DE3920369A1 - Migraenemittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Mittel zur Therapie und/oder Prophylaxe der Migräne, enthaltend 1-(p-2- Isopropoxyethoxymethyl-phenoxy-3-isopropylamino-pro­ pan-2-ol (Bisoprolol; I) und/oder eines seiner phy­ siologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Es ist bekannt, Betarezeptorenblocker zur Behandlung der Migräne zu verwenden (vgl. CMAJ 138, 107-112 (1988)). Insbesondere Propranolol, aber auch andere nicht selektive (z.B. Nadolol, Timolol) oder selektive (z.B. Atenolol, Metoprolol) Betarezeptorenblocker sind wirksam. Andere potente Betarezeptorenblocker wie Acebutolol, Alprenolol, Oxprenolol oder Pindolol sind dagegen unwirksam. Bei Anwendung der genannten wirksamen Betarezeptorenblocker können beträchtliche Nebenwirkungen auftreten, z.B. übermäßige Blutdruck­ senkung, Bradykardie sowie auch Schlaflosigkeit, Depressionen, Gewichtszunahme, Sehstörungen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur Therapie und/oder Prophylaxe der Migräne aufzu­ finden, das die Nachteile der bekannten Mittel nicht oder nur in geringerem Maße zeigt. Diese Aufgabe wur­ de durch die Bereitstellung des neuen Migränemittels gelöst.

Es wurde gefunden, daß die Verbindung I und ihre phy­ siologisch unbedenklichen Salze sich in hervorragen­ der Weise zur Therapie und/oder Prophylaxe der Migräne eignen und außerdem sehr gut verträglich sind. Neben­ wirkungen, insbesondere Bronchokonstriktionen, treten gar nicht oder nur in sehr geringem Ausmaß auf.

Gegenstand der Erfindung ist ein Mittel zur Therapie und/oder Prophylaxe der Migräne, enthaltend I und/oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Säureaddi­ tionssalze. Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung von I und/oder einem seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze bei der Therapie und/oder Prophylaxe der Migräne.

Die Substanz I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze, insbesondere das bevorzugte Hemifumarat, sind aus der DE-OS 26 45 710 bekannt. Dort sind auch eini­ ge der pharmakologischen Wirkungen dieser Verbindungen beschrieben, insbesondere ihre isoprenalin-antagonisti­ schen Wirkungen. Aus den dortigen Angaben ergab sich jedoch nicht, daß sich diese Verbindungen bei gleich­ zeitiger sehr guter Verträglichkeit zur Therapie und/oder Prophylaxe der Migräne eignen.

Die Verbindung I besitzt ein asymmetrisches C-Atom und kann daher in zwei optisch-aktiven Formen vorliegen. Beide Formen können erfindungsgemäß verwendet werden, ebenso ihre Gemische, insbesondere auch das optisch inaktive Racemat. Die S-(-)-Form ist bevorzugt.

Die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze der Verbindung I leiten sich ab von anorganischen Säuren z.B. von Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogen­ wasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Brom­ wasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphor­ säure, Sulfaminsäure, ferner von organischen Säuren, insbesondere aliphatischen, alicyclischen, aralipha­ tischen, aromatischen oder heterocyclischen ein- oder mehrbasigen Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalin­ säure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder 3-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Glucon­ säure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Insonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Tolu­ olsulfonsäure, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Therapie und/oder Pro­ phylaxe der Migräne, dadurch gekennzeichnet, daß man Bisoprolol und/oder eines seiner physiologisch unbe­ denklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- und/oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Bisoprolol und/oder einem seiner physiologisch unbe­ denklichen Säureadditionssalze zur Herstellung eines Mittels zur Therapie und/oder Prophylaxe der Migräne.

Diese Mittel können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Träger­ stoffe kommen organische oder anorganische Substan­ zen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den Wirkstoffen nicht reagieren, beispielsweise Was­ ser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylen­ glykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Zuckeralkohole wie Mannit, anorganische Salze wie Calciumhydrogenphosphat, Magne­ siumstearat, Talk, Lanolin, Vaseline. Zur oralen An­ wendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kap­ seln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwen­ dung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Sus­ pensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes, Pasten, Lotionen, Gele, Sprays, Schäume, Aerosole, Lösungen (z.B. in Alkoholen wie Ethanol oder Isopropanol, Acetonitril, DMF, Dimethyl­ acetamid, 1,2-Propandiol oder deren Gemischen un­ tereinander oder mit Wasser) oder Puder. Die Sub­ stanzen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektions­ präparaten verwendet werden.

Insbesondere für die topische Anwendung kommen auch liposomale Zubereitungen in Betracht. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs­ stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beein­ flussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb- und Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthal­ ten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindung I und ihre physiologisch unbedenkli­ chen Salze können an Menschen oder Tiere, insbeson­ dere Säugetiere wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten oder Mäuse verabreicht werden.

Dabei werden die Substanzen in der Regel in Analogie zu bekannten Migränemitteln, insbesondere Betarezep­ torenblockern wie Propranolol oder Metoprolol verab­ reicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,5 und 50 mg, insbesondere zwischen 2 und 10 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 0,04 und 0,2 mg/kg Körperge­ wicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Fak­ toren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der ein­ gesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körperge­ wicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom­ bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, wel­ cher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist be­ vorzugt.

In einer offenen unkontrollierten klinischen Studie wurden 384 Patienten wegen Migräne prophylaktisch ambulant behandelt. An der Studie nahmen insgesamt 52 Allgemeinpraktiker teil.

Ausgewählt wurden Patienten mit "typischer" oder "atypischer" Migräne ohne gleichzeitig bestehende kardiovaskuläre Erkrankungen.

Die Tagesdosis betrug in der Regel 10 mg Bisoprolol; die Behandlungsdauer 2 bis 3 Monate. Erfaßt wurden - in 2 Kontrolluntersuchungen - der Behandlungserfolg ("sehr gut", "mäßig", "schlecht"), Nebenwirkungen bzw. Verträglichkeit ("gut", "mäßig", "schlecht").

Beschreibung der Patienten (N=384)
Patienten (N)
Geschlecht:
männlich	85
weiblich	299
Typische Migräne	295
Atypische Migräne	89
Patienten ohne prophylaktische Vorbehandlung	137
Patienten mit Dihydroergotamin-(DHE) Vorbehandlung	169

Behandlungserfolg

Nebenwirkungen/Behandlungsabbruch
Es lagen Angaben zu insgesamt 306 (=100%) Patienten vor aus Untergruppen:
Unvorbehandelte:	N=137 und
DHE-Vorbehandelte:	N=169
Patienten mit Nebenwirkungen:	N=26 8,5%
davon mit Behandlungsabbruch:	N=12 4%

Gemäß einer Zwischenauswertung über N = 182 Fall­ berichte wurden 23 Fälle mit Nebenwirkungen beobachtet, davon 12 mit Behandlungsabbruch. In 50% der Abbrüche handelte es sich um "Asthenie" und "Schwindel" (= "lipothymisches Syndrom") (N = 4 vasomotorische Störungen in den Extremitäten; N = 3 Magen-Darmstö­ rungen sowie Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Herzklopfen).

Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen des Migränemittels.

Beispiel 1: Tabletten

Ein Gemisch von 2,5 kg Bisoprolol-hemifumarat, 134 kg Calciumhydrogenphosphat, 15 kg Maisstärke, 10 kg mikrokristalliner Cellulose, 5,5 kg unlösli­ chem Polyvinylpyrrolidon (PVP), 1,5 kg hochdispersem Siliciumdioxid und 1,5 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt. Jede 170-mg-Ta­ blette enthält 2,5 mg Wirkstoff.

Beispiel 2: Dragees

Analog Beispiel 1, jedoch ohne den Zusatz von PVP, werden Tabletten gepreßt, die anschließend in übli­ cher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Mais­ stärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel 3: Lacktabletten

Aus 10 kg Bisoprolol-hemifumarat, 141,5 kg Lactose, 10 kg mikrokristalliner Cellulose, 5,5 kg unlösli­ chem PVP, 1,5 kg hochdispersem Siliciumdioxid und 1,5 kg Calciumstearat werden Tablettenkerne (170 mg) gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Lack überzogen werden, so daß jede Lackta­ blette mit 3,922 mg eines Lackes überzogen ist, der aus 2,2 mg Hydroxypropylmethylcellulose, 0,53 mg Polyethylenglykol 400, 0,85 mg Titandioxid, 0,12 mg Eisen(III)-oxid (gelb), 0,002 mg Eisen(III)-oxid (rot) und 0,22 mg Silikonöl besteht.

Beispiel 4: Kapseln

Man bereitet ein Granulat aus 1 kg Bisoprolol-hydro­ chlorid, 27,5 kg Lactose, 0,35 kg Hydroxypropylmethyl­ cellulose und 0,7 kg Maisstärke, mischt dieses mit 0,15 kg hochdispersem Siliciumdioxid und 0,3 kg Mag­ nesiumstearat und füllt das Gemisch in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln, so daß jede Kapsel 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel 5: Ampullen

Eine Lösung von 50 g Bisoprolol-hemifumarat in 100 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert und in 5 ml-Ampullen abgefüllt. Jede Ampulle enthält 2,5 mg Wirkstoff.

Claims (4)

1. Mittel zur Therapie und/oder Prophylaxe der Migräne, enthaltend Bisoprolol und/oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Säureaddi­ tionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Therapie und/oder Prophylaxe der Migräne, da­ durch gekennzeichnet, daß man Bisoprolol und/oder eines seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger und/oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

3. Verwendung von Bisoprolol und/oder einem seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze zur Herstellung eines Mittels zur Therapie und/oder Prophylaxe der Migräne.

4. Verwendung von Bisoprolol und/oder einem seiner physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze zur Therapie und/oder Prophylaxe der Migräne.