DE2645710A1 - Phenoxy-amino-propanole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Phenoxy-amino-propanole und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2645710A1 DE19762645710 DE2645710A DE2645710A1 DE 2645710 A1 DE2645710 A1 DE 2645710A1 DE 19762645710 DE19762645710 DE 19762645710 DE 2645710 A DE2645710 A DE 2645710A DE 2645710 A1 DE2645710 A1 DE 2645710A1
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Description

bedeuten,
Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl oder Alkenyloxyalkyl mit jeweils 2-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen und
Alkyl oder Hydroxyalkyl mit jeweils 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl rait 3-8 C-Atomen, unsubstituiertes Aralkyl oder im Arylrest ein- bis dreifach durch Alkyl, Alkoxy, OH, F und/oder Cl oder einfach durch MethylendLoxy substituiertes Aralkyl mit jeweils insgesamt 7-15 C-Atomen
sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
809815/0329
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindungen der Formel I gelöst.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Vor allem zeigen sie isoprenalin-antagonistische Wirkungen auf die Herzfrequenz und den Blutdruck, z.B. von Meerschweinchen, Katzen oder Hunden, feststellbar z.B. nach der Methodik, die in der DT-AS 14 93 564 näher beschrieben ist. Einige der Verbindungen zeigen eine kardioselektive Wirkung. Weiterhin treten cholesterinspiegelsenkencle und triglyceridspiegelsenkende Wirkungen auf9 die nach den von Levine und Mitarbeitern (Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium, 19G7, Mediad, New York, Seite 25 - 23) bzw. von Noble und Campbell (Clin, Chem. 16 (1970), Seiten 166 - 170) beschriebenen Methoden an Ratten ermittelt werden können. Ferner zeigen die Produkte Wirkungen auf das Zentralnervensystem sowie thrombozytenaggregationshemmende, antiarrhythraische und lipoIysehemmende Wirkungen, die ebenfalls nach hierfür geläufigen Methoden ermittelt werden könnena Die Verbindungen zeigen somit ein sehr breites Wirkungsspektrum,
Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Prophylaxe und zur Behandlung von Herz-, Kreislauf- und Gefäßerkrankungen. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind die neuen Verbindungen der Formel I sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salz-3.
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In dieser Formel steht die Gruppe R OCflL·- vorzugsweise in der p~ oder in der o~Stellung des Bsnzolrings; sie kann jedoch auch in der m-Stellung stehen.
Falls der Rest R Alkenyl bedeutet, so ist dieses vorzugsweise geradkettig und steht insbesondere für Allyl, ferner z.B. für Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl (z.B. l~Buten-l~yl, l-Buten-2-yl, 2-Buten-l-yl, 2-Buten-2~yl, 3~Buten-l--yl, 3~Buten-2~yl), Isobutenyl (z.B. 2-Methyl-2-propen-1-yl), Pentenyl (z,B, 2-Penten-l-yl) oder Hexenyl (z.B. 2»IIexen-l-yl). Alkinyl ist vorzugsweise geradkettig und steht insbesondere für Propargyl, ferner für Aethinyl, 1-Propin-l-yl, Butinyl (z.B. 2-Butin-l-yl), Pentinyl (z.B. 2-Pentin-l-yl) oder Hexinyl (z.B. 2-Hexin-l-yl). Alkoxyalkyl ist ebenfalls vorzugsweise geradkettig und bedeutet vorzugsweise Alkoxyathyl (worin die Alkoxygruppe 1 - 4 C-Atome hat), insbesondere 2-Methoxyäthyl, 2-Aethoxyäthyl, 2-Propoxyäthyl oder 2-Isopropoxyäthyl, ferner z.B. Alkoxypropyl, z.B. 2- oder 3-Methoxypropyl; Älkoxybutyl, z.B. 2-, 3- oder 4~Methoxybutyl; Alkoxypentyl, z.B. 5-Methoxypentyl. Alkenyloxyalkyl steht vorzugsweise für 2—Alkenyloxyäthyl, insbesondere 2-Allyloxyäthyl, ferner 2-Vinyloxyäthyl oder 2-Propenyloxyäthyl, ferner z.B. für Alkenyloxypropyl wie 2- oder 3-Allyloxypropyl. Cycloalkyl ist vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl, ferner z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-, 2- oder 3-Methylcyclopentyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Falls der Rest RJ Alkyl bedeutet, so steht dieses vorzugsweise für verzweigtkettiges Alkyl insgesondere mit 3 oder C-Atomen wie Isopropyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, ferner
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z.B. für Methyl, Aethyl, n-Propyl, η-Butyl, nek.-Butyl, Pentyl wie 1-, 2- oder 3-Pentyl, Isopontyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, Ilexyl wie 1-, 2- oder 3-IIexyl oder Isohexyl. Hydroxyalkyl kann z.B. bedeuten: Ilydroxymethyl, 1- oder 2-IIydroxyäthyl, 1-, 2- oder 3-Hydroxypropyl, l-Hydroxy-1-methyläthyl, l-Methyl-2-hydroxyäthyl, 1-, 2-, 3- oder 4-IIydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl oder 6-Hydroxyhexyl, Falls RJ Cycloalkyl bedeutet, so steht Cycloalkyl vorzugsweise für einen der oben angegebenen Reste. Aralkyl hat 7-15, vorzugsweise 7-11 C-Atome und ist vorzugsweise 2-Phenyläthyl, ferner Benzyl, 1-Phenyläthyl, l-Methyl-2-phenyläthyl, 1, l-Dimethyl-2-phenyläthyl, 2-M3thyl-2-phenyläthyl, 2,2-Dimethyl-2-phenyläthyl, l,2-Dimethyl-2-phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl, l-Methyl-3-phenylpropyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Phenylbutyl, 1- oder 2-Naphthylmethyl, 2-(l-Kaphthyl)-äthyl oder 2-(2-Naphthyl)~äthyi.
Falls It eine Aralkylgruppe bedeutet, so kann der Arylrest darin ein- bis dreifach durch Alkyl, Alkoxy, OH, F und/ oder Cl oder einfach durch Methylcndioxy substituiert sein.
Fills Alkyl- oder Alkoxygruppen als Sui>stituenten im Arylrest stehen, so haben diese 1-8, vorzugsweise 1 - 4 C-Atome; der substituierte Aralkylrest darf aber insgesamt nicht mehr als 15 C-Atome enthalten. Vorzugsweise hat der substituierte Aralkylrest insgesamt 7-11 C-Atome. Als Alkylgruppen kommen insbesondere Methyl, Aethyl, n~Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl oder n-Octyl in Frage, als Alkoxygruppen insbesondere Methoxy, ferner Aethoxy, n-Propoxy,Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-I'entyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, n-Heptyloxy pder n~0ctyloxy. Bevorzugte substituierte
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264Ö710
Arylreste sind vor allem Alkoxyphenyl wie ο-, m- oder p-Me thoxyphenyl, o-, m- oder p-Ae thoxyphenyl, Dialkoxyphenyl wie 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,5- oder besonders bevorzugt 3,4*-Dimethoxyphenyl, Trialkoxyphenyl wie 3,4,5-Trimethoxyphenyl, Ma thylendioxyphenyl wie 3^4-Methylendioxyphenyl, ferner z.B. Alky !phenyl wie o-, m- oder p-Tolyl, o-, in- oder p- Ae thy !phenyl, ο-, m- oder ρ-Isopropyl phenyl, ο-, m- oder p~tert.-Butylph.enyl, Dialkylphenyl wie 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl, Trialkylphenyl wie 2,4,6-Timethylphenyl, 2,6-Juirnethyl-4-tert.-butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, Dihydroxyphenyl wie 3,4-Dihydroxyphenyl, o-, m- oder p-Pluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl. Die Arylreste können auch zv/ei verschiedene Pubstituenten tragen; !Beispiele dafür sind 3-Ä!othoxy~ 4-hydroxyphenyl und S-Hydroxy-^-methoxyphonyl, Im oin-ze Inen ist 2-(3,4~Dir.iuthoxyphenyl)-äthyl ein besomlors· bevorzugter substituierter Aralkylrast, Woibci-o besonders bevoi'zugte substituioi'te Aralkylreste sind z.B, 2~(p-Methoxyphenyl)-äthyl, 2-(3,4,5-Ti-irnethoxyphenyl)-äthyl und 2-(3,4~Methylendioxyphenyl)-äthyl.
DeηΏntsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen
1 2
mindestens einer der Beste R und R eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen kennen durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ip ausgedrückt, werden, die der Formel 1 entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel Σ angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
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in Ia R1
in Ib R1
j. η Ic R1
in Id R1
in Ie R2
in If R2
Alkenyl oder Alkinyl rait jeweils 2 - 6 C-Atomen bedeutet;
Alkoxyalkyl oder Alkenyloxyalkyl mit jeweils 2-6 C-Atomen bedeutet;
Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen bedeutet;
Allyl, Propargyl, 2-Alkoxyäthyl mit 3-5 C-Ar.oinen, 2-Allyloxyäthyl oder Cyclopentyl bedeutet;
Alkyl oder Hydroxyalkyl mit jeweils 1-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen bedeutet;
unsubstituiertes Aralkyl oder im Arylrest ein- bis dreifach durch Alkyl, Alkoxy, OH, F und/oder Cl oder einfach X5 durch Methylendioxy substituiertes
Aralkyl mit jeweils insgesamt 7-15 C-Atomen bedeutet;
Isopropyl, tert.-Butyl, 2-Phenyläthyl, l,l-Dimethyl-2~phenyläthyl oder 2-(3,4~ 20 DirnethoxyphenyD-äthyl bedeutet;
Isopropyl oder tert.-Butyl bedeutet;
2-Phenyläthyl oder 2-(3,4-DimethoxyphenyD-äthyl bedeutet;
Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 2-6
25 C-Atomen und
Alkyl mit 1-6 C-Atomen , Phenyl-alkyl mit 7-10 C-Atomen oder im Arylrest ein- bis dreifach durch Methoxy odar einfach durch Methylendioxy substituier-
30 tes Phenyl-alkyl mit insgesamt 9-13
C-Atomen bedeuten;
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in Ig R2
in Ih R2
in Ii R2
in Ij R1
R2
χ-
in Ife R Allyl, Propargyl, 2-Alkoxyiithyl mit
3-5 C-Atomen, 2-Allyloxyäthyl oder 2-Cyclopentyl und
R Isopropyl, tert.-Butyl, 2-Phenyläthyl,
l,l-Dimethyl-2-phenylfithyl oder 2-(3,4-
Dimethoxyphenyl)-äthyl bedeuten;
in Il R Allyl oder Propargyl und
R Isopropyl, tert.-Butyl, 2-Phenyläthyl,
l,l-Dimethyl-2-phenyläthyl oder 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl bedeuten;
in Im R Allyl oder Propargyl und
R 2-(3,4-Diraethoxyphenyl) bedeuten;
in In R Alkoxyalkyl oder Alkenyloxyalkyl mit
jeweils 2-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen und
R2 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl-alkyl mit 7-10 C-Atomen oder im Arylrost ein- bis dreifach durch Methoxy oder
einfach durch Methylendioxy substituierte Phenyl-alkyl mit insgesamt 9-13 C-Atomen bedeuten;
in Io R1 2-Alkoxyäthyl mit 3-5 C-Atomen,
2-Allyloxyäthyl oder Cyclopentyl und
R2 Isopropyl, tert.-Butyl, 2-Phenyläthyl,
l,l-Dimethyl-2-phenyläthyl oder 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl bedeuten;
in Ip R 2-Alkoxyäthyl mit 3-5 C-Atomen oder
2-Allyloxyäthyl und
ο
R Isopropyl oder tert.-Butyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein asym-
1 2
metrisches C-Atom und können in den Substituenten R und R weitere asymmetrische C-Atome enthalten. Sie können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen.
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26Α5710
In der Regel fallen sie bei der Synthese als Racemate an.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur
Herstellung von Phenoxy-amino-propanolen der Formel I
sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureaddi
tionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Ar- 0» CH2- CHQ- CII3Y
II
wit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Z-R2 III
ν; ο j." in Ar die Gruppe
der eine der Reste Y und Z Nil«,
der andere dieser Reste X,
Q OH oder zusammen mit X
ein Sauerstoffatom,
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X Hal, Oil, eine funktionoll abgowandelte
OH-Gruppe oder (in II) zusammen mit Q ein Sauerstoffatom und Hal Cl, Br oder J bedeuten und
R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein Phenol der allgemeinen Formel· IV
Ar-OH ' IV
Ar die oben angegebene Bedeutung hat
mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel V
X-CII2CHOHCh2NHR2 V
R" und X die oben iingegebene.i Bedeutungen haben
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Ar-O-CH2-Yi VI
W einen zur Gruppe -CIIOH-CH0-NHR2
reduzierbaren Rest bedeutet und Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben
mit einem Reduktionsmittel umsetzt
oder daß man eine der allgemeinen Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch zusätzlich an Stelle eines oder mehrerer H-A tome eine oder mehrere solvolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe(n) trägt, mit einem solvolysierenden ode:-r hydrogenolysierenden Mittel behandelt, und daß man gegebeno.ifal.ls eine erhaltene Base dor Formal I durch Behandeln mit iiner Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditioussalze umwandelt.
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In den Ausgangsstoffen der Formeln II, III und V kann der Rest X vorhanden sein. Dieser Rost ist vorzugsweise Cl oder Br, ferner auch J, OH oder eine funktionell abgewandelte OH-Gruppe. Unter funktionell abgehandelten OH-Gruppen sind hier insbesondere reaktionsfähig veresterte OH-Gruppen zu verstehen, z.B. Alkylsulfonyloxy mit vorzugsweise 1-6 C-Atomen wie Methansulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy mit vorzugsweise 6 - 10 C-Atomen wie Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder 1- oder 2-Naphthalinsulfonyloxy.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Mathoden, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standard-Werkeη wie Houboh-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme--Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley und Sons, Inc., New York) beschrieben sind, und zwar unter Bedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen, der Formel I sind teilweise bekannt, teilweise neu. Die neuen Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Verfahren, in der Regel in Analogie zu den bekannten Ausgangsstoffen,hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindüngen der Formel I umsetzt.
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Nachfolgend haben die Reste R1, R2, Ar, Hal, Q, W, X, Y und Z die bei den Formel I bis VI angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Im einzelnen sind die Ausgangsstoffe der Formel II in der Regel neu. Sie sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung der Phenole der Formel Ar-OH (IV) mit Verbindungen der Formel X-CH3-CHQ-CH3Y (z.B. Epichlorhydrin, Epibromhydrin). Primäre Amine der Formel II (Y = NH3) können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung von Epoxiden der Formel II (Q und Y bedeuten zusammen ein Sauerstoffatom) mit Ammoniak oder mit Benzylamin sowie anschließende hydrogenolytische Entfernung der Benzylgruppe. Ausgangsstoffe der Formel III sind in der Regel bekannt. Die Amine der Formel III (Z = NH?) können aus den entsprechenden Halogenverbindungen der Formel III (Z= Hai) durch Umsetzung mit Ammoniak oder durch Reaktion mit Benzylarain und anschließende hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe erhalten werden. Verbindungen der Formeln II und III, in denen die Reste Y oder Z funktionell abgewandelte OH-Gruppen bedeuten, können durch funktionelle Abwandlung der entsprechenden Alkohole erhalten werdeu, z.B. durch Umsetzung mit Alkyl- oder Arylsulfony!halogeniden in Gegenwart von Pyridin.
Die Phenole der Formel IV sind in der Regel neu. Sie können erhalten werden durch Umsetzung von o-, m- oder p-Hydroxybenzy!alkohol mit Verbindungen der Formel R -X, vorzugsweise durch Verätherung mit den entsprechenden Alkoholen der Formel R-OH, die in der Regel bekannt sird. Aminoalkohole der Formel V können beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel X-CH3-CIIQ-CH2Y (vorzugsweise Epoxiden wie Epichlorhydrin) mit Aminen der
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Formel III (Z = NfI3) hergestellt werden.
In den Ausgangsstoffen der Formel VI bedeutet der
ο Substituent W einen zur Gruppe -CHOH-CH0-NHR re-
duzierbaren Rest, vorzugsweise eine der Gruppen
CO-CII9-NIIR2 (= W1), -CHOH-CH=NR2 (= W2), -CIIOH-CH0-N=R3
3 3 2
(- W ; der Rest R bedeutet eine dem Rest R entsprechende Alkyliden-, Ilydroxyalkyliden- , Cycloalkyliden-, unsubstituierte oder wie in der Definition von R^ angegeben substituierte Aralkylidengruppe) OdSr-CHOH-CH0-NH-R
4 4 2
(= W ; R bedeutet einen zur Gruppe R reduzierbaren Rest,
z.B. einen der Gruppe R^ entsprechenden Rest, der jedoch anstelle zweier Wasserstoffatome eine zusätzliche C-C- oder ein Sauerstoffatom enthält, beispielsweise Alkanoyl, Oxoalkyl, Alkenyl, Hydroxyalkanoyl , oder Hydroxyalkenyl mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Oxocycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 3-8 C-Atomen, unsubstituiertes oder wie in der Definition des Restes RJ angegeben substituiertes Arylalkanolyl, Aryl-oxoalkyl oder Arylalkenyl mit jeweils insgesamt 7-15 C-Atomen).
Die Verbindungen der Formel VI sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung der Phenole der Formel IV mit Verbindungen der Formel X-CH0-W. Die Ausgangsstoffe der
Formel VI (W = W) können ferner durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Ar-O-CH2-CO-CH2-X mit Aminen
der Formel R-NH0 erhalten werden, die Verbindungen dar
Formel VI (W = W) durch Umsetzung von Aldehyden der Formel Ar-O-CII0-CHOH-CIIO mit Aminen der Formel R2-NHO, die Verbindungen der Formel VI (W = W ) durch Umsetzung von Aminen der Formel Ar-O-CH2-CHOH-CH2NH2 mit Aldehyden der Formel R =0 und die Verbindungen der Formel VI (W » W )
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Ar-O-CH0-CHOH-CH0-X mit Aminen der Formel R4-NH„.
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Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III hergestellt. Man kann einerseits Epoxide der Formel II (Q und Y bedeuten zusammen ein Sauerstoffatom), Halogenalkohole der Formel II (Q = OH, Y = Hai) oder Diole oder deren funktionell Derivate der Formel II ( Q = OH, Y = OH oder funktionell abgewandeltes OH) mit Aminen der Formel III (Z = NH2 ) umsetzen, andererseits kann man Amine der Formel II (Q - OH, Y = NH3) mit Verbindungen der Formel III (Z. = X) zur Reaktion bringen. Die Umsetzung der genannten Epoxide mit Aminen der Formel R -NH2 ist bevorzugt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III gelingt in Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 200, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 120°. Als inerte Lösungsmittel sind diejenigen geeignet, die für derartige Aminierungen aus der Literatur bekannt sind, beispielsweise Wasser, Alkohole wie Methanol, Aethanol, Isopropanol, n-Butanol; Aether wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform oder Trichloräthylen; Nitrile wie Acetonitril; Amide wie Dimethylformamid (DMF); Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO).Es können auch Gemische dieser Lösungsmittel verwendet werden. Die Amine werden zweckmäßig mindestens im Molverhältnis 1:1 oder im Ueberschuß verwendet; verwendet man sie im Ueberschuß, so
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können sie gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Es ist auch möglich, eine weitere Base zuzusetzen, z.B. eine anorganische Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat. Geht man von Ausgangsverbindungen aus, die so konstituiert sind, daß bei der Umsetzung ein Mol Säure abgespalten wird (z.B. von Ilalohydrinen, so daß Halogenwasserstoff abgespalten wird), so ist es zweckmäßig, entweder eine zusätzliche Base oder einen Ueberschuß des Amins einzusetzen.
Falls X eine OH-Gruppe, aber auch eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, kann sich auch der Zusatz eines sauren Katalysators empfehlen, z.B. einer anorganischen Säure (wie Sc hv/e feisäure, Polyphosphorsäure, Brom,vasser.stoff säure, Chlorwasserstoff säure) und/ oder einer organischen Säure (wie Ameisen-, Essig-, Propion- oder p-Toluolsulfonaäure). Ein Ueberschuß der Säui'o kann auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Die erforderlichen Reaktionszeiten liegen zwischen etwa 10 Minuten und 7 Tagen, je nach den verwendeten Ausgangsstoffen und der Iteaktionstemperatur. Man kann auch unter Druck (bis zu etwa 200 at) arbeiten und so die Reaktion beschleunigen.
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Die Vorbindungen dor Formel 1 können ferner durch Reaktion der Phenole der Formel IV mit den Aminoalkoholen der Formel V erhalten werden. Beispielsweise kann das Phenol IV zunächst in ein Salz übergeführt werden, insbesondere ein Metallsalz, z.B. ein Alkalimetallsalz (Li-, Na- oder K-PaIz). Man kann das Phenol mit einem metallsalz-bildenden Reagenz umsetzen, z.B. einem Alkalimetall (z.B. Na), einem Alkalimetallhydrid oder -amid (z.B. LiII oder NaH, NaNH2 oder KNH2), einem Alkalimetallalkoholat (worin der Alkohol-Teil vorzugsweise 1-4 C-Atome besitzt, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliummethylat, -äthylat oder -tert.-butylat) , einer Organometallverbindung (z.B. Butyllithium, Pheny!lithium oder Phenyl-
j5 natrium), einem Metallhydroxid, -carbonat oder -bi-
carbonat (z.B. des Li, Na, K oder Ca). Die Herstellung des Phenolats wird vortoilhafterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe (wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol), Aether (z.B. Diäthyläther, Diisopropyläther, TIIF, Dioxan. oder Diäthylenglykoldimethylather), Amide (z.B. DMF), Alkohole (z.B. Methanol oder Aethanol), Ketone (z.B. Aceton oder Butanon). Das Phenol IV oder dessen Salz wird mit der Verbindung V vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umgesetzt, z.B. desjenigen Lösungsmittels, das für die Herstellung des Salzes verwendet worden ist, das jedoch durch ein anderes Lösungsmittel ersetzt oder mit einem solchen verdünnt sein kann. Die Umsetzung wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa -20 und 150° durchgeführt, vorzugsweise zwischen 20 und 120°.
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Das Phenolat kann auch in situ gebildet werden. In diesem Falle läßt man das Phenol IV und die Verbindung V miteinandnv in Gegenwart einer Base reagieren. Eine besonders bevorzugte Methode besteht darin, daß man die Verbindungen IV und V zusammen mit einer alkoholisch-wässerigen Natriumhydroxidlösung etwa 5 bis 15 Stunden erhitzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I kann man weiterhin eine Verbindung der Formel VI reduzieren.
Als Reduktionsmittel sind z.B. komplexe Metallhydride geeignet. Ferner kann man die Verbindungen der Formel VI mit Hilfe von katalytisch erregtem oder nascierenden Wasserstoff reduzieren.
Unter den komplexen Metallhydriden sind Natriumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid bevorzugt. Man arbeitet zwecknäßig in einem der üblichen Lösungsmittel, mit NaBII. vorzugsweise in einem Alkohol wie Methanol oder Aethanol, mit LiAlH1J vorzugsweise in einem Aether wie Diäthyl- oder Din-butyläther, THF oder Aethylenglykoldinethyläther. Die iioaktionstemneraturen liegen in der Kegel zwischen etwa -80 und 150 , vorzugsweise zwischen etwa Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels,
etwa -80 und 150 , vorzugsweise zwischen etwa 15 und der
Für katalytische Hydrierungen sind als Katalysatoren beispielsweise Nickel- und Kobaltkatalysatoren geeignet, ferner Edelmetall- und Mischkatalysatoren wie Kupferchromoxid. Die Edelmetallkatalysatoren können auf Trägern (z.B. Platin oder Palladium auf Kohle, Palladium auf Calciuracarbonat oder ,Strontiumcarbonate als Oxidkatalysatoren (z.B. Platinoxid) oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel- und Kobaltkatalysatoren werden zweckmäßig als Raney-MetaHe, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt.
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Man kann boi Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck hydrieren. Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und lüO at und bei Temperaturen zwischen -80 und +150°, in erster Linie zwischen Raumtemperatur und +100 . Die Umsetzung wird zweckmäßig im sauren, neutralen oder basischen Bereich und in Gegenwart eines Lösungsmittels, viio Wasser, Methanol, Aethanol, Isopropanol, n-Butanol, Aethylacetat, Dioxan, Essigsäure oder TIIF, durchgeführt; man kann auch Gemische dieser Lösungsmittel untereinander anwenden. Bei der kata-Iytischeη Hydrierung der Aminoketone der Formel VI (W = W ) sind als Katalysatoren Kupferchromoxid und Raney-Metalle bevorzugt.
Wird als Reduktionsmittel nascierender Wasserstoff verwendet, so kann man diesen z.B. durch Behandlung von Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen, So kann man ζ,B. ein Gemisch von Zink mit Säure oder Alkalilauge, von Eisen mit Salzsäure oder Essigsäure oder von Zinn mit Salzsäure verwenden. Geeignet ist auch die Verwendung von Natrium oder einem anderen Alkalimetall in einem Alkohol wie Aethanol, Isopropanol, Butanol, Amyl- oder Isoamylalkohol oder Phenol. Man kann ferner eine Aluminium-Nickel-Legierung in alkalisch-wässeriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Aethanol, verwenden. Auch Natrium- oder Aluminiumamalgam in wässerig-alkoholischer oder wässeriger Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig eine wässerige und eine Benzol- oder Toluol-Phase verwendet. Die angewendeten Reaktionstemperatüren liegen z.B. zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
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Die PUenoxy-amino-propanole der Formel I sind ferner erhältlich durch Solvolyse oder Hydrogenolyse einer Verbindung, die der Formel I entspricht, die jedoch zusätzlich anstelle eines oder mehrerer Η-Atome eine oder mehrere solvolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe(n) trägt.
Als Ausgangsstoffe für diese Verfahrensvariante eignen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel Ar-O-CH0-CIIO R5-CHO-NR2 R6 (VII), worin der Rest R5 H oder eine Hydroxyschutzgruppe und der Rest R H oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, die Reste R und R jedoch nicht gleichzeitig II bedeuten können und Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Ausdrücke "Hydroxyschutzgruppe" und "Aminoschutzgruppe" sind allgemein bekannt und beziehen sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Da diese Schutzgruppen nach der erf indungsgemäßen Verfahrensvai'iante entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht
5 fi
kritisch. Bevorzugt bedeuten R und/oder R jedoch Acyl
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mit 1 - 20, insbesondere 1-8 C-Atomen (z.B. Alkanoyl wie Acetyl, Aroyl wie Benzoyl, Aralkanoyl wie Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl, Arylsulfonyl wie p-Toluolsulfonyl) oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl (z.B. Benzyl, p-Nitrobenzyl, Triphenylmethyl).
Eine Solvolyse dieser Verbindungen gelingt zweckmäßig durch Einwirkung eines Lösungsmittels wie Wasser (Hydrolyse) oder eines Alkohols mit vorzugsv/eise 1-4 C-Atomen (Alkoholyse) in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, z.B. einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure, eines Metallhydroxids wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium-, Blei- oder Silberhydroxid, oder eines Metall- oder Ammoniumsalzes wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Ammoniumchlorid.
Als Alkohole dienen vorzugsweise Methanol, Aethanol oder Isopropanol; man kann auch Gemische von Wasser mit einem dieser Alkohole verwenden. Die Solvolyse erfolgt zweckmäßig bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 120°.
Eine Hydrogenolyse kann beispielsweise unter den oben angegebenen Bedingungen für die katalytische Hydrierung durchgeführt werden, zweckmäßig an einem Raney-Nickel-Katalysator bei Temperaturen zwis<
Drucken zwischen 1 und 10 at.
lysator bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 100° und
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure,
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Halogenwassorstoffsäuren wie Chlorwasserstoff säure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure wie Orthophosphorsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mildi säure, Weinsäure, Aepfe!säure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenyl-propionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Aethansulfonsäure, Aethandisulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren.
Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, in Freiheit gesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I liegen gewöhnlich in racemischer Form vor. Weisen die Verbindungen zwei oder mehrere Asymmetrie Zentren auf, dann fallen sie bei der Synthese im allgemeinen als Gemische von Racematen an, aus denen man die einzelnen Racemate beispielsweise durch mehrmaliges Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln isolieren und in reiner Form gewinnen kann.
Erhaltene Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trenn-3Q mittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich
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z.B. optisch aktive Säuren, wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure, ß-Camphersulfonsäure, Mandelsäure, Aepfelsäure oder Milchsäure.
Weiterhin ist es möglich, optisch aktive Verbindungen nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringt.
Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten
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verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die erfindungsgemäßen Substanzen werden in der Regel in Analogie zu bekannten, im Handel befindlichen Herz- und Kreislaufmitteln, insbesondere ß-Rezeptorenblockern, verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,5 und 200 mg, insbesondere zwischen 2 und 50 mg pro Bonierimgseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,01 und 4 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Doois für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksarakeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost vom Verabf olgungszeitpmikt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Jede der in den folgenden Beispielen genannton Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
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In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, extrahiert mit einem organischen Lösungsmittel v/ie Aethylacetat, Chloroform oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/oder Kristallisation.
"Fumarat" bedeutet das neutrale Salz (aus 2 Mol Base und 1 Mol Fumarsäure).
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Beispiel 1
Ein Gemisch von 22 g rohem öligem 1 -(p-Allyloxymethylphenoxy)-2,3-epoxypropan /erhältlich durch 4-stündiges Erhitzen von p-IIydroxybenzylalkohol mit Allylalkohol auf 150 und Reaktion des erhaltenen p-Allyloxymethylphenols (Kp. 123 125°/O,O1mm) mit Epichlorhydrin/ und 20 g 3,4-Dimethoxyphenyläthylamin wird 12 Stunden bei 25 gerührt. Das erhaltene 1-(p-Allyloxymethyl-phenoxy)-3-/2-(3,4-dimethoxyphenyl) --äthylamin<o/-propan-2-ol wird mit 60 ml Äthanol IQ versetzt, abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Hydrochlorid, F. 126°.
Beispiele 2 bis 27
Analog Beispiel 1 erhält man aus
1-(o-Ällyloxymethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan 1-(m-Allyloxymethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan 1-(p-Allyloxymethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan 1-(o-Propargyloxymethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan 1-(o-2-Methoxyäthoxymethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan 1-(o-2-Isopropoxyäthoxymethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan 1-(p-2-Isopropoxyäthoxymethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan 1-(o-2-Allyloxyäthoxymethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan 2-(o-Cyclopentoxymethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan ·
(jeweils erhältlich aus o-, m- oder p-Hydroxybenzylalkohol durch Verätherung mit dem entsprechenden Alkohol und nachfolgende Reaktion mit Epichlorhydrin)
durch Umsetzung mit 2-Phenyläthylamin, 1,1-Dimethyl-2-phenyläthylamin oder 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin:
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2. 1 - (o~Allyloxymethy!-phenoxy) -3- (2-phenyläthyl-
amino)-propan-2-ol, Fumarat, F. 93
3. 1 - (o-Allyloxymethyl-phenoxy)"-3- (1,1 -dimethyl-2-
phenyläthylamino)-propan-2-ol. 4. 1 - (o-Allyloxymethyl-phenoxy) -3-/2- (3,4-dimethoxy-
phenyl) -äthylamino_/~propan-2-ol, Fumarat, F. 110°.
5. 1 - (m-Allyloxymethy1-phenoxy) - (2-pheny lathylamino) -
propan-2-ol.
6. 1-(m-Allyloxymethy1-phenoxy)-(1,1-dimethy1-2-phenyläthylamino)-propan-2-ol.
7. 1-(m-Allyloxymethy1-phenoxy)-/2-(3,4-dimethoxy-
phenyl)-äthylamino/-propan-2-ol.
8. 1-(p-Allyloxymethy1-phenoxy)-3-(2-phenyläthylamino)-
propan-2-ol, Hydrochlorid, F. 150°.
9.1-(p-Allyloxymethy1-phenoxy)-3-(1,1-dimethyl-2-
phenyläthylamino)-propan-2-ol, Hydrochlorid, F. 142°.
10. 1-(o-Propargyloxymethyl-phenoxy)-3-(2-phenyläthylamino) -propan-2-ol, Fumarat, F. 85°.
11.1-(o-Propargyloxymethy1-phenoxy)-3-(1,1-dimethyl-2-
phenyläthylamino)-propan-2-ol.
12. 1-(o-Propargyloxymethy1-phenoxy)-3-/2-(3,4-dimethoxy-
phenyl)-äthylamin^/-propan-2-ol, Fumarat, F. 115
13. 1-(o-2-Methoxyäthoxymethy1-phenoxy)-3-(2-phenyläthy1-amino)-propan-2-ol.
14. 1-(o-2-Methoxyäthoxymethy1-phenoxy)-3-(1,1-dimethyl-2-
phenyläthylamino)-propan-2-ol.
15. 1-(o-2-Methoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-/2-(3,4-dimeth-
oxyphenyl)-äthylamin^-propan-2-ol.
16. 1-(o-2-Isopropoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-(2-phenyl-
äthylamino)-propaa-2-ol.
17. 1-(o-2-Isopropoxyäthoxymethy1-phenoxy)-3-(1,1-di
methyl- 2-phenyläthy lamino) -propan-2-ol.
18. 1-(o-2-Isopropoxyäthoxymethy1-phenoxy)-3-/2-(3,4-dimethoxyphenyl) -·äthylamino7-propan-2-ol,
Fumarat, F.I 16°.
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19. 1 -(p-2-Isopropoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-(2-phenyl-
äthylamino)-propan-2-ol. pt
20. 1-(p~2-Isopropoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-(1,1-dime thy1-2-phenyläthylamino)-propan-2-ol. 21. 1-(p-2-Isopropoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-/2-(3,4- i
dimethoxyphenyl) -athylanu.no/-propan-2-öl. r\\^1Wo(At*A d.
' F A9C?
22. 1-(ο-2-Allyloxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-(2-phenyl- ' *'
äthylamino)-propan~2-ol.
23. 1 -(o-2-Allyloxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-(1,1-dimethyl-2-phenyläthylamino)-propan-2-ol, Fumarat, F. 115°.
24. 1-(o-2~Allyloxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-/2-(3,4-di-
methoxyphenyl)-athylaitu.no/-propan-2-ol, Fumarat, F. 95°. '
25. 1-(o-Cyclopentoxymethyl-phenoxy)-3-(2-phenyläthylamino)-propan-2-ol.
26. 1-(o-Cyclopentoxymethyl-phenoxy)-3-(1,1-dimethy1-2-
phenylathy!amino)-propan-2-ol.
27. 1-(o-Cyclopentoxymethyl-phenoxy) -3-/2- (3,4--di-
methoxyphenyl) -äthylaminoZ-propan^-ol, Hydro-Chlorid, F. 127°.
Beispiel 28
Eine Lösung von 22 g 1-(o-Allyloxymethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan und 33 ml Isopropylamin in 45 ml Äthanol wird 15 Stunden bei 20° stehengelassen. Man dampft ein, löst den Rückstand in Äthylacetat und extrahiert mit verdünnter Salzsäure. Die wässerige Phase wird alkalisch gemacht und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1-(o-Allyloxymethyl-phenoxy) -S-isopropylamino-propan^-ol; Fumarat, F. 106°.
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Beispiele 29 bis 54
Analog Beispiel 28 erhält man aus den in Beispiel 2 bis 27 angegebenen Epoxiden und Isopropylamin, tert.-Butylamin oder l-Methyl-2-hydroxyäthylamin:
29, l-(o-Allyloxymethy1-phenoxy)-3-tert.-butylamino-propan-
2-ol.
30. 1-( o-Ally loxyme thy 1-phenoxy)-3-(1-methy 1-2-hydroxyät hy 1-
amino)-propan-2-ol.
31. l-(m-Allyloxymethy1-phenoxy)-3-isopropylamino-propan-
2-ol, Fumarat, F. 90°.
32. 1-(m-Allyloxymethy1-phenoxy)-3-tert,-butylamino-propan-
2-ol.
33. 1-(m-Allyloxymethy1-phenoxy)-3-(1-methy1-2-hydroxyäthyI-
amino)-propan-2-ol,
34. 1-(p-AlIyloxymethy1-phenoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol, Fumarat, F. 103°.
35. l-(p-Allyloxymethy1-phenoxy)-3-tert.-butylamino-propan-
2-ol, Fumarat, F. 148°.
36. 1-(p-Allyloxymethy1-phenoxy)-3-(1-methy1-2-hydroxyäthy1-
amino)-propan-2-ol,
37. l-(o-Propargyloxymethy1-phenoxy)-3-isopropylamino-propan-
2-ol, Fumarat, F. 177°.
38. l-(o-Propargyloxymethyl-phenoxy)-3-tert.-butylamino-propan-
2-ol, Fumarat, F. 166°.
39. l-(o-Propargyloxymethyl-phenoxy)-3-(1-methy1-2-hydroxyäthylamino)-propan-2-ol.
40. l-(o-2-Methoxyäthoxymethy1-phenoxy)-3-isopropylamino-
propan-2-ol, Fumarat, F. 95 .
41. 1-(o-2-Methoxyäthoxymethy1-phenoxy)-3-tert.-butylamino-
propan-2-ol, Fumarat, F. 115 .
42. l-(o-2-Methoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-(1-methy1-2-hydroxy-
äthylamino)-propan-2-ol.
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43. l~(o-2-Isopropoxyäthoxymethyl~phenoxy)-3»isopropyl-
amino-propan-2-ol, Fumarat, F. 90°,
44. l-(o-2-Isopropoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-tert.-butyl-
amino~propan-2-ol, Fumarat, F. 132°.
45. l-(o-2-Isopropoxyäühoxymethyl-phenoxy)-3-( l-raethyl-2-
hydroxyäthylamino)~propan-2-ol.
46. l-(p-2-Isopropoxyäthoxymethyl-phenoxy)~3-isopropyl- __
amino-propan-2-ol, Fumarat, F. 100°. j JJ
47. l-(p-2-Isopropoxyäthoxymethyl-phenoxy)--3~-tert »-butyl- I ®. :r amino-propan-2-ol. ΗίΑ-οΧ^Α-^-ί cA , {-. Λθ>5 b
48. l-(p-2-Isopropoxyäthoxymethyl~phenoxy)-3-( l-methyl-2-
hydroxyäthylaraino)~propan-2-ol.
49. l-(o-2-Allyloxyä1;hoxymethyl-phenoxy)-3-isopropylamino-
propan~2-ol, Fumarat, F. 92°.
50, l-(o-2-Ally]oxyäthoxymethyl-phenoxy)--3~tert.-butyl-
amino-propan-2-ol, Fumarat, F, 122 .
51. l~(o~2 -Allyloxyätlioxyi.".ethyl-phenoxy)"3-(l-methyl-2-
hydroxyäthyla.'aino)-propan-2~ol.
52. l-(0"Cyclopentoxymethyl-phenoxy)-3-iüopropyaminopropan-2-ol, Hydrochlovid, F. 124°.
53. l-Co-Cyclopentoxymethyl—phenoxy)-3-tert.-butylamino-
propan-2-ol, Hydrochloz'id, F. 128 .
54. l-Co-Cyclopentoxymethyl—^phenoxy)-3-(l-methyl-2-hydroxy-
äthylamino)-propan~2-ol.
Beispiele 55 bis 73
Analog Beifjpiel 28 erhält man aus l-(o~2-Methoxyäthoxymethyl-phenoxy)-2,3-epoxypropan mit den entsprechenden Amiaen:
55. l-(o-2~Methoxjräthoxyroethyl-phenoxy)-3-me1:hylaminopropan~.2-ol.
56. l-(o-2--Methoxjräthoxymethyl-phenoxy)-3-(2-hexylamino)-
pi'opan-2-cl,
57. l~(o-2-MethoxyKthoxymethyl-phenoxy)-3-(3-hydroxy-2-
hexylarainp)-D.ronan-2-ol,
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58. l-(o~2~Methoxyäthoxyiuethyl-phenoxy)-3-cyclopropyl~
amino-propan-2-ol.
59, l-(o-2-Methoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-cyclopenl;ylamino-
propan-2-ol,
60. l-(o-2-Mothoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-cyclohexylamino-
propan-2-ol.
61. l-(o-2-Methoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-cyolooctyiaraino-
propan-2-ol.
62. l-(o-2-Methoxyäthoxyinethyl-phenoxy)-3~benzylamino-·
propan~2-ol.
63. l-(o~2~Methoxyäthoxyrnethyl-phenoxy)-3-(2~p-tolyl-
äthylamino)«propan-2-ol.
64. l-(o-2-Methoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-(l-mothyl-3-
phenyl-propylamino)-propan-2-ol.
65. l-(o-2-Metho:cyäthoxyni.Gthyl-phenoxy)-3--(2"p-m9thoxy'-
phenyläthylamino)-propan-2-ol,
66. 1-( o-2-Me thoxyäthoxymethyl-pherxoxy)-3- [2-(3,4, 5»tri
me thoxypheny I)- ät hy lainino]~propan-2-ol.
67. l-(o-2-JvTethoxyäthoxyraothyl--phenoxy)-3«(2-p-hydroxy"
phenyl-äthylaraino)-propan-2-ol,
68. 1- ( o- 2- Me t hoxy ät hoxy rae t hy 1- ρ ho noxy )-3-(2-p-f luo rp he ny 1-
äthylamiiio)-propan-2-ol,
69. l-(o»2-Methoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-(2-p-chlorphenyl-
äthylamino)» prop an»2-ol.
70. l-(o-2-Methoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3- [2--(3,4-methylen-
dioxyphenyl)-äthylamino]-propan-2-ol,
71. l-(o-2-Methoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-[2--(3-methoxy~4-
hydroxypheny1)-äthylamino]-propan-2-ol,
72. l-(o-2-Methoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-[l,l~dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-piOpan~2-ol.
73. 1- ( o-2-Methoxy äthoxyme thyl-phenoxy) -3- (1,1-dime thyl--4-
(3,4,5-trimethoxyphGnyl)-butylamino]-propan-2-ol,
809815/0329
3t
Beispiel 74
Ein Gemisch von 25,7 g l-Chlor-3-(p-allyloxymethylphenoxy)-propan-2-ol and 50 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin wird 18 Stunden auf 100° erhitzt, abgekühlt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält l-(p-Allyloxymethyl-phenoxy)-3-[2~(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylainino]-propan-2-ol. Hydrochlorid, F. 126°.
Beispiele 75 bis. 83
Analog Beispiel 74 erhält man aus
1-Chlor-3-(p-viny loxyme t hy l~phenoxy)-propan~2~ol l-Chloi-~3-(p-2-hexen-l~yl-oxymsthyl~phonoxy)-piX)pan-2-ol l-Chlor-3-(p--äthinyloxymo thyl-phenoxy) -propan-2-ol l-Chloi'-3--(p--5"hexin-l-yl-oxyraathyl~phenoxy)-pi;opan-2-ol# l-Chlor-3~(p-2-butoxyäthoxyinGthyl-phenoxy)-propan-2~ol.
1-Ch lor~ 3- ( p-2-- viny loxy ä t hoxymo t hy 1-phe noxy ) ~propan-2-o 1.
l"Chlor~3«[p-2~(2-buten-l-yloxy)~äthoxymethyl-phenoxyJ-
propan-2-ol
l-Chlor-3-(p-cyclopropyloxymethyl-phenoxy)-propan-2-ol l-Chlor«3-(p-cyclohexyloxymethyl-phenoxy)-propan-2-ol
mit 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)~äthylamin:
75. 1-(p-Vinyloxyme thylphenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxypheny1)-
äthylamino]-propan-2-ol.
76. l-(p-2-Hexen-l-y loxyme thy 1-phe noxy) -3- [2- (3,4-dime thoxypheny I)-äthylamino]-propan-2-ol. 77. l-(p-Aethinyloxymethyl-phenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxy-
phenyl)-äthylamino]-propan-2-ol.
73. 1- (p-5-Hoxin-l~y loxyme thy 1-phe noxy) -3- [2- (3,4-dime thoxypheny I)-äthylamino]-propan-2-ol.
809815/0329
79. l~(p-2-Butoxyäthoxymethyl-phenoxy)~3-[2-(3,4-dimethoxy~
phenyl)-äthylamino]-propan-2-ol.
80. l-(p-2-Vinyloxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxy-
phenyl)-äthylamino]-propan-2-ol.
81. l-[p-2-(2-Buten-l--yloxy)-äthoxymethyl-phenoxy]-3-[2-
(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-propan-2--ol.
82. l-(p-Cyclopropyloxymethyl-phenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxy-
phenyl)-äthylamino]~propan-2-ol.
83. l-(p-Cyclohexyloxymethyl-phenoxy)-3-[2-(3,4-diniethoxyphenyl)-äthylamino]-propan-2-ol.
Beispiel 84
Ein Gemisch aus 22,3 g l-(p-Allyloxymethyl-phenoxy)~3-amino~ propan-2-ol [erhältlich durch Umsetzung von l~(p~Allyloxymethylphenoxy)-2,3-epoxypropan mit NlIo], 13,8 g Kaliumcarbonat, 27 g 2-(3,4~Dimethoxyphenyl)~äthylbromid und 100 ml n-Butanol wird unter Rühx-en 24 Stunden gekocht. Man saugt ab, dampft das Filtrat ein, arbeitet wie üblich auf und erhält l-(p-Allyloxymethyl-phenoxy)-3-[2-(3,4-diiiiethoxyphenyl)-äthylamino]-propan-2-ol, Hydrochlorid, F. 126°.
Beispiel 85
Ein Gemisch aus 16,4 g p-Allyloxymethyl-phenol, 27,4 g l-Chlor-3-[2"(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-propan-2-ol [erhältlich aus Epichlorhydrin und 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylamin], 8 g Natriumhydroxid, 400 ml Aethanol und 20 ml Wasser wird 10 Stunden lang auf 100° erhitzt. Man dampft zur Trockne ein, behandelt mit verdünnter Salzsäure und Aethylacetat, trennt ab, macht die wässerige Phase mit Natronlauge alkalisch, arbeitet wie üblich auf und erhält l-(p-Allyl·- oxymethyl-phenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-propan-2-ol, Hydrochlorid, F. 126°.
809815/032$
Beispiel 36
Ein Gemisch von 39,9 g l-(p-Allyloxymethyl-phenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-aceton (erhältlich aus p-Allyloxymethylphenol und l-Broin-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylaraino]~propan-2-on) , 4 g NaBH. und 2 1 Methanol wird bei 25° 3 Stunden gerührt. Man arbeitet v/ie üblich auf und erhält 1-(p-Allyloxymethy1-phenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-propan-2-ol, Hydrochlorid, F. 126°.
Beispiel 37
Eine Lösung von 42,8 g N-(2-Hydroxy-3-o»cyclopentyloxymethylphaaoxy-propyl)-3,4-diraethoxyphenylacetamid [erhältlich aus 3,4~I)imethoxy-phonylacetylchlorid und l-(o-Cyclopentyloxymethylphonoxy)-3-araino-propan-2-ol] in 600 ml TOF wird unter Rühren zu einer Suspension von IO g LiAlH4 in 500 ml absolutem
L5 Aether getropft. Man kocht noch 20 Stunden, arbeitet wie
üblich auf und erhält l-(o-Cyclopuntyloxyraethyl-phenoxy)~3« [2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]~propan-2-ol, Hydrochlorid, F. 127°.
Beispiel 88
Eine Lösung von 10 g l-(p-2-Isopropoxyäthoxymsthy1-phenoxy)-3-isopropylidenamino-propan-2-ol [erhältlich durch Reaktion von 1-(p-2-Isopropoxyäthoxymethylphenoxy)-2,3- epoxypropan mit Ammoniak zu l-(p-2-Isopropoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol und anschließende Umsetzung mit Aceton] in
!5 250 ml Aethanol wird an 0,5g Raney-Nickel bei 25° und lat
bis zur Aufnahme von 1 VaI H2 hydriert. Man filtriert, dampft ein und erhält l-(p-2-Isopropoxyäthoxymethyl-phenoxy)~3-isopropylamino-propan-2-ol, Fumarat, F. 100 .
809815/0329
Beispiel 89
Man kocht 10 g N-[2-Hydroxy~3-(p-2»isopropoxyäthoxyinethylphenoxy)-propyI]-N--isopropyl-acetamid [erhältlich durch Umsetzung von Na-p-(2-Isopropoxyäthoxymethyl)-phenolat mit N-(2-Hydroxy-3-brom-propyl)-N-isopropyl-acetamid] mit 250 ml 20%iger Salzsäure 4 Stunden, dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält l-(p-2-Isopropoxy-
äthoxymethyl-phenoxy)-3-isopropylamJ.no~propan~2~ol, Fuinarat, F. 100°.
Beispiel 90
Man kocht 10 g l.-(o--2-Methoxyäthoxymethyl~phenoxy)~2«acetoxy-3-tert.-butylamino-propan [erhältlich aus Na-o-(2-M3thoxy äthoxymothyl)-phonolat und l-Brom-2-acetoxy~3-tert,--butyl·- amino-propan] mit 250 ml 10%iger äthanolischer NaOII 2 Stunden dampft ein, arbeitet wie üblich auf und erhält l~(o-2--?.!ethoxy äthoxymethy1-phenoxy)-3-tert.-butylamino-propan-2-ol, Fumarat, F. 115°.
809815/0329
- r-
Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubo re J. lunge n, die A;.iii)C- dor Formel I oder ihre Säureadditionssalze enthalten:
Beispiel A: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg l~(p^Allyloxymethyl~phenoxy)-3--[2-(3,4-dimethoxyphonyl).-äthylamino]-propan-2-ol-hydrochlorid, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Mainesiurastearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel B: Dragees
Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Ueberzug aus Saccharose, Kartoffel;,· tärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen v/erden.
Beispiel C: Kapseln
' 2 kg l~(o-2-Uothoxyäthoxymothyl~phenoxy)-3-tert.«butylamino~
propan-2-ol-fumarat werden in üblicher Weise in Ilartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält,
Beispiel D: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg l-(o--Allyloxymethyl"phonoxy)-3-[2-(3,4~ Dimethoxyphenyl)-äthylamino]-propaii-2-ol"fumarat in 30 1 zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 1 mg Wirkstoff.
Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, di.2 einen oder mehrez-e der übrigen Wirkstoffe der Forniol I iiiio/ü'-lor ihro physiologisch unbedenklichen Säureadditionssal v:e enthalten.
809815/0329

Claims (5)

Patentansprüche:
1./ Phenoxy-amino-propanole der allgemeinen Formel I
y j 0·- CH9 CHOHCH2 NHR2
worin
R1 Alkenyl,Alkinyl, Alkoxyalkyl oder Alkenyloxyalkyl
mit jeweils 2-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3 _ 8 C-Atomen und
R Alkyl oder Hydroxyalkyl mit jeweils 1-6 C-Atomen
Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, unsubstituiertes Aralkyl oder im Arylrest ein- bis dreifach durch Alkyl, Alkoxy, OH, F und/oder Cl oder einfach durch Methylendioxy substituiertes Aralkyl mit jeweils insgesamt 7-15 C-Atomen
bedeuten,
und ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2. a) l-(p-Allyloxymethyl~phenoxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthylamino]-propan-2-ol.
b) l-(o-Allyloxymethyl-phenoxy)-3-[2-<3,4-dimethoxyphenyl)-
äthylamino]-propan-2-ol.
c) l-(o~2-Methoxyäthoxymethyl-phenoxy)-3~tert.-butylamino~
p?opan-2-ol.
d) l-(p-2-Isopropoxyäthoxymethyl-phenoxy)~3-isopropylamino-
propan-2-ol.
e) 1-(o-2-Allyloxyäthoxymethy1-phenoxy)-3-isopropylamino-
propan-2-oj.
809815/0329
3. Verfahren zur Herstellung von Phenoxy-amino-propanolen der allgemeinen Formel I
CHOKCH2 NHR
worin
R Alkenyl,Alkinyl, Alkoxyalkyl oder Alkenyloxyalkyl
mit jeweils 2-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit
3-8· C-Atomen und
ο
R Alkyl oder Hydroxyalkyl mit jeweils 1-6 C-Atonsn,
Cycloalkyl mit 3-8 C-Atomen, unsubstituiertes Aralkyl oder im Arylrest ein- bis dreifach dux'ch Alkyl, Alkoxy, OH, F oder Cl oder einfach durch Müthylendioxy substituiertes Aralkyl mit jeweils insgesamt 7-15 C-Acomen
bedeuten
sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Ar-O-CH2-CHQ-CH2Y II
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Z-R2 Y und OCHx NH2 III » worin Reste χ, Ar die Gruppe Z OH oder zusammen mit X der eine der Reste ein Saue rstoffatom, der andere dieser Q
809815/0328
X Hal, OH, eine funktionell abgewandelte
OH-Gruppe oder (in II) zusammen mit Q ein Sauerstoffatom und
Hal Cl, Br oder J bedeuten und
1 2
R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein Phenol der allgemeinen Formel IV
Ar-OH IV
Ai* die oben angegebene Bedeutung hat
mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel V
X-CH0CHOHCH0NHr2 V
IT und X die oben angegebenen Bedeutungen haben
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Ar-O-CH2-W VI
W einen zur Gruppe -CHOH-CH2-NHR2
reduzierbaren Rest bedeutet und Ar und κ die oben angegebenei Bedeutungen haben
mit einem Reduktionsmittel umsetzt
oder daß man eine der allgemeinen Formel I entsprechende Verbindung, die jedoch zusätzlich an Stelle eines oder mehrerer Η-Atome eine oder mehrere solvolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe(n) trägt, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel behandelt, und daß man gegebenenfalls eine erhaltene Base der Formel I dur;h Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze umwandelt.
80981B/0329
ψι~ 2845710
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
80981S/0329
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