JPS6117562A - 薬剤に有用なジヒドロピリジニルジカルボン酸アミド及びエステル - Google Patents
薬剤に有用なジヒドロピリジニルジカルボン酸アミド及びエステルInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明はアリールビペラジニアルキレン成分に結合した
３−カルボン酸基またはカルボキサミド基を有する１、
４−ジヒドロピリジン類の複素環式炭素化合物に関する
。これらの化合物は生物作用性を有する。
３−カルボン酸基またはカルボキサミド基を有する１、
４−ジヒドロピリジン類の複素環式炭素化合物に関する
。これらの化合物は生物作用性を有する。
カルシウム拮抗性を有し、心血管疾患の治療に有用な４
−アリール−１，４−ジヒドロピリジン系列の化合物を
含む従来技術の重要な一団がこの１０年に展開された。
−アリール−１，４−ジヒドロピリジン系列の化合物を
含む従来技術の重要な一団がこの１０年に展開された。
これらのカルシウム遮断効果番よ血管拡張を媒介し、こ
れらの化合物を、”ンギナおよび高血圧症の治療に有用
にする。こオらの構造はニフェジピン（式１）、 ■ 化学的には４−（２’−ニトロフェニル）２，６−ジメ
チル−３，５−ジカルボメトキシー１．４−ジヒドロピ
リジン、により代表される。ニフェジピンおよび若干の
関連４−アリール１，４−ジヒドロピリジンは米国特許
第３．４８５．８４７号（１９６９年１２月２３日発行
）の主題である。
れらの化合物を、”ンギナおよび高血圧症の治療に有用
にする。こオらの構造はニフェジピン（式１）、 ■ 化学的には４−（２’−ニトロフェニル）２，６−ジメ
チル−３，５−ジカルボメトキシー１．４−ジヒドロピ
リジン、により代表される。ニフェジピンおよび若干の
関連４−アリール１，４−ジヒドロピリジンは米国特許
第３．４８５．８４７号（１９６９年１２月２３日発行
）の主題である。
その後、他の買換基がジヒドロピリジン部分の種々の環
位置に多くの化学結合基を経由して組込まれたｌ、４−
ジヒドロピリジンを包含する多くの特許が付与された。
位置に多くの化学結合基を経由して組込まれたｌ、４−
ジヒドロピリジンを包含する多くの特許が付与された。
本発明の目的は薬化学手法を用いてα１−アドレナリン
遮断性とカルシウム遮断作用とを単一分子構造中に組合
せた治療剤を設計することであった。作用の組合せに対
する生物学的論理的根拠が、そのような薬物が直管産資
性循環疾患に対する強力かつ有効な治療を与えることを
示唆する。
遮断性とカルシウム遮断作用とを単一分子構造中に組合
せた治療剤を設計することであった。作用の組合せに対
する生物学的論理的根拠が、そのような薬物が直管産資
性循環疾患に対する強力かつ有効な治療を与えることを
示唆する。
本発明の一連の化合物に関連する技術は次の構造式（２
）、 （式中、Ｒ２、Ｒ４、ＲＳおよびＲ６は前に多くのジヒ
ドピリジンの文献に規定された多（の置換基のいずれか
であることができる） により概括することができるが、しかし、１．４−ジヒ
ドロピリジン環の３−位置に結合した置換基構造に対す
る規定に特に注目される。発明者の知るところでは、了
り−ルまたはへタリルーピベラジニアルキル部分は、こ
れまで１．４−ジヒドロピリジン環化合物中に環の３−
位置中のカルボン酸アミドまたはエステル官能基を経由
して組込まれなかった。発明者の判断では、開示された
最も関連する技術はＢｏｓｓｅｒｔ他に対しそれぞれ１
９７５年９月１６日および１９７６年８月ｌＯ日に発行
された分割特許の米国特許第３．９０５，９７０号およ
び米国特許第３，９７４，２７５号である。これらの特
許に開示し請求された化合物は、上記構造（２）に示し
た３−置換基側鎖部分、ｌ−＼ として次の構造（２ａ）： （２ａ） を有する。
）、 （式中、Ｒ２、Ｒ４、ＲＳおよびＲ６は前に多くのジヒ
ドピリジンの文献に規定された多（の置換基のいずれか
であることができる） により概括することができるが、しかし、１．４−ジヒ
ドロピリジン環の３−位置に結合した置換基構造に対す
る規定に特に注目される。発明者の知るところでは、了
り−ルまたはへタリルーピベラジニアルキル部分は、こ
れまで１．４−ジヒドロピリジン環化合物中に環の３−
位置中のカルボン酸アミドまたはエステル官能基を経由
して組込まれなかった。発明者の判断では、開示された
最も関連する技術はＢｏｓｓｅｒｔ他に対しそれぞれ１
９７５年９月１６日および１９７６年８月ｌＯ日に発行
された分割特許の米国特許第３．９０５，９７０号およ
び米国特許第３，９７４，２７５号である。これらの特
許に開示し請求された化合物は、上記構造（２）に示し
た３−置換基側鎖部分、ｌ−＼ として次の構造（２ａ）： （２ａ） を有する。
この同じ３？ｌ換基側鎖（２ａ）はまたサトウ他に対す
る米国特許第４．３９３．０７０号（１９８３年７月発
行）に開示された。
る米国特許第４．３９３．０７０号（１９８３年７月発
行）に開示された。
欧州特許出願第８８，９０３号（１９８３年９月′り１
日公表）には次の構造（２ｂ）、（式中、ｎはＯ〜５で
あり、Ｚはアリールまたはへドアリールであり、Ｒは低
級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアルカノイル
アミノである）を有する３−カルボン酸エステル基をも
つ１．４−ジヒドロピリジンが開示されている。抗高血
圧薬として開示された新規性の要点は、「側鎖中の環式
アミノアルキルエステル部分のα−位置における芳香族
環または芳香族複素環の導入が増大かつ著しく′長い有
効性を生ずる」点でＺに基いている。
日公表）には次の構造（２ｂ）、（式中、ｎはＯ〜５で
あり、Ｚはアリールまたはへドアリールであり、Ｒは低
級アルキル、アルコキシカルボニルまたはアルカノイル
アミノである）を有する３−カルボン酸エステル基をも
つ１．４−ジヒドロピリジンが開示されている。抗高血
圧薬として開示された新規性の要点は、「側鎖中の環式
アミノアルキルエステル部分のα−位置における芳香族
環または芳香族複素環の導入が増大かつ著しく′長い有
効性を生ずる」点でＺに基いている。
多少関連の少ない欧州特許出願第６３．３６５号（１９
８２年ｌＯ月２７日公表）にはピペリジン環（３）： （式中、ｎは０〜３であり、Ｒ５はアリールアルキルま
たはアシルである） “を含む３−カルボン
酸エステル基をもつ１，４−ジヒドロピリジンが開示さ
れている。
８２年ｌＯ月２７日公表）にはピペリジン環（３）： （式中、ｎは０〜３であり、Ｒ５はアリールアルキルま
たはアシルである） “を含む３−カルボン
酸エステル基をもつ１，４−ジヒドロピリジンが開示さ
れている。
さらに、アルキルまたはアルコキシアルキル鎖を経てジ
ヒドロピリジン環の２−位置に結合したアリールピペラ
ジン系を有する１、４−ジヒドロピリジン化合物が開示
されている。アリトミ他はケム・ファルム・プル（Ｃｈ
ｅ＋ｏ、Ｐｈａｒ＋ｓ、Ｂｕｌｌ、）＋ ２°９（１１
）、３１６３〜７１（１９８０）に環の２−位置に基（
４）： ｌ−＼ （式中、ｎ＝２で、Ｒはアルキル、アリールまたはアリ
ールアルキルである） を有する化合物を開示している。例として化合物（４ａ
）： （４ａ） が特定的に開示されている。
ヒドロピリジン環の２−位置に結合したアリールピペラ
ジン系を有する１、４−ジヒドロピリジン化合物が開示
されている。アリトミ他はケム・ファルム・プル（Ｃｈ
ｅ＋ｏ、Ｐｈａｒ＋ｓ、Ｂｕｌｌ、）＋ ２°９（１１
）、３１６３〜７１（１９８０）に環の２−位置に基（
４）： ｌ−＼ （式中、ｎ＝２で、Ｒはアルキル、アリールまたはアリ
ールアルキルである） を有する化合物を開示している。例として化合物（４ａ
）： （４ａ） が特定的に開示されている。
欧州特許出願箱６０．６．７４号（１９８２年９月２２
日公表）には構造（５）： （式中、Ｙはエチレンまたばプロピレン鎖でありＲ５は
Ｃ２〜Ｃ４アルキル、アリール、アリールアルキルなど
である） の抗虚血性、抗高血圧性薬物が開示されている。
日公表）には構造（５）： （式中、Ｙはエチレンまたばプロピレン鎖でありＲ５は
Ｃ２〜Ｃ４アルキル、アリール、アリールアルキルなど
である） の抗虚血性、抗高血圧性薬物が開示されている。
これらの化合物は環の位置および結合官能基により本発
明の化合物と構造的に容易に区別される。
明の化合物と構造的に容易に区別される。
すなわち、本発明の化合物はアルキル、アルコキシアル
キルまたはアルキルアミノアルキル鎖により環の３−位
置中のカルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド官
能に結合したα−位を塞いだアリールまたはへドアリー
ルピペラジン部分を含む。
キルまたはアルキルアミノアルキル鎖により環の３−位
置中のカルボン酸エステル基またはカルボン酸アミド官
能に結合したα−位を塞いだアリールまたはへドアリー
ルピペラジン部分を含む。
前記化合物はすべてカルシウムチャンネル遮断薬として
作用するそれらの固有の能力のために、それらの生物学
的機構の普通の理論に従いそれらの治療有用性を推進す
る。本質的に本発明の化合物は分子構造に基いても、ま
た生物学的作用によっても従来技術の化合物と区別する
ことができる。
作用するそれらの固有の能力のために、それらの生物学
的機構の普通の理論に従いそれらの治療有用性を推進す
る。本質的に本発明の化合物は分子構造に基いても、ま
た生物学的作用によっても従来技術の化合物と区別する
ことができる。
本化合物はカルシウムチャンネルおよびα−アドレナリ
ン作用の両方の遮断性を有し、それにより高血圧性およ
び虚血性疾患の治療におけるこれらの化合物の有用性を
高める。本化合物はまた血小板の一定機能の抑制に有用
な作用を存することが認められた。従来技術には本発明
の化合物を予期し、または示唆するものが存在しない。
ン作用の両方の遮断性を有し、それにより高血圧性およ
び虚血性疾患の治療におけるこれらの化合物の有用性を
高める。本化合物はまた血小板の一定機能の抑制に有用
な作用を存することが認められた。従来技術には本発明
の化合物を予期し、または示唆するものが存在しない。
発明の概要および詳細な説明
本発明には式Ｉ：
およびこれらの物質の酸付加塩で示される化合物が包含
される。前記構造中、符号Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ
、ＹおよびＺは以下の意味を有する。Ｒ２およびＲ６は
独立に、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキル
アミノアルキルから選ばれ、同一でも異なっていてもよ
い。低級アルキルはＣ５〜Ｃ４アルキルを意味し、アル
コキシアルキルは酸素原子により連結されたＣ、〜Ｃ，
アルキレン鎖と０１〜Ｃ４アルキル基を示し、同様にア
ルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル
は第二級（−ＮＨ−）または第三級（ンＮ−＞アミノ基
により連結された低級アルキル基とＣ＋〜Ｃ４アルキレ
ン鎖を示す。Ｒ４は５〜７個の炭素原子のシクロアルキ
ル、７〜９個の炭素原子のビシクロアルケニル、ヘトア
リール例えばフラニル、インドリル、メチルチオピリジ
ル、チェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジ
アゾリルなど；フェニル、ナフチル、または置換基にア
セトアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、
ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメチルスルホニルおよびメチルスルホニ
ルなどを含む置換基で置換されたフェニルを意味するア
リールである。Ｒ５はＲ２またはＹは低級（Ｃ＋〜、）
アルキレン鎖、アルコキシアルキレンまたはアルキルア
ミノアルキレン鎖であり、Ｚは非置換あるいは低級アル
キル、低級アルコキシ、シアノ、ハロおよびトリフルオ
ロメチルの中から選ばれる１個またはそれ以上の置換基
で置換されたフェニル、ピリジニルまたはピリミジニル
である。
される。前記構造中、符号Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ
、ＹおよびＺは以下の意味を有する。Ｒ２およびＲ６は
独立に、低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シアルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキル
アミノアルキルから選ばれ、同一でも異なっていてもよ
い。低級アルキルはＣ５〜Ｃ４アルキルを意味し、アル
コキシアルキルは酸素原子により連結されたＣ、〜Ｃ，
アルキレン鎖と０１〜Ｃ４アルキル基を示し、同様にア
ルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル
は第二級（−ＮＨ−）または第三級（ンＮ−＞アミノ基
により連結された低級アルキル基とＣ＋〜Ｃ４アルキレ
ン鎖を示す。Ｒ４は５〜７個の炭素原子のシクロアルキ
ル、７〜９個の炭素原子のビシクロアルケニル、ヘトア
リール例えばフラニル、インドリル、メチルチオピリジ
ル、チェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジ
アゾリルなど；フェニル、ナフチル、または置換基にア
セトアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、
ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメチルスルホニルおよびメチルスルホニ
ルなどを含む置換基で置換されたフェニルを意味するア
リールである。Ｒ５はＲ２またはＹは低級（Ｃ＋〜、）
アルキレン鎖、アルコキシアルキレンまたはアルキルア
ミノアルキレン鎖であり、Ｚは非置換あるいは低級アル
キル、低級アルコキシ、シアノ、ハロおよびトリフルオ
ロメチルの中から選ばれる１個またはそれ以上の置換基
で置換されたフェニル、ピリジニルまたはピリミジニル
である。
本発明の好ましい化合物はＲ２およびＲ６が低級アルキ
ルであり、Ｒ’がニトロフェニルであり、Ｒ″がＸがＯ
またはＮＨであり、Ｙが６２〜Ｃ５アルキレン鎖であり
、Ｚが置換フェニルである式■の構造を有する。本発明
の最も好ましい化合物は、Ｒ２およびＲ６がメチルであ
り、Ｒ４が２−または３−二１・１．Ｉフェニルであり
、ｌ？’がメチルまたはピレン鎖であり、Ｚが２−置換
フェニル環、好ましくは０−メトキシフェニルである式
Ｉの構造を有する。
ルであり、Ｒ’がニトロフェニルであり、Ｒ″がＸがＯ
またはＮＨであり、Ｙが６２〜Ｃ５アルキレン鎖であり
、Ｚが置換フェニルである式■の構造を有する。本発明
の最も好ましい化合物は、Ｒ２およびＲ６がメチルであ
り、Ｒ４が２−または３−二１・１．Ｉフェニルであり
、ｌ？’がメチルまたはピレン鎖であり、Ｚが２−置換
フェニル環、好ましくは０−メトキシフェニルである式
Ｉの構造を有する。
本発明の化合物は光学異性体として存在することができ
、これらの異性体のラセミ混合物並びに個々の光学異体
そのものは本発明の範囲内である。
、これらの異性体のラセミ混合物並びに個々の光学異体
そのものは本発明の範囲内である。
ラセミ混合物はよく知られた方法、例えば光学活性酸で
形成されたジアステレオマー塩を分割し、次に光学活性
塩基に逆に転化することによりそれらの個々の異性体に
分割することができる。
形成されたジアステレオマー塩を分割し、次に光学活性
塩基に逆に転化することによりそれらの個々の異性体に
分割することができる。
上記のように、本発明はまたこれらの塩基化合物の薬剤
に許容される無毒性塩に関する。そのような塩には有機
および無機酸例えば、限定されないで塩酸、臭化水素酸
、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳
酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、ソルビン酸、ア
コニット酸、サリチル酸、フタル酸、エムボン酸（ｅｍ
ｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エナント酸などから誘導され
たものが含まれる。
に許容される無毒性塩に関する。そのような塩には有機
および無機酸例えば、限定されないで塩酸、臭化水素酸
、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳
酸、コハク酸、クエン酸、マレイン酸、ソルビン酸、ア
コニット酸、サリチル酸、フタル酸、エムボン酸（ｅｍ
ｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、エナント酸などから誘導され
たものが含まれる。
本発明の化合物は、適当な出発物質に適用したハンチ（
ｌｌａｎｔｚｃｈ）合成反応の変法を用いる下記プロセ
スにより製造することができる。
ｌｌａｎｔｚｃｈ）合成反応の変法を用いる下記プロセ
スにより製造することができる。
殊に、本発明は下記反応図式により式■の化合物を製造
する変形ハンチ法を用いる。一般反応プロセスおよび必
要な中間体化合物の多くは先に米国特許第４．４１４，
２１３号に記載され、該特許は参照としてここに記載す
る。
する変形ハンチ法を用いる。一般反応プロセスおよび必
要な中間体化合物の多くは先に米国特許第４．４１４，
２１３号に記載され、該特許は参照としてここに記載す
る。
式、
の化合物の一般製法：
一般図式：
上記一般図式において、Ｒ４およびＸは式Ｉに規定した
とおりである。Ｒ″ は式■のＲ２またはＲ６でことが
できる。一般図式のプロセスによる式Ｉの化合物の製造
には一般に■型およびｍ型の中間体化合物をともに希釈
せずまたは種々の反応不活性有機溶媒の存在下に加熱す
ることが含まれる。適当な溶媒にはベンゼントルエン、
テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ブタノール、
ヘキサノール、メタノール、ジメトキシエタン、エチレ
ングリコール、エタノール、プロパツールなどが含まれ
るが、しかしこれらに限定されない。適当な反応温度は
約６ＯＮ１５０℃である。触媒または縮合剤は通常必要
ではない。中間体エナミンエステルまたはアミドＩＶｃ
は中間体■からハンチ型反応条件（ＮＨ４０ＡＣ／アル
コール）により生成される。
とおりである。Ｒ″ は式■のＲ２またはＲ６でことが
できる。一般図式のプロセスによる式Ｉの化合物の製造
には一般に■型およびｍ型の中間体化合物をともに希釈
せずまたは種々の反応不活性有機溶媒の存在下に加熱す
ることが含まれる。適当な溶媒にはベンゼントルエン、
テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ブタノール、
ヘキサノール、メタノール、ジメトキシエタン、エチレ
ングリコール、エタノール、プロパツールなどが含まれ
るが、しかしこれらに限定されない。適当な反応温度は
約６ＯＮ１５０℃である。触媒または縮合剤は通常必要
ではない。中間体エナミンエステルまたはアミドＩＶｃ
は中間体■からハンチ型反応条件（ＮＨ４０ＡＣ／アル
コール）により生成される。
中間体■（後に規定する）は通常単離されないで直接化
合物■と反応させることが可能である。構造■の中間体
アシルシンナメート化合物は一般に公知のクネベナゲル
（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）縮合反応条件を用いること
により製造される。一般に適当な置換アルデヒドと１．
３−ジカルボニル化合物とを縮合させると■が生ずる。
合物■と反応させることが可能である。構造■の中間体
アシルシンナメート化合物は一般に公知のクネベナゲル
（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）縮合反応条件を用いること
により製造される。一般に適当な置換アルデヒドと１．
３−ジカルボニル化合物とを縮合させると■が生ずる。
一般図式の好ましい変法は次の反応図式に示される。
蒜 と
門 ；
？−
これらの上記図式中のＲ２、Ｒ４，１ｔ％、 Ｒ４、Ｘ
ＳＹおよび２は式Ｉに規定したとおりである。
ＳＹおよび２は式Ｉに規定したとおりである。
図式■に従って、クロロアルカノール（Ｖｌ）またはア
リールピペラジニルアルカノール（Ｖ）を、図式４に示
したメルドラムｆａ （１’ｌｅｌｄｒｕｍ’ｓ ａｃ
ｉｄ）（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、ｌ
０１１ｊ、 ５６３５ 、 ｐ、８２Ｂ（１９８３）参
照）で、またはジケテンで処理することにより生じた中
間体１，３−ジカルボニル化合物■を変形ハンチ縮合条
件（酢酸アンモニウム／エタノール）に反応を行ない、
次にシンナメート中間体（ｍｂ）と反応させると図式１
Ｂのように式（１）の所望の生成物または図式ＩＡに示
したクロロアルキルエステル化合物（■）が生ずる。中
間体化合物（■）は簡単な了り−ルビベラジン（■）ま
たはアリールピペラジンアルキルアル・コールまたはア
ミン（ＩＸ）と反応させると図式ＩＡに示した式（１）
の種々の態様の３−カルボン酸エステル化合物を生成す
ることができる。図式１に略示した方法により得られる
ジヒドロピリジン生成物（１）はクロマトグラフィーに
より適度の収率で単離される。
リールピペラジニルアルカノール（Ｖ）を、図式４に示
したメルドラムｆａ （１’ｌｅｌｄｒｕｍ’ｓ ａｃ
ｉｄ）（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、ｌ
０１１ｊ、 ５６３５ 、 ｐ、８２Ｂ（１９８３）参
照）で、またはジケテンで処理することにより生じた中
間体１，３−ジカルボニル化合物■を変形ハンチ縮合条
件（酢酸アンモニウム／エタノール）に反応を行ない、
次にシンナメート中間体（ｍｂ）と反応させると図式１
Ｂのように式（１）の所望の生成物または図式ＩＡに示
したクロロアルキルエステル化合物（■）が生ずる。中
間体化合物（■）は簡単な了り−ルビベラジン（■）ま
たはアリールピペラジンアルキルアル・コールまたはア
ミン（ＩＸ）と反応させると図式ＩＡに示した式（１）
の種々の態様の３−カルボン酸エステル化合物を生成す
ることができる。図式１に略示した方法により得られる
ジヒドロピリジン生成物（１）はクロマトグラフィーに
より適度の収率で単離される。
合成図式２は３−カルボン酸アミドサブクラスの式ｌの
生成物を得るために用いる反応例を示す。
生成物を得るために用いる反応例を示す。
図式２において、アミノアルキルピペラジン（■、相当
するアリールピペラジン（■）とクロロアルキルイミド
とからよく知られたガブリエル合成により製造した）を
ジケテンまたは適当なフルカッイルアセチルハライドで
処理すると中間体アセト酸アミド（ＸＩ）が生じ、それ
をタネベナゲル条件（Ｒ’ＣＨＯ、ピペリジンおよび酢
酸、ベンゼン中）を用いてケイ皮酸アミド（ＩＩＩａ）
に転化する。示したように、中間体化合物１１１ａおよ
びｒＶｂに一般反応を適用するとＸ＝ＮＨの所望の生成
物が生ずる。
するアリールピペラジン（■）とクロロアルキルイミド
とからよく知られたガブリエル合成により製造した）を
ジケテンまたは適当なフルカッイルアセチルハライドで
処理すると中間体アセト酸アミド（ＸＩ）が生じ、それ
をタネベナゲル条件（Ｒ’ＣＨＯ、ピペリジンおよび酢
酸、ベンゼン中）を用いてケイ皮酸アミド（ＩＩＩａ）
に転化する。示したように、中間体化合物１１１ａおよ
びｒＶｂに一般反応を適用するとＸ＝ＮＨの所望の生成
物が生ずる。
図式３は対称ジヒドロピリジン（す２ｃわち３−および
５−カルボン酸エステル基が同一である）の合成に用い
る経路を示す。示したように、中間体化合物ＩＶａ（ハ
ンチ反応条件のもとで［Ｉｃから製造した）は適当なＲ
’ＣＩ（Ｏとの縮合反応を経て所望の化合物１が得られ
る。
５−カルボン酸エステル基が同一である）の合成に用い
る経路を示す。示したように、中間体化合物ＩＶａ（ハ
ンチ反応条件のもとで［Ｉｃから製造した）は適当なＲ
’ＣＩ（Ｏとの縮合反応を経て所望の化合物１が得られ
る。
本発明に含まれる化合物の製造に使用する他の■および
ＸＩ反応中間体は次の合成開式に従い、またはその化学
当業者に自明の変更により製造することができる。
ＸＩ反応中間体は次の合成開式に従い、またはその化学
当業者に自明の変更により製造することができる。
図式４
［Ｒ”および（または）Ｒ＆はアルキルである〕図式４
のより詳細はＹ、オイカワ他、ジェ、オルグ、ケム、
（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、）、超、２０８７（１
９７８）を参照されたい。
のより詳細はＹ、オイカワ他、ジェ、オルグ、ケム、
（Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、）、超、２０８７（１
９７８）を参照されたい。
図式５
（Ｒ”および（または）Ｒ６はアルキル−ルである。〕
ｘｖ ＸＩＶ （Ｘ＝ＯまたはＮ７／１４
ル）ることができる。さらに、ＸＩＶ中の「アルキル」
により表わされる構造部分が有機合成におｃ３る標準的
〇−またはＮ−保護基であれば、それを除去すると一般
にＲ２またはＲ６が前に規定したアルカノールまたはア
ルキルアミノである中間体を生ずる。
ル）ることができる。さらに、ＸＩＶ中の「アルキル」
により表わされる構造部分が有機合成におｃ３る標準的
〇−またはＮ−保護基であれば、それを除去すると一般
にＲ２またはＲ６が前に規定したアルカノールまたはア
ルキルアミノである中間体を生ずる。
−ａに、ＸＴＶは容易に入手できる中間体ＸＶの冷（Ｏ
ｏ）溶液をリチウムジイソプロピルアミドで処理し、次
にＸ−アルキル試薬のアルカリ金属塩を導入することに
より製造される。この試薬の例はナトリウムメトキシド
、ナトリウムエトキシド、２−フェニルエチルエトキシ
ド、ナトリウムフェノキシド、リチウムメチルアミド、
リチウムジメチルアミド、リチウムメチルフェニルアミ
ドなどである。反応媒質は不活性有機液体、好ましくは
テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフラン−ＤＭ
ＳＯである。ＸＩＶの単離および精製はシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより達成される。
ｏ）溶液をリチウムジイソプロピルアミドで処理し、次
にＸ−アルキル試薬のアルカリ金属塩を導入することに
より製造される。この試薬の例はナトリウムメトキシド
、ナトリウムエトキシド、２−フェニルエチルエトキシ
ド、ナトリウムフェノキシド、リチウムメチルアミド、
リチウムジメチルアミド、リチウムメチルフェニルアミ
ドなどである。反応媒質は不活性有機液体、好ましくは
テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフラン−ＤＭ
ＳＯである。ＸＩＶの単離および精製はシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより達成される。
本発明の化合物はいくらかの有用な薬理学的性リーンに
より示された。生体外スクリーニングには種々の平滑筋
系例えばラットの背側大動脈、門脈および気管における
カルシウム活性、ならびにラットの心臓および脳中で測
定したα−結合親和力が金色された。一般に、本発明の
好ましい化合物は対照化合物のニフェジピン類偵の効力
を有するカルシウム流入路遮断活性を有した。α−結合
活性はニフェジピンよりも本化合物に対して一層大きく
、この系列の大部分のものは効力が１桁または２桁大き
かった。
より示された。生体外スクリーニングには種々の平滑筋
系例えばラットの背側大動脈、門脈および気管における
カルシウム活性、ならびにラットの心臓および脳中で測
定したα−結合親和力が金色された。一般に、本発明の
好ましい化合物は対照化合物のニフェジピン類偵の効力
を有するカルシウム流入路遮断活性を有した。α−結合
活性はニフェジピンよりも本化合物に対して一層大きく
、この系列の大部分のものは効力が１桁または２桁大き
かった。
神経節遮断、麻酔ラットに対する反応を含む用量変動試
験はα−アドレナリン作用受容体遮断がα−結合の薬理
的結果であったことを示した。その手順はデイチマン（
Ｄｅｉ ｔｃｈｍａｎ）他により、ジェ。
験はα−アドレナリン作用受容体遮断がα−結合の薬理
的結果であったことを示した。その手順はデイチマン（
Ｄｅｉ ｔｃｈｍａｎ）他により、ジェ。
ファルマコル．メソーヅ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍ
ｅＬｈｏｄｓ）、３、３１１〜３２１ （１９８０）
に記載されている。
ｅＬｈｏｄｓ）、３、３１１〜３２１ （１９８０）
に記載されている。
生体内試験には神経節遮断、アンギオテンシン■支持う
７）における血管拡張結果および自然血圧ラット（Ｓ
Ｈ Ｒ）またばトーカ（ＤＯＣＡ）塩ラットにおける抗
高血圧性スクリーニングが包含された。一般に、この系
列のものに対して血管拡張活性はカルシウム遮断活性に
対応した。抗高血圧スクリーニングデータは、良好なカ
ルシウムおよびα−アドレナリン遮断活性が協奏して非
常にすばらしい抗高血圧効果を生じたことを示した。
７）における血管拡張結果および自然血圧ラット（Ｓ
Ｈ Ｒ）またばトーカ（ＤＯＣＡ）塩ラットにおける抗
高血圧性スクリーニングが包含された。一般に、この系
列のものに対して血管拡張活性はカルシウム遮断活性に
対応した。抗高血圧スクリーニングデータは、良好なカ
ルシウムおよびα−アドレナリン遮断活性が協奏して非
常にすばらしい抗高血圧効果を生じたことを示した。
最も好ましい化合物のＢＭＹ２００６４、ｈ
ＢＭＹ ２００６４
を正常血圧および自然高血圧の両方の有意識ラットに経
口投与した。１およびｌ０ｍｇ／Ｋｇの用量が、正常血
圧ラット群においてそれぞさ２５および５３ｍｍＨＨ，
並びに自然高血圧ラット群においてそれぞれ３４および
１００ＩｎｍＨｇの最大平均動脈血圧低下を誘出した。
口投与した。１およびｌ０ｍｇ／Ｋｇの用量が、正常血
圧ラット群においてそれぞさ２５および５３ｍｍＨＨ，
並びに自然高血圧ラット群においてそれぞれ３４および
１００ＩｎｍＨｇの最大平均動脈血圧低下を誘出した。
両群に観察されたこれらの平均動脈血圧反応は発症が速
やかで（＜１０分） 、ＢＭＹ２００６４のより高い用
量後４時間以上存意な平均動脈血圧が持続した。
やかで（＜１０分） 、ＢＭＹ２００６４のより高い用
量後４時間以上存意な平均動脈血圧が持続した。
さらに、ＢＭＹ２００’６４およびニフェジピンを麻酔
ピーグル犬で試験してそれらの比較急性血行力学効果を
測定した。２化合物はこの特性血行力学モデルにおいて
頬似の効能および血行力学プロフィルを示した。
ピーグル犬で試験してそれらの比較急性血行力学効果を
測定した。２化合物はこの特性血行力学モデルにおいて
頬似の効能および血行力学プロフィルを示した。
本発明の化合物の評価に用いた特定の試験を次の手順に
従い、またはわずかに変更して行なった。
従い、またはわずかに変更して行なった。
これらの化合物がカルシウムイオンヂャンネルに特定の
遮断作用を有することの証拠ＧＪ゛、３７τシに維持し
、９５％０□−５％ＣＯ□を通気した夕・ｆロード液を
入れた浴中に懸吊したモルモットの典型的な縦平滑筋片
からなる生体外試験から得られた。
遮断作用を有することの証拠ＧＪ゛、３７τシに維持し
、９５％０□−５％ＣＯ□を通気した夕・ｆロード液を
入れた浴中に懸吊したモルモットの典型的な縦平滑筋片
からなる生体外試験から得られた。
組織はすべての試験の開始前６０分間平衡させた。
カルバコールに対する単一反応が得られ、それを全試験
に対照最大値として用いる。連続投薬間に組織は１５分
毎にタイロード液で再平衡して洗浄する。化合物の効果
を調査するために組織をカルバコールの添加前１０分間
拮抗薬にさらす。全試験について単に任意１濃度で１拮
抗薬を任意Ｍｉ織に試験する。結果は筋肉反応を５０％
抑制する拮抗薬のモル濃度として示される。カルシウム
拮抗作用は一般に血管平滑筋中の興奮収縮連関を抑制す
るので、この種の薬物は通常血管拡張をひき起ず。本発
明の選定化合物の神経節遮断、アンギオテンンン■支持
ラットモデルにおける試験（デイチマン（Ｄｅｉ ｔｃ
ｈｍａｎ）他、ジェ、ファルマコル、メソーヅ（Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ）、３．３１１〜３
２１（１９８０））はその血圧の付随低下を有する血管
拡張を示した。
に対照最大値として用いる。連続投薬間に組織は１５分
毎にタイロード液で再平衡して洗浄する。化合物の効果
を調査するために組織をカルバコールの添加前１０分間
拮抗薬にさらす。全試験について単に任意１濃度で１拮
抗薬を任意Ｍｉ織に試験する。結果は筋肉反応を５０％
抑制する拮抗薬のモル濃度として示される。カルシウム
拮抗作用は一般に血管平滑筋中の興奮収縮連関を抑制す
るので、この種の薬物は通常血管拡張をひき起ず。本発
明の選定化合物の神経節遮断、アンギオテンンン■支持
ラットモデルにおける試験（デイチマン（Ｄｅｉ ｔｃ
ｈｍａｎ）他、ジェ、ファルマコル、メソーヅ（Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ）、３．３１１〜３
２１（１９８０））はその血圧の付随低下を有する血管
拡張を示した。
さらに、本発明の選定化合物は虚血による損傷から心臓
０組織を保護する薬物の可能性を予報するために開発し
た研究室試験で生体外および生体内で試験した。これら
の試験は高エネルギーリン酸塩の段階的枯渇と虚血心筋
の致死細胞損傷の発症との間の既知関係を用いる。これ
らのスクリーニング試験の結果は選定化合物が強力な抗
虚血作用を有することを示す。
０組織を保護する薬物の可能性を予報するために開発し
た研究室試験で生体外および生体内で試験した。これら
の試験は高エネルギーリン酸塩の段階的枯渇と虚血心筋
の致死細胞損傷の発症との間の既知関係を用いる。これ
らのスクリーニング試験の結果は選定化合物が強力な抗
虚血作用を有することを示す。
最後に、本発明の化合物は種々の観点の血小板機能の有
効な抑制を示す。これらの変化は化合物のカルシウム遮
断作用に関連しない。これはＢＭＹ２００６４と２つの
照合カルシウム汰入路遮断薬ニフェジピンおよびヘラバ
ミルとの比較効果を示す表１により証明される。
効な抑制を示す。これらの変化は化合物のカルシウム遮
断作用に関連しない。これはＢＭＹ２００６４と２つの
照合カルシウム汰入路遮断薬ニフェジピンおよびヘラバ
ミルとの比較効果を示す表１により証明される。
リ ゛（ＣＩ）
表１に示されるように、ＢＭＹ２００６４と対照化合物
との間の血小板機能に及ぼす影響の類似性はほとんどな
い。
との間の血小板機能に及ぼす影響の類似性はほとんどな
い。
生物学的活性の上記論議を要約すると、本化合物は、殊
に高血圧および虚血における使用に適した心血管性を存
する。従って、本発明の他の観点は哺乳動物に対する式
Ｉの化合物またはその薬剤に許容される酸付加塩の有効
量の全身性投与を含む、治療を必要とする哺乳動物にお
ける高血圧または虚血を改善する方法に関する。動物試
験に基き、有効経口用量は約１〜２ｍｇ／ｋｇと予想す
ることができ、有効非経口用量はより低く、約０．０５
〜１＋ｇ／ｋｇ一体重の範囲にあると予想できる。
に高血圧および虚血における使用に適した心血管性を存
する。従って、本発明の他の観点は哺乳動物に対する式
Ｉの化合物またはその薬剤に許容される酸付加塩の有効
量の全身性投与を含む、治療を必要とする哺乳動物にお
ける高血圧または虚血を改善する方法に関する。動物試
験に基き、有効経口用量は約１〜２ｍｇ／ｋｇと予想す
ることができ、有効非経口用量はより低く、約０．０５
〜１＋ｇ／ｋｇ一体重の範囲にあると予想できる。
しかし、臨床適用には投薬および投与計画は個々の場合
に確実な専門家の判断を用い、患者の年令、体重および
体調、投与経路並びに病気の性質および容態を考慮して
慎重に調整すべきである。
に確実な専門家の判断を用い、患者の年令、体重および
体調、投与経路並びに病気の性質および容態を考慮して
慎重に調整すべきである。
一般に、本発明の化合物は対照薬物ニフェジピンに対す
ると同様に投与され、経口１日量には約５〜約５０ｍｇ
、好ましくは１日１〜３回投与で１０〜２０＋ｓｇが含
まれよう。ある場合には十分な治療効果をより低い用量
で得ることができ、また他の場合により多くの用量が必
要であろう。
ると同様に投与され、経口１日量には約５〜約５０ｍｇ
、好ましくは１日１〜３回投与で１０〜２０＋ｓｇが含
まれよう。ある場合には十分な治療効果をより低い用量
で得ることができ、また他の場合により多くの用量が必
要であろう。
用いた全身性投与という用語は経口、直腸および非経口
（すなわち筋肉内、静脈内および皮下）経路を示す。一
般に、本発明の化合物を好まい経路である経口的に投与
するときに多量の活性薬物が、非経口的に与えられた一
層少ない量と同様の効果を生ずるのに必要であることが
認められよう。
（すなわち筋肉内、静脈内および皮下）経路を示す。一
般に、本発明の化合物を好まい経路である経口的に投与
するときに多量の活性薬物が、非経口的に与えられた一
層少ない量と同様の効果を生ずるのに必要であることが
認められよう。
良好な臨床実験によれば、本化合物を有害または不適当
な副作用を起さないで有効抗高血圧および（または）抗
虚血効果を生ずる濃度水準で投与することが好ましい。
な副作用を起さないで有効抗高血圧および（または）抗
虚血効果を生ずる濃度水準で投与することが好ましい。
治療には、本化合物は一般に、式Ｉの化合物またはその
薬剤に許容される酸付加塩の有効抗高血圧および（また
は）抗虚血量および薬剤に許容されるキャリヤーを含む
薬剤組成物として与えられる。そのような治療を行なう
ための薬剤組成物は多量または少量、例えば９５〜０．
５％の本発明の少くとも１種の化合物を薬剤キャリヤー
と組合せて含有し、キャリヤーには無毒性、不活性かつ
薬剤に許容される１種またはより多くの固体、半固体ま
たは液体希釈剤、充てん剤および配合補佐薬が含まれる
。そのような薬剤組成物は好ましくは投薬単位形態、す
なわち所望の治療反応を生ずるように計算された用量の
一部または倍数に相当する予め定めた量の薬物を含有す
る物理的に分離された単位である。投薬単位は１，２．
３．４またはより多くの１回量、あるいは１回量の１７
２．１／３または１／４を含むことができる。１回量は
好ましくは予定投与計画に従い１単位またはそれ以上の
投薬単位の１回の適用で投与したときに所望の治療効果
を生ずるのに十分な量、通常１日１回、２回、３回また
は４回投与する１日量の全量、半量、１／３景または１
／４量を含む。他の治療剤もまた存在することができる
。１回量当り約１〜５０ｍｇの活性成分を与える薬剤組
成物が好ましく、便宜には錠剤、トローチ、カプセル、
粉末、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキシルお
よび水溶液として製造される。好ましい経口組成物は錠
剤またはカプセルの形態であり、結合剤（例えばシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン・ソルビトール、トラガカ
ントゴムまたはポリビニルピロリドン）、充てん剤（例
えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カ
ルシウム、ソルビトールまたはグリセリン）、潤滑剤（
例えばステアリン酸等グネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えばデンプン
）および湿潤剤（例えばワウ１六備酸ナトリウム）のよ
うな通常の賦形剤を含むことができる。通常の薬剤ビヒ
クルとの式１の化合物の溶液または懸濁液は静脈注射用
の水溶液または筋肉自注入用油性懸濁液のような非経口
組成物に使用される。非経口使用する所望の透明性、安
定性および適合性を有するそのような組成物は活性化合
物゛０．１〜１０重量％を水、あるいは多価脂肪族アル
コール例えばグリセリン、プロピレングリコールおよび
ポリエチレングリコールまたはそれらの混合物からなる
ビヒクル中に熔解することにより得られる。ポリエチレ
ングリコールは水および有機液体の両方に可溶性であり
、約２００〜１．５００の分子型を有する不揮発性の通
常液体のポリエチレングリコールの混合物からなる。
薬剤に許容される酸付加塩の有効抗高血圧および（また
は）抗虚血量および薬剤に許容されるキャリヤーを含む
薬剤組成物として与えられる。そのような治療を行なう
ための薬剤組成物は多量または少量、例えば９５〜０．
５％の本発明の少くとも１種の化合物を薬剤キャリヤー
と組合せて含有し、キャリヤーには無毒性、不活性かつ
薬剤に許容される１種またはより多くの固体、半固体ま
たは液体希釈剤、充てん剤および配合補佐薬が含まれる
。そのような薬剤組成物は好ましくは投薬単位形態、す
なわち所望の治療反応を生ずるように計算された用量の
一部または倍数に相当する予め定めた量の薬物を含有す
る物理的に分離された単位である。投薬単位は１，２．
３．４またはより多くの１回量、あるいは１回量の１７
２．１／３または１／４を含むことができる。１回量は
好ましくは予定投与計画に従い１単位またはそれ以上の
投薬単位の１回の適用で投与したときに所望の治療効果
を生ずるのに十分な量、通常１日１回、２回、３回また
は４回投与する１日量の全量、半量、１／３景または１
／４量を含む。他の治療剤もまた存在することができる
。１回量当り約１〜５０ｍｇの活性成分を与える薬剤組
成物が好ましく、便宜には錠剤、トローチ、カプセル、
粉末、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキシルお
よび水溶液として製造される。好ましい経口組成物は錠
剤またはカプセルの形態であり、結合剤（例えばシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン・ソルビトール、トラガカ
ントゴムまたはポリビニルピロリドン）、充てん剤（例
えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カ
ルシウム、ソルビトールまたはグリセリン）、潤滑剤（
例えばステアリン酸等グネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えばデンプン
）および湿潤剤（例えばワウ１六備酸ナトリウム）のよ
うな通常の賦形剤を含むことができる。通常の薬剤ビヒ
クルとの式１の化合物の溶液または懸濁液は静脈注射用
の水溶液または筋肉自注入用油性懸濁液のような非経口
組成物に使用される。非経口使用する所望の透明性、安
定性および適合性を有するそのような組成物は活性化合
物゛０．１〜１０重量％を水、あるいは多価脂肪族アル
コール例えばグリセリン、プロピレングリコールおよび
ポリエチレングリコールまたはそれらの混合物からなる
ビヒクル中に熔解することにより得られる。ポリエチレ
ングリコールは水および有機液体の両方に可溶性であり
、約２００〜１．５００の分子型を有する不揮発性の通
常液体のポリエチレングリコールの混合物からなる。
本発明を構成する化合物およびそれらの製法は以下の実
施例の考察から一層十分に明らかになろう。それらの実
施例は単に例示のために与えられ、本発明を領域または
範囲で制限すると解すべきではない。温度はすべて特記
しなければ℃である。
施例の考察から一層十分に明らかになろう。それらの実
施例は単に例示のために与えられ、本発明を領域または
範囲で制限すると解すべきではない。温度はすべて特記
しなければ℃である。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は照合基準とした
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を対照とした百方分率＜
ｐｐｍ ）で表わした化学シフト（δ）を示ス。プロト
ンＮＭＲスペクトルデータ中の種々のシフトについて示
した相対面積は分子中の特定官能基の水素原子の数に相
当する。多重度に関するシフトの性質はブロード−重１
３！（ｂｓ） 、−重ＩＩ （！ｌ） 、多重線（ｍ）
、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）または四重量
１（ｑ）として示される。用いた用語はＤＭＳＯｔｈ＜
シュウテロジメチルスルホキシド）、ＣＤＣβ２ （シ
ュウテロクロロホルム）であり、他は常用のものである
。赤外（ＩＦ７）スペクトルの記載には官能基同定値を
有する吸収波数（ｃｍ−’）のみが示される。ＩＲ測測
定は希釈剤として臭化カリウム（ＫＰ、ｒ）を用いた。
テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を対照とした百方分率＜
ｐｐｍ ）で表わした化学シフト（δ）を示ス。プロト
ンＮＭＲスペクトルデータ中の種々のシフトについて示
した相対面積は分子中の特定官能基の水素原子の数に相
当する。多重度に関するシフトの性質はブロード−重１
３！（ｂｓ） 、−重ＩＩ （！ｌ） 、多重線（ｍ）
、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）または四重量
１（ｑ）として示される。用いた用語はＤＭＳＯｔｈ＜
シュウテロジメチルスルホキシド）、ＣＤＣβ２ （シ
ュウテロクロロホルム）であり、他は常用のものである
。赤外（ＩＦ７）スペクトルの記載には官能基同定値を
有する吸収波数（ｃｍ−’）のみが示される。ＩＲ測測
定は希釈剤として臭化カリウム（ＫＰ、ｒ）を用いた。
元素分析は重量％として示される。
中間体の合成
Ａ８式■の中間体
実施例１
オイカワ他、ジェ、オルグ、ケム（ｊ、ｏｒＢ、ｃｈｅ
ｍ、）、４３．２０８７〜２０８Ｂ （１９７Ｂ＞参照
）７５ｇ（０，４０３モル）と２−り０口エタノール２
００ｍＡ＋との溶液を１２５°Ｃで５時間加熱した。暗
色溶液を室温に冷却した後、過剰の２−クロロエタノー
ルを真空で除去し、生じた残留物を蒸留すると生成物４
９．４ｇ（７４％）が透明液体として得られた、沸点８
０〜８５℃／ ０．４ ｍｌｌ１゜実施例２ アセト ３−クロロプロピル ３−クロロプロパツール（４７，３ｇ５Ｏ，５０モル）
と触媒量のトリエチルアミンとを６５℃でジケテン４２
ｇ（０，５０モル）を連動して処理した。
ｍ、）、４３．２０８７〜２０８Ｂ （１９７Ｂ＞参照
）７５ｇ（０，４０３モル）と２−り０口エタノール２
００ｍＡ＋との溶液を１２５°Ｃで５時間加熱した。暗
色溶液を室温に冷却した後、過剰の２−クロロエタノー
ルを真空で除去し、生じた残留物を蒸留すると生成物４
９．４ｇ（７４％）が透明液体として得られた、沸点８
０〜８５℃／ ０．４ ｍｌｌ１゜実施例２ アセト ３−クロロプロピル ３−クロロプロパツール（４７，３ｇ５Ｏ，５０モル）
と触媒量のトリエチルアミンとを６５℃でジケテン４２
ｇ（０，５０モル）を連動して処理した。
添加が終った後反応混合物を６５℃でさらに１時間かき
まぜた。残留物を蒸留すると生成物７２，９ｇ（８２％
）が透明液体として得られた、沸点７８〜８５℃／ １
５０ｍ＋ｗ）。
まぜた。残留物を蒸留すると生成物７２，９ｇ（８２％
）が透明液体として得られた、沸点７８〜８５℃／ １
５０ｍ＋ｗ）。
他の弐■の中間体は上記実施例の変法により製造するこ
とができ、それは有機化学合成当業者に理解されよう。
とができ、それは有機化学合成当業者に理解されよう。
Ｂ１式■の中間体
２−（（３−ニトロフェニル）メチレンツー３−オキソ
ブタン メチル ３−ニトロベンズアルデヒド１５１ｇ（１，００モル）
、アセト酢酸メチル１１６ｇ（１００モル）、氷酢酸１
０ｍｊ！、ピペリジン４ｍＪおよびベンゼン４００ｍ１
の溶液を２時間還流し、その間に水２１ｎｌがディーン
・スタークトランプにより除去された。暗黄色溶液を室
温に冷却すると固化した。濾過し、次にエーテルで洗浄
すると生成物１８０ｇが黄色固体として得られた。さら
に２３ｇの生成物が濾液から得られ、合計２０３ｇ（８
２％）の生成物が得られ、融点１４５〜１４６℃（文献
値融点１５８℃、メイヤー（Ｍｅｙｅｒ）他、アルッネ
イム、−フォルシュ／ドラグリサーチ（Ａｒｚｎｅｉｓ
、−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅ５６ａｒｃｈ）、３
１．４０７（１９８１）参照）。
ブタン メチル ３−ニトロベンズアルデヒド１５１ｇ（１，００モル）
、アセト酢酸メチル１１６ｇ（１００モル）、氷酢酸１
０ｍｊ！、ピペリジン４ｍＪおよびベンゼン４００ｍ１
の溶液を２時間還流し、その間に水２１ｎｌがディーン
・スタークトランプにより除去された。暗黄色溶液を室
温に冷却すると固化した。濾過し、次にエーテルで洗浄
すると生成物１８０ｇが黄色固体として得られた。さら
に２３ｇの生成物が濾液から得られ、合計２０３ｇ（８
２％）の生成物が得られ、融点１４５〜１４６℃（文献
値融点１５８℃、メイヤー（Ｍｅｙｅｒ）他、アルッネ
イム、−フォルシュ／ドラグリサーチ（Ａｒｚｎｅｉｓ
、−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅ５６ａｒｃｈ）、３
１．４０７（１９８１）参照）。
実施例４
２−（（３−ニトロフェニル）メチレン〕−３−オキソ
ブ ン エチル この化合物は実施例３に記載した方法により、メチルエ
ステルの代りにアセト酢酸メチルを用いてモル規模で製
造した。エタノールから再結晶すると生成物１８２ｇ（
６９％）が黄色固体として得られた、融点１０３〜１０
６℃（文献値融点り１０℃；ルーエマン（Ｒｕｈｅｍａ
ｎｎ） 、ジェ、ケム。
ブ ン エチル この化合物は実施例３に記載した方法により、メチルエ
ステルの代りにアセト酢酸メチルを用いてモル規模で製
造した。エタノールから再結晶すると生成物１８２ｇ（
６９％）が黄色固体として得られた、融点１０３〜１０
６℃（文献値融点り１０℃；ルーエマン（Ｒｕｈｅｍａ
ｎｎ） 、ジェ、ケム。
フック、 （Ｊ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ、）、８３．
７１７ （１９０３’）参照）。
７１７ （１９０３’）参照）。
」−記手順を用いて製造した式■の他の実施例が表２に
あげられる。
あげられる。
〒 １１ ＝ １１１ Ｉ １１１ ｌ １℃二
＋蚕蚕＋蚕蚕蚕塾蚕蚕＄蚕か
＋（＋−１１−１１−１）（＋−ＩＨＨ）（）（Ｈｌ（
）−１、ｌ Ｃ１＋Ｙ ｎ ＋ ’Ｊ ’ｎ ＋ｌ ・
）＠ ｕ ＋ｌ ｈＩ へ ＩＩＩＩＩＩ ＠
ＩＩＩＩＩ仏、入−ｃＴ）へへのＮｉ６０ε−０ １１ １ １ １ 訊 １ ≧ １１１１
１１１Ｉ ｌ ｌ
１１１１１１１１１１１１１ −’− ｃ８ へ の １ この中間体および他のＶ型中間体の製法はウー（Ｉｌｕ
）他、ジェ、メト、ケム、 （Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｃｈｅ
ｍ、）、１２．８７６ （１９６９）から採用される
。１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１０，０
ｇ。
）−１、ｌ Ｃ１＋Ｙ ｎ ＋ ’Ｊ ’ｎ ＋ｌ ・
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１１１Ｉ ｌ ｌ
１１１１１１１１１１１１１ −’− ｃ８ へ の １ この中間体および他のＶ型中間体の製法はウー（Ｉｌｕ
）他、ジェ、メト、ケム、 （Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｃｈｅ
ｍ、）、１２．８７６ （１９６９）から採用される
。１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（１０，０
ｇ。
５２．１ミリモル）、３−クロロプロパツール（４，２
５ｇ、４５．０ミリモル）、炭酸カリウム微粉（６，２
１ｇ、４５ミリモル）およびアセトニトリル７５ｍｌの
混合物を２３時間還流した。、室温に冷却した後、水２
００ｍＪを加え、生じた混合物を塩化メチレンで抽出し
た。有機部分を合せて水およびプラインで洗浄し、次い
で硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、揮発性物質
を真空で除去すると粗アルコール生成物１１．７ｇが得
られた。アセトニトリルから再結晶すると生成物９．４
ｇ（７２％）が得られ、それは白色固体であった、融点
９４〜９５℃。
５ｇ、４５．０ミリモル）、炭酸カリウム微粉（６，２
１ｇ、４５ミリモル）およびアセトニトリル７５ｍｌの
混合物を２３時間還流した。、室温に冷却した後、水２
００ｍＪを加え、生じた混合物を塩化メチレンで抽出し
た。有機部分を合せて水およびプラインで洗浄し、次い
で硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、揮発性物質
を真空で除去すると粗アルコール生成物１１．７ｇが得
られた。アセトニトリルから再結晶すると生成物９．４
ｇ（７２％）が得られ、それは白色固体であった、融点
９４〜９５℃。
Ｄ６式■の中間体
実施例４３
１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチ少−４−（３−ニト
ロフェニル）、−３，５−ピリジンジカルボｙ麓２ｓク
ロロエチル メチル 酢酸アンモニウム（３，８５ｇ、５０．０ミリモル）を
害施例１で製造したアセト酢酸エステル（８，２５ｇ、
５０．０ミリモル）と無水エタノール５０ｍ１ｔとの溶
液に加え、窒素下に１時間還流した。次いで実施例３で
製造したケイ皮酸エステル中間体生成物（１２，５ｇ、
５０．０ミリモル）を加え、生じた黄色溶液をさらに１
２時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去
し、残留物をエタノールから再結晶すると生成物が黄色
固体上して得られた、融点１２９〜１３１℃（文献値融
点１３０℃、イワナミ他、ケム、ファルム、プル、
（Ｃｈｅｗ。
ロフェニル）、−３，５−ピリジンジカルボｙ麓２ｓク
ロロエチル メチル 酢酸アンモニウム（３，８５ｇ、５０．０ミリモル）を
害施例１で製造したアセト酢酸エステル（８，２５ｇ、
５０．０ミリモル）と無水エタノール５０ｍ１ｔとの溶
液に加え、窒素下に１時間還流した。次いで実施例３で
製造したケイ皮酸エステル中間体生成物（１２，５ｇ、
５０．０ミリモル）を加え、生じた黄色溶液をさらに１
２時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を真空で除去
し、残留物をエタノールから再結晶すると生成物が黄色
固体上して得られた、融点１２９〜１３１℃（文献値融
点１３０℃、イワナミ他、ケム、ファルム、プル、
（Ｃｈｅｗ。
Ｐｈａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、） 、２７．１４２６ （１
９７９）参照）。
９７９）参照）。
実施例４４
１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン ３−クロ
ロプロピルメチに二一一−−−□実施例４３に記載した
方法に従って実施例２および３で製造した中間体を用い
て主題中間体を製造し、５０ミリモル規模で９９％収率
で生成物が黄色固体として得られた、融点１２５〜１３
０℃。
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン ３−クロ
ロプロピルメチに二一一−−−□実施例４３に記載した
方法に従って実施例２および３で製造した中間体を用い
て主題中間体を製造し、５０ミリモル規模で９９％収率
で生成物が黄色固体として得られた、融点１２５〜１３
０℃。
製品の製造
実施例４５
１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（２−（
４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エ
チル〕メチルニ ａ水実施例４３で製造した中間体■
（１，９８ｇ、５．００ミリモル）、１−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン（１，０５ｇ、５．５ミリモル
）、トリエチルアミン（０，６１ｇ、 ６．０４ミリモ
ル）・およびテトラヒドロフラン２５ｍＡの溶液を窒素
気流下に３６時間還流した。揮発性物質を真空で除去し
た後、残留物を２〜プロパツールに溶解し、１０％水性
ＨＣｌ１（Ｖ：Ｖ）５０ｍｌ！を加え、溶液を蒸気浴上
で１５分間加熱した。塩化メチレンで抽出した後、有機
部分を合せて水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、真空で乾燥すると褐色油性物
質が得られた。油性物質をエタノール：エーテルから結
晶化すると生成物１．７ｇ（５５％）が淡褐色固体とし
て得られた、融点１５９〜１６０℃（分解）。
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸（２−（
４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エ
チル〕メチルニ ａ水実施例４３で製造した中間体■
（１，９８ｇ、５．００ミリモル）、１−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジン（１，０５ｇ、５．５ミリモル
）、トリエチルアミン（０，６１ｇ、 ６．０４ミリモ
ル）・およびテトラヒドロフラン２５ｍＡの溶液を窒素
気流下に３６時間還流した。揮発性物質を真空で除去し
た後、残留物を２〜プロパツールに溶解し、１０％水性
ＨＣｌ１（Ｖ：Ｖ）５０ｍｌ！を加え、溶液を蒸気浴上
で１５分間加熱した。塩化メチレンで抽出した後、有機
部分を合せて水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、真空で乾燥すると褐色油性物
質が得られた。油性物質をエタノール：エーテルから結
晶化すると生成物１．７ｇ（５５％）が淡褐色固体とし
て得られた、融点１５９〜１６０℃（分解）。
元素分析：計算値（’Ｃ＊ｑＬＪｇＯ１・２ＨＣ１−０
，１ＨｔＯ）：Ｃ，５４，７６、Ｈ，５，９３； Ｎ、
８．８１゜測定値：Ｃ，５４，８７ｉ訂、 ６．２１
； Ｎ、 ８．７８゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）： ２．３６（３，ｓ）；
２．４５（３，ｓ）； ３．４５（１０，ｍ）； ３
．６２（３，ｓ）； ３．８７（３，ｓ）； ４．５５
（２，曽）；５．０９（１，ｓ）； ７．０８（４，ｍ
）； ７．７０（２，Ｉｌ）； ８．０６（２，ｍ）；
８．４５（２，ｂｓ）； ９．６０（１，ｂｓ）。
，１ＨｔＯ）：Ｃ，５４，７６、Ｈ，５，９３； Ｎ、
８．８１゜測定値：Ｃ，５４，８７ｉ訂、 ６．２１
； Ｎ、 ８．７８゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）： ２．３６（３，ｓ）；
２．４５（３，ｓ）； ３．４５（１０，ｍ）； ３
．６２（３，ｓ）； ３．８７（３，ｓ）； ４．５５
（２，曽）；５．０９（１，ｓ）； ７．０８（４，ｍ
）； ７．７０（２，Ｉｌ）； ８．０６（２，ｍ）；
８．４５（２，ｂｓ）； ９．６０（１，ｂｓ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ７５５．１０１５．１１００．１
１２０．１２１５゜１３５０、１４Ｂ５．１５３０．１
６５０．１７００．２４５０．３３６０ｃ＋ｎ−’。
１２０．１２１５゜１３５０、１４Ｂ５．１５３０．１
６５０．１７００．２４５０．３３６０ｃ＋ｎ−’。
実施例４６
１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２− （
４−７エニルーｌ−ピペラジニル）エチル メチル 実施例４４に記載したと同様の手順を用いて、ジヒドロ
ピリジン中間体■とフェニルピペラジンとの溶液をアセ
トニトリル中で、炭酸カリウムを酸受容体として用いて
還流した。塩酸塩を形成し、アセトニトリ光−イソプロ
ビルエーテルかう結晶化した後、生成物が１５％収率で
黄色固体として得られた、融点２０１〜２０４℃。
−。
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２− （
４−７エニルーｌ−ピペラジニル）エチル メチル 実施例４４に記載したと同様の手順を用いて、ジヒドロ
ピリジン中間体■とフェニルピペラジンとの溶液をアセ
トニトリル中で、炭酸カリウムを酸受容体として用いて
還流した。塩酸塩を形成し、アセトニトリ光−イソプロ
ビルエーテルかう結晶化した後、生成物が１５％収率で
黄色固体として得られた、融点２０１〜２０４℃。
−。
元素分析、計算値（ＣｚｅＨ２山０．・ＩＩＧ ６ ）
：Ｃ，６０，３７； ＩＩ、 ５．９７； Ｎ
、 １０．０６ 。
：Ｃ，６０，３７； ＩＩ、 ５．９７； Ｎ
、 １０．０６ 。
測定値： Ｃ，６０，４８； ｕ、 ６．１１； Ｎ
、 １０．３０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＋）： ２．
３２（３，ｓ）’； ２．４０（３，ｓ）； ３．
２１（６，ｓ）； ３．４４（４，ｍ）； ３．（
ｉｏ（３，ｓ）； ４．４Ｂ（２１ｍ）；５．０４（
１，ｓ）； ６．９２（３，ｍ）； ７．２８（２，
１１１）； ７．６４（２，ｌ１１）；８．０１（２，
ｍ）、 ９．４０（１，ｂｓ）； １１．６５（１
，ｂｓ）。
、 １０．３０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＋）： ２．
３２（３，ｓ）’； ２．４０（３，ｓ）； ３．
２１（６，ｓ）； ３．４４（４，ｍ）； ３．（
ｉｏ（３，ｓ）； ４．４Ｂ（２１ｍ）；５．０４（
１，ｓ）； ６．９２（３，ｍ）； ７．２８（２，
１１１）； ７．６４（２，ｌ１１）；８．０１（２，
ｍ）、 ９．４０（１，ｂｓ）； １１．６５（１
，ｂｓ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）二６９５，７５５，１１００，１１２０
，１２１５，１３５０゜１４８０．１５２５．１６７０
．１７００．２４３０．３２８０ ｃｔａ−’ 。
，１２１５，１３５０゜１４８０．１５２５．１６７０
．１７００．２４３０．３２８０ ｃｔａ−’ 。
実施例４７
１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボンＭ３− （
４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プ
ロピル メチル 実施例４４で製造したジヒドロピリジン中間体■（８，
６５ｇ、２０ミリモル）、１−（２−メトキシフェニル
）ピペラジン（４，１ｇ、２０ミリモル）、トリエチル
アミン（６ｇ）および触媒量のヨウ化カリウムのアセト
ニトリル５０ｍ１の溶液を４８時間還流した。揮発性物
質を真空で除去した後、残留物をアセトニトリル中です
り砕くと生 。
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボンＭ３− （
４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プ
ロピル メチル 実施例４４で製造したジヒドロピリジン中間体■（８，
６５ｇ、２０ミリモル）、１−（２−メトキシフェニル
）ピペラジン（４，１ｇ、２０ミリモル）、トリエチル
アミン（６ｇ）および触媒量のヨウ化カリウムのアセト
ニトリル５０ｍ１の溶液を４８時間還流した。揮発性物
質を真空で除去した後、残留物をアセトニトリル中です
り砕くと生 。
載物３．５ｇ（１７％）が黄色固体として得られた、融
点７０〜７５℃。
点７０〜７５℃。
元素分析、計算値（Ｃｓａ＠ｓｈＮ＊Ｏｔ・０．５Ｈｚ
Ｏ） ：Ｃ，６２，８１； ｎ、 、６．５０： Ｎ、
９．７７゜測定値？ Ｇ、 ６２．５０：Ｈ，６，４
１； Ｎ、 ９．４３゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）＝ １．７２（２，ｓ）；
２．３０（６，ｓ）： ２．４０（６，ｓ＋ｈ ２
．９２（４，ｍ）； ３．５＆（３，ｓ）； ３．
７７（３，ｓ）；４．０２（２，ｓｒ）； ５．０２（
１，ｓ）； ６．８ヤ（４，ｍ）Ｈ７，５９（２，ｅ）
；８．００（２，ｓ）； ９．ＯＨ１，ｂｓ）。
Ｏ） ：Ｃ，６２，８１； ｎ、 、６．５０： Ｎ、
９．７７゜測定値？ Ｇ、 ６２．５０：Ｈ，６，４
１； Ｎ、 ９．４３゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）＝ １．７２（２，ｓ）；
２．３０（６，ｓ）： ２．４０（６，ｓ＋ｈ ２
．９２（４，ｍ）； ３．５＆（３，ｓ）； ３．
７７（３，ｓ）；４．０２（２，ｓｒ）； ５．０２（
１，ｓ）； ６．８ヤ（４，ｍ）Ｈ７，５９（２，ｅ）
；８．００（２，ｓ）； ９．ＯＨ１，ｂｓ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ７５０． １１００． １１２０
． １２１５．１２４０． １３５０゜１５００、 １
５３０． １６＆５． １７００．３４００ ｃｍｍ
、−’ 。
． １２１５．１２４０． １３５０゜１５００、 １
５３０． １６＆５． １７００．３４００ ｃｍｍ
、−’ 。
実施例４８
１．４−ジヒドロ−５−Ｃ（（２−（４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕アミノ〕カ
ルボニル）−２，６−ジメチル−４＝（３−ニトロフェ
ニル）−３−ピリジンカルボンメチル − ジケテン（１，８５ｇ、 ２２．Ｄミリモル）を、】−
（２−アミノエチル）−４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン（４，７ｇ、２２ミリモル；製造にはマル（
Ｍｕｌｌ）他、ジエ、メト、ブアルム。
シフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕アミノ〕カ
ルボニル）−２，６−ジメチル−４＝（３−ニトロフェ
ニル）−３−ピリジンカルボンメチル − ジケテン（１，８５ｇ、 ２２．Ｄミリモル）を、】−
（２−アミノエチル）−４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジン（４，７ｇ、２２ミリモル；製造にはマル（
Ｍｕｌｌ）他、ジエ、メト、ブアルム。
ケム、 （Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｐｈａｒｍ、’Ｃｈｅｍ
、） 、５．９４４（１９６２）参照）の無水エタノー
ル２０ ｍ ｌ中の０℃溶液にゆっくり連動した。添加
が終った後、溶液を室温に加温させて３０分かきまぜた
。真空で濃縮すると粗アセト酸アミｌ゛中間体５．５ｇ
が透明な油状勧賞として得られ、それをさらに精製する
ことなく用いた。
、） 、５．９４４（１９６２）参照）の無水エタノー
ル２０ ｍ ｌ中の０℃溶液にゆっくり連動した。添加
が終った後、溶液を室温に加温させて３０分かきまぜた
。真空で濃縮すると粗アセト酸アミｌ゛中間体５．５ｇ
が透明な油状勧賞として得られ、それをさらに精製する
ことなく用いた。
３−ニトロベンズアルデヒド（２，２５ｇ、１５ミリモ
ル）、アセト酸アミド中間体、氷酢酸５滴およびピペリ
ジン３滴のベンゼン２５ｍｊｌ中の溶液を数時間還流す
ることによりクネベナゲル縮合を達成した。フランシュ
クロマトグラフィー（５％メタノール；クロロホルム）
にかけた後生成物４．３５ｇ（４４％）が黄色油状物質
として得られた。
ル）、アセト酸アミド中間体、氷酢酸５滴およびピペリ
ジン３滴のベンゼン２５ｍｊｌ中の溶液を数時間還流す
ることによりクネベナゲル縮合を達成した。フランシュ
クロマトグラフィー（５％メタノール；クロロホルム）
にかけた後生成物４．３５ｇ（４４％）が黄色油状物質
として得られた。
黄色油状物質の一部（３，５ｇ、７．７ミリモル）、３
−アミノクロトン酸メチル（３，９ｇ、７．８ミリモル
）および２−プロパツール４０ｍ１’ｌｒ −夜（１８
時間）還流した。真空で濃縮すると黄色ガム３．５ｇが
住した。フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノー
ル：クロロホルム；３％メタノール：クロロホルム；次
に４％メタノール：クロロホルム）すると生成物０．７
３ｇ（１７％）が黄色泡状物質として得られた、融点８
３〜８８℃。
−アミノクロトン酸メチル（３，９ｇ、７．８ミリモル
）および２−プロパツール４０ｍ１’ｌｒ −夜（１８
時間）還流した。真空で濃縮すると黄色ガム３．５ｇが
住した。フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノー
ル：クロロホルム；３％メタノール：クロロホルム；次
に４％メタノール：クロロホルム）すると生成物０．７
３ｇ（１７％）が黄色泡状物質として得られた、融点８
３〜８８℃。
元素分析、計算値（Ｃ＊ＪｓｓＮｓ０６・０．２ＣＨＣ
ｊ！ ｓ） ：Ｃ，６１，１５； Ｈ，６，１９ｉ Ｎ
、 １２．２１゜ 測定値：Ｃ，６１，０８； Ｈ，
６，１８ｉ Ｎ、１１．９３゜ＮＭＲ（ＣＤＣ６ａ）
： ２．３０（６，ｓ）； ２．５４ （６，＊
）； ３．０１（４，−； ３．３２（２，劃）；
３．６３（３，ｓ）； ３．Ｆ１５（３，ｓ）；
４．９６（１，ｓ）； ６．１６（１，ｂｓ）；
６．２６（１，ｂｓ）； ６．９２（４，ｍ）；７．３
８（１，ｓ’）； ７．６Ｂ（１，ｌ１１）； ８．０
５（２，＋ｎ）。
ｊ！ ｓ） ：Ｃ，６１，１５； Ｈ，６，１９ｉ Ｎ
、 １２．２１゜ 測定値：Ｃ，６１，０８； Ｈ，
６，１８ｉ Ｎ、１１．９３゜ＮＭＲ（ＣＤＣ６ａ）
： ２．３０（６，ｓ）； ２．５４ （６，＊
）； ３．０１（４，−； ３．３２（２，劃）；
３．６３（３，ｓ）； ３．Ｆ１５（３，ｓ）；
４．９６（１，ｓ）； ６．１６（１，ｂｓ）；
６．２６（１，ｂｓ）； ６．９２（４，ｍ）；７．３
８（１，ｓ’）； ７．６Ｂ（１，ｌ１１）； ８．０
５（２，＋ｎ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）＝ ７５０． １１１０．
１２４０． １３５０． １５００゜１５３０．１
６２５．１６６０ ｃｍ−’ 。
１２４０． １３５０． １５００゜１５３０．１
６２５．１６６０ ｃｍ−’ 。
実施例４９
１．４−ジヒドロ−５−〔〔〔３−（４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕アミノ〕
カルボニル）−２，６−ジメチル＝４−（３−ニトロフ
ェニル）−３−ピリジンカルボン メチル この化合物は実施例４８と同様に、しかしウー（−Ｕ）
他、ジェ、メト、ケム、 （Ｊ、 ＰＩｅｄ、 Ｃｈ
ｅｗ、）、１２．８７６ （１９６９）に記載された出
発ア゛ミノプロピルピペラジンを用いて製造した。所望
生成物が黄色泡状物質として単離された、融点７０〜８
０℃。
シフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕アミノ〕
カルボニル）−２，６−ジメチル＝４−（３−ニトロフ
ェニル）−３−ピリジンカルボン メチル この化合物は実施例４８と同様に、しかしウー（−Ｕ）
他、ジェ、メト、ケム、 （Ｊ、 ＰＩｅｄ、 Ｃｈ
ｅｗ、）、１２．８７６ （１９６９）に記載された出
発ア゛ミノプロピルピペラジンを用いて製造した。所望
生成物が黄色泡状物質として単離された、融点７０〜８
０℃。
元素分析、計算値（Ｃ＋ｏＨｚＪｓＯｈ−０，４ＣＨＣ
Ｉｔ ３） ：Ｃ，５９，７２； Ｈ，６，１７：、
Ｎ、 １１．４５゜ 測定＃Ｉ：ｃ、 ５９．５４：
ｏ、 ６．１７； Ｎ、 １１．３Ｂ。
Ｉｔ ３） ：Ｃ，５９，７２； Ｈ，６，１７：、
Ｎ、 １１．４５゜ 測定＃Ｉ：ｃ、 ５９．５４：
ｏ、 ６．１７； Ｎ、 １１．３Ｂ。
ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ！１）： １．６５＜２ｖ）；
２．１７（３，ｓ）ｉ ２．３１（３，ｓ）；、２．５
２（６，ｍ）； ３．００（４，＋ｗ）； ３．３
Ｂ（２，ｓ）； ３．５３（３，ｓ）； ３．８５（
３，ｓ）； ４．９９（１，ｓ）； ５．９０（］、ｂ
ｓ）；６．８９（５，蒙）； ７．５２（２，ｍ）；
８．０３（２，ｍ）。
２．１７（３，ｓ）ｉ ２．３１（３，ｓ）；、２．５
２（６，ｍ）； ３．００（４，＋ｗ）； ３．３
Ｂ（２，ｓ）； ３．５３（３，ｓ）； ３．８５（
３，ｓ）； ４．９９（１，ｓ）； ５．９０（］、ｂ
ｓ）；６．８９（５，蒙）； ７．５２（２，ｍ）；
８．０３（２，ｍ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ７５０． １１１５．１２３０．
１２４０． １３５０゜１５００、１５３０．１６２
５．および１６８０ ｃｍ−’ 。
１２４０． １３５０゜１５００、１５３０．１６２
５．および１６８０ ｃｍ−’ 。
実施例５０ ゛
１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ヒス（３
−（４−’（メトキシフェニル）−１−＜ペラジニル〕
プロピル〕二 実施例４２で製造したピペラジン中間体ＶＣ５，００ｇ
、２０．ＯミＩ７モル）（７）Ｉ ０５℃油浴中の融成
物にジケテン（１，６８ｇ、２０．０ミリモル）′をゆ
っくり加えた。添加が終った後、無水エタノール５０ｍ
ｌ、酢酸アンモニウム（１，２０ｇ、 １６ミリモル）
および３−ニトロベンズアルデヒド（１，５８ｇ、
１０．４ミリモル）を加え、生した溶液を１７時間還流
した。室温に冷却した後、反応物を真空で濃縮すると暗
黄色油８．５ｇが生じた。
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ヒス（３
−（４−’（メトキシフェニル）−１−＜ペラジニル〕
プロピル〕二 実施例４２で製造したピペラジン中間体ＶＣ５，００ｇ
、２０．ＯミＩ７モル）（７）Ｉ ０５℃油浴中の融成
物にジケテン（１，６８ｇ、２０．０ミリモル）′をゆ
っくり加えた。添加が終った後、無水エタノール５０ｍ
ｌ、酢酸アンモニウム（１，２０ｇ、 １６ミリモル）
および３−ニトロベンズアルデヒド（１，５８ｇ、
１０．４ミリモル）を加え、生した溶液を１７時間還流
した。室温に冷却した後、反応物を真空で濃縮すると暗
黄色油８．５ｇが生じた。
その油状物質を塩化メチレンで抽出し、１０％水性Ｈ（
１（Ｖ：Ｖ）２部で洗浄し、有機層を濃縮すると黄色固
体が生じた。エタノール−エチルエーテルから再結晶す
ると生成物２．９５ｇ＜３５％）が黄色固体として得ら
れた、融点１５５〜１７５℃（分解）。
１（Ｖ：Ｖ）２部で洗浄し、有機層を濃縮すると黄色固
体が生じた。エタノール−エチルエーテルから再結晶す
ると生成物２．９５ｇ＜３５％）が黄色固体として得ら
れた、融点１５５〜１７５℃（分解）。
元素分析、計算値（ＣａＪ５ａＮｂＯｅ’２１１Ｃｅ
’０．５１［ｚＯ） ：Ｃ，５９，７２； Ｈ，６，６
４； Ｎ、 ９．７２； ）（１）０．１．０４゜測定
４ａ： Ｃ，５９，６７； Ｈ，６，９０； Ｎ、
９．５４； Ｈ２Ｏ。
’０．５１［ｚＯ） ：Ｃ，５９，７２； Ｈ，６，６
４； Ｎ、 ９．７２； ）（１）０．１．０４゜測定
４ａ： Ｃ，５９，６７； Ｈ，６，９０； Ｎ、
９．５４； Ｈ２Ｏ。
１．０４゜
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．’１Ｂ（４，ｍ）
； ２．３８（６，ｓ）； ３．１８（１２，ｍ）；
３．４４（８，ｍ）； ３．７９（６，ｓ）； ４．０
８（４，ｍ）；５．００（Ｊ、ｓ）； ６．９３（８，
ｍ）： ７．７０（２，ｍ）； ８．０２（２，ｍ）；
９．４６（１，ｂｓ）。
； ２．３８（６，ｓ）； ３．１８（１２，ｍ）；
３．４４（８，ｍ）； ３．７９（６，ｓ）； ４．０
８（４，ｍ）；５．００（Ｊ、ｓ）； ６．９３（８，
ｍ）： ７．７０（２，ｍ）； ８．０２（２，ｍ）；
９．４６（１，ｂｓ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）： ７５０．１１２０．１２１５．１
２５０．１３５０゜１５１５、１５５０．１６６５．１
７１０，２６４０．および３４００ｃｍ−’ 。
２５０．１３５０゜１５１５、１５５０．１６６５．１
７１０，２６４０．および３４００ｃｍ−’ 。
実施例５１
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボンＭ４− （
４−（２−（メトキシフェニル）−１−ヒペラジニル〕
ブチル メチルニｒ ジケテン（４，６ｇ、 ０．０５５モル）を４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジンブタノール（１３
，２ｇ、０．０５モル）（英国特許第８０３．４０３号
、１９５８年、１０月２２日）に１００°で連動した。
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボンＭ４− （
４−（２−（メトキシフェニル）−１−ヒペラジニル〕
ブチル メチルニｒ ジケテン（４，６ｇ、 ０．０５５モル）を４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジンブタノール（１３
，２ｇ、０．０５モル）（英国特許第８０３．４０３号
、１９５８年、１０月２２日）に１００°で連動した。
溶融物を１００°で２０分間加熱した。溶融物をエタノ
ール２ Ｑ Ｏｒｒ＋ｊ！に溶解し、酢酸アンモニウム
（３，５ｇ、０．０５モル）を加えた。溶液を２時間還
流上加熱した。ｍ−ニトロ−２−アセチルケイ皮酸メチ
ル（８，４ｇ、０．０５モル）を加え、還流を１７時間
続けた。溶液を減圧で濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＩ４Ｃ１ｚ中２％Ｍ ｅ ＯＨ、
シリカゲル上）により精製した。生成物をエタノール性
Ｍ ＣＩ！で塩酸塩に転化すると生成物１．５５ ｇ（
４，７％）が得られた、融点１１０〜１３０°。
ール２ Ｑ Ｏｒｒ＋ｊ！に溶解し、酢酸アンモニウム
（３，５ｇ、０．０５モル）を加えた。溶液を２時間還
流上加熱した。ｍ−ニトロ−２−アセチルケイ皮酸メチ
ル（８，４ｇ、０．０５モル）を加え、還流を１７時間
続けた。溶液を減圧で濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー（ＣＩ４Ｃ１ｚ中２％Ｍ ｅ ＯＨ、
シリカゲル上）により精製した。生成物をエタノール性
Ｍ ＣＩ！で塩酸塩に転化すると生成物１．５５ ｇ（
４，７％）が得られた、融点１１０〜１３０°。
元素分析、計算値（Ｃｓ＋）ＩｉｓＮｔＯｙ・２ＨＣも
）：Ｃ，５７，１４； Ｈ，６，１９； Ｎ、 ８．６
０． 測定値：Ｃ，５７，３５； ｎ、 ６．３９
； Ｎ、 ８．５１゜本発明の生成物の他の実施例が
表３に示される。
）：Ｃ，５７，１４； Ｈ，６，１９； Ｎ、 ８．６
０． 測定値：Ｃ，５７，３５； ｎ、 ６．３９
； Ｎ、 ８．５１゜本発明の生成物の他の実施例が
表３に示される。
これらの追加生成物は実施例４５〜５１記載の手順を用
いて製造される。
いて製造される。
表 ３
戎↓９順り恥す！既
犬瀦−颯携 も−μｍ；−、、、−−−−Ｒ，、焦６
５２ Ｍｅ ３−−ＮＯｚ
ｐＨＭｅ Ｍｅ
０５３ Ｍｅ ３−ＮＯｚＩ’ｈ
Ｒ１” Ｍ！！ Ｃ
５４Ｍｅ ３−ＮＯ７ｌ’ｈ Ｍｅ
Ｍｅ Ｃ５５Ｍｅ３−ＮＯ
ｇＰｈ Ｍｅ Ｍｅ
Ｃ５６Ｍｅ ３ＮＯｚＰｈ
ｌｉｔ、 Ｍ＋！ Ｃ５７
Ｍｅ ３−ＮＯ，Ｐｈ Ｍｅ
Ｍｅ （５８Ｍｅ ３
−ＮＯ２Ｐｌ＋ Ｍｅ
Ｍｅ （５９Ｍｅ ３ Ｎ０ｚＰｈ
Ｒ３” Ｍｅ（６０Ｍｅ
３ ＮＯ□Ｐｈ ＭｅＯＣＩ
ＩｚＣＩＩｚ−Ｍｅ （６１Ｈｅ ２
−ＮＯｚＰｈ Ｍｅ ｎ
ｅ Ｃ６２、Ｍｅ ３ＮＯｙＰｈ
Ｍｅ Ｍｅ （−
（Ｃ１１，）ｊ−２−ピリミジニル −（ＣＩ＋□）３−２−ピリミジニル １ −（Ｃ）Ｉｔ）３−、
２−（３−ＣＮ−ピリジル）１ − （Ｃｌｈ）
３− ３ ＣＦｉＰｈｌ
−（ＣＬ）ｉ−２ＭｅＯＰｈｌ −（ＣＨｚ）
、ＪＮＨ（ＣＨｚ） ｓ−２ＭｅＯＰｈｌ −（
ＣＨｚ） ｚＯ（Ｃ１ｈ） ｇ−２ＭｅＯＰｈｌ
−（ＣＬ） Ｊ （Ｃｔｌｇ） ２− ２
ＭｅＯＰｈｌ −（ＣＨｚ）＋−２ＭｅＯＰｈｌ
−（ＣＬ）ｉ−２ＭｅＯＰｈｌ −（Ｃ
１ｌｔ）３− ３−Ｃβｐｈ太隻炎！
（−岨−、−−−−Ｒ，シーー６３Ｍｅ３−Ｎｏ
、円ＩＭｅ Ｈｅ６４
Ｍｅ ３ Ｎ０ｉＰｈ
Ｒ３” Ｈｅ６５ Ｍ
ｅ ３−ＮＯｚＰｈ Ｍｅ
ＭＣ６６Ｍｅ ３−Ｎ
ＯｇＰｈ Ｍｅ
Ｈｅ６７ Ｍｅ ３ Ｎ０２Ｐ
ｈ Ｒｉ” Ｈｅ６
Ｂ Ｍｅ ３ Ｎ０ｚＰｈ
ＭＥＪＣＨｚＣｌｌｔ Ｈｅ６
９ ＣＨ２０１１３−ＮＯｔＰｈ
Ｍｅ Ｈｅ７０
ＣＨｔＯＭｅ ２．３−Ｃ／ Ｐｈ
ＭｅＯＣＨｚＣｌｌｚ Ｈｅ７１
ＣＨＪＭｅｚ ２ Ｎ０ｔＰｈ
ｌｉｔ Ｈｅ７２
Ｍｅ’ ４ Ｃ６ＨＪＪ Ｍ
ｅ Ｈｅ７３ Ｅｔ
４ Ｃ＆１ｌＪｚＳ Ｍｅ
Ｈｅ７４ Ｍｅ
３−ＣＮＰｈ ヒｔ
ＭｅＯＣＨ。
５２ Ｍｅ ３−−ＮＯｚ
ｐＨＭｅ Ｍｅ
０５３ Ｍｅ ３−ＮＯｚＩ’ｈ
Ｒ１” Ｍ！！ Ｃ
５４Ｍｅ ３−ＮＯ７ｌ’ｈ Ｍｅ
Ｍｅ Ｃ５５Ｍｅ３−ＮＯ
ｇＰｈ Ｍｅ Ｍｅ
Ｃ５６Ｍｅ ３ＮＯｚＰｈ
ｌｉｔ、 Ｍ＋！ Ｃ５７
Ｍｅ ３−ＮＯ，Ｐｈ Ｍｅ
Ｍｅ （５８Ｍｅ ３
−ＮＯ２Ｐｌ＋ Ｍｅ
Ｍｅ （５９Ｍｅ ３ Ｎ０ｚＰｈ
Ｒ３” Ｍｅ（６０Ｍｅ
３ ＮＯ□Ｐｈ ＭｅＯＣＩ
ＩｚＣＩＩｚ−Ｍｅ （６１Ｈｅ ２
−ＮＯｚＰｈ Ｍｅ ｎ
ｅ Ｃ６２、Ｍｅ ３ＮＯｙＰｈ
Ｍｅ Ｍｅ （−
（Ｃ１１，）ｊ−２−ピリミジニル −（ＣＩ＋□）３−２−ピリミジニル １ −（Ｃ）Ｉｔ）３−、
２−（３−ＣＮ−ピリジル）１ − （Ｃｌｈ）
３− ３ ＣＦｉＰｈｌ
−（ＣＬ）ｉ−２ＭｅＯＰｈｌ −（ＣＨｚ）
、ＪＮＨ（ＣＨｚ） ｓ−２ＭｅＯＰｈｌ −（
ＣＨｚ） ｚＯ（Ｃ１ｈ） ｇ−２ＭｅＯＰｈｌ
−（ＣＬ） Ｊ （Ｃｔｌｇ） ２− ２
ＭｅＯＰｈｌ −（ＣＨｚ）＋−２ＭｅＯＰｈｌ
−（ＣＬ）ｉ−２ＭｅＯＰｈｌ −（Ｃ
１ｌｔ）３− ３−Ｃβｐｈ太隻炎！
（−岨−、−−−−Ｒ，シーー６３Ｍｅ３−Ｎｏ
、円ＩＭｅ Ｈｅ６４
Ｍｅ ３ Ｎ０ｉＰｈ
Ｒ３” Ｈｅ６５ Ｍ
ｅ ３−ＮＯｚＰｈ Ｍｅ
ＭＣ６６Ｍｅ ３−Ｎ
ＯｇＰｈ Ｍｅ
Ｈｅ６７ Ｍｅ ３ Ｎ０２Ｐ
ｈ Ｒｉ” Ｈｅ６
Ｂ Ｍｅ ３ Ｎ０ｚＰｈ
ＭＥＪＣＨｚＣｌｌｔ Ｈｅ６
９ ＣＨ２０１１３−ＮＯｔＰｈ
Ｍｅ Ｈｅ７０
ＣＨｔＯＭｅ ２．３−Ｃ／ Ｐｈ
ＭｅＯＣＨｚＣｌｌｚ Ｈｅ７１
ＣＨＪＭｅｚ ２ Ｎ０ｔＰｈ
ｌｉｔ Ｈｅ７２
Ｍｅ’ ４ Ｃ６ＨＪＪ Ｍ
ｅ Ｈｅ７３ Ｅｔ
４ Ｃ＆１ｌＪｚＳ Ｍｅ
Ｈｅ７４ Ｍｅ
３−ＣＮＰｈ ヒｔ
ＭｅＯＣＨ。
７５ ＭｅＯＣＨ３ＣａＨａＮＳ
Ｍｅ Ｅｔ７６
ＭｅＪＣＨ２−ＮＯｚＰｈ Ｍｅ
Ｍｅｌ Ｙ
ＺＯ−（ＣＬ
）：＋−４ＰＰｈ Ｏ〜（ＣＬ））−４−ＦＰｈ Ｏ−（ＣＴｏ）、＋−２−ＣＦｓＰｈ Ｏ−（ＣＩｌｔ）ｔ−２ＭｅＰｈ ｏ −（ＣＩｌｇ） 、ｌ−２−Ｍｅ
ＰｈＯ−（ＣＨｚ）ｓ−２ＭｅＯＰｈ Ｏ−（ＣＨ，） ｚ−２−ＭｅＰｈ Ｏ−（ＣＨｘ）、Ｉ−’ ３ Ｃｊ！ＰｈＯ
−（ＣＬＬ−３ＭｅＯＰｈ Ｏ−（ＣＨｚ）ｘ−、２ＭｅＯＰｈ Ｑ −（ＣＨｘ） ３−
２− ＭｅＯＰｈｏ ４Ｃ１（ｚ）
ｓ−”３ ＣＦｓＰｈＯ−（ＣＨり３−
２ ＭｅＯＰｈＯ−（ＣＨｉ）ａ−３ＦＰ
ｈ 表３に列挙した実施例の生成物の得られる場合の物理的
性質は表３に示される。
Ｍｅ Ｅｔ７６
ＭｅＪＣＨ２−ＮＯｚＰｈ Ｍｅ
Ｍｅｌ Ｙ
ＺＯ−（ＣＬ
）：＋−４ＰＰｈ Ｏ〜（ＣＬ））−４−ＦＰｈ Ｏ−（ＣＴｏ）、＋−２−ＣＦｓＰｈ Ｏ−（ＣＩｌｔ）ｔ−２ＭｅＰｈ ｏ −（ＣＩｌｇ） 、ｌ−２−Ｍｅ
ＰｈＯ−（ＣＨｚ）ｓ−２ＭｅＯＰｈ Ｏ−（ＣＨ，） ｚ−２−ＭｅＰｈ Ｏ−（ＣＨｘ）、Ｉ−’ ３ Ｃｊ！ＰｈＯ
−（ＣＬＬ−３ＭｅＯＰｈ Ｏ−（ＣＨｚ）ｘ−、２ＭｅＯＰｈ Ｑ −（ＣＨｘ） ３−
２− ＭｅＯＰｈｏ ４Ｃ１（ｚ）
ｓ−”３ ＣＦｓＰｈＯ−（ＣＨり３−
２ ＭｅＯＰｈＯ−（ＣＨｉ）ａ−３ＦＰ
ｈ 表３に列挙した実施例の生成物の得られる場合の物理的
性質は表３に示される。
前記式１により規定したものと同様の追加の化合物もま
た有用な心血管特性を有する。例えば、それらはカルシ
ウム流入路およびα−アドレナリン作用の遮断並びに抗
高血圧活性を有する。そのような発見の意義は既に式Ｉ
の化合物について適切に記載した。追加の化合物は実施
例７７および７８に示すように合成され、式Ｉ゛並びに
八Ｉの化合物中に包含される： Ｉ ■９ 式Ｉ゛の化合物に対するＲ２、Ｒ４、ＲＳ、 Ｒｈ、
ＸおよびＺは式■の化合物について前に規定したとおり
である。しかし、Ｙに対する規定は式Ｉ゛中で拡張され
、連鎖中に２〜５個の炭素原子のアルキレン鎖および硫
黄原子を含むアルキレン鎖が含まれる。本発明の範囲は
ここに拡張して弐丁および■′の化合物を一緒にした下
記式Ｘｘ■により規定されるすべての化合物を含む。従
って本発明の主題には次の式ＸＸＩ またはその製剤に許容される酸付加塩および（または）
溶媒水瞬腔示される化合物が含まれ、式中の符号Ｒ２、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒｈ、Ｘ１ＹおよびＺは次の意味を有する
。Ｒ２およびＲ６は独立に、低級アルキル、ヒドロキシ
アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキ
ルまたはジアルキルアミノアルキルから選ばれ、同一で
も異なっていてもよい。低級アルキルは０１〜Ｃ４アル
キルを意味し、アルコキシアルキルは酸素原子により連
結された６１〜Ｃ４アルキレン鎖とＣ１〜Ｃ４アルキル
基を示し、同様にアルキルアミノアルキルおよびジアル
キルアル基と０１〜Ｃ４アルキレン鎖を示す。Ｒ４ば５
〜７個の炭素原子のシクロアルキル、７〜９個の炭素原
子のビシクロアルケニル、ヘトアリール例えばフラニル
、インドリル、メチルチオピリジル、チェニル、ベンゾ
オキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；フェニ
ル、ナフチル、または置換基にアセトアミノ、低級ナル
キル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル
スルホニルおよびメチルスルホニルなどを含む置換基で
置換されたフェニルを意味するアリールである。Ｒ３は
ある。Ｙは２〜５個の炭素原を含むアルキレン鎖、ある
いはアルキレンオキシアルキレン、アルキレンアミノア
ルキレンまたはアルキレンチオアルキレン鎖である。ア
ルキレンオキシアルキレンは散所原子により連結された
２つの０２〜Ｃ，アルキレン項を意味する。同様にアル
キレンアミノアルキレンおよびアルキレンチオアルキレ
ンはそれぞれＮＨおよびＳにより連結されたＣｔ−Ｃｓ
アルキレン基を示す。Ｚは非置換あるいは低級アルキル
、低級アルコキシ、アミノ、ハロおよびトリフルオロメ
チルの中から選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置
換されたフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであ
る。
た有用な心血管特性を有する。例えば、それらはカルシ
ウム流入路およびα−アドレナリン作用の遮断並びに抗
高血圧活性を有する。そのような発見の意義は既に式Ｉ
の化合物について適切に記載した。追加の化合物は実施
例７７および７８に示すように合成され、式Ｉ゛並びに
八Ｉの化合物中に包含される： Ｉ ■９ 式Ｉ゛の化合物に対するＲ２、Ｒ４、ＲＳ、 Ｒｈ、
ＸおよびＺは式■の化合物について前に規定したとおり
である。しかし、Ｙに対する規定は式Ｉ゛中で拡張され
、連鎖中に２〜５個の炭素原子のアルキレン鎖および硫
黄原子を含むアルキレン鎖が含まれる。本発明の範囲は
ここに拡張して弐丁および■′の化合物を一緒にした下
記式Ｘｘ■により規定されるすべての化合物を含む。従
って本発明の主題には次の式ＸＸＩ またはその製剤に許容される酸付加塩および（または）
溶媒水瞬腔示される化合物が含まれ、式中の符号Ｒ２、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒｈ、Ｘ１ＹおよびＺは次の意味を有する
。Ｒ２およびＲ６は独立に、低級アルキル、ヒドロキシ
アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキ
ルまたはジアルキルアミノアルキルから選ばれ、同一で
も異なっていてもよい。低級アルキルは０１〜Ｃ４アル
キルを意味し、アルコキシアルキルは酸素原子により連
結された６１〜Ｃ４アルキレン鎖とＣ１〜Ｃ４アルキル
基を示し、同様にアルキルアミノアルキルおよびジアル
キルアル基と０１〜Ｃ４アルキレン鎖を示す。Ｒ４ば５
〜７個の炭素原子のシクロアルキル、７〜９個の炭素原
子のビシクロアルケニル、ヘトアリール例えばフラニル
、インドリル、メチルチオピリジル、チェニル、ベンゾ
オキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；フェニ
ル、ナフチル、または置換基にアセトアミノ、低級ナル
キル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル
スルホニルおよびメチルスルホニルなどを含む置換基で
置換されたフェニルを意味するアリールである。Ｒ３は
ある。Ｙは２〜５個の炭素原を含むアルキレン鎖、ある
いはアルキレンオキシアルキレン、アルキレンアミノア
ルキレンまたはアルキレンチオアルキレン鎖である。ア
ルキレンオキシアルキレンは散所原子により連結された
２つの０２〜Ｃ，アルキレン項を意味する。同様にアル
キレンアミノアルキレンおよびアルキレンチオアルキレ
ンはそれぞれＮＨおよびＳにより連結されたＣｔ−Ｃｓ
アルキレン基を示す。Ｚは非置換あるいは低級アルキル
、低級アルコキシ、アミノ、ハロおよびトリフルオロメ
チルの中から選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置
換されたフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであ
る。
式■′に包含される追加の化合物は図式１〜３として略
示した合成法を適合することにより製造できる。殊に式
■゛の化合物は前に示した式ｒの化合物に対する方法の
使用により、またはこれらの手順の自明の修正により得
られる。これは次の実施例により示される。
示した合成法を適合することにより製造できる。殊に式
■゛の化合物は前に示した式ｒの化合物に対する方法の
使用により、またはこれらの手順の自明の修正により得
られる。これは次の実施例により示される。
実施例７７
１，４−ジヒドロ−２．６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２− （
［２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕チオ〕フェニルメチル
−ジケテン（８，４ｇ、１００ミリ
モル）を、触媒量のトリエチルアミンを含む２，２−チ
オジェタノール（１２，２ｇ、１００ミリモル）に８０
°で連動した。混合物を８０°て１５分間加熱した。
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２− （
［２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕チオ〕フェニルメチル
−ジケテン（８，４ｇ、１００ミリ
モル）を、触媒量のトリエチルアミンを含む２，２−チ
オジェタノール（１２，２ｇ、１００ミリモル）に８０
°で連動した。混合物を８０°て１５分間加熱した。
混合物をエタノール２００ｍＡに溶解し、酢酸アンモニ
ウム（７，７ｇ、１００ミリモル）を加えた。
ウム（７，７ｇ、１００ミリモル）を加えた。
次いで溶液を還流下に１時間加熱した。２−〔（３−ニ
トロフェニル）メチレン）−３−オキソブタン酸メチル
（実施例３．２４．９ ｇ、１００ミリモル）を加え、
１８時間還流を続けた。溶液を減圧で濃縮し、残留物を
フランシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の２％
ＭｅＯＨ、シリカゲル上）により精製すると合成中間体
化合物５ｇ（２１，８％）が得られ、その構造は化合物
■の変形である（Ｃ１をＯＨにより置換）。
トロフェニル）メチレン）−３−オキソブタン酸メチル
（実施例３．２４．９ ｇ、１００ミリモル）を加え、
１８時間還流を続けた。溶液を減圧で濃縮し、残留物を
フランシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の２％
ＭｅＯＨ、シリカゲル上）により精製すると合成中間体
化合物５ｇ（２１，８％）が得られ、その構造は化合物
■の変形である（Ｃ１をＯＨにより置換）。
この中間体アルキレンチオアルカノール化合物（４，０
ｇ、９．２ミリモル）および塩化チオニル（１，１ｇ、
９．２ミリモル）のクロロホルム溶液１００ｍ＃中の溶
液を還流下に約１．２５時間加熱した。溶液を減圧で濃
縮した。残留物をアセトニトリル３００ｍｆｆに熔解し
、０−メトキシフェニルピペラジン（３，’５ｇ、１８
ミリモル）、微粒炭酸カリウム（２，５ｇ、１８ミリモ
ル）およびヨウ化ナトリウム結晶を加えた。混合物を還
流下に４日間加熱し、減圧で濃縮した。残留物をフラン
シュクロマトグラフィー（０，５％メタノールと１＝４
の酢酸エチル−塩化メチレン、シリカゲル上）により精
製すると生成物２．２ｇ（３９，３％）が得られた、融
点５２〜６３°。
ｇ、９．２ミリモル）および塩化チオニル（１，１ｇ、
９．２ミリモル）のクロロホルム溶液１００ｍ＃中の溶
液を還流下に約１．２５時間加熱した。溶液を減圧で濃
縮した。残留物をアセトニトリル３００ｍｆｆに熔解し
、０−メトキシフェニルピペラジン（３，’５ｇ、１８
ミリモル）、微粒炭酸カリウム（２，５ｇ、１８ミリモ
ル）およびヨウ化ナトリウム結晶を加えた。混合物を還
流下に４日間加熱し、減圧で濃縮した。残留物をフラン
シュクロマトグラフィー（０，５％メタノールと１＝４
の酢酸エチル−塩化メチレン、シリカゲル上）により精
製すると生成物２．２ｇ（３９，３％）が得られた、融
点５２〜６３°。
元素分析、計算値（Ｃｉ＋ＨｉｌｌＮｎＯｖＳ）：
Ｃ，６０，９８；Ｈ，６，２７，Ｎ、 ９．１７゜ 測
定値： Ｃ，６０，６１；Ｉｆ、 ６．２４；紙９．
４６゜ 実施例７８ １．４−ジし１′ロー２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル＞、３； ５−ビリジンジカルポジケテ
ン（３，０ｇ、３６ミリモル）を１−（５−ヒドロキシ
ペンチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（１０，０，ｇ、３６ミリモル、英国特許第８０３，４
０３号、１９５８年１０月２２日、に従って製造）の溶
融物に８５゛で徐々に加えた。添加が終った後、無水エ
タノールｌ００ｒｒ＋１！および酢酸アンモニウム（２
，８ｇ：３６ミリモル）を加えた。２時間還流した後、
２’−ｒ＜３−ニトロフェニル）メチレンクー３−オキ
ソブタン酸メチル（９，０ｇ、３６ミリモル、実施例３
で製造）を加え、還流を１７時間続けた。溶液を減圧で
濃縮した。残留物をフランシュクロマトグラフィー（１
，５％メタノールおよび塩化メチレン）により精製する
と生成物５．２ｇ（２３，７％）が得られた、融点５２
〜６２°。
Ｃ，６０，９８；Ｈ，６，２７，Ｎ、 ９．１７゜ 測
定値： Ｃ，６０，６１；Ｉｆ、 ６．２４；紙９．
４６゜ 実施例７８ １．４−ジし１′ロー２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル＞、３； ５−ビリジンジカルポジケテ
ン（３，０ｇ、３６ミリモル）を１−（５−ヒドロキシ
ペンチル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
（１０，０，ｇ、３６ミリモル、英国特許第８０３，４
０３号、１９５８年１０月２２日、に従って製造）の溶
融物に８５゛で徐々に加えた。添加が終った後、無水エ
タノールｌ００ｒｒ＋１！および酢酸アンモニウム（２
，８ｇ：３６ミリモル）を加えた。２時間還流した後、
２’−ｒ＜３−ニトロフェニル）メチレンクー３−オキ
ソブタン酸メチル（９，０ｇ、３６ミリモル、実施例３
で製造）を加え、還流を１７時間続けた。溶液を減圧で
濃縮した。残留物をフランシュクロマトグラフィー（１
，５％メタノールおよび塩化メチレン）により精製する
と生成物５．２ｇ（２３，７％）が得られた、融点５２
〜６２°。
Claims (43)
- （１）式ＸＸ I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ I （式中、 Ｒ＾２およびＲ＾６は独立に低級アルキル、ヒドロキシ
アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキ
ルまたはジアルキルアミノアルキルから選ばれ、 Ｒ＾４は５〜７個の炭素原子のシクロアルキル、７〜９
個の炭素原子のビシクロアルケニル；ヘトアリール（フ
ラニル、インドリル、メチルチオピリジル、チエニル、
ベンゾオキサンアゾリルおよびベンゾチアジアゾリルを
含む；アリール（フェニル、ナフチル、あるいは、独立
にアセトアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、シア
ノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメチルスルホニルまたはメチルスル
ホニルであることができる置換基を有する置換フェニル
を含む）であり、Ｒ＾５はＲ＾２または▲数式、化学式
、表等があります▼であり、ＸはＯまたはＮＨであり、 ＹはＣ＿２＿〜Ｃ＿５アルキレン鎖、アルキレンオキシ
アルキレン、、アルキレンチオアルキレンまたはアルキ
レンアミノアルキレン鎖であり、Ｚは、フェニル、ピリ
ジニルまたはピリミジニルが非置換あるいは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、シアノ、ハロおよびトリフルオロ
メチルの中から選ばれる１個またはそれ以上の置換基で
置換されることができるフェニル、ピリジニルまたはピ
リミジニルである）およびその製剤に許容される酸付加
塩で示される化合物。 - （２）ＸがＮＨである、特許請求の範囲第（１）項記載
の化合物。 - （３）Ｒ＾５が▲数式、化学式、表等があります▼であ
る、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （４）Ｒ＾２およびＲ＾６が低級アルキルであり、Ｒ＾
４がニトロフェニルであり、Ｒ＾５が低級アルキルまた
は▲数式、化学式、表等があります▼であり、ＸがＯま
たはＮＨであり、 ＹがＣ＿２＿〜Ｃ＿４アルキレン鎖であり、Ｚが置換フ
ェニルである、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
。 - （５）Ｒ＾２およびＲ＾６がメチルであり、Ｒ＾４が３
−ニトロフェニルであり、Ｒ＾５がメチルであり、Ｘが
Ｏであり、ＹがＣ＿２またはＣ＿３アルキレン鎖であり
、Ｚが２−メトキシフェニル環である、特許請求の範囲
第（１）項記載の化合物。 - （６）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３
−〔１−（２−ピリミジニル）−４−ピペラジニル〕プ
ロピルメチルである、特許請求の範囲第（１）項記載の
化合物。 - （７）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３
−〔４−（３−シアノ−２−ピリジニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピルメチルである、特許請求の範囲第（１
）項記載の化合物。 - （８）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３
−〔〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕アミノ〕プロピルメチルである、
特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （９）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２
−〔２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕エチルメチルである、特許請求の範
囲第（１）項記載の化合物。 - （１０）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
ビス〔２−〔２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル〕エトキシ〕エチル〕である、特許請求
の範囲第（１）項記載の化合物。 - （１１）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
２−メトキシエチル３−〔４− （２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ルである、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （１２）１，４−ジヒドロ−５−〔〔〔３−〔４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕
アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルであ
る、特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。 - （１３）１，４−ジヒドロ−５−〔〔〔２−〔４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕ア
ミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸メチルである
、特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。 - （１４）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
ビス〔３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕である、特許請求の範囲第（３）
項記載の化合物。 - （１５）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
ビス〔３−〔１−（２−ピリミジニル−４−ピペラジニ
ル〕プロピル〕である、特許請求の範囲第（３）項記載
の化合物。 - （１６）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピルメチルである、特許請求の範囲第（４）項
記載の化合物。 - （１７）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチルメチル
である、特許請求の範囲第（４）項記載の化合物。 - （１８）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル）ブチルメチルである、特許請求の範囲第（４）項記
載の化合物。 - （１９）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−
１−ピペラジニル〕プロピルメチルである、特許請求の
範囲第（４）項記載の化合物。 - （２０）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
エチル３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピルである、特許請求の範囲第（４）項
記載の化合物。 - （２１）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル
〕プロピルメチルである特許請求の範囲第（４）項記載
の化合物。 - （２２）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピルメチルである特許請求の範囲第（５）項記
載の化合物。 - （２３）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチルメチルである特許請求の範囲第（５）項記載
の化合物。 - （２４）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
３−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピルメチルである、特許請求の範囲第（４）項
記載の化合物。 - （２５）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
ビス〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕である、特許請求の範囲第（３）
項記載の化合物。 - （２６）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
メチル３−〔４−（２−トリフルオロメチル）フェニル
〕−１−ピペラジニル〕プロピルである、特許請求の範
囲第（４）項記載の化合物。 - （２７）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
メチル３−〔４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピルである、特許請求の範囲第（４）項記
載の化合物。 - （２８）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
ビス〔３−〔４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピルである、特許請求の範囲第（３）項記
載の化合物。 - （２９）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
２−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル３−〔４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピルで
ある、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （３０）血管拡張から治療利益が得られる条件を有する
哺乳動物に、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物の
無毒性のしかし有効な血管拡張量を投与することを含む
哺乳動物宿主に血管拡張効果を及ぼす方法。 - （３１）高血圧症を有する哺乳動物宿主に、特許請求の
範囲第（１）項記載の化合物の無毒性の、しかし有効な
抗高血圧量を投与することを含む抗高血圧法。 - （３２）虚血性発作を患う哺乳動物宿主に特許請求の範
囲第（１）項記載の化合物の無毒性のしかし有効な抗虚
血量を投与することを含む抗虚血法。 - （３３）血小板機能抑制から治療効果が得られる条件を
有する哺乳動物に特許請求の範囲第（１）項記載の化合
物の無毒性のしかし有効な血小板機能抑制量を投与する
ことを含む血小板機能を抑制する方法。 - （３４）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物５〜５
０ｍｇを薬剤に許容される無毒性不活性キャリヤーと組
合せて含む心血管疾患例えばアンギナ、高血圧症または
虚血の治療用薬剤組成物。 - （３５）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
２−〔〔２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕チオ〕エチルメチルである、特許
請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （３６）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸
５−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕ペンチルメチルである、特許請求の範囲第（１）項
記載の化合物。 - （３７）生成物が次の化合物のいずれかであることを特
徴とする方法： １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−〔４
−（２−メトキシフェニル−１−ピペラジニル〕エチル
メチル二塩酸塩水和物、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−（４
−フェニル−１−ピペラジニル〕エチルメチル、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−〔４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピルメチル水和物、１，４−ジヒドロ−５−〔〔〔２−
（４− （２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）〕エチ
ル〕アミノ〕カルボニル−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸メチル、 １，４−ジヒドロ−５−〔〔〔３−〔４− （２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸メチル
、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ビス〔３
−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
〕プロピル〕二塩酸塩、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸４−〔４
−（（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブ
チルメチル二塩酸塩。 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−〔１
−（２−ピリミジニル）−４−ピペラジニル〕プロピル
メチル塩酸塩アセトニトリル水和物、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ビス〔３
−〔１−（２−ピリミジニル）−４−ピペラジニル〕プ
ロピル〕塩酸塩、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸３−〔４−（３−シアノ−２−ピリジニル）−
１−ピペラジニル〕プロピルメチル塩酸塩、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−〔４
−（３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１−ピペ
ラジニル〕プロピルメチル塩酸塩、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸エチル３
−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
〕プロピル塩酸塩水和物、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−〔〔
３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピル〕アミノ〕プロピルメチル二塩酸塩水和物
、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−〔２
−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
〕エトキシ〕エチルメチル−塩酸塩水和物、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ビス〔２
−〔２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕エトキシ〕エチル〕四塩酸塩−水和物、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−メト
キシフェニル３−〔４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジニル〕プロピル−水和物、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−〔４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピルメチル−塩酸塩半水和物。 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−〔４
−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ルメチル−塩酸塩、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−〔４
−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピルメチル、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ビス〔３
−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル〕プロ
ピル〕 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル３
−〔４−（２−トリフルオロメチル）フェニル〕−１−
ピペラジニル〕プロピル、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸メチル３
−〔４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕
プロピル、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸ビス〔３
−〔４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕
プロピル〕、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル３−（４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕三塩酸塩
、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸２−〔〔
２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル）チオ〕エチルメチル、 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸５−〔４
−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕ペンチ
ルメチルジク ロロメタン水和物。 - （３８）化合物が薬剤であり、高血圧の治療、虚血性疾
患の治療および血小板の一定機能の抑制に使用される、
特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 - （３９）約１〜２０ｍｇ／哺乳動物体重ｋｇの範囲内に
ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物の投薬量を
含む哺乳動物に対する経口投与に適する１回量形態の薬
剤組成物。 - （４０）約０．０５〜１ｍｇ／哺乳動物体重ｋｇの範囲
内にある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物の投薬
量を含む哺乳動物に対する非経口投与に適する１回量形
態の薬剤組成物。 - （４１）約５〜５０ｍｇの範囲内にある特許請求の範囲
第（１）項記載の化合物の投薬量を含み、前記投薬量が
毎日１〜３回投与される哺乳動物に対する経口投与に適
する１回投与形態の薬剤組成物。 - （４２）組成物が約１０〜２０ｍｇの範囲内の投薬量を
含む、特許請求の範囲第（４１）項記載の組成物。 - （４３）式ＸＸ I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ I （式中、 Ｒ＾２およびＲ＾６は独立に低級アルキル、ヒドロキシ
アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキ
ルまたはジアルキルアミノアルキルから選ばれ、 Ｒ＾４は５〜７個の炭素原子のシクロアルキル、７〜９
個の炭素原子のビシクロアルケニル；ヘトアリール（フ
ラニル、インドリル、メチルチオピリジル、チエニル、
ベンゾオキサンアゾリルおよびベンゾチアジアゾリルを
含む）；アリール（フェニル、ナフチル、あるいは、独
立にアセトアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、シ
アノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメチルスルホニルまたはメチルス
ルホニルであることができる置換基を有する置換フェニ
ルを含む）であり、Ｒ＾５はＲ＾２または▲数式、化学
式、表等があります▼であり、ＸはＯまたはＮＨであり
、 ＹはＣ＿２＿〜Ｃ＿５アルキレン鎖、アルキレンオキシ
アルキレン、、アルキレンチオアルキレンまたはアルキ
レンアミノアルキレン鎖であり、Ｚは、フェニル、ピリ
ジニルまたはピリミジニルが非置換あるいは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、シアノ、ハロおよびトリフルオロ
メチルの中から選ばれる１個またはそれ以上の置換基で
置換されることができるフェニル、ピリジニルまたはピ
リミジニルである） およびその製剤に許容される酸付加塩で示される化合物
を製造する方法であって、 （Ａ）式IIｃ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｃ のアルカノイル酢酸ピペラジニル化合物を式IIIｂ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ の３−オキソアルカノアート化合物と、変形ハンチ縮合
条件（酢酸アンモニウム／エタノール）のもとで反応さ
せＸが酸素である式ＸＸ I の化合物を得るプロセス、 （Ｂ）（イ）式IIｄ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｄ （式中、ＶはＣ＿２＿〜Ｃ＿５アルキレン鎖であり、Ｗ
はハロゲン、好ましくは塩素、である）のアルカノイル
酢酸ハロアルキルと式IIIｂの３−オキシアルカノアー
ト化合物とを変形ハンチ縮合条件（酢酸アンモニウム／
エタノール）のもとで反応させて式VIIｄ ▲数式、化学式、表等があります▼VIIｄ の中間体生成物を得、 （ロ）中間体生成物VIIｄとピペラジン中間体VIIIｄ ▲数式、化学式、表等があります▼VIIIｄ （式中、Ｕは水素、ヒドロキシアルキレン、スルフヒド
ロアルキレンまたはアミノアル キルアミンである） とを反応させてＸが酸素である式ＸＸ I の生成物を得
るプロセス、 （Ｃ）（１）式Ｘ I 、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I の１，３−ジカルボニルピペラジン化合 物と式Ｘ′、 Ｒ＾４−ＣＨＯ Ｘ′ の適当なアルデヒドとをクネベナゲル条 件（ベンゼン中のピペリジンと酢酸）の もとに反応させて式IIIａ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIａ の中間体カルボキサミド化合物を得、 （ロ）中間体化合物IIIａと式IVｂ、 ▲数式、化学式、表等があります▼IVｂ のエナミン化合物とを反応させてＸが ＮＨである式ＸＸ I の生成物を得るプロセ ス、 および、 （Ｄ）３−および５−ピリジン環位置に対称を有する式
ＸＸ I 化合物を望むならば、式IVａ、▲数式、化学式
、表等があります▼IVａ のエナミンピペラジン中間体化合物と式Ｘ′、Ｒ＾４−
ＣＨＯ Ｘ′ の適当なアルデヒドとをハンチ縮合条件のもとで反応さ
せて式ＸＸ I の生成物を得るプロセス、 の群から選ばれるプロセスを含む方法。
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