CN102491902A - 一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，以3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯为起始原料，以有机溶剂为溶剂，在催化剂乙酸和哌啶的存在下缩合反应2-8小时，滤液在80℃下真空浓缩至2/3～3/4体积后，搅拌条件下冷却到-5℃～5℃下结晶过夜，过滤后用异丙醇重结晶，最后得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯。本发明缩短了反应时间；以异丙醇为反应溶剂，异丙醇较甲苯毒性更小，并更能提高产品收率和纯度；催化剂的催化速率很高，反应较为迅速并彻底，可以很好的提高收率；本发明提高了收率，节省成本；未采用柱色谱分离的精制方法，工艺易于操作，原料价廉易得，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，尤其涉及一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法。
背景技术
阿折地平(Azclnidipine)是一种新型二氢吡啶类药物，由日本Sankyo和Ube Industries公司共同研制开发，2003年2月24日以商品名Azclnidipine首次被批准在其国内上市，是用于治疗高血压的钙通道阻滞剂，目前已在世界十几个国家上市。是一种很有前景的抗高血压药物，其作用更具特异性，临床上广泛用于轻症或中症原发性高血压、肾障碍伴高血压以及重症高血压等的降压，具有很好的市场前景。
2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯都是阿折地平合成中的关键中间体之一。目前，有关2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法的报道很多，在公开的合成工艺中，根据文献报道（朱淬砺，《药物合成反应》，北京：化学工业出版社，1982. ）将间硝基苯甲醛用甲苯溶解后，加入乙酰乙酸异丙酯与催化剂乙酸哌啶，室温搅拌4h，反应混和物依次用10%氢氧化钠溶液、水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，异丙醇重结晶，干燥，收率为54％，mp：92～95℃（文献mp：94℃）。这种方法所用溶剂甲苯价格昂贵，且毒性较大；此反应收率也较低；并且本方法操作稍嫌繁琐，为工业化生产带来了不便。
根据文献（Takashi K, Teruhiko I, Shigeyoshi N. Novel 2-Amino-1, 4-dihydropyridine Calciun Antagonists Ⅱ[J]. Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(5): 797~817.）的报道：在装有搅拌器、回流冷凝管和温度计的四口烧瓶中加3-硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯，溶于异丙醇中(含催化剂乙酸哌啶)。在 50-55℃下搅拌 1h。将反应液冷却至室温后放置过夜，过滤所得晶体即为产品，收率不理想，间接提高了工业化生产成本。
发明内容
针对现有技术中2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法存在的上述不足和缺陷，本发明的目的是提供了一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，所述制备方法工艺简便，原料价廉易得，收率高，并且毒性小，适合工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现：
一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，它以摩尔比为：1:2～2:1的乙酸和哌啶的混合物为催化剂，以有机溶剂为溶剂，在60℃～100℃的条件下，3-硝基苯甲醛与乙酰乙酸异丙酯以摩尔比为1:1.1～1.1:1的用量缩合反应2～8小时，反应完成后过滤，滤液在80℃下真空浓缩至2/3～3/4体积后，搅拌条件下冷却到-5℃～5℃下结晶过夜，经重结晶后得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯。
对技术方案的进一步改进：所述乙酸和哌啶的优选摩尔比为1:1。
对技术方案的进一步改进：所述有机溶剂为异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、四氢呋喃、苯、甲苯、乙醇、二甲苯、氯仿中的一种或几种的混合物。
对技术方案的进一步改进：所述溶剂优选为异丙醇。
对技术方案的进一步改进：反应温度优选为80℃。
对技术方案的进一步改进：反应时间优选为4小时。
对技术方案的进一步改进：结晶过夜的优选温度为0℃。
对技术方案的进一步改进：过滤得到的晶体用异丙醇重结晶。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是：
1、本发明使用乙酸和哌啶的混合物为催化剂，优选使用摩尔比为1:1的乙酸和哌啶的混合物，在此条件下，乙酸和哌啶完全反应成盐，可以高效的与反应物结合生成2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯，本发明的反应时间为2～8小时，高效液相检测显示反应4小时后产物浓度最高，大大的缩短了反应时间。
2、本发明以异丙醇为反应溶剂，异丙醇较甲苯毒性更小，并更能提高产品收率和纯度。
3、本发明在80℃的条件下经缩合反应制备2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯，此时催化剂的催化速率最高，反应较为迅速并彻底，可以很好的提高收率。
4、本发明中滤液在80℃条件下真空浓缩至2/3～3/4体积后，搅拌条件下冷却到0℃下结晶过夜，更利于提高收率，节省成本。
5、本发明未采用柱色谱分离的精制方法，工艺易于操作，原料价廉易得，适于工业化生产。
结合附图阅读本发明的具体实施方式后，本发明的其他特点和优点将变得更加清楚。
附图说明
图1是本发明实施例1中液相检测反应物的实验结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。
实施例1
本发明所述的2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法包括以下步骤：
在1000ml的反应瓶中分别加入151g(1mol)3-硝基苯甲醛、500ml异丙醇，室温搅拌均匀后加入156g(1.1mol)乙酰乙酸异丙酯，再加入3g乙酸、6.6g哌啶，在80℃条件下搅拌反应，用液相追踪。反应结束后，趁热过滤（抽滤），滤液下真空浓缩至2/3～3/4体积后，在搅拌条件下冷却到0℃以下结晶过夜。抽滤，用少量异丙醇洗涤所得固体。在40～50℃条件下烘干（2小时）。用异丙醇重结晶后收得267.9g产物，收率为91.4%，mp：92.5～94.8℃。检测结果如图1所示：经4h后反应到终点，反应后1-2h基本没有变化。液相检测反应产物（t=8.607min）的纯度可达到97.89%。
3-硝基苯甲醛与乙酰乙酸异丙酯缩合反应得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的反应式如下：
实施例2
按照“实施例1”的投料量和操作方法分别做了反应时间为2h、4h、5h、6h、8h的实验，其余操作均同。结果如下：2h时，收率为65%（mp：92.0～94.0℃）；4h时，收率为91.4% （mp：93.0～94.8℃）；5h时，收率为91.0%（mp：92.7～94.6℃）；6h时，收率为90.8%（mp：92.5～94.9℃）；8h时，收率为90.5%（mp：92.8～94.9℃）。结果表明：在2～4 h范围内，收率随时间的延长而增高；4h时，收率达到最高；4 h以后，收率基本保持不变。
实施例3
以“实施例1”的投料量和操作方法分别以乙酸和哌啶混合物催化剂的摩尔比为1:2、1:1、2:3、2:1做了实验，反应产物的收率分别如下：80.42%（mp：92.7～94.9℃）、90.39%（mp：92.9～94.8℃）、85.89%（mp：93.1～94.8℃）、76.87%（mp：92.8～95.1℃）。结果表明：使用摩尔比为1:1的乙酸和哌啶为催化剂时，反应物反应最完全，收率也最高；使用摩尔比高于或低于1:1的乙酸和哌啶为催化剂时，反应物反应不完全，所以收率也较低，事实也证明反应液中还存在很多反应物。
实施例4
以“实施例1”的投料量和操作方法分别在室温、5℃、0℃、-5℃下结晶过夜，其余操作均相同。最终产品收率分别如下：65%（mp：92.7～94.8℃），88%（mp：93.0～94.9℃）、91%（mp：92.5～94.8℃）、90.8%（mp：92.6～94.7℃）。结果表明：室温～5℃时，产品结晶时收率受温度的影响很大，温度越高，收率越低；0～-5℃时，产品结晶时收率基本保持不变。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (8)
1.一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于它以摩尔比为：1:2～2:1的乙酸和哌啶的混合物为催化剂，以有机溶剂为溶剂，在60℃～100℃的条件下，3-硝基苯甲醛与乙酰乙酸异丙酯以摩尔比为1:1.1～1.1:1的用量缩合反应2～8小时，反应完成后过滤，滤液在80℃下真空浓缩至2/3～3/4体积后，搅拌条件下冷却到-5℃～5℃下结晶过夜，经重结晶后得到2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯。
2.根据权利要求1所述的一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于所述乙酸和哌啶的优选摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、四氢呋喃、苯、甲苯、乙醇、二甲苯、氯仿中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求3所述的一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于所述溶剂优选为异丙醇。
5.根据权利要求1所述的一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于反应温度优选为80℃。
6.根据权利要求1所述的一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于反应时间优选为4小时。
7.根据权利要求1所述的一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于结晶过夜的优选温度为0℃。
8.根据权利要求1所述的一种2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于过滤得到的晶体用异丙醇重结晶。
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