CH664757A5

CH664757A5 - Pharmazeutisch nuetzliche dihydropyridinylcarbonsaeureamide und ester.

Info

Publication number: CH664757A5
Application number: CH1556/85A
Authority: CH
Inventors: Graham S Poindexter; Davis L Jun Temple
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-04-11
Filing date: 1985-04-11
Publication date: 1988-03-31
Also published as: SE465220B; ES8607283A1; FR2562892B1; GB8509250D0; FI851404L; DE3512995A1; DK164594B; JPS6339588B2; ES8800928A1; NL8501046A; FI84063B; FI851404A0; GB2158065A; IE58410B1; AU587182B2; IT1206730B; SE8501767D0; SE8501767L; FI84063C; DK164594C

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1,4-Dihydro-piridinverbindungen, welche in 3-Stellung eine Carboxylat-oder Carboxyamidogruppe aufweisen, die an einen Arylpi-perazinylalkylenrest gebunden ist. Die Verbindungen besitzen biologisch aktive Eigenschaften.

Das wesentliche Material das der Stand der Technik über das letzte Jahrzehnt hervorgebracht hat, umfasst 4-Aryl-l,4-dihydropyridine, welche als Calciumantagonisten wirken und die nützlich sind für die Behandlung von kardiovaskulären Leiden. Diese calciumblockierenden Wirkungen lassen schliessen, dass die vasodilatorische Wirkung dieser Verbin-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

düngen nützlich für die Behandlung von Angina und Hypertension ist. Ein typischer Vertreter dieser Strukturen ist Nifedipin der Formel I

H3C02C

C02CH3

-X-Y-N

\ /

N-Z

664 757

der obigen Formel 2) den folgenden Rest der Formel 2a auf

-0-(C -C.alkylen )-N N-CH.

1 \ / 3

(2a)

10

Die gleiche Seitenkette 2a in 3-Stellung wurde ebenfalls im US Patent 4 393 070, Sato et al., das im Juli 1983 erteilt worden ist, beschrieben.

Die am 21. September 1983 publizierte europäische Patentanmeldung 88 903 beschreibt 1,4-Dihydropyridine, die als Estergruppe in 3-Stellung den 3-Carboxylatrest der folgenden Struktur 2b aufweisen.

15

mit dem chemischen Namen 4-(2'-Nitrophenyl-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-l,4-dihydropyridin. Nifedipin und einige verwandte 4-AryI-l,4-dihydropyridine sind Gegenstand des US-Patentes 3 485 847 das am 23. Dezember 1969 erteilt wurde. Es wurden zahlreiche nachfolgende Patente erteilt, die 1,4-Dihydro-pyridine, worin andere Substituenten an zahlreichen Ringpositionen des Dihydropyridinrests über verschiedene chemische Bindungsgruppen gebunden sind, erteilt.

Unter Verwendung von medizinisch-chemischen Techniken war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein therapeutisches Mittel zur Verfügung zu stellen, das die aradre-nergischen Blockierungseigenschaften mit der calciumblok-kierenden Wirkung in einer einzigen Molekülstruktur vereinigt. Die biologischen wissenschaftlichen Grundlagen für die Kombination der Wirkungen lassen schliessen, dass ein solches Mittel eine starke und wirkungsvolle Behandlung für vasospastische Kreislaufstörungen darstellen würde.

Bekannte mit den erfmdungsgemässen Verbindungen verwandte Verbindungen können allgemein durch die folgende Formel II dargestellt werden,

/-\ C-X-Y-N ' Ji-1

-O-CH-(CH-) S~\, 2n w

(2b)

20 worin n 0 bis 5 ist; Z Aryl oder Hetaryl darstellt; und R Niederalkyl, Alkoxykarbonyl oder Alkanoylamino darstellt. Die Neuheit dieser antihypertensiven Mittel basiert auf Z, wobei erwähnt wird, dass «... die Einführung des aromatischen Ringes oder des aromatischen heterocyklischen Ringes 25 in a-Stellung des cyklischen Aminoalkylesterrestes in der Seitenkette eine erhöhte und merklich verlängerte Wirksamkeit verursacht.»

Etwas weniger nahe kommt die am 27. Oktober 1982 publizierte europäischen Patentanmeldung 63 365, welche 30 1,4-Dihydropyridine, die in 3-Stellung eine Karbonsäureestergruppe die einen Piperidinring enthalten (3), beschreibt,

35

-o-cra2)n

O

(3)

worin n 0 bis 3 ist und R5 Arylalkyl oder Azyl bedeutet.

Zusätzlich sind hier auch 1,4-Dihydropyridin-Verbin-dungen beschrieben, worin ein Arylpiperazin-System über ei-40 ne Alkyl- oder Alkoxyalkylkette in 2-Stellung des Dihydro-pyridinringes gebunden sind. Aritomi et al. in Chem. Pharm. Bull. 29 (11), 3163-71 (1980) beschreiben Verbindungen, die die Gruppe 4 in Stellung 2 des Ringes aufweisen,

45

worin R2, R4, R5 und R6 je eine Anzahl von Substituenten darstellen können, die früher durch die umfangreiche Dihy-dropyridinliteratur beschrieben worden sind; Beachtung muss jedoch der Definition für die Struktur des Substituenten in 3-Stellung des 1,4-Dihydropyridinrings geschenkt werden. Es scheint, dass bis anhin keine Aryl- oder Heteroaryl-Piperazinylalkylreste in eine 1,4-Dihydropyridin-Ringver-bindung über eine Karbonsäureamid- oder Esterfunktionalität in 3-Stellung des Ringes eingeführt worden sind. Der am relevanteste Stand der Technik ist demzufolge in den Teilpatenten US 3 905 970 und US 3 974 275 von Bossert et al. beschrieben, die am 16. September 1975 bzw. am 10. August 1976 erteilt worden sind. Die in diesen Patenten beschriebenen und beanspruchten Verbindungen weisen (als Substituent

-<CH2>n-1'v_/-R

(4)

50 worin n=2 ist und R Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet. Als Beispiel ist spezifisch die Verbindung der Formel 4a offenbart.

N°,

(4a)

65

Die am 22. September 1982 veröffentlichte europäische Patentanmeldung 60 674 beschreibt antiischämische und antihypertensive Mittel der Formel 5

664 757

6

r1°2'V*V co!r2

XI ^

ch.0-7-n n-

(5)

v_/

worin Y eine Ethylen- oder Propylenkette ist; und R5 CMA1-kyl. Aryl, Aralkyl und dgl. bedeutet. Diese Verbindungen können strukturell leicht aufgrund der Ringstellung und der bindenden funktionellen Gruppen, von den erfindungsge-mässen Verbindungen unterschieden werden. Das heisst, die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten einen a-blok-kierenden Aryl- oder Hetarylpiperazinrest, der über eine Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkylaminoalkylkette an die Carb-oxyl- oder Carboxamidfunktion in 3-Stellung des Ringes gebunden ist.

Gemäss der vorherrschenden Theorie über ihren biologischen Mechanismus leitet sich die therapeutische Nützlichkeit der oben erwähnten Verbindungen von ihrer Eigenheit ab, als Calciumblockierungsmittel wirksam zu sein. Im wesentlichen können die vorliegenden Verbindungen von den Verbindungen des Standes der Technik sowohl auf Basis ihrer Molekularstruktur als auch wegen ihrer biologischen Wirkung unterschieden werden. Die vorliegenden Verbindungen besitzen sowohl Calciumkanal- als auch a-adrenergi-sche Blockierungswirkungen, was eine Verbesserung der Nützlichkeit dieser Verbindung bei der Behandlung von Hypertension un ischämischen Störungen bedeutet. Es wurde ebenfalls gefunden, dass die vorliegenden Verbindungen ebenfalls nützliche Wirkungen für die Hemmung von gewissen Funktionen der Blutplättchen aufweisen. Innerhalb des Standes der Technik besteht kein Material, welches die erfindungsgemässen Verbindungen vorwegnimmt oder vorschlägt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I

I

methyl, Trifluormethylsulfonyl oder Methylsulfonyl substituiert ist.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen weisen die Struktur der Formel I auf, worin R2 und R6 Niederalkyl sind, R4 Nitrophenyl ist, R5 Niederalkyl oder

/T\

X-Y-N N-Z ist, X O oder NH ist, Y eine Alkylen-

worin die Symbole, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen.

In diesen Definitionen bedeutet Niederalkyl einen Alkyl-rest mit 1-4 C-Atomen; Alkoxyalkyl bezieht sich auf eine Alkylenkette mit 1-4 C-Atomen und einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen der durch ein Sauerstoffatom verbunden ist; ähnlich bezieht sich Alkylaminoalkyl auf Niederalkylgruppen und auf eine Alkylenkette mit 1-4 C-Atomen, die durch eine sekundäre (-NH-) oder tertiären ( > N-)-Aminogruppe verbunden sind. Hetaryl bedeutet vorzugsweise Furanyl, Indol-yl, Methylthiopyridyl, Thienyl, Benzoxadiazolyl oder Ben-zothiadiazolyl. Aryl ist beispielsweise Phenyl, Napthhyl oder substituiertes Phenyl, das durch Acetamino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano, Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluor-

10

kette mit 2-5 C-Atomen ist und Z substituiertes Phenyl bedeutet. Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen die Formel I auf, worin R2 und 15 R6 Methyl sind, R4 2- oder 3-Nitrophenyl ist, R5 Methyl oder

/~\

X-Y-N, N-Z ist, X O bedeutet, Y eine Propylenkette \-_/

20

ist und Z ein Phenylring bedeutet, der in 2-Stellung substituiert ist, vorzugsweise o-Methoxyphenyl.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können als optische Isomere oder als racemische Mischung dieser beiden 25 Isomeren existieren, da auch die individuellen optischen Isomere selbst unter die Definition der vorliegenden Erfindung fallen. Die racemischen Mischungen können durch bekannte Methoden in ihre individuellen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Trennung von diastereomeren Sal-30 zen, die durch optisch aktive Säuren gebildet werden, und anschliessende Rückführung der getrennten Salze in die entsprechenden optisch aktiven Basen.

Wie bereits angegeben, bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf die pharmazeutisch annehmbaren nicht toxi-35 sehen Salze dieser basischen Verbindungen. Solche Salze umfassen diejenigen, die von organischen und anorganischen Säuren abgeleitet werden, wie - uneingeschränkt aufgezählt - Salzsäure, Brom-Wasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milch-40 säure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Phthalsäure, Embonsäu-re oder Oenanthsäure.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden, die Varianten der Hantzsch-Synthese Reaktion darstellen, die auf zweckmässi-45 ge Ausgangsmaterialien angewendet werden.

Spezifisch verwendet die vorliegende Erfindung ein modifiziertes Hantzschverfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss der folgenden nachstehenden Reaktionsschemen. Das allgemeine Verfahren und viele der 50 verwendeten Zwischenprodukte sind vorher in der US-Patentschrift 4 414 213 beschrieben worden, auf welche hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.

Allgemeine Verfahren zur Herstellung von

H / \

c-x-y-n n-z \_/

(I)

7

664 757

Allgemeines Schema:

r4-cho

0 0

(X)

(II)

NH^OAc

(II)

Im obigen allgemeinen Schema haben R4 und X die vorgenannte Bedeutung. R' kann entweder R2 oder R6 von Formel I sein; R" kann entweder R5 oder Y-N^ ^N-Z sein. 30

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss dem Verfahren des allgemeinen Reaktionsschema umfasst im allgemeinen das Erwärmen der Zwischenprodukte der Formeln 35 IX und III, entweder beide in reiner Form oder in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels, das aus einer weiten Vielfalt ausgewählt sein kann. Zweckmässige Lösungsmittel umfassen ohne Einschränkung Benzol, To-luol, Tetrahydrofuran, Dibutylether, Butanol, Hexanol, 40 Methanol, Dimethoxyethane, Ethylenglycol, Ethanol und Propanol. Zweckmässige Reaktionstemperaturen liegen im

" I

r'x-c \

(IX)

(i)

Bereich von 60-150 °C. Üblicherweise sind keine Katalysatoren oder Kondensationsmittel erforderlich. Die Enamin-ester- oder Amid (IX) - Zwischenprodukte werden aus Zwischenprodukten der Formel II unter Hantzsch-Synthese Bedingungen (NH4OAc/Alkohol) gebildet. Die Zwischenprodukte der Formel IV (nachstehend definiert) werden üblicherweise nicht isoliert, sondern werden unmittelbar mit den Verbindungen der Formel III umgesetzt. Die Acylcinnamat-Zwischenprodukte der Formel III werden im allgemeinen hergestellt unter Verwendung der Knoevenagel-Kondensa-tions-Reaktions-Bedingungen. Im allgemeinen werden zweckmässig substituierte Aldehyde und 1,3-Dicarbonylver-bindungen zu Verbindungen der Formel III kondensiert.

Bevorzugte Varianten des allgemeinen Schemas werden durch die nachstehenden Reaktionsschemen dargestellt.

664 757

Schema 1 < X=0)

ho-y-cl (vi)

1 ) Di keten >

il • co.r o L

(Hb)

R 0

R5O.C X. ^ C-O-Y-N N-Z

2 \_/

AI

N R, (Me) H 2

(I, X - O)

A O

C-O-Y-X-alk

COp-y-Cl

O'' R2 (Me)

(lia)

r4-cho

(X)

r4

5

R 0.

(lîïb)

h-n n-z

(VIIÏ)

-N V:

(i, x - 0)

/ \ HX-alk-^ J-Z

(ix)

NH OAc k

C-O-Y-Cl

R (Me)

h

(VII)

(worin alk = C^-C^-Alky1 en'

B.

ho-y

-i ^*-t

(V)

1 ) D i k e t e n

» /—v C-O-Y-N N-Z \ t r~\

^C-OY-î^ ^-Z

(T^-R2 (Me) (Hc)

R 0,C„ ^

,f> ^0

(Illb)

(I, X - 0)

664 757

Schema 2 (X— NH)

r-\

H_N-Y-N N-Z

(IX)

R4 0

Di ke oder ten ,ii ^ *'«>

► (He)R N_z M >

r \ /

Cl

(XI)

(Me) (Illa)

15

20

Schema3 (X ■ 0, R - YN N-Z)

(I, X « NH)

/—\ C-X-Y-N^J5-Z

R4-CHO (x)

(I, X - 0

H2N

rV)

(IVa)

NH.OAc

H

Schema 4 ( R2 und/oder R6=Alkyl)

5 \ v

, R - YN^I-Z )

In den obigen Reaktionsschemen sind die Reste R2, R4, R5, R6, X, Y und Z wie in der Formel I definiert.

Gemäss Schema 1 wird das 1,3-Dicarbonyl-Zwischen-produkt der Formel II, gebildet durch Behandlung entweder eines Chloralkanols der Formel VI oder eines Arylpiper-azinylalkanols der Formel V mit entweder Meldrumsäure (2,2-Dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion, vgl. Merck Index, lOth Edition, 5635, Seite 828 (1983) ) wie in Schema 4, oder mit Diketen, wird unter modifizierten Hantzsch Kondensationsbedingungen (Ammoniumacetat/Ethanol) und anschliessend einer Reaktion mit dem Cinnamat-Zwischenprodukt der Formel lila unterworfen, wobei entweder das gewünschte Produkt der Formel I wie in Schema 1B oder die Chloralkyl-esterverbindung der Formel VII wie im Schema 1A erhalten wird. Die Zwischenverbindung der Formel VII kann entweder mit einem einfachen Arylpiperazin der Formel VIII oder mit einem Arylpiperazinylalkylalkohol oder Amin der Formel IX umgesetzt werden, wobei verschiedene Ausführungsformen der 3-Carbonsäureesterverbindungen der Formel I, wie im Schema 1A gezeigt, erhalten werden. Die durch die im Schema 1 beschriebenen Verfahren erhaltenen Dihydro-pyridinprodukte der Formel I werden in mässigen Ausbeuten durch nachfolgende Chromatographie isoliert.

Das Syntheseschema 2 erläutert die Reaktionsfolge, die verwendet wird um 3-Carboxamid-Verbindungen der For-

35

40

45

50

55

mei I zu erhalten. Im Schema 2 wird ein Aminoalkylpiper-azin der Formel IX (hergestellt aus dem entsprechenden Arylpiperazin und einem Chloralkylphthalimid über die wohlbekannte Gabriel Synthese) wird mit Diketen oder mit einem zweckmässigen Alkanoylacetylhalogenid behandelt, wobei das Acylacetamid der Formel XI erhalten wird, welches unter Verwendung von Knoevenagel-Bedingungen (R4CHO, Piperidin und Essigsäure in Benzol) in das Zint-säureamid der Formel lila umgewandelt wird. Die Anwendung der erwähnten allgemeinen Reaktion zu den Zwischenprodukten der Formeln lila und IVb ergibt das gewünschte Produkt der Formel I, worin X die Bedeutung NH hat.

Das Schema 3 stellt den Syntheseweg für die Herstellung von symmetrischen Dihydropyridinen dar, d.h., von Verbindungen worin die Carboxylatgruppen in 3- und 5-Stellung identisch sind. Wie gezeigt, wird das Zwischenprodukt der Formel IVa (hergestellt aus der Verbindung der Formel Ile unter Hantzsch Reaktionsbedingungen) mit einem zweckmässigen R4CH kondensiert, wobei das gewünschte Produkt der Formel I erhalten wird.

Zusätzlich können die Reaktionszwischenprodukte der Formeln II und XI, die bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden, gemäss dem folgenden Syntheseschema oder durch solche für den Fachmann naheliegenden Varianten davon hergestellt werden.

60

A.

0 0

rr

(Meldrum-Säure)

R2COCl Pyridi n

CH2C12

H-X-Y-N N-Z \ /

-Y-K

IIa, X=0 XIa, X=NH

664 757 10

Schema 4 (R: muli oder R* = Alkyl) (Fortsetzung)

B.

.0

X

r6coci r5oh

Pyridin

Œ2C12

Für mehr Einzelheiten von Schema 4, vgl. Y. Oikawa, et al., J. Org. Chem., 43, 2087 (1978) io

.COjR

IIb

Schema 5 (R2 oder R6 = Alkyl-X-alkyl)

G

X-Alkyl

/—

Im Schema 5 kann R5 auch Y-N ' N-Z sein.

C02rj

X-Alkyl

XIV (X=0- oder N-Alkyl)

25

30

35

40

45

Wenn der Rest «Alkyl» in der Formel XIV eine in der organischen Synthese übliche O- oder N-Schutzgruppe darstellt, kann ihre Entfernung im allgemeinen zu Zwischenprodukten führen, worin R2 oder R6, wie oben definiert, Al-kanol- oder Alkylamioreste sind. Im allgemeinen wird die Verbindung der Formel XIV hergestellt, indem eine kalte (0 rC) Lösung des leicht erhältlichen Zwischenproduktes der Formel XV mit Lithium Diisopropylamid behandelt wird und anschliessend ein Alkalimetallsalz eines X-Alkylreagenz eingeführt wird. Beispiele eines solchen Reagenz sind Natriummethoxid, Natriumethoxid, 2-Phenylethylethoxid, Natriumphenoxid, Lithium Methylamid, Lithium Dimethyl-amid oder Lithium Methylphenylamid. Das Reaktionsmedium ist eine inerte organische Flüssigkeit, vorzugsweise Te-trahydrofuran oder Tetrahydrofuran-DMSO. Die Isolierung und Reinigung der Verbindung der Formel XIV wird durch Chromatographie auf Silicagel bewerkstelligt.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen nützliche pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Die Abschätzung dieser pharmakologischen Eigenschaften wurden vorgenommen, indem sowohl in vitro als auch in vivo biologische Screening-Verfahren durchgeführt wurden. Das Screening in vitro umfasste die Calciumaktivität in verschiedenen weichen Muskelsystemen, wie in der dorsalen Aorta, der Pfortader und Trachea der Ratte; und die Bestimmung der a-Bindung-Affinitäten im Herz und Gehirn der Ratte. Im allgemeinen besitzen die bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen eine Calciumeintrittsblockierungs-aktivität in einer Grössenordnung, wie sie die Vergleichs Verbindung Nifedipin aufweist. Die a-Bindungsaktivität der vorliegenden Verbindungen war viel grösser als diejenige von Nifedipin, wobei die meisten der vorliegenden Verbindungen eine oder zwei Grössenordnungen wirksamer waren.

Die Dosierungsverschiebungsstudien, welche die Reaktion auf Phenylephrin in anesthesierten Ratten mit blockierten Ganglien umfassten, zeigten, dass die Blockierung des a-Adrenoceptors das pharmakologische Resultat der a-Bin-dung war. Die Methodik ist beschrieben durch Deitchman et al., in J. Pharmacol. Methods, 3, 311-321 (1980). 65

Die in Vivo-Tests umfassten die vasodilatorischen Resultate von Angiotensin-II gestützten Ratten mit blockierten Ganglien und das antihypertensive Screening in spontan hy-

50

55

60

pertensiven Ratten (SHR) oder DOCA Salz-Ratten. Im allgemeinen verlief für die Mitglieder der vorliegenden Serie die vasodilatorische Aktivität parallel mit der Calcium blockierenden Aktivität. Die antihypertensiven Screening-Daten zeigten, dass gute Calcium- und a-adrenergische Blockierungsaktivitäten gemeinsam die stärksten antihypertensiven Wirkungen produzierten. Eine der meist bevorzugten Verbindungen, BMY 20 064

h3CO2C

BMY 20 064

wurde oral an sowohl normotensive wie auch spontan hy-pertensive bewusste Ratten verabreicht. Dosen von 1 und 10 mg/kg erzielten maximale mittlere arterielle Blutdruckreduktionen von 25 bzw. 53 mmHg. In der normotensiven Rattengruppe und 34 bzw. 100 mmHg in der spontan hyper-tensiven Rattengruppe. Diese mittleren arteriellen Blutdruckreaktionen, die in beiden Gruppen beobachtet wurden, waren rasch erzielt (weniger als 10 Minuten) und der bedeutsame mittlere arterielle Blutdruck bestand während mehr als 4 Stunden nach der höheren Dosis BMY 20 064.

Zusätzlich wurde BMY 20 064 und Nifedipin bei anäste-sierten Spürhunden studiert, um ihre vergleichbaren akuten hämodynamischen Effekte zu bestimmen. Die zwei Verbindungen zeigten ähnliche Wirksamkeiten und hämodynami-sche Profile in diesem besonderen hämodynamischen Modell.

Die spezifischen Tests, die bei der wissenschaftlichen Auswertung der erfindungsgemässen Verbindung verwendet wurden, wurden gemäss der folgenden Verfahren oder mit leichten Abweichungen davon durchgeführt. Die Demonstration, dass die vorliegenden Verbindungen eine spezifische

11

664 757

Blockierungswirkung auf den Calciumionenkanal aufweisen, resultierte aus den in vitro Testen, die darin bestanden, das Längsstreifen eines weichen Muskels eines Meerschwein-chenileums in einem Bad suspendiert wurde, das Tyrode-Lö-sung enthielt, eine Temperatur von 37'"' aufwies und mit 95% 5 C>2-5% COi begast wurde. Die Gewebe wurden während 60 Minuten vor dem Beginn der Versuche equilibriert. Eine einzige Reaktion auf Carbachol wurde erhalten und in sämtliche Versuchen als Kontrollmaximum verwendet. Zwischen folgenden Dosen wurden die Gewebe wieder equilibriert und io mit Tyrodelösung alle 15 Minuten gewaschen. Zum Studium der Wirkung der Verbindungen, wurden die Gewebe 10 Minuten vor Zugabe von Carbachol dem Antagonisten ausgesetzt. Für alle Versuche wurde nur ein Antagonist in einer Konzentration für jedes Gewebe getestet. Die Resultate wer- 15 den als molare Konzentrationen von Antagonisten ausgedrückt, welche die Muskelreaktion von 50% ausüben. Da der Calciumantagonismus im allgemeinen eine Erregungs-Kontraktionskupplung im vaskulären glatten Muskel ausübt, bewirken Mittel dieses Typs üblicherweise eine Vasodi- 20 latation. Das Testen von ausgewählten erfindungsgemässen

In Zusammenfassung der vorstehenden Diskussion der 40 biologischen Aktivitäten, weisen die vorliegenden Verbindungen kardiovaskuläre Eigenschaften auf, was sie besonders geeignet für die ihre Verwendung bei Hypertension und Ischämie macht. Die erfindungsgemässen Verbindungen können demzufolge im Verfahren zur Verbesserung der Hy- 45 pertension oder Ischämie bei Menschen oder Säugetieren, die eine solche Behandlung nötig haben, verwendet werden, indem solchen Individuen eine wirksame Dosis einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon systemisch verabreicht wird. Auf Basis von Tier- 50 versuchen kann erwartet werden, dass eine orale Dosis von 1 bis 20 mg/kg beträgt und eine effektive parenterale Dosis niedriger, nämlich im Bereich von 0,05 bis 1 mg/kg Körpergewicht zu erwarten ist.

Für klinische Anwendungen jedoch muss die Dosierung 55 und die Dosierungsdiät in jedem Fall sorgfältig angepasst werden, unter Verwendung eines gesunden fachmännischen Entscheides und unter Betrachtung des Alters, Gewichtes und Zustandes des Empfängers, des Weges der Verabreichung und der Natur und Ernsthaftigkeit der Krankheit. Im 60 allgemeinen können die erfindungsgemässen Verbindungen in gleicher Weise wie die Referenzmittel Nifedipin verabreicht werden und die tägliche orale Dosis umfasst 5 bis 50 mg/Tag, vorzugsweise werden 10 bis 20 mg 1-3 mal täglich verabreicht. In einigen Fällen kann ein genügender the- 65 rapeutischer Effekt durch niedrigere Dosen erzielt werden, während in anderen Fällen grössere Dosen erforderlich sind.

Der hier verwendete Ausdruck, systemische VerabreiVerbindungen am ganglien-blockierten, Angiotensin II unterstützten Rattenmodell (Deitchman et al., J. Pharmacol. Methods, 3, 311-321 (1980) ) zeigte Vasodilatation begleitet mit Blutdrucksenkung. Zusätzlich wurden die ausgewählten erfindungsgemässen Verbindungen in vitro und in vivo Labortests unterworfen, um die Wirkung der Droge bezüglich Schutz des Gewebes gegen Schäden aufgrund von Ischämie vorauszusagen. Diese Tests verwenden die bekannte Beziehung zwischen progressivem Flüssigkeitsentzug von Hochenergiephosphaten und dem Angriff von lethalen Zellverletzungen im ischämischen Herzmuskel. Die Resultate Screening-Tests zeigen, dass die ausgewählten Verbindungen eine starke antiischämische Wirksamkeit aufweisen.

Schliesslich zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen starke Hemmungen von verschiedenen Aspekten der Blut-plättchenfunktion. Diese Änderungen sind nicht verwandt mit der Calciumblockierungswirkung der Verbindungen. Dies wird durch die Tabelle 1 verdeutlicht, welche die Wirkungen von BMY 20 064 mit den Referenzcalciumeintritts-blockèrn Nifedipin und Verapamil vergleichend gegenüberstellt.

Blutgerinselreaktion

>128 >128 0,1

chung, bezieht sich auf die oralen, rektalen und parenteralen (d.h. intramuskulär, intravenös und subkutan) Wege. Im allgemeinen wird festgestellt, dass wenn eine erfindungsgemässe Verbindung oral verabreicht wird, was den bevorzugten Weg darstellt, eine höhere Quantität Wirkstoff erforderlich ist, um den gleichen Effekt wie eine kleinere parenteral gegebene Dosis zu erzielen. In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis, werden vorzugsweise die erfindungsgemässen Verbindungen in einer Konzentrationsstufe verabreicht, die wirksame antihypertensive und/oder antiischämische Effekte erzielt, ohne jedoch schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen zu verursachen.

In der Therapie werden die vorliegenden Verbindungen im allgemeinen als pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen wirksamen antihypertensiven und/oder antiischämischen Anteil einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Erzielung einer solchen Behandlung enthalten einen grösseren oder kleineren Anteil, d.h., von 95 bis 0,5% mindestens einer erfindungsgemässen Verbindung in Kombination mit dem pharmazeutischen Träger, wobei der Träger eine oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsmittel, die untoxisch, inert und pharmazeutisch annehmbar sind, enthält. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Einheitsdosisform vor; das heisst physikalisch diskrete Einheiten, die einen vorbestimmten Anteil des Wirkstoffes enthalten, der einen

Tabelle 1

Vergleichende Wirkungen von Calcium-Eintritts-Blok-kern auf verschiedene Aspekte der Blutplättchenfunktion in Vollplasma (Kaninchen)

Kollagen-Verbindung Aggregation

Aktivität Formwechsel

(EC50 in mgjml

Plättchenfrei-

setzungsreaktion

Nifedipin Verapamil BMY 20 064

176 151 11

>128 128 12

>128 84 12

Wie dargestellt besteht wenig Ähnlichkeit zwischen den Wirkungen auf die Plättchenfunktion von BMJ 20 064 und den Referenzverbindungen.

664 757

12

Bruchteil oder einem Vielfachen der errechneten Dosis entspricht. um die gewünschte therapeutische Reaktion zu erzielen. Die Dosierungseinheiten können eine, zwei, drei, vier oder mehr einfache Dosen oder alternativ, die Hälfte, ein Drittel oder ein Viertel einer einfachen Dosis enthalten. Eine einfache Dosis enthält vorzugsweise einen genügenden Anteil um den gewünschten therapeutischen Effekt nach Verabreichung einer Applikation von einer oder mehreren Dosiseinheiten gemäss der vorbestimmten Dosisdiät zu erzielen, vorzugsweise als Ganze, Halbe, Drittel oder Viertel der täglichen verabreichten Dosis, ein-, zwei-, drei- oder viermal pro Tag. Andere therapeutische Mittel können ebenfalls vorhanden sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche 1 bis 50 mg Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten, werden bevorzugt und sind üblicherweise als Tabletten, Pastillen. Kapseln, Pulver, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirupe, Elixiere und wässrige Lösungen zubereitet. Bevorzugte orale Zusammensetzungen liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Zusatzstoffe, wie Bindemittel (z.B. Sirupe, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon) Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid), Zerfallsmittel (z.B. Stärke) und Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Vehikel werden für parenterale Zusammensetzungen, wie als wässrige Lösung für intravenöse Injektionen oder als ölige Suspension für intramuskuläre Injektionen verwendet. Solche Zusammensetzungen, die die gewünschte Klarheit, Stabilität und Anwendbarkeit für den parenteralen Gebrauch aufweisen, werden erhalten, durch Auflösen von 0,1 bis 10 Gew.-% der aktiven Verbindung in Wasser oder einen Vehikel bestehend aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol, wie Glycerin, Propylenglycol und Polyethy-lenglycolen oder Mischungen davon. Die Polyethylenglycole bestehen aus einer Mischung von nicht flüchtigen, üblicherweise flüssigen Polyethylenglycolen, welche sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht von etwa 200 bis 1500 aufweisen.

Die Verbindungen, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind und die Verfahren zu ihrer Herstellung, werden durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Die Charakteristika der Kernresonanzspektren (NMR) beziehen sich auf chemische Verschiebungen (6), die in Teile per Million (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Referenzstandard ausgedrückt sind. Die relativen Bereiche, die für verschiedene Verschiebungen in den Protonen NMR-Spektraldaten geschildert werden, entsprechen der Anzahl Wasserstoffatomen einer besonderen funtkionellen Gruppe im Molekül. Die Natur der Verschiebungen in Form von Multiplizität wird als breites Singlett (bs), Singlett (s), Multi-plett (m), Doublett (d), Doublett eines Doubletts (dd) oder Quartett (q) angegeben. Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-d6 (Deuterodimethylsulfoxid), CDC13 (Deuterochloroform) und sind im übrigen konventionell. Die Infrarot (IR) Spektralbeschreibungen umfassen nur Absorptionswellenzahlen (cm"1), welche einen Identifikationswert für funktionelle Gruppen aufweisen. Die IR-Bestimmungen wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel durchgeführt. Die Elementaranalysen werden als Gew.-% beschrieben.

Synthese von Zwischenprodukten

A. Zwischenprodukte der Formel II:

Beispiel I

2-Chlorethyl-acetoacetat

Eine Lösung von 75 g (0,403 mol) 5-(l-Hydroxyethyli-den)-2.2-dimethyl-l,3-dioxolan-4,6-dion (vgl. Y.Oikawa et al., «J.Org.Chem.», 43, 2087-2088 (1978) ) und 200 ml

2-Chlorethanol wurde während 5 h auf 120 C erwärmt. Nach Abkühlen der dunklen Lösung auf Zimmertemperatur wurde der Überschuss an 2-Chlorethanol im Vakuum entfernt und der gebildete Rückstand wurde destilliert, wobei 49,4 g (74%) des Produktes als klare Lösung erhalten wurden, Kp 80-85 C/53 Pa (0,4 mm).

Beispiel 2

3-Chlorpropylacetoacetcit

3-Chlorpropanol (47,3 g, 0,50 mol) und ein katalytischer Anteil Triethylamin wurden bei 65 °C tropfenweise mit 42 g (0,50 mol) Diketen behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 65 C eine weitere Stunde gerührt. Die Destillation des Rückstandes ergab 72,9 g (82%) des Produktes als klare Flüssigkeit, Kp 78-85 C bei 20 kPa ( 150 mm).

Andere Zwischenprodukte der Formel II können hergestellt werden, indem die obigen Verfahren in für den organischen Synthetiker naheliegender Weise abgewandelt werden.

B. Zwischenprodukte der Formel III:

Beispiel 3

Methyl-2-f (3-NitrophenyljmethylenJ-3-oxobutanoat

Eine Lösung von 151 g ( 1,00 mol) 3-Nitrobenzaldehyd, 116 g (1,00 mol) Methylacetoacetat, 10 ml Eisessig, 4 ml Pi-peridin und 400 ml Benzol wurde während 2 h unter Rück-fluss erwärmt, wobei während dieser Zeit 21 ml Wasser über einen Dean-Stark-Aufsatz entfernt wurden. Die dunkelgelbe Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei eine Verfestigung eintrat. Nach der Filtration wurde der Rückstand mit Ether gewaschen, wobei 180 g eines gelben Feststoffes erhalten wurden. Weitere 23 g Produkt wurden aus dem Filtrat erhalten, wobei 203 g (82%) Produkt erhalten wurden, Fp. 145-146 C. (Literatur Fp. 158 C, vgl. Meyer et al. «Arzneimittelforschung/Drug Research», 31, 407(1981)).

Beispiel 4

Ethyl-2-[ (3-nitrophenyl)methylen]-3-oxobutanoat

Diese Verbindung wurde im Molmassstab gemäss dem Verfahren, das im vorstehend genannten Beispiel 3 beschrieben ist hergestellt, wobei das Ethyl-acetoacetat anstelle der entsprechenden Methylesters eingesetzt wurde. Die Umkri-stallisation aus Ethanol ergab 182 g (69%) eines gelben Feststoffes, Fp. 103-106 C, (Literatur Fp. 110 C; vgl. Ruhemann, «J.Chem.Soc.», 83, 717 (1903) ).

Weitere Beispiele von Zwischenprodukten der Formel III, welche gemäss dem vorstehend genannten Verfahren hergestellt wurden, sind in Tabelle 2 angeführt.

Tabelle 2

Weitere Zwischenprodukte der Formel III

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

664 757

Kp. (°C/13,3 Pa)

Bsp.

R4

R5

(0,1 mm) )

Fp. CO

5

m-Nitrophenyl i-Propyl

-

6

m-Nitrophenyl

Butyl

-

—

7

m-Nitrophenyl

Methoxyethyl

-

8

m-Nitrophenyl

Dimethylaminoethyl

-

9

p-Nitrophenyl

Ethyl

-

59.5-61.5

10

Cyclohexyl

Ethyl

160-170

—

11

1-Naphthyl

Ethyl

120-130

-

12

3-Indolyl

Ethyl

-

121-122.5

13

2-Furanyl

Ethyl

118-120

-

14

2-Thienyl

Ethyl

110-120

-

15

3-Pyridyl

Ethyl

145-165

-

16

2-Bicycloheptenyl

Ethyl

134-140

-

17

Phenyl

Ethyl

97

-

18

m-Cyanophenyl

Ethyl

130-160

-

19

o-Chlorophenyl

Ethyl

-

20

m-Hydroxy-p-

Ethyl

-

—

nitrophenyl

21

o-Fluorophenyl

Ethyl

130

-

22

m-Chlorophenyl

Ethyl

120-123

-

23

m-Trifluoromethyl-

Ethyl

100-110

-

phenyl

24

p-Hydroxy-m-nitro-

Ethyl

-

—

phenyl

25

o-Methoxyphenyl

Ethyl

-

26

m-Methylphenyi

Ethyl

140

—

27

p-Hydroxy-m-methoxy

Ethyl

-

110-112

28

p-Acetomidophenyl

Ethyl

-

_

29

m-Methylsulfonyl

Ethyl

-

30

m-Trifluoromethyl-

Ethyl

-

sulfonylphenyl

31

o-Chloro-m-nitro-

Ethyl

-

phenyl

32

o-Nitrophenyl

Methyl

-

33

m-Nitrophenyl

Methyl

-

145-146

34

m-Nitrophenyl n-Propyl

-

35

m-Nitrophenyl

2-Chloroethyl

-

68-76

36

m-Nitrophenyl

3-Chloropropyl

-

37

2,3-Dichlorophenyl

Methyl

-

38

2,3-Dichlorophenyl

Methoxyethyl

--

-

39

4-Benzoxadiazolyl

Methyl

-

40

4-Benzthiadiazolyl

Ethyl

-

41

3-(2-Methylthio-

Methyl-

-

pyridinyl)

C. Zwischenprodukte der Formel V:

Beispiel 42

4- ( 2-Methoxyphenyl) - 1-piperazinpropanol

Die Synthese für diese und andere Zwischenprodukte der Formel V wurde Wu et al., «J.Med.Chem.», 12, 876 (1969) entnommen. Eine Mischung von l-(2-Methoxyphenyl)pi-perazin (10,0 g, 52,1 mmol), 3-Chlorpropanol (4,25 g, 45,0 mmol), mikropulverisiertes Kaliumcarbonat (6,21 g, 45 mmol) und 75 ml Acetonitril wurden unter Rückfluss während 23 h erwärmt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurden 200 ml Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum ergab 11,7 g eines rohen Alkoholproduktes. Die Umkristallisation aus Acetonitril ergab 9,4 g (72%) eines weissen festen Produktes, Fp. 94-95 °C.

D. Zwischenprodukte der Formel VII:

Beispiel 43

2-Chlorethyl-methyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-50 nyl)-3,5-pyridindicarboxylat

Ammoniumacetat (3,85 g, 50,0 mmol) wurde zu einer Lösung Acetoacetat (8,25 g, 50,0 mmol), hergestellt gemäss Beispiel 1, und 50 ml absolutem Ethanol beigefügt und unter Rückfluss und unter Stickstoffatmosphäre während 1 h er-55 wärmt. Das Cinnamat-Zwischenprodukt (12,5 g, 50,0 mmol), hergestellt gemäss Beispiel 3, wurde dann zugegeben und die erhaltene gelbe Lösung wurde unter Rückfluss zusätzliche 12 h erwärmt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der 60 Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei ein gelber Feststoff mit einem Fp. von 129-131 °C erhalten wurde. (Literatur Fp. 130 °C; vgl. Iwanami et al., «Chem. Pharm.Bull.», 27, 1426 (1979) ).

65

Beispiel 44

3-Chlorpropyl-methyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-3,5-pyridindicarboxylat

Gemäss dem in Beispiel 43 beschriebenen Verfahren, je

664 757

14

doch unter Verwendung der Zwischenprodukte, die gemäss den Beispielen 2 und 3 hergestellt worden waren, wurde das Hauptzwischenprodukt in einer Ausbeute von 99% in einem 50 mmol Massstab als gelbes festes Produkt hergestellt. Fp. 125-130 C.

Synthese der Produkte

Beispiel 45

2-[4-(2-Methoxyphenyl-l-piperazinyl)ethyl]-methyl-l,4-di-hydro-2,6-dimethyl-4-( 3-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarboxy-lat-dihydrochlorid-hydrat

Eine Lösung des Zwischenproduktes der Formel VII, hergestellt gemäss Beispiel 43 (1,98 g, 5,00 mmol), l-(2-Methoxyphenyl)piperazin (1,05 g, 5,5 mmol), Triethylamin (0,61 g, 6,04 mmol) und 25 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rückfluss und unter Stickstoffatmosphäre während 36 h erwärmt. Nach der Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde der Rückstand in 2-Propanol aufgelöst 50 ml 10%ige wässrige HCl (V:V) zugegeben und die Lösung über dem Dampfbad während 15 min erwärmt. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid wurden die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde aus Ethanol/Ether auskristallisiert, wobei 1,7 g (55%) des Produktes als leichtbrauner Feststoff erhalten wurde, Fp. 159-160 °C (Zers.).

Analyse für C,9H34N407 • 2HC1 • 0,7 H20:

berechnet : C, 54,76; H, 5,93; N, 8,81 gefunden : C, 54,87; H, 6,21; N, 8,78 NMR (DMSO-dg): 2,36 (3,s); 2,45 (3,s); 3,45 (10,m); 3,62 (3,s); 3,87 (3,s); 4,55 (2,m); 5,09 (l,s); 7,08 (4,m); 7,70 (2,m); 8,06 (2,m); 8,45 (2,bs); 9,60 (l,bs).

IR (KBr) 7,55,1015, 1100, 1120, 1215, 1350,1485, 1530, 1650, 1700, 2450, 3360 cm-'.

Beispiel 46

[2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)ethyl]-methyl-l,4-dihydro-2,6-di-methyl-4- ( 3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat

Unter Verwendung einer ähnlichen Methodik, wie diejenige, die im vorstehend genannten Beispiel 44 beschrieben ist, wurde eine Lösung vom Dihydropyridin-Zwischenpro-dukt der Formel VII und Phenylpiperazin unter Rückfluss in Acetonitril erwärmt, wobei Kaliumcarbonat als Säureakzeptor eingesetzt wurde. Nach der Chlorwasserstoffbildung und Kristallisation aus Acetonitril/Isopropylether wurde das Produkt in 15%iger Ausbeute als gelber Feststoff erhalten, Fp. 201-204 C.

Analyse für C-,8H32N406 • HCl:

berechnet : C, 60,37; H, 5,97; N, 10,06 gefunden : C, 60,48; H, 6,11; N, 10,30 NMR (DMSO-d6): 2,32, (3,s) 2,40 (3,s); 3,21 (6,m); 3,44 (4,m); 3,60 (3,s); 4,48 (2,m); 5,04 (l,s); 6,92 (3,m); 7,28 (2,m); 7,64 (9,m); 8,01 (2,m); 9,40 (l,bs); 11,65 (l,bs).

IR (KBr): 695, 755, 1100, 1120, 1215, 1350, 1480, 1525, 1670, 1700, 2430, 3280 cm-'.

Beispiel 47

[ 3-[ 4- ( 2-Methoxyphenyl )-l-pipera:inyljpropvl]-methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- ( 3-nitrophenyl ) -3,5-pyridindicarboxy-lat-hydrat

Eine Lösung des Dihydropyridin-Zwischenproduktes der Formel VII. das gemäss dem Verfahren des obigen Beispiels 44 hergestellt wurde (8,65 g, 20 mmol), l-(2-Methoxyphenyl)piperazin (4,1 g, 20 mmol), Triethylamin (6 g) und ein katalytischer Anteil Kaliumjodid in 50 ml Acetonitril wurde während 48 h unter Rückfluss erwärmt. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum wurde der Rückstand mit Acetonitril zerrieben, wobei 3,5 g (17%) des Produktes als gelber Feststoff erhalten wurde, Fp. 70-75 °C.

Analyse für C3oH36N407 • 0,5 H,0:

berechnet : C, 62,81; H, 6,50; N, 9,77 gefunden : C, 62,50; H, 6,41; N, 9,43 NMR (DMSO-d6): 1,72 (2,m); 2,30 (6,s); 2,40 (6,m); 2,92 (4,m); 3,56 (3,s); 3,77 (3,s); 4,02 (2,m); 5,02 (l,s); 6,87 (4,m) 7,59 (2,m); 8,00 (2,m); 9,01 (l,bs).

IR (KBr): 750, 1100, 1120, 1215, 1240, 1350, 1500, 1530, 1685, 1700, 3400 cm"'.

Beispiel 48

Methyl-1,4-dihydro-5-[ [ [2-(4-(2-methoxyphenyl) - 1-piper-azinylj ]ethyl]amino]carbonyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl )-3-pyridincarboxylat

Diketen (1,85 g, 22,0 mmol) wurde langsam tropfenweise zu einer 0 °C-Lösung von l-(2-Aminoethyl)-4-(2-methoxy-phenyl)piperazin gegeben (4,7 g, 22 mmol; vgl. Mull et al., «J.Med. Pharm.Chem.», 5, 944 (1962) für die Herstellung) in 20 ml absolutem Alkohol. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung auf Zimmertemperatur erwärmt und während 30 min gerührt. Die Konzentration im Vakuum ergab 5,5 g des rohen Acetosäureamid-Zwischenproduktes als klares Öl, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Die Knoevenagel-Kondensation wurde durchgeführt, indem eine Lösung von 3-Nitrobenzaldehyd (2,25 g, 15 mmol), das Acetosäureamid-Zwischenprodukt, 5 Tropfen Eisessig und 3 Tropfen Piperidin in 25 ml Benzol während einigen Stunden unter Rückfluss erwärmt wurden. Nach Aufarbeiten und Flash-Chromatographie (5% Methanol/Chloroform (vgl. W.C.Still et al., «J.Org.Chem.», 43, 2923-2925 (1978) ) wurden 4,35 (44%) _als gelbes Öl erhalten.

Ein Teil dieses Öles (3,5 g, 7,7 mmol) Methyl 3-Amino-crotonat (3,9 g, 7,8 mmol) und 40 ml 2-Propanol wurden über Nacht (18 h) unter Rückfluss erwärmt. Die Konzentration im Vakuum ergab 3,5 g eines gelben Gummis. Flash-Chromatographie (2% Methanol/Chloroform; 3 % Methanol/Chloroform; und anschliessend 4% Methanol/Chloroform) ergab 0,73 g (17%) eines Produktes in Form eines gelben Schaums, Fp. 83-88 °C.

Analyse für C29H35N506 • 0,2 CHC13:

berechnet : C, 61,15; H, 6,19; N, 12,21 gefunden : C, 61,08; H, 6,18; N, 11,93 NMR (CDClj): 2,30 (6,s); 2,54 (6,m); 3,01 (4,m); 3,32 (2,m); 3,63 (3,s); 3,85 (3,2); 4,96 (l,s); 6,16 (l,bs); 6,26 (l,bs); 6,92 (4,m); 7,38 (l,m); 7,68 (l,m); 8,05 (2,m).

IR (KBr): 750, 1110, 1240, 1350, 1500, 1530, 1625, 1660 cm-'.

Beispiel 49

Methyl-1,4-dihydro-5-[ [ [3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piper-azinyl]propyl] amino Jcarbonyl]-2,6-dimethyl-4- ( 3-nitrophenyl )-3-pyridincarboxylat

Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 48 beschrieben hergestellt, jedoch wurde als Ausgangsmaterial Aminopropylpiperazin verwendet, das bei Wu et al., «J.Med.Chem.», 1.2, 876 (1969) beschrieben wurde. Das gewünschte Produkt wurde als gelber Schaum isoliert, Fp. 70-80 °C.

Analyse für C3oH37N506-0,4 CHC13:

berechnet : C, 59,72; H, 6,17; N, 11,45 gefunden : C, 59,54; H, 6,17; N, 11,38 NMR (CDClj): 1,65 (2,m); 2,17 (3,s); 2,31 (3,s); 2,52 (6,m); 3,00 (4,m); 3,38 (2,m); 3,53 (3,s); 3,58 (3,s); 4,99 (l,s); 5,90 (l,bs); 6,89 (5,m); 7,52 (2,m); 8,03 (2,m).

IR (KBr): 750, 1115, 1230, 1240, 1350, 1500, 1530, 1625, und 1680 cm-1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

664 757

Beispiel 50

his-[ 3-[ 4-( 2-M et Ii oxyphenyl ) -1 -piperazinylJpropyl]-l,4-di-hydro-2,6-dimethyl-4-( 3-nitrophenyl )-3,5-pyridindicarhoxy-hit-dihydroehlorid

Zu einer Schmelze des gemäss Beispiel 42 hergestellten Piperazin-Zwischenproduktes der Formel V (5,00 g, 20,0 mmol) in einem Ölbad von 150 C wurde langsam Diketen (1,68 g, 20,0 mmol) zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurden 50 ml absoluter Ethanol, Ammoniumacetat (1,20 g, 16 mmol) und 3-Nitrobenzaldehyd (1,58 g, 10,4 mmol) zugegeben und die erhaltene Lösung wurde während 17 h unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, wobei 8,5 g eines dunkelgelben Öles erhalten wurde. Das Öl wurde in Methylenchlorid aufgenommen und mit 2 Portionen 10%iger wässriger HCl (V:V) gewaschen und die organische Phase wurde eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Ethanol/Ethylet-her ergab 2,95 g (35%) des Produktes als gelber Feststoff, Kp 155-175 C (Zers.).

Analyse für C43H54N6Os • 2HC1 • 0,5 H?0:

berechnet : C, 59,72; H, 6,64; N, 9,72; H-,0, 1,04 gefunden : C, 59,67; H, 6,90; N, 9,54; H,Ö, 1,04 NMR (DMSO-d6): 2,18 (4, m); 2,38 (6, s); 3,18 (12, m); 3,44 (8, m); 3,79 (6, s); 4,08 (4, m); 5,00 (1, s); 6,93 (8, m); 7,70 (2, m); 8,02 (2, m); 9,46 (1, bs).

IR (KBr): 750, 1120, 1215, 1250, 1350, 1515, 1550, 1665, 1710, 2640 und 3400 cm-1.

10

Beispiel 51

4-[ 4-[ ( 2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl]-methyl-l ,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-( 3-nitrophenyl j-3,5-pyridindicarboxy-kit-dihydrochlorid

Diketen (4,6 g, 0,055 mol) wurde tropfenweise zu 4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinbutanol (13,2 g, 0,05 mol) (GB-A-803 403, 22. Oktober 1958) bei einer Temperatur von 100 C zugegeben. Die Schmelze wurde während 20 min auf 100 C erwärmt. Die Schmelze wurde in 200 ml Ethanol aufgelöst und Ammoniumacetat (3,5 g, 0,05 mol) zugegeben. Die Lösung wurde während 2 h unter Rückfluss erwärmt. Methyl-m-nitro-2-acetylcinnamat (8,4 g, 0,05 mol) wurde zugegeben und das Erwärmen unter Rückfluss wurde während 17 h fortgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum einge-15 engt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (2% Methanol in CHC13 auf Silikagel). Das Produkt wurde mit ethanolischer HCl in das Hydrochlorid umgewandelt, wobei 1,55 g (4,7%) des Produktes erhalten wurde, Fp. 110-130 C.

20 Analyse für C31H38N407 • 2HC1:

berechnet : C, 57,14; H, 6,19; N, 8,60 gefunden : C, 57,35; H, 6,39; N, 8,51 Weitere Beispiele von erfindungsgemässen Erzeugnissen werden in Tabelle 3 angegeben. Diese zusätzlichen Produkte 25 werden unter Verwendung der Verfahren die oben in den Beispielen 45-51 beschrieben sind, synthetisiert.

Tabelle 3

Weitere Produkte der Formel I:

/-\

C-X-Y-N^ p-Z

Bsp. Nr. R2

r4

Rs

R6

X

Y

z

52

Me

3-NOoPh

Me

O

-(CH2)3-

2-Pyrimidinyl

53

Me

3-NOiPh

R3a>

Me

O

-(CH2)3-

2-Pyrimidinyl

54

Me

3-NOoPh

Me

0

-(CH2)3-

2-(3-CN-pyridyl)

55

Me

3-NO.Ph

Me

Me o

-(CH2)3-

3-CF3Ph

56

Me

3-NO,Ph

Et

Me o

-(CH2)3-

2-MeOPh

57

Me

3-NO-,Ph

Me

0

-[CH2]3NH[CH2]3-

2-MeOPh

58

Me

3-NOiPh

Me

0

-(CHJoOtCHJ,-

2-MeOPh

59

Me

3-NOoPh r3a)

Me

0

-[CH2]20[CH2]2-

2-MeOPh

60

Me

3-NOiPh

MeOCH, CHr-

•Me

0

-(CH2)3-

2-MeOPh

61

Me

2-N02Ph

Me

0

-(CH2)3-

2-MeOPh

62

Me

3-NOiPh

Me

Me o

-(CH2)3-

3-ClPh

63

Me

3-N02Ph

Me

0

-(CH2)3-

4-FPh

64

Me

3-NO,Ph

R3a)

Me

0

-(CH2)3-

4-FPh

65

Me

3-NO-,Ph

Me

0

-(CH2)3-

2-CF3Ph

66

Me

3-N02Ph

Me

0

-(CH2)3-

2-MePh

67

Me

3-NO,Ph

R3a)

Me

0

-(CH2)3-

2-MePh

68

Me

3-NO,Ph

Me,NCH,CH,

Me o

-(CH2)3-

2-MeOPh

69

CHoOH

3-NO,Ph

Me

Me o

-(CH2)2-

2-MePh

70

CHiOMe

2,3-ClPh

MeOCH7CH2

Me

0

-(CH2)3-

3-ClPh

71

CHiNMe-,

2-NOiPh

Et

Me o

-(CH2)4-

3-MeOPh

72

Me

4-C6H3N,0

Me

0

-(CH3)3-

2-MeOPh

73

Et

4-QH3NOS

Me

0

-(CH2)3-

2-MeOPH

74

Me

3-CNPh

Et

MeOCH2

o.

-(CH2)3-

3-CF3Ph

75

MeOCH

3-C6H6NS -

Me

Et

0

-(CH2)3-

2-MeOPh

76

Me.NCH

2-NO,

Me

0

-(CH2)4-

3-FPh a) R3 = Y-N N-Z; d.h. Verbindungen, worin R5 = R3 ist, stellen die symmetrischen 3,5-Dicarboxylat-dihydropyridin-Pro-dukte dar.

Me = CH3; Et = C2H5; Ph = Phenyl.

664 757 16

Die zugänglichen physikalischen Eigenschaften der Pro- dukte der vorstehend in Tabelle 3 angeführten Beispiele sind in der nachstehenden Tabelle 4 angegeben.

Tabelle 4

Physikalische Eigenschaften der Produkte der Formel I

Bsp.

Name

Fp. ( C)

Anal.

52

[3-[ 1 -( 2-Pyrimidinyl)-4-piperazinyl]propyl]

Methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-

pyridindicarboxylat Hydrochlorid Acetonitril Solvat

97-

110

berechnet C, 57,56 H, 5,93 N, 15,90

gefunden 57,28 6,00 15,95

53

Bis[3-[ 1 -(2-Pyrimidinyl)-4-piperazinyl]propyI] l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat Hydrochlorid

92-

105

C. 58,22 H, 6,21 N, 18,35

57,93 6,32 18,43

54

[3-[4-(3-Cyano-2-pyridinyl)-l-piperazinyl]propyl] Methyl l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat Hydrochlorid

230-232

C, 58,34 H, 5,57 N, 14,06

58,36 5,66 14,08

55

[3-[4-[3-(T rifluoromethyl)phenyl]-1 -piperazinyl]propyl] Methyl 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat Hydrochlorid

215

-217

C, 56,38 H, 5,36 N, 8,77

55,99 5,53 8,88

56

Ethyl [3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyljpropyl] 1.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat Hydrochlorid Hydrat unklar

C, 60,09 H, 6,43 N, 9,04

59,94 6,42 9,21

57

[3-[[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]aminoJ-propyl] Methyl l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-3.5-pyridindicarboxylat Dihydrochlorid Hydrat unklar

C, 55,95 H, 6,87 N, 9,89

55,90 6,79 9,74

58

[2-[2-[4-( 2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]ethoxy]ethyl] Methyl 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat Hydrochlorid Hydrat

103

-113

C, 58,00 H, 6,31 N, 8.73

57,65 6,21 8,55

59

Bis[2-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]ethoxy]ethyl] 1.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat Tetrahydrochlorid Monohydrat

178

-180

C, 53,68 H, 6,41 N, 8,35

53,42 6,70 8,13

60

(2-Methoxyethyl) [3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinylJ-propyl] 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat Monohydrat

212-

-216

C. 59,58 H. 6.41 N. 8,68

59,58 6,48 8,87

61

[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyljpropyl] Methyl 1.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat Monohydrochlorid Hemihydrat

120

-130

C. 59,06 H. 6,28 N, 9,18

59,19 6,21 9,12

62

[3-[4-( 3-Chlorophenyl)-1 -piperazinyljpropyl] Methyl 1.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat Monohydrochlorid

97-

102

C. 57,52 H, 5,66 N. 9,25

57,90 5,71 9,42

63

[3-[4-(4-Fluorophenyl)-l-piperazinyljpropyl] Methyl

Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyi)-3,5-

pyridindicarboxylat

126

-128

C, 60,03 H, 6,02 N. 10,14

62,92 6,09 9,88

64

Bis[3-[4-(4-Fluorophenyl)piperazinyl]propylJ 1.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat

175

-176

C, 64,89 H, 6,38 N, 11,07

64,81 6,47 11,05

65

Methyl [3-[4-(2-Trifluoromethyl)phenylJ-1 -piperazinyljpropyl] 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarboxylat

151-

-153

C, 59,80 H. 5,52 N, 9,30

59,90 5,62 9,05

66

Methyl [3-[4-(2-Methylphenyl)-l-piperazinyljpropyl]

1.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-

pyridindicarboxylat

120-

-124

C, 65,68 H. 6,61 N, 10,21

65,75 6,74 9,85

17

Tabelle 4 ( Fortsetzung)

Bsp. Name

67 Bis[3-[4-(2-Methylphenyl)-l-piperazinyl]propyl] l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat

68 [2-(N,N-Dimethylamino)ethyl] [3-[4-(2-Methoxyphenyl)-piperaziny]]propyl] 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat Trihydrochlorid

Beispiel 77

[ 2-[ [ 2-[ 4- ( 2-Methoxyphenyl)-1-piper azinyl]-ethyl]-thio ]- 15 ethyl]-methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4- ( 3-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylat

Diketen (8,4 g, 100 mmol) wurde tropfenweise zu 2,2-Thiodiethanol (12,2 g, 100 mmol), das einen katalyti-schen Anteil Triethylamin enthält, bei 80 °C beigefügt. Die 20 Mischung wurde während 15 min auf 80 °C erwärmt. Die Mischung wurde in 200 ml Ethanol aufgelöst und Ammoniumacetat (7,7 g, 100 mmol) wurde zugegeben. Die Lösung wurde dann unter Rückfluss während 1 h erwärmt. Methyl-2-[(3-nitrophenyl)methylen]-3-oxobutanoat (Beispiel 3, 25 24,9 g, 100 mmol) wurde zugegeben und das Erwärmen unter Rückfluss wurde während 18 h fortgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (2% Methanol in Methylenchlorid auf Silicagel) ergaben 5 g (21,8%) eines syntheti- 30 sehen Zwischenproduktes, dessen Struktur eine Modifikation der Verbindung der Formel VII darstellte (Cl ersetzt durch OH).

Eine Lösung dieses Alkylenthioalkanol-Zwischenpro-duktes (4,0 g, 9,2 mmol) und Thionylchlorid (1,1 g, 9,2 35 mmol) in 100 ml Chloroform wurde während 1,25 h unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 300 ml Acetonitril aufgelöst und mit o-Methoxyphenylpiperazin (3,5 g, 18 mmol), mikro-pulverisiertem Kaliumcarbonat (2,5 g, 18 mmol) und kristal- 40 linem Natriumjodid vereinigt. Die Mischung wurde unter Rückfluss während 4 h erwärmt und im Vakuum konzen-

664 757

Fp. ( C) Anal.

berechnet gefunden*,

136-138

C, 68,78

68,61

H, 7,25

7,42

N, 11,19

11,30

212-213

C, 54,21

54,38

H, 6,34

6,46

N, 9,58

9,96

triert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (0,5% Methanol und Ethylacetat/Methylenchlorid (1:4) auf Silicagel), wobei 2,2 g (39,3%) des Produktes erhalten wurden, Fp. 52-63 C.

Analyse für C3IH38N407S:

berechnet : C, 60,98; H, 6,27; N, 9,17 gefunden : C, 60,61; H, 6,24; N, 9,46

Beispiel 78

[ 5-[ 4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]pentyl]-methyl-l ,4-dihydro-2,6-dimethy 1-4- ( 3-nitrophenyl) -3,5-pyridindicarboxy-lat-dichlormethan-solvat

Diketen (3,0 g, 36 mmol) wurde langsam zu einer Schmelze von l-(5-Hydroxypentyl)-4-(2-methoxyphenyl)pi-perazin (10,0 g, 36 mmol; hergestellt gemäss GB-PS 803 403, 22. Oktober 1958) bei 85 C beigefügt. Nach der Beendigung der Zugabe wurden 100 ml absolutes Ethanol und Ammoniumacetat (2,8 g, 36 mmol) beigefügt. Nach Erwärmen unter Rückfluss während 2 h wurde Methyl-2-[(3-nitrophenyl)-methylen]-3-oxobutanoat (9,0 g, 36 mmol; hergestellt gemäss Beispiel 3) beigefügt und das Erwärmen unter Rückfluss wurde während 17 h fortgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (1,5% Methanol und Methylenchlorid), wobei 5,2 g (23,7%) des Produktes erhalten wurden, Fp. 52-62 C.

Analyse für C32H40N4O7. • 0,2 CH2Ck berechnet : C, 63,44; H, 6,68; N, 9,19 gefunden. : C, 63,59; H, 6,73; N, 9,32.

C

Claims

664 757

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel I

n-z und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon, worin

R2 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Niederalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl;

R4 Cycloalkyl mit 5-7 C-Atomen, Bicycloalkenyl mit 7-9 C-Atomen, Heteroaryl oder Aryl bedeutet;

R5 R: oder X Y-N N-Z ist;

X O oder NH ist;

Y eine Alkylenkette mit zwie bis 5 C-Atomen, Alkylen-oxyalkylen, Alkylenthioalkylen oder Alkylenaminoalkylen ist; und

Z Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl darstellt, wobei das Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl unsubstituiert oder mit einem der Reste ausgewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano, Halogen und Trifluormethyl substituiert sein kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 Furanyl, In-dolyl, Methylthiopyridyl, Thienyl, Benzoxadiazolyl, Benzo-thiadiazolyl, Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, wobei die Phenyl-Substituenten unabhängig voneinander Acetoamino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethylsulfonyl oder Methylsulfonyl bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin H NH ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1,

/ \

worin R5 X-Y-I^ Z ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 und R6 Niederalkyl bedeuten, R4 Nitrophenyl ist, R5 Niederalkyl oder

X-Y-N Yl-Z

bedeutet, X O oder NH ist, Y eine Alkylenkette mit 2-4 C-Atomen ist und Z substituiertes Phenyl bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R2 und R6 Methyl sind, R4 3-Nitrophenyl ist, R5 Methyl ist, X O ist, Y eine Alkylenkette mit 2 oder 3 C-Atomen bedeutet und Z ein 2-Methoxyphenylring ist.
7. [3-[ 1 -(2-Pyrimidinyl)-4-piperazinyl]propyl]-methyl

1.4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat als Verbindung nach Anspruch 1.
8. [3-[4-( 3-Cyano-2-pyridinyl)- l-piperazinyl]propyl]-me-thyl 1.4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylat als Verbindung nach Anspruch 1.

9- [3-[ [3-[4-(2-Methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]propyl]-amino]propyl] methyl l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-3,5-pyridindicarboxylat als Verbindung nach Anspruch 1.
10. [2-[2-[4-(2-Methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]ethoxy]-ethyl] methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-

3.5-pyridindicarboxylat als Verbindung nach Anspruch 1.
11. Bis-[2-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-eth-

oxy]ethyl] 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat als Verbindung nach Anspruch 1.
12. (2-Methoxyethyl) [3-[4-(2-methoxyphenyl)l-piperazi-nyl]propyl] 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat als Verbindung nach Anspruch 1.
13. Methyl l,4-dihydro-5-[ [ [3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl]amino]carbonyl]-2,6-dimethyl-4-(3-ni-trophenyl)-3-pyridincarboxylat als Verbindung nach Anspruch 3.
14. Methyl l,4-dihydro-5-[ [ [2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]amino]carbonyl]-2,6-dimethyl-4-(3-ni-trophenyl)-3-pyridincarboxylat alsVerbindung nach Anspruch 3.
15. Bis-[3-[4-(2-methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]propyl] l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridmdi-carboxylat als Verbindung nach Anspruch 4.
16. Bis-[3-[l-(2-pyrimidinyl)-4-piperazinyl]propyl]-l,4-di-hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxy-lat als Verbindung nach Anspruch 4.
17. [3-[4-(2-Methoxy-phenyl)-1 -piperazinyl]propyl]-me-thyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarboxylat als Verbindung nach Anspruch 5.
18. [2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)ethyl] methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat als Verbindung nach Anspruch 5.
19. 4-[4-[ (2-Methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]butyl]methyl l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat als Verbindung nach Anspruch 5.
20. [3-[4-[3-(Trifluoromethyl)phenyl]-1 -piperazinyl]pro-pyl]methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat als Verbindung nach Anspruch 5.
21. Ethyl [3-[4-(2-methoxy-phenyl)-l-piperazinyl]propyl] l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat als Verbindung nach Anspruch 5.
22. [3-[4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]propyl methyl l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat als Verbindung nach Anspruch 5.
23. [3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]propyl]methyl l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat als Verbindung nach Anspruch 6.
24. 2-[4-(2-Methoxyphenyl-l-piperazinyl)ethyl] methyl l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat als Verbindung nach Anspruch 6.
25. [3-[4-(4-Fluorphenyl)-l-piperazinyl]propyl] methyl di-hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxy-lat als Verbindung nach Anspruch 5.
26. Bis[3-[4-(4-fluorphenyl)-piperazinyl]propyl] 1,4-di-hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxy-lat als Verbindung nach Anspruch 4.
27. Methyl [3-[4-(2-Trifluormethyl)phenyl]-l-piperazi-nyl]propyl] 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat als Verbindung nach Anspruch 5,
28. Methyl [3-[4-(2-methylphenyl)-l-piperazinyl]propyl] l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat als Verbindung nach Anspruch 5.
29. Bis[3-[4-(2-methyl-phenyl)-l-piperazinyl]propyl] l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat als Verbindung nach Anspruch 4.
30. [2-[N,N-Dimethylamino)-ethyl] [3-[4-(2-methoxyphe-nyl)-1 -piperazinyl]propyl] 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-ni-trophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat als Verbindung nach Anspruch 1.
31. [2-[ [2-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]ethyl]-thiojethyl] methyl l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-3,5-pyridindicarboxylat als Verbindung nach Anspruch 1.
32. [5-[4-(-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]pentyl] methyl

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

664 757

l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat als Verbindung nach Anspruch 1.
33. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 32 als Mittel, das beim Mensch oder Säugetier einen vasodilatori-schen Effekt ausübt.
34. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 32 als antihypertensives Mittel.
35. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 32 als Antiischämiemittel.
36. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 32 als Mittel für die Hemmung der Blutplättchenfunktion.
37. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von kardiovaskulären Leiden, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Dosis von 5-50 mg einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 32 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxi-schen inerten Träger enthält.
38. Zusammensetzung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosis 10-20 mg beträgt.
39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I und von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalzen davon, worin R2, R4, R5, R6, Y und Z die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutung besitzen und X Sauerstoff darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein Piperazinyl-alka-noylacetat der Formel Ile

JT\

C-OY-N N-Z

<r^R2

mit einer 3-Oxoalkanoat-Verbindung der Formel Illb

Illb

Vlld io entsteht,

b) die erhaltene Verbindung der Formel Vlld mit einem Piperazinzwischenprodukt der Formel VHId
40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I und von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, worin R2, R4, R5, R6, Y und Z, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X Sauerstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Halogenalkyl-alkanoylacetat der Formel Ild

„co2vw

0-^,2

Ild worin V eine Alkylenkette mit 2-5 C-Atomen bedeutet und W Halogen bedeutet, mit einer 3-Oxoalkanoat-Verbindung der Formel Illb in Gegenwart von Ammoniumacetat und Ethanol kondensiert wird, wobei das Zwischenprodukt der Formel Vlld

15 U-^ Vz w

VHId worin U Wasserstoff, Hydroxyalkylen, Sulfhydroalkylen oder Alkylaminoalkylen bedeutet umgesetzt wird und die er-20 haltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I und von pharmazeutisch annehmbaren Säureaddi-25 tionssalzen davon, worin R2, R4, R5, R6, Y und Z, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X die Bedeutung NH hat, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein 1,3-Dicarbonylpiperazin der Formel XI

11c

30

N-H-Y-/ ^N-

XI

35

mit einem Aldehyd der Formel X' R4-CHO

X'

40 in Gegenwart von Piperidin und Essigsäure in Benzol kondensiert wird, wobei das Carboxamidozwischenprodukt der Formel lila in Gegenwart von Amoniumacetat und Ethanol kondensiert 45 wird, und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares SäureadditLonssalz übergeführt wird.

CNH-Y-N N-Z \ /

lila

50

erhalten wird,

b) die erhaltene Verbindung der Formel lila mit einem Enamin der Formel IVb

5S »5o2C.

60

IVb umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel I, worin X NH ist, gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.

65 42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I und von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon, worin R2, R4, R6, Y und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R5

664 757

4

• -O-Y-N N-Z

bedeutet und X Sauerstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IVa

0

/—\

C-X-Y-N N-Z.

/ / IVa h2N-^R2(R6)

mit einem entsprechenden Aldehyd der Formel X'

R4-CHO X'

in Gegenwart von Ammoniak kondensiert wird, und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz übergeführt wird.
43. Verfahren nach Anspruch 39 oder 40 zur Herstellung von

2-[4-( 2-Methoxyphenyl-1 -piperazinyl)ethyl] Methyl l,4-Dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat Dihydrochlorid Hydrat

[2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)ethyl] Methyl 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat

[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]propyl] Methyl l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat Hydrat

Bis-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]propyl] 1.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat Dihydrochlorid

4-[4-[ (2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-butyl] Methyl l,4-Dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat Dihydrochlorid

[3-[l-(2-Pyrimidinyl)-4-piperazinyl]propyl] Methyl 1,4-di-hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxy-lat Hydrochlorid Acetonitril Solvat

Bis[3-[ 1 -(-Pyrimidinyl)-4-piperazinyl]propyl] 1,4-Dihy-dro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl-3,5-pyridindicarboxylat Hydrochlorid

[3-[4-( 3-Cyano-2-pyridinyl)-1 -piperazinyljpropyl] Methyl 1.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat Hydrochlorid

[3-[4-[3-(T rifluoromethyl)phenyl]-1 -piperazinyljpropyl] Methyl 1.4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyri-dindicarboxylat Hydrochlorid

Ethyl [3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]propyl] l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedi-carboxylat Hydrochloride Hydrat

[3-[ [3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyljpropyljami-nojpropyl] Methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phe-nyl)-3,5-pyridindicarboxylat Dihydrochlorid Hydrat

[2-[2-[4-( 2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]ethoxy]ethyl] Methyl 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyri-dindicarboxylat Hydrochlorid Hydrat

Bis[2-[2-[4-( 2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyljethoxy]-ethyl] 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyri-dindicarboxylat Tetrahydrochlorid Monohydrat

(2-Methoxyethyl) [3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazi-nyljpropyl] 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyi)-3,5-pyridindicarboxylat Monohydrat

[3-[4-(2-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl]propyl] Methyl l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat Monohydrochlorid Hemihydrat

[3-[4-(3-Chlorophenyl)-1 -piperazinyljpropyl] Methyl liffflSjfrM-fliffljllfltitroplicnfjj-pjnflWi1

carboxylat Monohydrochlorid

[3-[4-(4-Fluorophenyl)-l-piperazinyljpropyl] Methyl Di-hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxy-lat

Bis[3-[4-(4-Fluorophenyl)piperazinyl]propyl] 1,4-Dihy-dro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat

Methyl [3-[4-(2-Trifluoromethyl)phenyl]-l-piperazin-yl]propyl] 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat

Methyl [3-[4-(2-Methylphenyl)-1 -piperazinyljpropyl]

1.4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat

Bis[3-[4-(2-Methylphenyl)-1-piperazinyljpropyl] 1,4-Di-hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxy-lat

[2-(N,N-Dimethylamino)ethyl] [3-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]proyl] 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-3,5-pyridindicarboxylat Trihydrochlorid

[2-[ [2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]-ethyl]thio]-ethyl] Methyl l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-

3.5-pyridin Dicarboxylat [5-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]pentyl] Methyl l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat Dichloromethan Solvat.
44. Verfahren nach Anspruch 41 zur Herstellung von Methyl 1,4-Dihydro-5-[ [ [2-(4-(2-methoxyphenyl)-l-piper-azinyl) ]ethyl]amino]carbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-3-pyridincarboxylat und

Methyl l,4-Dihydro-5-[ [ [3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-pi-perazinyl]propyl]amino]carbonyl]-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-3-pyridincarboxylat.
45. Verfahren nach Anspruch 42 zur Herstellung von Bis-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1 -piperazinyljpropyl]

l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat Dihydrochlorid

Bis-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1 -piperazinyljpropyl] l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindi-carboxylat Dihydrochlorid

Bis[3-[ 1 -(2-Pyrimidinyl)-4-piperazinyl]propylj 1,4-Dihy-dro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat Hydrochlorid

Bis[2-[2-[4-(2-Methoxyphenyl)-1 -piperazinyljethoxyj-ethyl] 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyri-dindicarboxylat Tetrahydrochlorid Monohydrat

Bis[3-[4-(4-Fluorophenyl)piperazinyl]propyl] 1,4-Dihy-dro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxylat Bis[3-[4-(2-Methylphenyl)-1 -piperazinyljpropyl] 1,4-Di-hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarboxy-lat.