DE2437883C3

DE2437883C3 - N-Substltuierte Glycinester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2437883C3
Application number: DE19742437883
Authority: DE
Inventors: Laszlo Boulogne-sur-Seine; Malen Charles Fresnes; Hugon Pierre Rueil-Malmaison; Duhault Jacques Dr. pharm. Chatou; Beregi (Frankreich)
Original assignee: Science Union Et Cie., Suresnes, Hauts-De-Seine (Frankreich)
Priority date: 1973-08-16
Filing date: 1974-08-06
Publication date: 1977-03-10

Description

/"^V-CH₂-CH-NH₂

(II)

CH₁

in razemischer oder optisch aktiver Form mit einem Chloressigsäureester der folgenden allgemeinen Formel

Cl-CH₂-COOR

worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt

6. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch I als Wirkstoff und geeignete pharmazeutische Trägermaterialien oder Bindemittel.

Die Erfindung betrifft N-substituierte Glycinester gemäß Anspruch 1, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.

In der FR-PS 20 34 571 sind unter anderem Ester des N-[I -ß-fTrifluormethyl-phenyO-propyl-ßJJ-glycins mit aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen beschrieben. Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt daß die Glycinester der allgemeinen Formel I, verglichen mit den zuvor genannten Verbindungen, eine sehr viel geringere Toxizität zeigen und auf die Ratte und den Hund eine im allgemeinen überlegene appetitzügelnde Wirkung entfalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formell werden nach dem in Anspruch5 aufgezeigten Verfahren hergestellt

Vorteilhafterweise bewirkt man diese Reaktion am Rückfluß in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol.

Alle Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und liegen daher in Form von optisch aktiven Isomeren vor. Diese optischen Isomeren können ausgehend von d-oder I-1 -(3-TrifluormethyI-phenyl)-2-aminopropan hergestellt werden und fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren optische Isomeren können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure und Anthranilsäure in Additionssalze überführt werden. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Säureadditionssalze dieser Art

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. deren optische Isomeren und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere appetitzügelnde Eigenschaften und regulierende Wirkungen auf den Lipid- und Kohlenhydrat-Stoffwechsel, so daß man diese Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Fettsucht oder anderer Stoffwechselerkrankungen, bei denen eine Verminderung und Regulierung des Gewichts notwendig ist, einsetzen kann.

Die Toxizität dieser Verbindungen ist gering, und ihr an der Maus auf oralem Wege bestimmter DLso-Wert variiert von 400 bis > 1600 mg/kg.

Die appetitzügelnde Wirkung wurde an der Ratte und dem Hund untersucht Zwei Stunden nach der oralen Verabreichung der zu untersuchenden Produkte in einer Dosis von 1 bis 10 mg/kg an Ratten konnte eine Verminderung der Nahrungsaufnahme von 18 bis 85% festgestellt werden. Am Hund wurde unter den gleichen Bedingungen bei Dosierungen von 5 bis 10 mg/kg die Nahrungsaufnahme um 10 bis 100% vermindert Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchung mit den Hydrochloriden der angegebenen Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengestellt Als Vergleichssubstanzen wurden folgende Verbindungen einbezogen: A) N-[I -(S-Trifluormethyl-phenylJ-propyl-^-glycinpropylester (bekannt aus Beispiel 5 der FR-PS 20 34 571) und

B) dl-Amphetamin (bei dem es sich um ein anerkannt gut wirksames appetitzügelndes Mittel handelt); jeweils als Hydrochloride.

In Tabelle 1 ist die Toxizität als Prozentsatz der Mortalität bei der entsprechenden Dosierung und als Dosis letalis 50 (DL») angegeben. Das appetitzügelnde Verhalten ist als prozentuale Verminderung der im Verlaufe von 2 Stunden aufgenommenen Nahrung bei den angegebenen Dosierungen angegeben.

Tabelle 1

Verbindung Formel (I)

Beispiel R

-CH,

d-Isomeres

d-lsomeres

-CH,

-CH

R:

Formel:

Toxiziiäl (Maus)

Dosis % DL₅₀(^o.)

(mg/kg) Mortalität T

p.o.

1600

3200 1600

1600

1600 Appetitziig^Inde Wirkung (Ratte)

Dosis

(mg/kg)

p.o.

0
50

1600

T > 3200
1600

T> 1600

2,5
5

10

T>1600

i.p. 50 150 i.p.

50 120

% Verminderung der Nahrungsaufnahme in 2 Stunden

800 1600	25 100	800 <T< 1600	2,5 5	46,6 58,4
800 1600	0 75	800 <T< 1600	2,5 5	54 58
800 1600	0 100	800 <T< 1600	2,5 5	48,9 52
800 1600	25 100	800 <T< 1600	5	64

49,5
61

72
49

4,4 50

Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich stärkere appetitzügelnde Wirkung entfalten als die aus der FR-PS 20 34 571 bekannte Vergleichsverbindung A und daß sie dieser Substanz auch hinsichtlich der Toxizität überlegen sind. Gegenüber dl-Amphetamin läßt sich eine ähnliche appetitzügelnde Wirkung bei einer um den Faktor 6 bis 15 geringeren Toxizität feststellen.

Gegenstand der Erfindung sind somit ferner Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, ein optisches Isomer davon oder ein physiologisch verträgliches Salz davon vermischt oder in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial, wie beispielsweise destilliertem Wasser, Glucose, Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, Äthylcellulose oder Kakaobutter, enthalten.

Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen werden in Form von Dosierungen verabreicht, die 5 bis 200 mg des Wirkstoffs enthalten können.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkügelchen, Suppositorien oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen, und können auf oralem, rektalem oder parenteralerr. Wege 1- bis 5mal täglich in Dosierungen 5 bis 200 mg verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die angegebenen Teile sind auf da« Gewicht bezogen, und die Schmelzpunkte sind mit Hilfe eines Kofler-Bocks bestimmt worden.

Beispiel la

d,l-N-r 1 -(3-TrifluormethyI-phenyl)-propyl-(2)]-glycinbenzylester

CH₂-CH-NH-CH₂-COO—CH₂

CH₃

Man gibt zu einer Lösung von 203 Gewichtsteilen d,l-l -(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-aminopropan in

400 Gewichtsteilen wasserfreiem Benzol 923 Gewichtsteile Chloressigsäurebenzylester. Man erhitzt die Mischung 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man das gebildete Hydrochlorid ab. Durch Destillation des Filtrats wird eine Ausbeute von 92 Gewichtsteiien des Esters erhalten.

Die physikalisch-chemischen Daten dieser und weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen, die nach vorstehendem Verfahren hergestellt worden sind, sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Bei der Synthese wird der entsprechende Chloressigsäureester mit d- (Bsp. Ib und 2b), 1- (Bsp. lc) oder d,l-1-(3-Trifluormethyl-phenyI)-2-aminopropan (alle übrigen Beispiele) umgesetzt
Die nach dem Schmelzpunkt der dargestellten

2s Hydrochloride angegebenen Buchstaben bezeichnen das Lösungsmittel, aus dem diese umkristallisiert worden sind:

A = Äthanol,

E = Essigsäureäthylester,
= Isopropanol.

Tabelle 2 Beispiel R

-CH₂
desgl.

desgl.

Sdp.

C C mm Hg) 185—190/0,4
145—148/0,2

152-163/0.3 135-139/0,15
132-134/0,4

!40—147/0.1 Schmp. des
Hydrochlorids

(Q

170—172(1)
190 191 (A)

188—189(A)

168-169 (I)
200 (I)

207-208(1)
189—190(1)

[]
Grad

+ 10,7 ± 1 bei 26°C (c = 6, Methanol)

- 10,6 ± 1 bei 29°C (c = 8, Methanol)

+ 10,6 bei 25°C (c = 8, Methanol)

—CH,

176—177(1)

Fortsetzung

Beispiel R

Sdp.

C/mm Hg)

160—165/0,4

160—165/0,1

Schmp. des Hydrochlorids

(^ÜC|

160—162(1) 152(1) 139—140 (E)

148 (E)

142 (E)

Grad

v-

MM

Claims

Patentansprüche:

1. N-substituierte Glycinester und deren optische Isomeren der allgemeinen Formel

CH₂-CH-NH-CIi₂-COOR (I) CH₃

in der R Cyclopentyl, Cyclohexyl, Benzyl oder eine durch ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Methylendioxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Benzylgruppe bedeutet und deren Additionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.

2. N-[I -(3-Trifluormethyl-phenyl)-propyl-(2)]-glycinbenzylester und dessen rechtsdrehendes Isomeres.

3. N-[I -(3-Trifluormethyl-phenyl)-propyl-(2)]-glycincyclopentylester und dessen rechtsdrehendes Isomeres.

4. N-[I -(3-Trifluormethyl-phenyl)-propyI-(2)]-gIycincyclohexylester.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 -(3-Trifluormethyl-phenyl)-2-amino-propan der Formel