2,2 g Κ0Η (0,04 mol) i 30 ml methanol tildryppes under omrøring. Derpå opvarmes til kogning 6 timer under tilbagesvaling. Efter af-destillation af opløsningsmidlet skilles reaktionsblandingen på kiselgelsøjle.
9 141660
De fraktioner, der indeholder de ønskede forbindelser, samles, opløsningsmiddelblandingen afdestilleres, resten opløses i en smule ethanol og tilsættes etherisk HC1. De udskilte farveløse krystaller har et smeltepunkt på 217-220°G.
Eksempel 11 N ,N' -bis- [1- (-2-chlor-5-methy lphenoscy) -2-hydrox$propyl-3] -hexamethylen-1,6-diamin* 2HC1, (efter fremgangsmåde b).
1,6 g (0,065 mol) l-(2-chlor-5-methylphenoxy)-3-aminopropanol-2 opløses i 100 ml ethanol. Der tilsættes 7 g NaHCO^ og tildryppes 7,92 g (0,0325 mol) 1»6-dibromhexan. Derpå opvarmes i 10 timer unøer tilbagesvaling. Efter afdestillation af opløsningsmidlet gøres resten sur med saltsyre, den vandige fase udrystes med ether og gøres alkalisk med natriumhydroxid^løsning. Den udfældede base optages i chloroform og vaskes med vand. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat afdestilleres chloroformen, og den tilbageblevne baseblanding adskilles ved hjælp af søjlechromatografi. Det rene stof (8,5 g) opløses i lidt ethanol, og der tilsættes alkoholisk saltsyre og ether. Hydrochloridet udfælder som en olie. Den fraskilles og opløses i acetonitril. Ved tilsætning af ether udkrystalliserer det farveløse hydrochlorid. Det omkrystalliseres endnu en gang i ethanol under tilsætning af ether. Udbytte: 7,5 g. Smp. 208-210°C.
Sammenligningsforsøg De følgende forbindelser med formlen '’'7^· \_0-CH„-CH-CHo-NH(CHo) -NH-CHo-CH-CHo-0 2| 2 2» 2| ?
R OH PH R
blev afprøvet for isoproterenol-antagonistisk virkning på marsvin i urethannar-kose:
Claims (2)
- 2- CH3 3-CH3 4 1,8 x DCI3- CH3 5-GH3 4 lx DCI3-Cl H 4 3,4 x DCI3-C1 5-Cl 4 2,5 x DCI2-Br H 2 lx DCI2- Cl 5-CH3 6 0,6 x DCI 3- 0CH3 H 6 0,6 x DCI De omhandlede ’ 2-0-CH2-CH= H 2 26 x DCI f orbindelser CH22- CN H 6 61 x DCI4- C0-CH3 E 2 33 x DCI3- OH H 6 9 x DCI2-CN H 7 8,7 x DCI2-Cl 5-CH3 4 5 x DCI
- 2-Cl 5-CH3 2 6,4 x DCI Som standardstof tjente dichlorisoproterenol (DCI), hvis virkning blev sat til 1. Det kan ses af tabellen, at de her omhandlede forbindelser er overlegne i forhold til de kendte forbindelser m.h.t. isoproterenol-antagonistisk virkning. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive bis-phenoxyalkanolaminer med den almene formel I R1 R1 2 <^T'J -0CH2-CH0H-CH2-NH(CH2)n-NHCH2-CH0H-CH2-0-<^ I R2 hvor R^ betyder en allyloxy-, cyano-, acetyl- eller hydroxygruppe eller et chlor-atom, R betyder et hydrogenatom eller en méthylgruppe, og n betyder et helt tal fra 2-7 »eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man 141660 11 a) omsætter en forbindelse med den almene formel II R1 <^Tjy0_cH2_Z II hvor •»2 # R og R har den i det foregående nævnte betydning, pg Z betyder en gruppe -CH..»CH, eller -CHOH-CH„-Hal, hvor Hal er et halogenatom, med en alkylendiamin x0 med den almene formel III H2»-(CH2) -11¾ III hvor n har den i det foregående angivne betydning, eller at man b) omsætter en forbindelse med den almene formel IV SN^-0rCH?-CH-GH9-NH2 IV R2 """ OH 12 hvor R og R har den i det foregående nævnte betydning, med et alkylendihaloge-nid med den almene formel V Hal-(CHj -Hal V i n hvor n og Hal har den i det foregående nævnte betydning, eller at man c) i en forbindelse med den almene formel VII jL jL· -OCH„-CH-CH0-NH(CH„) -NHCHo-CH-CH„-0- ^ VII r2>W ^ 2 2” 2 i* 2 1 2 hvor R , R og n har den i det foregående angivne betydning, og G betyder en hydrolytisk let fraspaltelig gruppe, erstatter gruppen G med hydrogen ved hydrolyse, eller at man d) i en forbindelse med den almene formel VIII R1 R1 ^ i^-OCH2-CHOH-CH2-N-(CH2)n-N-CH2-CHOH-CH2-0-<^ ^ VIII sch ” Sch ^^R2 1. o hvor R f og n har den i det foregående angivne betydning, og Sch betyder en let fraspaltelig aminobeskyttelsesgruppe, især en benzylgruppe, erstatter be- 141660 12 skyttelsesgruppen Sch med hydrogen ved hydrolyse eller hydrogenering, eller at man e) omdanner en forbindelse med den almene formel X A A ^-0-CH?-CH-GH2-SH(GH2)n-NHCH2-CH-CH2-0-<^ X i>H OH 2 hvor R og n har den i det foregående angivne betydning, og A betyder en til R1 omdannelig gruppe, især en -C0NH2- eller en -CH=NOH-gruppe eller en aminogruppe, til en forbindelse med formlen I på i og for sig kendt måde ved omdannelse af A til R1, især ved vandfraspaltaing, hvorved en -CONH^-eller en -CH=NOH-gruppe omdannes til en -CN-gruppe, eller ved diazotering og opvarmning med kobber(I)-cyanid, hvorved en aminogruppe omdannes til en cyanogruppe, eller at man f) omsætter en forbindelse med den almene formel XII V. ' s^>-0CH2-CH0H-GH2-NH(CH2)n-NH2 XII 1 2 hvor R , R og n har den i det foregående angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel II, eller at man g) omsætter en forbindelse med den almene formel Xlla Z - CH2 - NH· (CH2)n - M. CH2 - Z Xlla hvor n og Z har den i det foregående angivne betydning, med en phenol med den almene formel XIII R1 ^ ^-OH XIII 2 hvor R og R har den i det foregående angivne betydning, eller salte deraf,
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR157273X | 1935-11-15 | ||
| FR157273X | 1935-11-15 | ||
| DE2210620 | 1972-03-06 | ||
| DE19722210620 DE2210620C2 (de) | 1972-03-06 | 1972-03-06 | Bis-Phenoxypropanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2260444 | 1972-12-11 | ||
| DE2260620 | 1972-12-11 | ||
| DE19722260444 DE2260444A1 (de) | 1972-12-11 | 1972-12-11 | Neue bis-alkanol-aminderivate, deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE19722260620 DE2260620A1 (de) | 1972-12-11 | 1972-12-11 | Messerturbomuehle |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141660B true DK141660B (da) | 1980-05-19 |
| DK141660C DK141660C (da) | 1980-10-20 |
Family
ID=27431439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK117273A DK141660C (da) | 1935-11-15 | 1973-03-05 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive bis-phenoxyalkanolaminer eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3888898A (da) |
| JP (1) | JPS5825657B2 (da) |
| AT (5) | AT326107B (da) |
| CH (7) | CH605633A5 (da) |
| DK (1) | DK141660C (da) |
| ES (7) | ES412333A1 (da) |
| FI (1) | FI59391C (da) |
| FR (1) | FR2175055B1 (da) |
| GB (1) | GB1431341A (da) |
| NL (1) | NL7303097A (da) |
| NO (1) | NO137049C (da) |
| SE (1) | SE413402B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3975539A (en) * | 1935-11-15 | 1976-08-17 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Pharmaceutical compositions containing an N,N-bis-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-alkylenediamine and method of use |
| US4024281A (en) * | 1972-05-26 | 1977-05-17 | Smithkline Corporation | N,N-bis[2-(3-substituted-4-hydroxyphenyl)-ethyl or -2-hydroxyethyl]-polymethylenediamines |
| US4041074A (en) * | 1973-07-19 | 1977-08-09 | Imperial Chemical Industries Limited | 1-Hydroxyaryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives |
| US4029783A (en) * | 1973-08-03 | 1977-06-14 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | N-substituted 1-amino-3-phenoxy-propan-2-ol compounds and therapeutic compositions containing them |
| US4041075A (en) * | 1973-12-12 | 1977-08-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Phenoxy-alkanolamine derivatives |
| FI65987C (fi) * | 1973-12-12 | 1984-08-10 | Ici Ltd | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat |
| US4139623A (en) * | 1974-05-14 | 1979-02-13 | C-G Corp. | Cyclic-substituted derivatives of 1-amino-2-propanol |
| DE2555921C2 (de) * | 1974-12-24 | 1983-01-20 | Rohm and Haas Co., 19105 Philadelphia, Pa. | Mehrzweckzusatzmischung für Benzin und eine sie enthaltende Kraftstoffmischung |
| US4013777A (en) * | 1975-08-22 | 1977-03-22 | Smithkline Corporation | Bis-phenoxypropanolamines |
| FR2330383A1 (fr) * | 1975-11-06 | 1977-06-03 | Synthelabo | Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
| IE47053B1 (en) * | 1977-05-23 | 1983-12-14 | Ici Ltd | Cardiac stimulants |
| US4163053A (en) * | 1977-12-27 | 1979-07-31 | Schering Corporation | Anti-hypertensive 5-[2-(substituted anilinoalkylamino)-1-hydroxyalkyl]salicylamides |
| US4351848A (en) * | 1978-03-16 | 1982-09-28 | Drug Science Foundation | 1-((1-Methylethyl)amino)-3-(((4-alkylthio)1-naphthalenyl)oxy)-2-propanol |
| EP0025111B1 (en) * | 1979-08-10 | 1984-07-25 | Sandoz Ag | 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4342783A (en) * | 1980-06-30 | 1982-08-03 | Synthelabo | Anti-glaucoma agent |
| US4945182A (en) * | 1985-12-24 | 1990-07-31 | Merck & Co., Inc. | Oculoselective beta-blockers |
| US4751278A (en) * | 1987-04-29 | 1988-06-14 | Ciba-Geigy Corporation | Adducts of monoepoxides and selected diamines |
| WO1989007098A1 (en) * | 1988-02-08 | 1989-08-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of | Butyrl-tyrosinyl spermine, analogs thereof and methods of preparing and using same |
| US6001824A (en) * | 1988-02-08 | 1999-12-14 | The Trustees Of Columbia University | Butyryl-tyrosinyl spermine, analogs thereof and methods of preparing and using same |
| AU703340B2 (en) | 1995-06-26 | 1999-03-25 | Chelator Llc | Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition series elements, and their use in medical therapy and diagnosis |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459782A (en) * | 1963-08-26 | 1969-08-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes |
| US3541130A (en) * | 1967-02-06 | 1970-11-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes |
| DE1901549B2 (de) * | 1968-09-30 | 1978-04-13 | Veb Fahlberg-List, Chemische Und Pharmazeutische Fabriken, Ddr 3011 Magdeburg | N,N'-Bis-[3-(2'-äthoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl] -ethylendiamin, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel auf dessen Basis |
| BE754604A (fr) * | 1969-08-08 | 1971-02-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | Le 1-(2-nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-ethyl-aminopropane et ses sels |
-
1973
- 1973-02-22 AT AT157273A patent/AT326107B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-22 AT AT131774A patent/AT323132B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-22 AT AT132074A patent/AT325023B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-22 AT AT131874A patent/AT325022B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-22 AT AT131674A patent/AT323131B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-02-27 US US336269A patent/US3888898A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-03-01 CH CH614876A patent/CH605633A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-01 CH CH302173A patent/CH601182A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-01 CH CH614676A patent/CH599924A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-01 CH CH614776A patent/CH605630A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-01 CH CH615076A patent/CH605631A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-01 CH CH614976A patent/CH605634A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-03-05 FI FI667/73A patent/FI59391C/fi active
- 1973-03-05 JP JP48025943A patent/JPS5825657B2/ja not_active Expired
- 1973-03-05 SE SE7303063A patent/SE413402B/xx unknown
- 1973-03-05 ES ES412333A patent/ES412333A1/es not_active Expired
- 1973-03-05 DK DK117273A patent/DK141660C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-03-05 NO NO878/73A patent/NO137049C/no unknown
- 1973-03-06 FR FR7307886A patent/FR2175055B1/fr not_active Expired
- 1973-03-06 NL NL7303097A patent/NL7303097A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-03-06 GB GB1089673A patent/GB1431341A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-10-23 ES ES431262A patent/ES431262A1/es not_active Expired
- 1974-10-23 ES ES431263A patent/ES431263A1/es not_active Expired
- 1974-10-23 ES ES431264A patent/ES431264A1/es not_active Expired
- 1974-10-23 ES ES431265A patent/ES431265A1/es not_active Expired
- 1974-10-23 ES ES431266A patent/ES431266A1/es not_active Expired
- 1974-10-23 ES ES431261A patent/ES431261A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-05-17 CH CH615176A patent/CH605632A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH605633A5 (da) | 1978-10-13 |
| JPS48103532A (da) | 1973-12-25 |
| NO137049B (no) | 1977-09-12 |
| CH605634A5 (da) | 1978-10-13 |
| FI59391B (fi) | 1981-04-30 |
| AT323131B (de) | 1975-06-25 |
| ES431262A1 (es) | 1977-02-01 |
| ES431264A1 (es) | 1976-10-16 |
| ES431261A1 (es) | 1977-02-01 |
| AU5294473A (en) | 1974-09-12 |
| CH601182A5 (da) | 1978-06-30 |
| JPS5825657B2 (ja) | 1983-05-28 |
| AT325023B (de) | 1975-09-25 |
| ATA157273A (de) | 1975-02-15 |
| NL7303097A (da) | 1973-09-10 |
| AT326107B (de) | 1975-11-25 |
| US3888898A (en) | 1975-06-10 |
| GB1431341A (en) | 1976-04-07 |
| ES431263A1 (es) | 1977-02-01 |
| FR2175055A1 (da) | 1973-10-19 |
| ES431265A1 (es) | 1976-10-16 |
| NO137049C (no) | 1977-12-21 |
| CH605632A5 (da) | 1978-10-13 |
| AT325022B (de) | 1975-09-25 |
| ES431266A1 (es) | 1976-10-16 |
| ES412333A1 (es) | 1976-01-01 |
| CH599924A5 (da) | 1978-06-15 |
| FR2175055B1 (da) | 1976-08-13 |
| CH605630A5 (da) | 1978-10-13 |
| AT323132B (de) | 1975-06-25 |
| CH605631A5 (da) | 1978-10-13 |
| SE413402B (sv) | 1980-05-27 |
| DK141660C (da) | 1980-10-20 |
| FI59391C (fi) | 1981-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK141660B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive bisphenoxyalkanolaminer eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| DE69303569T2 (de) | Arylalkyl(thio)amide mit Melatonin-Rezeptor-Selektivität und Prozess zu ihrer Darstellung | |
| CA1125751A (en) | Substituted cyclic amines | |
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| DE2645710A1 (de) | Phenoxy-amino-propanole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JPS6215546B2 (da) | ||
| DK145260B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-acylamino-phenyl-ethanolaminer eller syreadditionssalte heraf | |
| PL139375B1 (en) | Process for preparing novel benzo-heterocyclic compounds | |
| NO155884B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater. | |
| DE69019293T2 (de) | Naphthyloxazolidon-Derivate. | |
| FI62052B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan | |
| CA1146563A (en) | Benzimidazole derivatives, their preparation and use, and compositions containing these derivatives | |
| DEUTSCH et al. | Chemistry of Ethylenimine. II. Ring-opening of 2, 2-Dimethyl-1-(N-phenylthiocarbamyl) aziridine1 | |
| AU670716B2 (en) | New N,N,N',N'-tetrasubstituted-1,2-ethanediamine derivative compounds | |
| PL155119B1 (en) | Method of obtaining novel 1h-imidazole derivatives | |
| JPS5950671B2 (ja) | フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法 | |
| DE2400693A1 (de) | Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0085286A1 (en) | Para-substituted 3-phenoxy-1-carbonylaminoalkylamino-propan-2-ols having beta receptor blocking properties | |
| CA1146575A (en) | Process for the manufacture of novel derivatives of 2- aminoethanol | |
| DE3689321T2 (de) | Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolderivate, ihre Salze, Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung, Anwendung als Heilmittel und Zusammensetzungen die sie enthalten. | |
| JPH0256355B2 (da) | ||
| NO132835B (da) | ||
| JPS59130874A (ja) | アミノ基で置換された新規複素環式誘導体、その製造方法並びにこれらを含有する薬理組成物 | |
| JPS584026B2 (ja) | ピラジンユウドウタイ オヨビ セイホウ | |
| US5109006A (en) | Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |