DD250533A5 - Verfahren zur herstellung eines dihydropyridinderivates - Google Patents

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Rodney B Hargreaves
Bernard J Mcloughlin
Stuart D Mills
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Dihydropyridinderivates fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antihypertensiver Wirkung. Erfindungsgemaess werden Dihydropyridinderivate der Formel hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R1 und R2 jeweils Alkyl, Alkenyl oder Alkoxyalkyl; R3 und R4 jeweils Alkyl; der Benzenring A ist unsubstituiert oder traegt einen oder mehrere Substituenten, ausgewaehlt unter Halogen, Cyan, Nitro, Trifluormethyl und Alkyl, oder er traegt den Substituenten NON an den 5- und 6-Positionen; Ar ist Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Indenyl, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten traegt; p ist Null oder eins; X die Gruppe O oder S darstellt, und Y eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylenkette, jeweils mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Alkanolaminderivates, insbesondere von neuen Dihydropyridinderivaten, die antihypertensive Eigenschaften besitzen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Einige 2,6-Dialkyl-4-aryl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-Derivate sind bekannt, die die Bewegung der Calcium-Ionen im cardiovaskulären System von Warmblütern inhibieren. Dadurch rufen sie einen antihypertensiven Effekt hervor. Das meistverwendete dieser ist Nifedipin, das ist Dimethyl-1,4-dihydro-2,5-dimethyl-4-o-nitrophenylpyridin-3,5-dicarboxylat. Ebenso bekannt sind einige 1-Aryloxy-3-aminopropan-2-ol-Derivate, die beta-adrenergische Rezeptor-blockierende Eigenschaften aufweisen und die ebenfalls einen antihypertensiven Effekt hervorrufen. Zwei der am meisten verwendeten dieser sind Propranolol und Atenolol, das sind 1-(Naphth-1-yloxy)- und i-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol.
Der einzige beschriebene Versuch, diese zwei Typen einer chemischen Struktur in einem Molekül zu kombinieren, wurde von Merck-Wissenschaftlern im Journal of Medicinal Chemistry, 1981, Bd. 24, Seiten 628 bis 631 beschrieben, wobei ein 3-Amino-2-hydroxy-propoxy-Substituent in den 4-Aryl-Substituenten eines 4-Aryl-1,4-dihydropyridinderivates eingeführt wurde ohne wesentlichen Erfolg bei der Herstellung einer Verbindung mit antihypertensiver Wirksamkeit des Typs, wie sie von den Autoren gesucht wurde.
Kürzlich wurde nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung die US-PS 4500527 veröffentlicht, worin ähnliche Verbindungen beschrieben wurden, in denen der 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Substituent mit dem 4-Aryl-Substituenten durch die Gruppe-CH = N-verbunden ist. Derartige Verbindungen sollen antihypertensive und beta-adrenergische Blockierungseigenschaften besitzen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antihypertensiver Wirkung.
Darlegung des Wesens der Erfindung - ' %
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Es wurde gefunden, daß Verbindungen mit wertvoller antihypertensiver Wirksamkeit durch zweckmäßiges Kombinieren eines 3-Aryloxy-2-hydroxypropylamino-Restes mit einem 1,4-Dihydropyridin-Rest entstehen.
Erfindungsgemäß bereitgestellt wird ein Dihydropyridin der Formel
Z-Y-HHCH2CHOH(CH2O) Ar
R1OCO >V^*C^ COOR2
R3
worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Alkyl, Alkenyl oder Alkoxyalkyl jeweils mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten;
worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten; worin der Benzenring A unsubstituiert ist oder einen oder mehrere zusätzliche Substituenten trägt, ausgewählt unter Halogen, Cyan, Nitro, Trifluormethyl und Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder den Substituenten
=N-O-N=
trägt in 5- und 6-Stellung (um einen Benzo-2,1,3-oxodiazolkern zu bilden);
worin Ar Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Indenyl ist, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, ausgewählt unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Carbamoyl und Cyan, und Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, Alkylthio, Alkanoyl, Carbomoylalkyl, Alkanoylaminoalkylcarbamoylalkoxy und Alkanoylamino, jeweils mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sowie Arylalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen; oder Ar ist ein 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt ist, und wobei der Ring unsubstituiert oder einen oder mehrere Substituenten trägt, die unter Oxo, Halogen, Trifluormethyl, Phenyl und Morpholino, und Alkyl und Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen und Alkylaryl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, und wobei der Ring auch an einen Benzenring ankondensiert sein kann, Ar ist dann mit dem Rest des Moleküls entweder vom heterocyclischen Ring oder vom ankondensierten Benzenring verbunden;
worin ρ null oder eins ist;
worin X entweder-O-oder-S-ist; -
und worin Y geradkettiges oder verzweigtes Alkylen oder Alkenylen ist, jeweils 2 bis 12 Kohlenstoffatome aufweisend, die gegebenenfalls unterbrochen sein können durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt unter Sauerstoff (-0-), Schwefel (-S-), Imino und substituiertes Imino (-NR5, worin R5 Wasserstoff, Alkyl oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl
oder Aralkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist), Phenylen, substituiertes Phenylen, Pyridylen,Cycloalkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, 1,4-Piperazindiyl, 1,4-Piperidindiyl und Amido (-CONH-oder-NHCO-); oder ein Säureadditionssalz davon .
Es wird bemerkt werden, daß das erfindungsgemäße Dihydropyridinderivatwenigstenszwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen kann, nämlich das Kohlenstoffatom der-CHOH-Gruppe in der Alkanolaminkette und, wenn R1 und R2 oder R3 und R4 verschieden sind, das Kohlenstoffatom in 4-Stellung des Dihydropyridinkerns. Daher kann das Derivat in racemischen und optisch aktiven Formeln auftreten.
Die Erfindung ist so zu verstehen, daß die racemische Form des Dihydropyridinderivates und irgendeine optisch aktive Form umfaßt werden, soweit sie antihypertensive Wirksamkeit besitzen.
Es ist übliches allgemeines Fachwissen, wie eine racemische Verbindung in ihre optisch aktiven Formen aufgetrennt werden kann und wie die antihypertensive Wirksamkeit dieser Formen bestimmt werden kann. Es wird weiterhin davon ausgegangen, daß die beta-adrenergische Blockierungsaktivität üblicherweise in jener optisch aktiven Form vorherrscht, die die „S"-absolute Konfiguration der genannten -CHOH-Gruppe in der Alkanolaminkette hat, wenn ρ eins ist, und die „R"-absolute Konfiguration, wenn ρ null ist.
Eine geeignete Bedeutung für R1, R2, R3, R4, R5 oder einen Substituenten im Benzenring A oder Ar, falls dieser Alkyl ist, ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl oder Isobutyl.
Eine geeignete Bedeutung für R1 oder für einen Substituenten in Ar, falls dieser Alkenyl ist, ist beispielsweise Allyl.
Eine geeignete Bedeutung für R1 oder R2 ist, falls dieser Alkoxyalkyl ist, beispielsweise Methoxyethyl, Ethoxyethyl oder Propoxyethyl.
Ein geeigneter Halogensubstituent im Benzenring A oder in Ar ist beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom.
Eine geeignete Bedeutung für Alkoxy, Alkenyloxy, Alkoxyalkoxy, Alktylthio, Carbamoylalkyl, Alkanoylaminoalkylcarbamoylalkoxy, Alkanoylamino oder Arylalkoxy als Substituent in Ar ist zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Allyloxy, Methoxyethoxy, Methylthio, Carbamoylmethyl, N-(2-Acetamidoethyl)-carbamoylmethoxy, Acetamido oder Benzyloxy.
Eine geeignete Bedeutung für R5 ist, falls dieser Rest Aikanoyl oder ein Alkanoylsubstituent in Ar ist, zum Beispiel Formyl, Acetyl oder Benzoyl.
Eine geeignete Bedeutung für R5 ist, falls dieser Aralkyl ist oder ein Aralkylsubstituent in Ar, beispielsweise Benzyl.
Eine geeignete Bedeutung für Ar, falls dieses heterocyclisch ist und entweder ein einfacher Ring oder ein benzo-kondensierter Ring, ist beispielsweise 4-Morpholin-1,2,5-thiadiazol-3-yl, 1-Methyl-4-indolyl, 2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-5-chinolyl,4-lndolyl, 4-Carbazolyl, 4-Benzo[b]thienyl, 7-Benzo[b]furanyl, 5-Benzo[1,4]dioxanyl oder 3-Cyan-2-pyridyl.
Eine geeignete Bedeutung für Y ist zum Beispiel verzweigtes Alkylen der Formel (-CH2In-, worin eine ganze Zahl von 2 bis 12 ist;
oder -(CH2)m0.(CH3)2-; oder -CH2CH=GHCH2-;
oder -(CH2)m-NH-(CH2)n- oder -(CH2^HHOH2C(CH3)2-
oder -(CH2)m-li(CH3)-(CH2)n- oder -(CH2)m-0(CH2)n-
oder -(CH2)m-l/^]iMCH2)n- oder -(CH^-CONH-(CH2) n-
worin m und n, die gleich oder verschieden sein können, jeweils 2, 3, 4 oder 5 sind; oder A1-CONH-A2-CONH-(CH2)n, worin A1 und A2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils (CH2)m ist, worin m eins oder zwei ist, oder -C(CH3I3-, worin η 2 oder 3 ist;
oder -CH2
COM (CH2) n-
oder-CH2CONH(CH2)nworin η 2, 3, 4 oder 5 ist;
oder -(CH2)m-{ ' \ oder -(CH2)
2)m
oder -(CH2)m-
0(CH2)n-
und worin m und n, die gleich oder verschieden sein können, jeweils 1, 2, 3 oder 4 sind und worin die Doppelbindungen in dem carbocyclischen Ring gegebenenfalls vorhanden sind (das ist Cyclohexylen- oder Phenylen-bis-alkylen). Ein geeignetes Säureadditionssalz eines erfindungsgemäßen Dihydropyridinderivates ist zum Beispiel ein Salz einer anorganischen Säure, beispielsweise ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat oder Sulfat, oder ein Salz einer organischen Säure, beispielsweise ein Oxalat, Lactat, Succinat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, beta-Naphthoat oder Adipat.
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Dihydropyridin weist die obige Formel auf, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Allyl ist, worin R3 und R4 beide Methyl sind, worin der Benzenring A unsubstituiert ist oder einen Nitrosubstituenten trägt, worin Ar Phenyl ist, das unsubstituiert ist oder einen oder zwei Substituenten trägt, ausgewählt unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Cyan, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy und Alkanoyl, jeweils mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Ar ist 1,4-Benzodioxan-5-yl,Benzo[b]fur-7-yl oder 4-Morpholin-1,2,5-thiadiazol-3-yl, worin ρ null oder eins ist, worin X entweder-O-oder-S-ist und worin Y geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Gruppen unterbrochen sein kann, ausgewählt unter Sauerstoff, Imino, Phenylen und Amido (-CONH-) als Gruppen, oder Y ist geradkettiges Alkenylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder ein Säureadditionssalz davon.
Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Dihydropyridin weist die obige Formel auf, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methyl oder Ethyl sind, worin R3 und R4 beide Methyl sind, worin der Benzenring A einen Nitrosubstituenten in 5-Stelluhg trägt und sich die Seitenkette im Benzenring A in 2-Stellung befindet, worin Ar Phenyl ist, das unsubstituiert ist oder einen einzelnen der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyan, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Allyloxy oder Acetyl in der 2-Stellung trägt, oder Ar ist 1,4-Benzodioxan-5-yl, worin ρ eins ist, worin X gleich -0—ist und worin Y geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls durch eine Sauerstoff- oder Iminogruppe unterbrochen ist, oder eine oder zwei Amido (-CONH)-Gruppen, oder eine Phenylengruppe, oder eine Phenylenoxy-Gruppe, oder ein Säureadditionssalz davon.
Spezielle Dihydropyridinderivate der Erfindung sind in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Von diesen sind bevorzugte Verbindungen Diethyl-4-[2-(N-{ N-[2-(3-o-cyanphenoxy-2-hydroxypropylamino)ethyl]carbamoy I methyl }carbamoylmeth oxy-5-nitrophenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat;
Diethyl-4--{2-[4-(3-o-cyanphenoxy-2-hydroxypropylamino)butoxy]-5-nitrophenyl}-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat;
Dimethyl-1,4-dihydro-4-^2-[4-(2-hydroxy-3-phenoxy-propylamino)butoxy]-5-nitrophenyl}-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat und die entsprechenden (2-Hydroxy-3-o-methoxyphenoxypropylamino)-, (3-o-Ethoxyphenoxy-2-hydroxypropylamino)- und (2-Hydroxy-3-o-propoxyphenoxypropylamino)-Analogen davon; Dimethyl-1,4-dihydro-4-{2-[3-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-3-methylbutoxy]-5-nitrophenyl}2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat;
Dimethyl-1,4-dihydro-4-(2--(3-[2-(2-hydroxy-3-o-methoxyphenoxypropylamino)ethoxy]benzyloxy}-5-nitrophenyl-2,6-dimethyl pyridin-3,5-dicarboxylat;
Ethylmethyl-1,4-diyhdro-4-}2-[4-(2-hydroxy-3-0-methoxyphenoxy-propylamino)butoxy]-5-nitrophenyl}-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat; und
Dimethyl-1,4-dihydro-4--(2-[4-(2-hydroxy-3-0-methoxyphenoxypropylamino)but-trans-2-enyloxy]-5-nitrophenyl}-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat; und insbesondere die (S)-Enantiomeren der oben genannten Verbindungen im Hinblick auf das asymmetrische Kohlenstoffatom in der 2-Stellung der (2-Hydroxy-3-(gegebenenfalls substituiert)phenoxypropylamino)-Gruppe.
Die erfindungsgemäßen Dihydropyridinderivate können über beliebige chemische Verfahren hergestellt werden, wie sie für die Herstellung chemisch analoger Verbindungen bekannt sind.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Dihydropyridinderivates besteht in der Reaktion eines Amins der Formel
COOR2
worin A, R1, R2, R3, R4, X und Y die oben genannte Bedeutung aufweisen, mit einem Epoxid der Formel
GH2-CH-CGH2O)p-Ar
worin Ar und ρ die oben genannte Bedeutung haben, oder, wenn ρ null ist, mit einem Haloketon der Formel HaICH2CO-Ar
worin Ar die oben genannte Bedeutung hat und worin Hai eine Halogengruppe darstellt, beispielsweise Brom, gefolgt von einer Reduktion, zum Beispiel mit Natriumborhydrid, des auf diese Weise erhaltenen Aminoketons.
Die Reaktion kann in einem alkoholischen Lösungs-oder Verdünnungsmittel durchgeführt werden, zum Beispiel in Isopropanol, bei einer Temperatur bis zum Siedepunkt des Verdünnungs- oder Lösungsmittels.
Ein zweites bevorzugtes Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Dihydropyridinderivates, worin die Gruppe-Y-Alkylen ist, unterbrochen wie oben definiert, besteht im Zusammenfügen der beiden Molekülteile am Unterbrechungspunkt von Y.Wenn daher beispielsweise Y Alkylen ist, unterbrochen durch eine Amidogruppe-CONH-, besteht das Verfahren in der Umsetzung einer Säure der Formel
worin A, R1, R2, R3, R4 und X die oben genannte Bedeutung haben, oder ein aktiviertes Derivat davon, mit einem Amin der Formel
H2N-Y2-NHCH2CHOH(CH2O)pAr
worin Ar und ρ die oben genannte Bedeutung aufweisen, und worin Y1 und Y2 derart sind, daß -Y1-CONH-Y2- die gleiche Bedeutung hat, wie sie oben für Y genannt wurde.
Ein drittes Verfahren zur Herstellung von einem erfindungsgemäßen Dihydropyridin besteht in der Reaktion einer Verbindung der Formel
X-Y-Z
worin A, R1, R2, R3, R4, X und Y die oben genannte Bedeutung haben und worin Z eine ersetzbare Gruppe ist, mit einem Amin der Formel
H2NCH2CHOH(CH2OIp-Ar
worin Ar und ρ die oben genannte Bedeutung haben.
Eine geeignete Bedeutung für Z ist beispielsweise eine Halogengruppe, zum Beispiel eine Brom- oder Chlorgruppe, oder eine Sulfonyloxy-Gruppe, zum Beispiel eine Methansulfonyloxygruppe oder p-Toluolsulfonyloxygruppe.
Ein viertes Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Dihydropyridins besteht in der Reaktion eines Aldehyds der Formel
X-Y-MCH2CHOH (CH2O) -Ar
CHO
worin A, X, Y, Ar und ρ die oben genannte Bedeutung haben, eines Aminocrotanates der Formel
B? - C = CH - CO2R1
worin R1 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und eines Ketoacidderivates der Formel R4COCH2COOR2
worin R2 und R4 die oben genannte Bedeutung haben.
Dieses Verfahren kann in einem Verdünnungs-oder Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Bedingungen, die üblicherweise für die Hantszch-Synthese von Dihydropyridinen angewandt werden. Es sollte klar sein, daß, wenn R1 und R2 gleich sind und R3 und R4 gleich sind, das Aminocrotonat ersetzt werden kann durch eine zusätzliche Menge des Ketoaciderivates zusammen mit einem Ammoniumsalz, beispielsweise Ammoniumacetat.
Wie oben bereits festgestellt, weisen die erfindungsgemäßen Dihydropyridinderivate antihypertensive Wirksamkeit auf. Dies kann an der Fähigkeit der Verbindung gezeigt werden, den Blutdruck einer spontan hypertensiven Ratte zu senken, oder bei einer Ratte die durch Behandlung mit Desoxycorticosteronacetat hypertensiv gemacht wurde, oder bei einem Hund, der durch Goldblattechnik unilateraler Nephrektomie und Abklemmen der kontralateralen Niere hypertensiv gemacht wurde. Dies sind alles Standardtests, die zur Demonstration antihypertensiver Wirkungen von Medikamenten eingesetzt werden.
Einige der erfindungsgemäßen Dihydropyridinderivate weisen betaadrenergische Blockierungseigenschaften auf, einige von ihnen weisen Calcium-lonen„slow-channel"-Blockierungseigenschaften auf und einige von ihnen weisen derarige Aktivitäten auf. Ein bevorzugtes Dihydropyridinderivat der Erfindung besitzt beide derartige Aktivitäten. Die beta-adrenergische Blockierungswirkung kann in vivo durch die Fähigkeit der Verbindung demonstriert werden, die Isoprenalin-induzierte Tachykardie in einer Ratte oder Katze zu inhibieren, oder in vitro durch Rechtsverschiebung der dosisabhängigen Kurve des · Guineaschweinatriums gegen Isoprenalin. Die Calcium-lonennSlow-channer'-Blockierungsaktivität kann in vitro durch die Fähigkeit der Verbindung demonstriert werden, die spontane Kontraktion in einer Ratten-Pfortader-Präparation zu reduzieren.
Dies sind ebenfalls alles Standardtests, die zur Demonstration der festgestellten Wirkungen benutzt werden.
Wegen der beta-adrenergischen Blockierungs- und/oder Calcium„slow channer'-Blockierungseigenschaften ist ein erfindungsgemäßes Dihydropyridin auch zur Behandlung von Herzkrankheiten geeignet, wie Angina pectoris Und Herzarrhythmien.
Bei Dosismengen eines Dihydropyridinderivates, die einen wirksamen antihypertensiven Effekt bei einer Ratte oder einem Hund hervorrufen,„tritt kein Toxizitätssymptom auf.
Die erfindungsgemäßen Dihydropyridinderivate können Warmblütern einschließlich des Menschen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, die als aktiven Bestandteil wenigstens ein erfindungsgemäßes Dihydropyridinderivat oder dessen Säureadditionssalz in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff enthalten.
Eine geeignete Zusammensetzung ist beispielsweise eine Tablette, eine Kapsel, eine wäßrige oder ölige Lösung oder Suspension, ein dispergierbares Pulver, eine Spray- oder Aerosolformulierung.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu dem erfindungsgemäßen Dihydropyridinderivat einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, ausgewählt unter Sedative, beispielsweise Phenobarbiton, Meprobamat, Chlorpromazin und den Benzodiazepin-Sedativawirkstoffen, beispielsweise Chlordiazepoxid und Diazepam; Vasoldilatoren, beispielsweise Glyceryltrinitrat, Penta.erythritol-tetranitrat, Isosorbiddinitrat und Hydralazin; Diuretika, beispielsweise Chlortalidon, Bendrofluazid, Hydrochlorothiazid und Chlorothiazid; anderen hypertensiven Mitteln, beispielsweise Reserpin, Bethanidin und Guanethidin; Herzmembran-stabilisierenden Mitteln, beispielsweise Chinidin; Mitteln, die für die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und anderen Zitterbewegungen eingesetzt werden, beispielsweise Benzhexol; kardiotonen Mitteln, beispielsweise Digitaliszubereitungen; und alpha-adrenergischen Blockierungsmitteln, beispielsweise Phentolamin.
Beim Einsatz der Dihydropyridinderivate für die Behandlung von Herzkrankheiten, beispielsweise Angina pectoris und Herzarrhythmien oder für die Behandlung der Hypertension beim Menschen, ist mit einer oralen Gesamtdosis von 20 bis 600 mg pro Tag beim Menschen oder einer intravenösen Dosis von 1 mg bis 20 mg zu rechnen.
Bevorzugte orale Dosierungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 10 und 100 mg, vorzugsweise 10 oder 50 mg, aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intravenöse Dosierungsformen sind sterile Lösungen des Dihydropyridinderivates oder eines nichttoxischen Säureadditionssalzes davon, die zwischen 0,05 und 1 % (Masse/Vol.) aktiven Bestandteil enthalten und die insbesondere 0,1 % (Masse/Vol.) aktiven Bestandteil enthalten.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch nicht eingeschränkt.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 1,01 g N[2-(3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyrid-4-yl)-4-nitrophenoxyacetyl]-glycin, 0,47g 1-(2-Aminoethylamino)-3-o-cyanphenoxypropan-2-ol, 0,297g 1-Hydroxybenzotriazol, 0,453g Dicyclohexylcarbodiimid und 50 ml Methylenchlorid wurden bei Labortemperatur 18 Stunden gerührt, auf 00C gekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wurde mit eiskaltem Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden mit wäßriger 2 N Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingeen.gt und der Rückstand durch Schnellchromatographie auf einer Kieselgelsäule (Merck 9385,100 g) gereinigt unter Verwendung eines 80:20:3 Vol./Vol./VoI.-Gemisches von Ethylacetat, Methanol und konzentrierter, wäßriger Ammoniaklösung als Eluierungsmittel. Das Produkt wurde mit Ethylacetat gerührt und das Gemisch abfiltriert. Auf diese Weise erhielt man Diethyl-4-[2-(N-'( N-[2-(3-o-Cyanphenoxy-2-hydroxypropylamino)ethyl]carbamoylmethyl}carbamoylmethoxy)-5-nitrophenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimehtylpyridin-3,5- dicarboxylat, Schmelzpunkt 194-197°C.
Das Glycinderivat, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, stellt man wie folgt her:
Ein Gemisch von 8g 2-(3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyrid-4-yl)-5-nitrophenoxyessigsäure, 2,5g Ethylglycinat-Hydrochlorid, 2,41 g 1-Hydroxybenzotriazol, 3,68g Dicyclohexylcarbodiimid, 2,48ml Triethylamin und 200ml Methylenchlorid wurden bei Labortemperatur 18 Stunden gerührt, auf 0°C abgekühlt und filtriert, und der feste Rückstand wurde mit eiskaltem Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit wäßriger 2 N-Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man Diethyl-4-[2-(N-Ethoxycarbonylmethyl)carbamoylmethoxy-5-nitrophenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat. Schmelzpunkt 203-2060C.
Ein Gemisch einer Lösung wurde 4,5g des obigen Esters in 150ml Ethanol und 2,81 ml wäßriger 3N Natriumhydroxidlösung wurde bei Labortemperatur 18 Stunden gerührt und bis zur Trockne eingeengt unter vermindertem Druck, und der Rückstand zwischen 100ml Ethylacetat und 100 ml wäßriger 2 N Natriumhydrogencarbonatlösung geteilt. Das Gemisch wurde abfiltriert, derfeste Rückstand zurückgehalten und die Schichten des Filtrats abgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit jeweils 50 ml wäßriger 2 N-Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert und die vereinigten wäßrigen Schichten, wäßrigen Waschflüssigkeiten und eine Lösung des festen Rückstandes in Wasser (200 ml) wurden mit wäßriger 2 N Salzsäure angesäuert.
Das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 150 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man als Rückstand N-[2-(3,5-Diethoxycarbonyl-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyrid-4-yl)-4-nitrophenoxyacetyl]glycin, Schmelzpunkt 237-2390C.
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung der entsprechenden Carbonsäure und des entsprechenden 1-(2-Aminoethylamino)-3-aryloxypropan-2-ols als Ausgangsmaterialien, wobei man auf diese Weise die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen als Öle erhielt, deren Strukturen durch Elementaranalyse und Kernmagnetische Resonanzspektroskopie bestätigt wurden.
0-Y-MCH2CHOHCH2OAr
CO2R
Ethyl Methyl Methyl Ethyl
CH2CONHCh2CONHCH2CH2 CH2CONHCH2CONHCH2Ch2 CH2CONHCH2Ch2CONHCH2CH2 CH2CH2CH2CONHCh2CH2
Ar
2-Methoxy phenyl 2-Cyanphenyl 2-Cyanphenyl 1 ^-Benzodioxan-ö-yl
Die Ausgangsmaterialien für die ersten drei Verbindungen wurden durch ein ähnliches Verfahren hergestellt, wie es im zweiten Teil von Beispiel 1 beschrieben ist. Zwischenprodukte, die durch Schmelzpunkt charakterisiert wurden, wiesen die folgende Formel auf
RO2C / ^f E ^ 0-Y-COOH Schmelzp.
H3C Y1 H T 215-217
CH H ^ 202-204
R CH 139-141
Methyl CH 2CONHCH2COOC2H5 196-198
Methyl CH 2CONHCH2CH2COOC2H5
Ethyl 2CH2CH2COOC2H5
Ethyl 2CH2CH2COOH
X)
Die letzten beiden Verbindungen in der zweiten Tabelle oben waren Zwischenprodukte für die vierte Verbindung in der ersten Tabelle oben und wurden hergestellt durch Ausgangsreaktion von 16,7g 5-Nitrosalicylaldehyd, Natriumhydrid (2,64g einer 50%igen Dispersion in Öl), 15,74g Ethyl-4-brombutyrat und 200ml Dimethylfor'mamid bei 100°C über4 Stunden-und anschließende Reaktion von 1,5g des so erhaltenen 2-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)-5-nitrobenzaldehyd, 1,0ml Ethylacetoacetat, 0,36g Ammoniumacetat und 25 ml Pyridin bei 1000C über fünf Stunden.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 0,35g Dimethyl-4-[2-(4-aminobutoxy)-5-nitrophenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat, 0,12g Phenylglycidylether und 10ml Isopropanol wurden unter Rückfluß 3,5 Stunden erhitzt und anschließend bis zurTrockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Schnei !chromatografie auf einer Silicagel-(Merck9385)säule gereinigt unter Verwendung eines 80:20:3 Vol/Vol/Vol-Gemisches von Ethylacetat, Methanol und konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung als Eluierungsmittel. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Petrolether (Siedepunkt 60-80 "C) umkristallisiert, wobei man das Dimethyl-1,4-dihydro-4-{.2-[4-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)butoxy]-5-nitrophenyl3-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat erhielt, Schmelzpunkt 117-1200C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat erhielt man auf folgende Weise: Ein gerührtes Gemisch aus 8,36g 5-Nitrosalicylaldehyd, 11,04g Kaliumcarbonat, 0,2g Kaliumiodid, 15,6g N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 120ml Dimethylformamid wurden bei 1000C für 48 Stunden erhitzt und dann auf Labortemperatur abgekühlt. Gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung (1 200 ml) und 300 ml Ethylacetat wurden hinzugegeben und das Gemisch geschüttelt und filtriert, wobei der feste Rückstand zurückbehalten wurde. Die Filtratschichten wurden abgetrennt, die wäßrige Schicht mit 200ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Ethylacetetlösungen dreimal mit gesättigter Natriumchioridlösung (jeweils 100ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zurTrockne eingeengt. Die vereinigten Rückstände und der
"'ι * ' - . «
zurückbehaltene Rückstand wurden aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt auf diese Weise 5-Nitro-2-(4-phthalimidbutoxy)benzaldehyd, Schmelzpunkt 145-148/C.
Ein gerührtes Gemisch von 5,68g des obigen Aldehyds, 1,92g Methyl-3-aminocrotonat, 1,79g Methylacetoacetat und 30ml Isopropanol wurde unter Rückfluß 40 Stunden erhitzt, auf Labortemperatur abgekühlt und die Flüssigkeit vom ausgefällten Gummi abdekantiert. Der Gummi wurde mit Diethylether gerührt und das Gemisch filtriert und die Flüssigkeit 18 Stunden bei Labortemperatur gehalten und.anschließend filtriert. Die vereinigten festen Rückstä nde wurden aus Isopropanol umkristallisiert, und man erhielt auf diese Weise Dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-phthalimidbutoxy)-5-nitrophenylpyridin-3,5-dicarboxylat, Schmelzpunkt 119-1230C.
Ein Gemisch von 1,8g'der obigen Verbindungen, 1,8ml Hydrazinhydrat und 35ml Ethanol wurde unter Rückfluß 18 Stunden erhitzt, 18 Stunden bei Labortemperatur gehalten und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde bis zurTrockne eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man Dimethyl-4-[2-(4-aminobutoxy)-5-nitrophenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat, Schmelzpunkt 200-202T.
Beispie! 4
Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung des entsprechenden 4-(2-AminohydrocarbyloxyphenyD-pyridins und des entsprechenden Epoxids als Ausgangsmaterialien. Daraufhin erhielt man die in den folgenden Tabellen beschriebenen Verbindungen. Da diese Verbindungen nicht kristallin waren und somit durch ihren , Schmelzpunkt nicht gekennzeichnet werden konnten, wurden die Strukturen durch Elementaranalyse, Massenspektroskopie uri'd Kernmagnetische Resonanzspektroskopie bestätigt.
Tabelle I
O-Y-MHCH2CHuHCH2 OAr
Ar Schmelzpunkt 0C
Phenyl 117-120
Phenyl 122-126
2-Fluorphenyl 129-132
2-Chlorphenyl 144-146
2-Chlorphenyl 128-131
2-Bromphenyl 127-130
2,4-Dichlorphenyl (Öl)
4-Hydroxy phenyl 162-163
2-Nitrophenyl 74-77
2-Nitrophenyl 163-166
2-Cyanphenyl (Öl)
2-Cyanphenyl 185-188
3-Tolyl 142-144
2-Allylphenyl (Öl)
2-Methoxyphenyl 130-132,5
2-Methoxyphenyl 135-138
4-Methoxyphenyl 153,5-156
2-Ethoxyphenyl 116-119
2-Propoxyphenyi \ 121-122
2-lsopropoxyphenyl 81-83
2-Allyloxyphenyl ' 132-134,5
2-Allyloxyphenyl 109-112
2-Benzyioxyphenyl 149-150,5
2-Acetylphenyl (Öl)
2-[N-(2-Acetamidoethyl-
carbamoy I methoxy] phenyl (Öl)
1,4-Benzodioxan-5-yl 144-147
1,4-Benzodioxan-5-yl ' 148-151
4-Morpholin-1,2,5-thiadiazol-3-yl (Öl)
Benzofuran-7-yl 161-162,5
Phenyl (Öl)
Phenyl (Öl)
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Et
(CH2I3 (CH2)4 (CH2J4
(CHj)4
(CH2I4 (CH2J4 (CH2)4 (CH2)4 (CH2)4 (CH2I4 (CH2)4 (CH2U (CH2U (CH2I4 (CH2U (CH2U (CH2U (CH2U (CH2U (CH2U (CH2U (CH2U (CH2U (CH2U (CH2U
(CH2U (CH2U (CH2U (CH2U (CH2)5 (CH2J5
Ar
Schmelzpunkt^
Me (CH2)5
Me (CHs)5 .
Et (CH2I5
Me (CH2J5
Et (CHs)6
Me (CHs)6
Me (CHs)6
Et (CHs)6
Me (CH2Ie
Me (CHs)6
Me (CH2)7
Me . (CH2I7
Me (CH2J7
Et (CH2I7
Me (CH2I7
Me -CH2CH2C(CH3)S-
Me -(CHs)3C(CH3)S-
Me -CH2(1,4-Phenylen)CH2CH2-
Me -CH2(1,4-Phenylen)CH2CH2-
Me -CH2(1,4-Phenylen)CH2CH2-
Me -CH2(1,3-Phenylen)CH2CH2-
Me -CHzd^-PhenylenJCHzCHs-
Me -CH2(1,4-Phenylen)OCH2CH2-
Me -CH2(1,3-Phenylen)OCH2CH2-
Me -CH2(1,3-Phenylen)OCH2CH2-
Me -CH2(1,3-Phenylen)OCH2CH2-
Me -CH2(1,3-Phenyl)OCH2CH2CH2-
Me -(CH2J3NHCH2C(CH3)S-
Me -CH2CH=CHCHs-(trans)
Me -CH2CH=CHCH2-(trans)
Me* -CH2CH=CHCH2-(trans)
Tabelle 2
2-Chlorphenyl
2-Cyanphenyl
2-Cyanphenyl
2-Methoxyphenyl
2-Methoxyphenyl
Phenyl
2-Cyanphenyl
2-Cyanphenyl
2-Methoxyphenyl
1,4-Benzodioxan-5-yl
Phenyl
2-Chlorphenyl
2-Cyanphenyl
2-Cyanphenyl
2-Methoxyphenyl
Phenyl
2-Methoxyphenyl
Phenyl
2-Cyanphenyl
2-Methoxyphenyl
2-Cyanphenyl
Phenyl
2-Cyanphenyl
Phenyl
2-Cyanphenyl
2-Methoxyphenyl
2-Cyanphenyl
Phenyl
Phenyl
2-Chlorphenyl
2-Methoxyphenyl (Ol) (Öl) 175-178,5 107-110 (Öl) 101-104 104-107 152-156 (Öl) (Öl) 113-117 121-124 118-122 161-164 (Öl) (Öl)' 124-127 114-118 156-157 119-121 (Öl) (Öl) (Öl) (Öl) (Öl) (Öl) (Öl) (Öl) (Öl) (Öl) (Öl)
X-Y- EIHGH2CHOHGH2OAr
H3CO2 1 H X r" G02GH3 Ar Schmelzpunkt 0C
H3C 0 0 0 S S ^ CH3 2-Methoxyphenyl 2-Methoxyphenyl Phenyl 2-Chiorphenyl, 2-Methoxyphenyl (Öl) 77-82 (Öl) 149-152 126-130
Ring Aunc Positionen der Kette Y
3-Nitro-4- 3-Nitro-4- 2- 5-Nitro-2- 5-Nitro-2- (CHs)3 (CH2)4 (CHs)4 (CH2), (CHs)3
Die Pyridindicarboxylat-Ausgangsverbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt, wie es im zweiten Teil des Beispiels 3 beschrieben wurde. Solche Zwischenprodukte und Ausgangsverbindungen, die durch Schmelzpunkt charakterisiert wurden, sind in den folgenden Tabellen aufgeführt.
Q-Y-N
CHO
Y Schmelzpunkt1^
(CH2J3 193-196
(CH2J5 132-134
(CH2J6 99-102
(CH2J7 88-90
CH2(1,4-Phenylen)CH2CH2 190-193
CH2(1,2-Phenylen)CH2CH2 155-158
CH2CH= CHCH2 (trans) 129-132
GHO
XiO
- Schmelzpunkt°C
84- 86
GH
Schmelzpunkt 0C
Bemerk.
(CH2J3
(CH2J4
(CH2)5
(CH2I6
(CH2),
CH2(1,4-Phenylen)CH2CH2
CH2(1,3-Phenylen)CH2CH2
CH2(1,2-Phenylen)CH2CH2
CH2(1,4-Phenylen)OCH2CH2
CH2(1,3-Phenylen)O(CH2)3
CH2CH=CHCH2 (trans)
235-238 169-173 188-192 188-191 158-161 224-228 244-248 145-148 232-234 175-180 203-205
CO GO
GH3O2
GO0GH.
CH-
RingAund Position der Seitenkette
Schmelzpunkt 0C
Bemerk.
3-Nitro-4-3-Nitro-4- 2-5-Nitro-2-
O O O S
(CH2)3 (CH2I4 (CH2J4 (CH2J3
195-198 178-181 191-193 213-216 1,2 1,2
RO2C . / CO2R Y Schmelzpunkt 0C Be
3H 3 (CH2U 180-184
R (CH2)s 138-140
Et (CH2)6 175-177
Et (CH2I7 174-176
Et (CH2(1,4-Phenylen)CH2CH2 188-190
Me CH2(1,2-Phenylen)CH2CH2 236-239 3
Me CH2CH=CHCH2 (trans) 188-190
Me (CH2J4 188-194 4
Me (CH2)3 194-197 3,5
Me
Me
Bemerkung 1 Bei der Synthese des Dihydropyridins wurde ein besonderer molarer Anteil von Methylacetoacetat und ein molarer Anteil von Ammoniumacetat anstelle von 3-Aminocrotonat eingesetzt.
Bemerkung 2 Das Zwischenprodukt Dimethyl-1,4-dihydro-4-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat hatte einen Schmelzpunkt von 200-2010C.
Bemerkung 3 Die Phthalimidgruppe wurde entfernt durch Erhitzen in Ethanolamin-Lösung bei 100°Cfür 1 Stunde.
Bemerkung 4 Der 4-Phenylring enthält keine NO2-Gruppe. *
Bemerkung 5 Der4-Phenylring enthält die Gruppe-S-Y-NH2, nicht-0-Y-NH2.
Das Aldehyd-Zwischenprodukt für die Verbindungen der-Y-der Gruppe-CH2CH2C(CH3)2-entspricht, wurde durch Umsetzung von 3-Amino-3-methylbutan-1-ol mit Phthalsäureanhydrid in am Rückfluß gehaltenen Dimethoxyethan hergestellt. Entfernung des Wassers durch Erhitzen in Toluol in einem Dean-Stark-Gerät und Umsetzen des erhaltenen Produktes mit 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd in Dimethylformamid in Anwesenheit von Natriumhydrid.
Das Zwischenprodukt für die Verbindung, in der-Y-der Gruppe -CH2(1,3-Phenylen)OCH2CH2CH2- entspricht, wurde hergestellt durch Reaktion von 5-Nitrosalicylaldehyd mit 3-Acetoxybenzylchlorid und anschließendem Bilden des Dihydropyridins mit Methylacetoacetat und Ammoniumacetat, wobei die Acetoxygruppe während der Reaktion hydrolysiert wurde. Dimethyl-1,4-dihydro-4-[2-(m-hydroxybenzyloxy)5-nitrophenyl]-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat wies einen Schmelzpunkt von 261-263°Cauf.,
Die Zwischenprodukte für die Umsetzung mit 5-Nitrosalicylaldehyd zur Herstellung von Verbindungen, in denen -Y- eine Ethylbenzyl- oder Ethoxybenzylgruppe aufweist, wurden hergestellt durch Reduktion des entsprechenden Methylcyanomethylbenzoates oder -cyanomethoxybenzoates mit Diboran in Tetrahydrofuranlösung, gefolgt von der Reaktion der auf diese Weise erhaltenen Aminoverbindung mit Phthalsäureanhydrid bei 1000C und anschließend mit Phosphortribromid ebenfalls bei 100°C. Die verschiedenen Zwischenprodukte, die bestimmt wurden, hatten folgende Schmelzpunkte:
4-(2-Aminoethyl)benzylalkohol-Hydrochlorid 3-(2-Aminoethyl)benzylalkohol-Hydrochlorid 2-(2-Aminoethyl)benzylalkohol-Hydrochlorid 4-(2-Aminoethoxy)benzylalkohol
3-(2-Aminoethoxy)benzylalkohol-Hydrochlorid 4-(2-Phthalimidethyl)benzylbromid
3-(2-Phthalimidethyl)benzylbromid
2-(2-Phthalimidethyl)benzylbromid
3-(2-Phthalimidethoxy)benzylbromid
4-(2-Phthalimidethoxy)benzylch!orid
160-1620C
103-1040C
92-940C 143-1450C 158-161°C
93-940C 140-141"C 116-1170C
109-1120C
(hergestellt durch Umsetzung mit Mesylchlorid und Triethylamin anstelle von Phosphortribromid).
Das Aldehydzwischenprodukt für die Verbindung, in der -Y- die Gruppe -(CH2)3NHCH2C(CH3)2^ darstellt, wurde durch ein ähnliches Verfahren hergestellt wie das im zweiten Teil von Beispiel 6 beschriebene, ausgehend von 5-Nitrosalicylaldehyd und 1,3-Dichlorpropan, anschließende Reaktion des erhaltenen Aldehyds mit Methylacetoacetat und Ammoniumacetat und schließlich Reaktion desauf diese Weise erhaltenen Dimethyl-4-[2-(3-chlorpropoxy)-5-nitrophenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylats (nach Umkristallisation aus Diethylether Schmelzpunkt 195-1970C) mit 2-Amino-2-methylpropylamin.
Das Aldehydzwischenprodukt für die Verbindung in der -X- ein -S- bedeutet, wurde aus 0,93g 2-Chlor-5-nitrobenzaldehyd, 1,105g 3-Phthalimidpropylthiol und Natriumhydrid (0,24g einer 50%igen Dispersion in Öl) sowie 25ml Dimethylformamid bei Labortemperatur hergestellt. Das 5-Nitro-2-(3-phthalimidpropylthio)benzaldehyd hatte einen Schmelzpunkt von 166-168°C nach Umkristallisation aus Ethylacetat. Das Thiol selbst (Schmelzpunkt 47-490C) wurde aus 3-Brompropyiphthalimid und Thioharnstoff in am Rückfluß gehaltenen Ethanol hergestellt sowie anschließender Hydrolyse des 3-Phthalimidpropylisothiouroniumbromid (Schmelzpunkt 228-229°C), das man erhielt, mit am Rückfluß gehaltener, wäßriger 10%iger Natriumcarbonatlösung.
Beispiel 5
Das im Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von entweder S-(+)- oder R-(-)- 1-Phenyloxiran anstelle von Phenylglycidylether wiederholt. Auf diese Weise erhielt man als Öle die folgenden Verbindungen, deren Strukturen durch Elementaranalyse, Massenspektroskopie und Kernmagnetische Resonanzspektroskopie entsprechend bestätigt wurden:
(R)-(-)-Dimethyl-1,4-dihydro-4-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenylethyl-amino)butoxy]-5-nitrophenyl}-2,6-dimethylpyridin-3,5-
dicarboxylat, [a]^5 = -9,9° (2% in Methanol);
und das korrespondierende (S)-(+)-lsomere, [α]ρ5 = +10,350C (2% in Methanol).
Beispiel 6
Ein geschmolzenes Gemisch von 6,68g 1-Amino-3-phenoxypropan-2-ol und 9,05g Dimethyl-4-[2-(4-chlorbutoxy)-5-nitrophenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat wurde bei 125-135°C dreißig Minuten lang gerührt, abgekühlt und in 100 ml warmem Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wurde abfiltriert und das Filtrat nacheinander zweimal mit wäßriger 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen (jeweils 50ml), getrocknet und bis zurTrockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Schnei !chromatografie über eine Kieselgel (Merck 9385)-säule (800 g) unter Verwendung von eines 90:10:3 Vol/Vol/Vol Gemisches von Ethylacetat, Methanol und wäßriger Ammoniaklösung (spezifische Dichte 0,88) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Petrolether (Sp. 60-800C) umkristallisiert, und man erhielt auf diese Weise Dimethyl-1,4-dihydro-4-{ 2-[4-(2-hydroxy-3-phenoxypropylaminobutoxy]-5-nitrophenyl}-2,6-dimethy!pyridin-3,5-dicarboxylat, Schmelzpunkt 122-124X.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte Dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat (Schmelzpunkt 204-2060C) erhielt man durch ein ähnliches Verfahren, wie es im zweiten Teil von Beispiel 3 beschrieben wurde, unter Verwendung von 13,8g Kaliumcarbonat, 16,7g 5-Nitrosalicylaldehyd, 25,4g 1,4-Dichlorbutan und 300ml Dimethylformamid als Ausgangsmaterialien sowie 3,0g des auf diese Weise erhaltenen 2-(4-Chlorbutoxy)'-5-nitrobenzaldehyds (Schmelzpunkt 51-520C), 2,7g Methylacetoacetat, 1,0g Ammoniumacetat und 30 ml Ethanol als Reaktionsteilnehmer in der nachfolgenden Reaktion (das Ammoniumacetat und Teil des Methylacetocetats sind äquivalent zu Methyl-3-aminocrotonat).
Das oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung des entsprechenden Pyridin-3,5-dicarboxylatestersund des entsprechenden 1 -Amino-S-aryloxypropan-^-ols als Ausgangsmaterialien. Auf diese Weise erhielt man die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen:
A - MGH2CHOHCH2OAr
Ar
Smp.°C
Bemerk.
Methyl Methyl (CH2J4 Phenyl 158-163 1
Methyl Methyl (CH2J4 Phenyl 162-.165 2
Methyl Methyl (CH2J4 2-Methoxyphenyl 130-132,5
Methyl Ethyl (CH2J4 . Phenyl (Öl) 3
Methyl Ethyl (CH2J4 2-Chlorphenyl 111-112 3
Methyl Ethyl (CH2J4 2-Cyanphenyl 160-163 3
Methyl Ethyl (CH2)4 2-Methoxyphenyl (Öl) 3
lsobutyl lsobutyl (CH2)4 Phenyl 122-125
Allyl Allyl (CH2J4 Phenyl 142-143
Allyl Allyl (CH2J4 2-Cyanphenyl 141-145
Allyl · Allyl (CH2J4 2-Methoxyphenyl 116-118
Methyl Methyl (CH2J2O(CH2J2 Phenyl (Öl) 4
Methyl Methyl (CH2J4O(CH2J4 Phenyl (öd 5
Methyl Methyl (CH2J4O(CH2J4 2-Methoxyphenyl (Öl) 5
Methyl Methyl (CH2J4NH(CH2J2 Phenyl (Öl) 6
Methyl Methyl (CH2CH=CHCH2(CiS) Phenyl 106-110 7
Methyl Methyl (CH2CH=CHCH2(CiS) 2-Methoxyphenyl (Öl) 7
Bemerkung 1 (-)-lsomeres, [α]§5 = -8,3° (2% Salzsäure in Methanol).
Bemerkung 2 (+Hsomeres, [a]l5 = +9,6° (2% Salzsäure in Methanol).
Das (—Hsomere erhielt man durch Einsatz von (+)-1-Amino-3-phenoxypropan-2-ol als Ausgangsmaterial, und das (+(-Isomere erhielt man durch Einsatz von (-)-1-Amino-3-phenoxypropan-2-ol als Ausgangsmaterial.
Bemerkung 3 Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Ethyl-4-[2-(4-Chlorbutoxy)-5-nitrophenyl]-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethylpyridin-3-carboxylat (Schmelzpunkt 157-1580C) wurde aus 0,6g 2-(4-Chlorbutoxy)-5-nitrobenzaldehyd, 0,3g Ethylacetoacetat, 0,27 g Methyl-3-aminocrotonat und 40 ml Ethanol über ein ähnliches Verfahren wie das im dritten Absatz von
Beispiel 3 beschriebene hergestellt.
Bemerkung 4 Die Reaktion wurde durchgeführt in Dimethylformamidlösung bei 1000C über3 Stunden. Das Pyridin-Ausgangsmaterial war Dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-{5-nitro-2-[(2-tosyloxyethoxy)-ethoxy)]phenyl}pyridin-3,5-dicarboxylat,das aus 0,83g 5-Nitrosalicylaldehyd, 1,1 g Kaliumcarbonat, 2,28g Bis-2-tosyloxyethylether und 20ml
Dimethylformamid und dem auf diese Weise erhaltenen Aldehyd (0,56 g) sowie 0,12 g Ammoniumacetat, 3,5 g Methylacetoacetat und 10ml Isopropanol hergestellt wurde.
Bemerkung 5 Das Ausgangsmaterial Dimethyl-4-{2-[4-(4-chlorbutoxy]-5-nitrophenyl}-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat (Schmelzpunkt 143-1440C nach Kristallisation aus Ethanol) wurde hergestellt wie im zweiten Absatz oben beschrieben unter Verwendung von Bis-4-chlorbutylether anstelle von 1,4-Dichlorbutan.
Bemerkung 6 Das Propanol-Ausgangsmaterial war 1-(2-Aminoethylamino)-3-phenoxypropan-2-ol.
Bemerkung 7 Das Ausgangsmaterial Dimethyl-4-[2-(4-chlorbut-cis-2-enyloxy)-5-nitrophenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat (Schmelzpunkt 181-183°C; nach Kristallisation aus Ethanol) wurde hergestellt wie im zweiten Absatz oben beschrieben unter Verwendung von 1,4-Dichlor-cis-but-2-en anstellevon 1,4-Dichlorbutan. Das Zwischenprodukt 2-(4-Chlorbutcis-2-enyloxy)-5-nitrobenzaldehyd hatte einen Schmelzpunkt von 56-570C.
Die anderen Pyridin-Ausgangsmaterialien wurden hergestellt wie im zweiten Absatz oben beschrieben unter Verwendung des entsprechenden Acetoacetatesters anstelle von Methylacetoacetat. Das Diallyl-4-[2-(4-chlorbutoxy)-5-nitrophenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat hatte einen Schmelzpunkt von 1.44-1460C und die entsprechende Diisobutylverbindung einen Schmelzpunkt von 141-1510C.
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,01 g (±)-Dimethyl-1,4-dihydro-4-{2-[4-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)butoxy]-5-nitrophenyl}-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat (Beispiel 3) in 1ml Methanol wurde auf eine Hochleistungs-Flüssigchromatografiesäule (25cm x 2,12 cm) injiziert, die Silicamaterial (,Zorbax'-Qualität) enthielt, wurde äquilibriert mit einem 58:42 Vol/Vol Gemisch aus Isopropanol und Hexan, in dem 0,01 molare Weinsäure und 0,05 Vol-%iges Pyridin gelöst wurde. Die Säule wurde mit dem zur Äquilibrierung verwendeten Lösungsmittelgemisch eluiert, das Produkt durch Ultraviolettabsorption bei 300nm bestimmt. Die beiden getrennten Produkte aus zwei dieser Eluierungen wurden individuell vereinigt und zwischen 15ml Ethylacetat und 20ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Auf diese Weise erhielt man als Öle:
(a)ein gering polares Isomeres, zuerst eluiert, (-)-Dimethyl-1,4-dihydro-4-{2-[4-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)butoxy]-5-nitrophenyl}-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat, [α]§° = -11,1° (C, 0,87% in einer 0,26N Lösung von Salzsäure in Methanol;
(b) als mehr polares Isomeres, als zweites isoliert, das entsprechende (+Hsomere. Hd0 = +11,6° (C, 0,47% in einer 0,26N Lösung von Salzsäure in Methanol).
Das oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, um die Isomeren des (±)-Dimethyl-1,4-dihydro-4-{2-[4-(2-hydroxy-3-omethoxyphenoxypropylamino)butoxy]-5-nitrophenyl}-2,6-dimethyl-pyridin-3,5-dicarboxylats zu trennen. Das (-)-lsomere hat einen [a]o° — —7,2° (C, 0,6% in einer 0,26 N Lösung von Salzsäure in Methanol) und das (+!-Isomere hat einen [α]ο° = +6,1° (C = 0,35% in der gleichen Lösung).

Claims (6)

  1. Erfindungsanspruch:
    worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Alkyl, Alkenyl oder Alkoxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellen;
    worin R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellen; worin der Benzenring A unsubstituiert ist oder einen oder mehrere zusätzliche Substituenten trägt, ausgewählt unter Halogen, Cyan, Nitro, Trifluormethyl und Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder den Substituenten
    =N-O-N=
    an den 5- und 6-Stellungen aufweist (um einen Benzö-2,1,3-oxidiazolkern zu bilden); worin Ar Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl oder Indenyl ist, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, ausgewählt unter Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Carbamoyl und Cyan, und Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy,Alkoxyalkoxy,Alkylthio, Alkanoyl, Carbamoylalkyl, Alkanoylaminoalkylcarbamoylalkoxy und Alkanoylamino mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen sowie Arylalkoxy mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen.; oder Ar ist ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome aufweist, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei der Ring gesättigt oder ungesättigt ist und wobei der Ring unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Substituenten trägt, ausgewählt unterOxo, Halogen,Trifluormethyl, Phenyl und Morpholino, und Alkyl und Alkoxy mit jeweils biszu 6 Kohlenstoffatomen sowie Arylalkyl mit biszu 12 Kohlenstoffatomen, und wobei der Ring auch an einen Benzenring kondensiertsein kann,Aristyerbunden mit dem Resides Moleküls entweder vom heterocyclischen Ring aus oder vom kondensierten Benzenring aus; worin ρ Null oder eins ist;
    worin X-O-oder-S-ist;
    und worin Ygeradkettiges oder verzweigtes Alkylen oder Alkenylen mit jeweils 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, das gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen unterbrochen ist, ausgewählt unter Sauerstoff (-0-), (-S-), Imino und substituiertes Imino (-NR5, worin R5 Wasserstoff, Alkyl oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Aralkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist), Phenylen, substituiertes Phenylen, Pyridylen, Cycloalkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, 1,4-Piperazindiyl, 1,4-Piperidindiyl und Amido (-CONH-oder-NHCO-); oder ein Säureadditionssalz davon, gekennzeichnet durch (a) Reaktion eines Amins der Formel
    X-Y-NH,
    COOR
    worin A, R1, R2, R3, R4, X und Y die in den Punkten 1,2 oder 3 genannte Bedeutung haben, mit einem Epoxid der Formel
    CH2 - CH2 - (CH2O) - Ar
    worin Arund ρ die in den Punkten 1,2 oder 3 genannte Bedeutung haben, oder, wenn ρ Null ist, mit einem Haloketon der Formel
    HaICH2CO-Ar
    worin Ar die oben genannte Bedeutung hat und worin Hai eine Halogengruppe darstellt, gefolgt von einer Reduktion des auf diese Weise hergestellten Aminoketons; oder
    (b) zur Herstellung eines Dihydropyridins, worin die Gruppe-Y-Alkylen darstellt, unterbrochen durch eine Amidogruppe-CONH-Reaktion einer Säure der Formel
    χ „γ-1· _ COOH
    COOR'
    worin A, R1, R2, R3, R4 und X die oben genannte Bedeutung haben, oder ein aktiviertes Derivat davon, mit einem Amin der Formel
    H2N-Y2-NHCH2CHOH(CH2O)pAr
    worin Ar und ρ die oben genannte Bedeutung aufweisen, und worin Y1 und Y2 derart sind, daß -Y1CONH-Y2- dieselbe Bedeutung hat, wie sie oben für Y genannt wurde; oder (c) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
    X-Y-Z
    COOR
    worin A, R1, R2, R3, R4, X und Y die oben genannte Bedeutung haben und worin Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Amin der Formel
    H2NCH2CHOH(CH2O)P-Ar
    worin Ar und ρ die oben genannte Bedeutung haben; oder
    (d) die Umsetzung eines Aldehyds der Formel
    X-Y-NHCH2CHOH(CH2O) -Ar
    CHO
    worin A, X, Y, Ar und ρ die oben genannte Bedeutung haben, eines Aminocrotonates der Formel
    R3 - C = CH - CO2R1
    worin R1 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, und eines Ketoacid-Derivates der Formel R4COCH2COOR2
    worin R2 und R4 die oben genannte Bedeutung haben.
  2. 2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Dihydropyridinderivate nach Punkt 1 hergestellt werden, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Allyl darstellen und worin R3 und R4 beide Methyl sind, worin der Benzenring A unsubstituiert ist oder einen Nitrosubstituenten trägt, worin Ar Phenyl ist, das unsubstituiert ist oder einen oder zwei Substituenten trägt, ausgewählt unter Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Nitro, Cyan, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenyloxy und Alkanoyl, jeweils mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Ar ist 1,4-Benzodioxan-5-yl, Benzo[b]fur-7-yl oder4-Morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl, worin ρ Null oder eins ist, worin X die Gruppe-O-oder-S-ist und worin Y geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls unterbrochen sein kann durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt unter Sauerstoff, Imino, Phenylen, und Amido (-CONH-), der Y ist geradkettiges Alkenylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder ein Säureadditionssalz davon.
  3. 3. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Dihydropyridinderivate nach Punkt 2 . hergestellt werden, worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Methyl oder Ethyl darstellen, worin R3 und R4 beide Methyl sind, worin der Benzenring A einen Nitro-Substituenten in 5-Stellung trägt und die Seitenkette im Benzenring A sich in 2-Stellung befindet, worin Ar Phenyl darstellt, das unsubstituiert ist oder das einen einzelnen Substituenten der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyan, Allyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Allyloxy oder Acetyl in 2-Stellung trägt, oder Ar ist 1 ABenzodioxan-ö-yl, worin ρ eins ist, worin X-O- ist und worin Y ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls durch eine Sauerstoff- oder Iminogruppe unterbrochen ist oder durch eine oder zwei Amino(-CONH)-gruppen oder eine Phenylengruppe oder eine Phenylen-oxy-Gruppe, oder dessen Säureadditionssalz.
  4. 4. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung Diethyl-4-[2-(N-N-[2-(3-ocyanphenoxy-2-hydroxypropylamino)ethyl]carbamoylmethylcarbamoylmethoxy-5-nitrophenyl]- 1 Adihydro^e-dimethylpyridin-S^-dicarboxylat oder Diethyl-4-[2-[4-(3-o-cyanphenoxy-2-hydroxypropylamino)-butoxy]-5-nitrophenyl]-1,4-dihydro-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat hergestellt wird.
  5. 5. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung Dimethyl- 1,4-dihydro-4-[2-[4-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)butoxy]-5-nitrophenyl]-2,6-dimethylpyridin-3,5- dicarboxylat oder das entsprechende (2-Hydroxy-2-o-methoxy-phenoxypropylamino)-, (3-o-Ethoxyphenoxy-2-hydroxypropylamino)- oder (2-Hydroxy-3-o-propoxyphenoxypropylamino)-Analoge davon; Dimethyl-1,4-dihydro-4-[2-[3-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-3-methylbutoxy]-5-nitrophenyl]-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat; Dimethyl-1,4-dihydro-4-(2-[3-[2-(2-hydroxy-3-o-methoxyphenoxypropylamino)ethoxy-]-benzyloxy]-5-nitrophenyl)-2,6dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat; Ethylmethyl-1,4-dihydro-4-[3-[4-(2-hydroxy-3-omethoxyphenoxypropylamino)butoxy]-5-nitrophenyl]-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat; oder Dimethyl-1,4-dihydro-4-2-[4-(2-hydroxy-3-o-methoxy-phenoxypropylamino)but-trans-2-enyloxy]-5-nitrophenyl-2,6-dimethylpyridin-3,5-dicarboxylat hergestellt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein (S)-Enantiomeres einer in den Punkten 4 oder 5 beanspruchten Verbindung im Hinblick auf das asymmetrische Kohlenstoffatom in der 2-Stellung der (2-Hydroxy-3-(gegebenenfalls substituiert)phenoxypropylamino)-Gruppe hergestellt wird.
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