CN102557957A - 一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法 - Google Patents
一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102557957A CN102557957A CN201010595408XA CN201010595408A CN102557957A CN 102557957 A CN102557957 A CN 102557957A CN 201010595408X A CN201010595408X A CN 201010595408XA CN 201010595408 A CN201010595408 A CN 201010595408A CN 102557957 A CN102557957 A CN 102557957A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- weight part
- isopropyl
- parts
- preparation
- stirring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*C1=C(C)NC(N)=C(*C(C2)CN2C(c2ccccc2)c2ccccc2)C1c1cccc([N+]([O-])=O)c1 Chemical compound C*C1=C(C)NC(N)=C(*C(C2)CN2C(c2ccccc2)c2ccccc2)C1c1cccc([N+]([O-])=O)c1 0.000 description 1
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明涉及一种药用中间体化合物的制备方法，特别涉及一种阿折地平中间体，即2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法。取130-170重量份间硝基苯甲醛和130-160重量份乙酰乙酸异丙酯，用溶剂500-1000体积份溶剂溶解，加入催化量的醋酸哌啶盐1.45-145重量份，于-20～45℃搅拌1-24h，放置，过滤即得；其中所述的溶剂为C1-C4的醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、乙腈和DMF中的一种。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用中间体化合物的制备方法，特别涉及一种阿折地平中间体，即2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法。
背景技术
阿折地平，化学名为3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢吡啶-2-氨基-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-，3-(1-(二苯甲基)-3-氮杂环丁烷基)5-(1-甲基乙基)酯，(±)。其化学结构式如下：
阿折地平是日本SANKYO株式会社开发的新一代钙拈抗剂，该产品2003年在日本被批准上市，临床上主要用于高血压的治疗。
2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯是制备阿折地平的重要中间体，结构式如下：
已有的2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯(I)的合成路线以间硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯为原料，在哌啶醋酸盐催化下，45-55℃反应制得2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯，收率为65％。该方法存在以下不足：(1)收率较低，(2)反应温度相对较高。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法。
本发明所述的制备方法由如下方法所得：
取130-170重量份间硝基苯甲醛和130-160重量份乙酰乙酸异丙酯，用溶剂500-1000体积份溶剂溶解，加入催化量的醋酸哌啶盐1.45-145重量份，于-20～45℃搅拌1-24h，放置，过滤即得；其中所述的溶剂为C1-C4的醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、乙腈和DMF中的一种。
本发明所述的制备方法还可以优选为：
取151重量份间硝基苯甲醛和144重量份乙酰乙酸异丙酯，溶于500-1000体积份的异丙醇中，加入醋酸哌啶盐14.5重量份，于-5～5℃搅拌1-4h，放置，过滤即得。
本发明所述的制备方法还可以优选为：
取151重量份间硝基苯甲醛和144重量份乙酰乙酸异丙酯，用溶剂500体积份异丙醇溶剂溶解，加入醋酸哌啶盐14.5重量份，于-20～-10℃搅拌24h，放置，过滤即得。
本发明所述的制备方法还可以优选为：
取151重量份间硝基苯甲醛和144重量份乙酰乙酸异丙酯，用溶剂500体积份异丙醇溶剂溶解，加入醋酸哌啶盐14.5重量份，于-10～5℃搅拌4h，放置，过滤即得。
本发明所述的制备方法还可以优选为：
取151重量份间硝基苯甲醛和144重量份乙酰乙酸异丙酯，用溶剂500体积份异丙醇溶剂溶解，加入醋酸哌啶盐14.5重量份，于5-45℃搅拌1h，放置，过滤即得。
本发明所述的制备方法还可以优选为：
取138重量份间硝基苯甲醛和152重量份乙酰乙酸异丙酯，用溶剂500-1000体积份溶剂溶解，加入催化量的醋酸哌啶盐3-100重量份，于-18～38℃搅拌1-12h，放置，过滤即得；其中所述的溶剂为C1-C4的醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、乙腈和DMF中的一种。
本发明所述的制备方法还可以优选为：
取160g间硝基苯甲醛和140g乙酰乙酸异丙酯，用溶剂500-1000体积份溶剂溶解，加入催化量的醋酸哌啶盐10-60重量份，于-10～15℃搅拌1-8h，放置，过滤即得；其中所述的溶剂为C1-C4的醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、乙腈和DMF中的一种。
本发明所述的溶剂还可以优选为甲醇、乙醇和异丙醇。
本发明所述的反应温度还可以优选为-10～20℃。
本发明所述的重量份和体积份分别为g/ml。
本方法的制备过程见式1：
式1
本发明方法的优点在于制备阿折地平中间体、2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯反应条件温和，收率高，降低了生产成本。
下面实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1反应温度和时间筛选实验
方法1现有技术(Chem.Pharm.Bull.43(5)，1995，p797-817)为，在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的三口瓶中加入间硝基苯甲醛(15.1g，0.1mo1)、乙酰乙酸异丙酯(14.4g，0.1mol)溶于50ml异丙醇中，加入催化量的醋酸哌啶盐，于45-55℃搅拌1h，放置过夜。过滤，得成品18.05g，收率65％，mp：91-95℃。
方法2(实施例1制备)：在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的三口瓶中加入间硝基苯甲醛(151g，1.0mol)、乙酰乙酸异丙酯(144g，1.0mol)溶于500ml异丙醇中，加入14.5g催化量的醋酸哌啶盐，于-20～-10℃搅拌24h，放置过夜。过滤，得成品21.61g，收率78％。
方法3(实施例2制备)：在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的三口瓶中加入间硝基苯甲醛(151g，1.0mol)、乙酰乙酸异丙酯(144g，1.0mol)溶于500ml异丙醇中，加入14.5g催化量的醋酸哌啶盐，于-10～5℃搅拌4h，放置过夜。过滤，得成品23.27g，收率84％。
方法4(实施例3制备)：在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的三口瓶中加入间硝基苯甲醛(151g，1.0mol)、乙酰乙酸异丙酯(144g，1.0mol)溶于500ml异丙醇中，加入催化量的醋酸哌啶盐，于5-45℃搅拌1h，放置过夜。过滤，得成品22.16g，收率80％。
与现有技术相比收率高的对比实验数据表
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1：
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的三口瓶中加入间硝基苯甲醛(151g，1.0mol)、乙酰乙酸异丙酯(144g，1.0mol)溶于500ml异丙醇中，加入14.5g催化量的醋酸哌啶盐，于-20～-10℃搅拌24h，放置过夜。过滤，得成品21.61g，收率78％。
实施例2：
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的三口瓶中加入间硝基苯甲醛(151g，1.0mol)、乙酰乙酸异丙酯(144g，1.0mol)溶于500ml异丙醇中，加入14.5g催化量的醋酸哌啶盐，于-10～5℃搅拌4h，放置过夜。过滤，得成品23.27g，收率84％。
实施例3：
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的三口瓶中加入间硝基苯甲醛(151g，1.0mol)、乙酰乙酸异丙酯(144g，1.0mol)溶于500ml异丙醇中，加入14.5g催化量的醋酸哌啶盐，于5-45℃搅拌1h，放置过夜。过滤，得成品22.16g，收率80％。
实施例4：
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的三口瓶中加入间硝基苯甲醛(151g，1.0mol)、乙酰乙酸异丙酯(144g，1.0mol)溶于500ml异丙醇中，加入14.5g催化量的醋酸哌啶盐，于-5～5℃搅拌1h，放置过夜。过滤，得成品。
实施例5：
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的三口瓶中加入间硝基苯甲醛(138g，1.0mol)、乙酰乙酸异丙酯(152g，1.0mol)溶于500ml乙醇中，加入100g的催化量的醋酸哌啶盐，于-18～38℃搅拌12h，放置，过滤，得成品。
实施例6：
在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的三口瓶中加入间硝基苯甲醛(160g，1.0mol)、乙酰乙酸异丙酯(140g，1.0mol)溶于800ml二氧六环中，加入60g的催化量的醋酸哌啶盐，于-10～15℃搅拌8h，放置，过滤，得成品。
Claims (9)
1.一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于：
取130-170重量份间硝基苯甲醛和130-160重量份乙酰乙酸异丙酯，用溶剂500-1000体积份溶剂溶解，加入催化量的醋酸哌啶盐1.45-145重量份，于-20～45℃搅拌1-24h，放置，过滤即得；
其中所述的溶剂为C1-C4的醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、乙腈和DMF中的一种。
2.如权利要求1所述的一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于：
取151重量份间硝基苯甲醛和144重量份乙酰乙酸异丙酯，溶于500-1000体积份的异丙醇中，加入醋酸哌啶盐14.5重量份，于-5～5℃搅拌1-4h，放置，过滤即得。
3.如权利要求1所述的一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于：
取151重量份间硝基苯甲醛和144重量份乙酰乙酸异丙酯，用溶剂500体积份异丙醇溶剂溶解，加入醋酸哌啶盐14.5重量份，于-20～-10℃搅拌24h，放置，过滤即得。
4.如权利要求1所述的一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于：
取151重量份间硝基苯甲醛和144重量份乙酰乙酸异丙酯，用溶剂500体积份异丙醇溶剂溶解，加入醋酸哌啶盐14.5重量份，于-10～5℃搅拌4h，放置，过滤即得。
5.如权利要求1所述的一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于：
取151重量份间硝基苯甲醛和144重量份乙酰乙酸异丙酯，用溶剂500体积份异丙醇溶剂溶解，加入醋酸哌啶盐14.5重量份，于5-45℃搅拌1h，放置，过滤即得。
6.如权利要求1所述的一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于：
取138重量份间硝基苯甲醛和152重量份乙酰乙酸异丙酯，用溶剂500-1000体积份溶剂溶解，加入催化量的醋酸哌啶盐3-100重量份，于-18～38℃搅拌1-12h，放置，过滤即得。
7.如权利要求1所述的一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于：
取160g间硝基苯甲醛和140g乙酰乙酸异丙酯，用溶剂500-1000体积份溶剂溶解，加入催化量的醋酸哌啶盐10-60重量份，于-10～15℃搅拌1-8h，放置，过滤即得。
8.如权利要求1-8任一所述的一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于该溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇。
9.如权利要求1-8任一所述的一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法，其特征在于反应温度为-10～20℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010595408XA CN102557957A (zh) | 2010-12-20 | 2010-12-20 | 一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010595408XA CN102557957A (zh) | 2010-12-20 | 2010-12-20 | 一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102557957A true CN102557957A (zh) | 2012-07-11 |
Family
ID=46404730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010595408XA Pending CN102557957A (zh) | 2010-12-20 | 2010-12-20 | 一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102557957A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4755512A (en) * | 1984-04-11 | 1988-07-05 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities |
-
2010
- 2010-12-20 CN CN201010595408XA patent/CN102557957A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4755512A (en) * | 1984-04-11 | 1988-07-05 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutically useful dihydropyridinyldicarboxylate amides and esters incorporating arylpiperazinylalkyl moities |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 吴国生等: "阿折地平的合成", 《中国新药杂志》 * |
| 陈国斌等: "阿折地平的合成及其结晶的研究", 《化学工业与工程》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102633713B (zh) | 达比加群酯中间体及其制备方法、以及制备达比加群酯的方法 | |
| JP5575921B2 (ja) | テトラゾールメタンスルホン酸塩の製造方法及びそれに用いられる新規化合物 | |
| CN100453542C (zh) | 2-杂环取代的二氢嘧啶消旋化合物的拆分方法 | |
| WO2008078330A1 (en) | Improved process for eprosartan | |
| CA1306261C (fr) | 1,4-dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| EP3514157B1 (en) | Method of preparing glucosylceramide synthase inhibitors | |
| CN103664922A (zh) | 新晶型阿齐沙坦及其制备方法 | |
| CN104829590B (zh) | 一种纯化曲格列汀的方法 | |
| WO2012038904A1 (fr) | Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN1249044C (zh) | 苯并二氢吡喃酮衍生物 | |
| CN111763180A (zh) | 苯并氮杂环类化合物及其制法和药物用途 | |
| CN102557957A (zh) | 一种2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸异丙酯的制备方法 | |
| CN105085396A (zh) | 用于制备贝达喹啉的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN108610316A (zh) | 达格列净的制备方法 | |
| KR101316653B1 (ko) | 헤테로고리 화합물의 제조방법 | |
| CN102219780B (zh) | 制备(3r,5s,e)-7-(2-(n-甲基甲磺酰胺基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-基)-2,2-二甲基-3,5-二氧六环-6-庚烯酸酯的方法 | |
| CA2143249C (fr) | Nouvelles sulfonamides substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| KR101001646B1 (ko) | (ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| CN102775401A (zh) | 一种美洛昔康的合成方法 | |
| EP2616464B1 (en) | Improved process for the preparation of a precursor of sufentanil base | |
| CN103848789B (zh) | 一种伊伐布雷定的制备方法 | |
| CN112409412A (zh) | 一种抗血压盐酸依福地平的合成改进工艺 | |
| NO860465L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater. | |
| CN102391170A (zh) | 一种n,n-二烯丙基-5-甲氧基色胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN102070620A (zh) | 一种抑菌酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20120711 Assignee: Sichuan Shindy Pharmaceutical Chemical Co Ltd Assignor: Kelun Pharmaceutical Research Co., Ltd. Contract record no.: 2013510000052 Denomination of invention: A 2- (3- - Ya Jiaji) method for preparing isopropyl acetoacetate License type: Common License Record date: 20130715 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120711 |