NO860463L - Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med antihypertensive egenskaper. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med antihypertensive egenskaper.

Info

Publication number
NO860463L
NO860463L NO860463A NO860463A NO860463L NO 860463 L NO860463 L NO 860463L NO 860463 A NO860463 A NO 860463A NO 860463 A NO860463 A NO 860463A NO 860463 L NO860463 L NO 860463L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
formula
alkyl
phenylene
given above
Prior art date
Application number
NO860463A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney Brian Hargreaves
Bernard Joseph Mcloughlin
Stuart Dennett Mills
Melvin Joseph Taylor
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO860463L publication Critical patent/NO860463L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår nye kjemiske forbindelser,
særlig nye dihydropyridin-derivater som har antihypertensive egenskaper.
Det er kjent en rekke 2,6-dialkyl-4-aryl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylat-derivater som inhiberer bevegelsen av kalsiumioner i det kardiovaskulære system hos varmblodige dyr, og som derved frembringer en antihypertensiv effekt. Den mest benyttede av disse er nifedipin, som er dimetyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-o-nitrofenylpyridin-3,5-dikarboksylat.
Det er også kjent mange 1-aryloksy-3-aminopropan-2-ol-derivater som har blokkerende virkninger på beta-adrenerge reseptorer og som også frembringer en antihypertensiv effekt.
To av de mest benyttede av disse er propranolol og atenolol,
som er henholdsvis 1-(naft-1-yloksy)- og 1-p-karbamoylmetyl-fenoksy-3-isopropylaminopropan-2-ol.
Det eneste beskrevne forsøk på å kombinere disse to kjemiske struktur-typer til ett molekyl, er publisert av Merck-forskere i Journal of Medicinal Chemistry, 1981, Vol. 24, s. 628-631, hvor en 3-amino-2-hydroksypropoksy-substituent ble innført i 4-aryl-substituenten av et 4-aryl-1,4-dihydropyridin-derivat, men uten særlig hell med hensyn til å oppnå en forbindelse med antihypertensive egenskaper av den type som for-fatterne var ute etter.
Vi har nå funnet at forbindelser med brukbar antihypertensiv virkning kan oppnås ved hensiktsmessig kombinasjon av en 3-aryloksy-2-hydroksypropylamino-del med en 1,4-dihydropyridin-del.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes
et dihydropyridin med formelen:
hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl eller alkoksyalkyl med opp til 6 karbonatomer; hvor R 3 er alkyl med opp til 6 karbonatomer; hvor R 4 er en alfa-forgrenet alkylkjede eller hydroksyalkylkjede som hver kan ha opp til 6 karbonatomer, eller en alfa-forgrenet arylalkylkjede eller alkoksyalkylkjede som hver kan ha opp til 12 karbonatomer, eller acylaminoalkyl hvor acyldelen har opp til 10 karbonatomer, og alkyldelen har opp til 6 karbonatomer; hvor benzenring A har én eller flere ytterligere substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller har substituenten knyttet til 2- og 3-stillingene (dvs. under dannelse av en benzo-2,1,3-oksadiazol-kjerne) ; hvor Ar er fenylen, naftylen, tetrahydronaftylen, indanylen, eller pyridylen som er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, nitro, karbamoyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, alkanoyl, karbamoylalkyl og alkanoylamino som hver kan ha opp til 6 karbonatomer; hvor p er 0 eller 1; hvor q er 1, 2, 3 eller 4; hvor X er -0-, -NH-, -NHCO- eller -C0NH-; hvor X i er en direkte binding eller -0-, -S-, -NH- eller -NHS02-; og hvor Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 1-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen (-0-), svovel (-S-), imino og substituert imino (-NR 5 , hvor R 5 er hydrogen, alkyl eller alkanoyl som hver kan ha opp til 10 karbonatomer, fenyl eller aralkyl med opp til 12 karbonatomer), fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen med opp til 6 karbonatomer, 1,4-piperazindiyl, 1,4-piperidindiyl og amido (-C0NH- eller -NHC0-) grupper;
eller et syreaddisjonssalt derav.
Dihydropyridin-derivatene fremstillet i henhold til opp finnelsen kan ha minst to asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomet på -CHOH-gruppen i alkanolamin-kjeden og karbonatomet i dihydropyridin-kjernens 4-stilling og kan derfor forekomme i racemiske og optisk aktive former. Det er under-forstått at denne oppfinnelse omfatter både den racemiske form av dihydropyridin-derivatet og enhver optisk aktiv form som er i besittelse av antihypertensiv virkning. Hvorledes en racemisk forbindelse spaltes i optisk aktive former og hvorledes den antihypertensive virkning av disse former bestemmes, antas å være alminnelig kjent. Den beta-adrenerge blokkerende virkning er i alminnelighet størst i den optisk-aktive form som har absolutt "S" konfigurasjon av den nevnte -CHOH-gruppe i alkanolamin-kjeden når p er 1 og "R" absolutt konfigurasjon når p er 0.
12 3 5
En passende betydning for R , R , R , R eller en substituent i benzenring A eller Ar når disse grupper er alkyl, er for eksempel metyl, etyl eller isopropyl.
En passende betydning for R 1 eller R 2 når de står for alkoksyalkyl, er for eksempel metoksyetyl, etoksyetyl eller propoksyetyl.
En passende betydning for R 4er for eksempel isopropyl, s-butyl, t-butyl, 2-hydroksy-1,1-dimetyletyl, 2-hydroksy-1-metyletyl, 1-metyl-3-fenylpropyl, 1-metyl-2-fenoksyetyl eller 2-isobutyramidoetyl;
En passende halogensubstituent i benzenringen A eller i Ar, er for eksempel fluor, klor eller brom.
En passende betydning for alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksyalkoksy, alkyltio, karbamoylalkyl eller alkanoylamino-substituenten i Ar, er for eksempel allyl, metoksy, etoksy, isopropoksy, allyloksy, metoksyetoksy, metyltio, karbamoyl-metyl eller acetamido.
En passende betydning for R"* når den er alkanoyl, eller for en alkanoylsubstituent i Ar, er for eksempel formyl, acetyl eller benzoyl.
En passende betydning for R 5når den er aralkyl, eller for en aralkylsubstituent i Ar, er for eksempel benzyl.
En passende betydning for Y er for eksempel et rettkjedet alkylen med formel (-CH2)n-'nvor n er et heltall fra 1 til 12; eller -(CH2)m<C>(CH3)2~;
eller -(CH2)m~NH-(CH2) --(CH2)m-N(CH3)-(CH2)n--(CH2)m-0-(CH2)n-
hvor m og n, som kan være like eller forskjellige, hver er 2, 3, 4 eller 5;
-(CH2)mNHCO(CH2)n-
hvor m er 2, 3, 4 eller 5 og n er 1, 2 eller 3
og hvor m og n, som kan være like eller forskjellige, hver er 1, 2, 3 eller 4 og hvor dobbeltbindingene i den karbocykliske ring er valgfrie (dvs. cykloheksylen-bis-alkylen eller fenylen-bis-alkylen).
Et foretrukket dihydropyridin-derivat i henhold til opp-1 2 finnelsen har den ovenfor angitte formel hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, hver er metyl eller etyl,
3 4
hvor R er metyl, R er isopropyl eller t-butyl, ring A er 3-nitrofenyl, Ar er 1,4-fenylen, p og q begge er 1, X er -0-, X i er en direkte binding eller -0- og Y er alkylen med 2-4 karbonatomer som kan være avbrutt av -0- eller -NHC0-, eller er et syreaddisjonssalt derav. En spesielt foretrukket forbindelse er en hvor -Y-X<1->er -(CH2)2NHCOCH2-, -CH2C<H>20-eller CH2CH2-0-CH2CH2-0-.
Passende syreaddisjonssalter av dihydropyridin-derivatet fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er for eksempel et salt av en uorganisk syre, for eksempel hydroklorid, hydro-bromid,fosfat eller sulfat, eller et salt av en organisk syre, for eksempel oksalat, laktat, succinat, tartrat, acetat, salicylat, citrat, benzoat, beta-naftoat eller adipat.
Bestemte dihydropyridin-derivater fremstillet i henhold til oppfinnelsen fremgår av senere følgende eksempler. Av disse er en foretrukket forbindelse etyl-2-[2-[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenylacetamido]etoksymetyl]-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat.
Dihydropyridin-derivatene kan i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved en hvilken som helst kjemisk prosess som egner seg for fremstilling av analoge forbindelser.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat i henhold til oppfinnelsen, består i omsetning av et epoksyd med formelen:
12 3 1 hvor A, R , R , R , X, X , Y, Ar, p og q har de ovenfor angitte betydninger, med et amin med formelen: hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, eller når p er 0,i omsetning av aminet med et halogenketon med formelen: 12 3 1 hvor A, R, R, R,X,X , Y, Ar og q har de ovenfor angitte betydninger og Hal står for en halogengruppe, for eksempel brom, hvorpå det oppnådde aminoketon reduseres, for eksempel med natriumborhydrid.
Omsetningen kan foretas i et alkoholisk fortynnings-eller oppløsningsmiddel, for eksempel i isopropanol, ved temperaturer opp til kokepunktet for dette.
En annen foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av
et dihydropyridin-derivat hvor gruppen -Y- er alkylen med de ovenfor angitte avbrudd består i å forene de to molekyldelene i avbruddsstedet for Y. Når for eksempel Y er alkylen avbrutt av en amidogruppe -NHCO-, omfatter fremgangsmåten reaksjonen av et amin med formelen:
12 3
hvor A, R , R , R , q og X har de ovenfor angitte betydninger, med en syre med formelen:
HO„C-Y2-X1-Ar(0CHo) CH0HCHoNHR4
2 2 p 2
hvor X 1 , Ar, p og R 4 har de ovenfor angitte betydninger, eller med et aktivert derivat derav og hvor Y 1 og Y 2 er valgt slik
1 2
at -Y -NHCO-Y har den betydning som ovenfor er angitt for Y.
En tredje fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et dihydropyridin-derivat hvor X i er for-skjellig fra en direkte binding, består i omsetning av en forbindelse med formelen:
1 2 3 hvor A,R,R,R,q,XogY har de ovenfor angitte betydninger og hvor Z står for en substituerbar gruppe, med en forbindelse med formelen:
hvor R 4 , X 1, Ar og p har de ovenfor angitte betydninger.
Z kan for eksempel være halogen, for eksempel en brom-eller klorgruppe, eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe.
En fjerde fremgangsmåte for fremstilling av et dihydropyridin-derivat består i omsetning av et aldehyd med formelen:
hvor A har den ovenfor angitte betydning, med et aminokrotonat med formelen: hvor R 1 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, og et ketosyre-derivat med formelen:
2 3 4 1
hvor Ar,p,q,R,R,R,X,X og Y har de ovenfor angitte betydninger.
Prosessen kan foretas i et fortynnings- eller oppløsnings-middel ved de høyere temperaturer som vanligvis benyttes forHantszch-syntesen av dihydropyridiner.
Som nevnt har dihydropyridin-derivatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, antihypertensiv virkning. Dette fremgår av forbindelsens evne til å redusere blodtrykket til en spontant hypertensiv rotte eller en rotte som er hypertensiv som følge av behandling med deoksykortikosteronacetat, eller til en hund som er gjort hypertensiv ved Goldblatfs teknikk ved unilateral nefrektomi og tilstramming av den kontralaterale nyre. Dette er standardtester som benyttes for å påvise antihypertensive virkninger av medikamenter.
Noen av dihydropyridin-derivatene i henhold til oppfinnelsen har beta-adrenerge blokkerende egenskaper, noen har blokkerende virkning på den langsomme kalsiumione-kanal og noen, deriblant et foretrukket dihydropyridin-derivat, har begge virkninger. Beta-adrenerg blokkerende virkning kan demonstreres in vivo ved forbindelsens evne til å inhibere isoprenalin-indusert tachykardi hos rotte eller katt, eller in vitro på et marsvinatrium ved å forskyve dose-responskurven overfor isoprenalin mot høyre. Blokkerende virkning av den langsomme kalsiumkanal kan demonstreres in vitro ved forbindelsens evne til å redusere spontan kontraksjon i et portvene-preparat fra rotte. Også disse utgjør standardtester som benyttes for å påvise de angitte virkninger.
På grunn av de beta-adrenerge og/eller kalsiumkanal blokkerende egenskaper, kan et dihydropyridin fremstillet i henhold til oppfinnelsen også være egnet ved behandling av hjertelidelser så som angina pectoris og hjertearytmier.
Ved dihydropyridin-derivat-doser som gir effektiv antihypertensiv aktivitet hos rotte eller hund, kan det ikke iakttas symptomer på toksisitet.
Dihydropyridin-derivatene kan gis til varmblodige dyr, innbefattet mennesket, i form av et farmasøytisk preparat som inneholder minst ett av de nye dihydropyridin-derivater, eller et syreaddisjonssalt derav, som virkestoff, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.
Egnede preparater utgjøres for eksempel av tabletter, kapsler, vandige eller oljebaserte oppløsninger eller suspensjoner, dispergerbare pulvere, spray- eller aerosol-formuleringer.
De farmasøytiske preparatene kan foruten dihydropyridin-deriyatet, inneholde ett eller flere medikamenter valgt blant sedativer, for eksempel fenobarbiton, meprobamat, klorpromazin og de sedative benzodiazepinmedikamenter, for eksempel klor-diazepoksyd og diazepam; vasodilaterende midler, for eksempel glyceryl-trinitrat, pentaerytritol-tetranitrat, isosorbid-dinitrat og hydralazin; diuretika, for eksempel klortalidon, bendrofluazid, hydroklortiazid og klortiazid; andre antihypertensive midler, for eksempel reserpin, betanidin og guanetidin; hjertemembran-stabiliserende midler, for eksempel kinidin; midler anvendt ved behandling av Parkinson's sykdom og andre muskelskjelvinger, for eksempel benzhexol; kardio-toniske midler, for eksempel digitalispreparater og alfa-adrenerge blokkerende midler, for eksempel fentolamin.
Ved behandling av hjertelidelser, for eksempel angina pectoris og hjertearytmier, eller ved behandling av human hypertensjon, gis dihydropyridin-derivatene i en total peroral dagsdose på mellom 20 mg og 600 mg, eller i en intravenøs dose på mellom 1 mg og 20 mg.
Foretrukne orale doseringsformer er tabletter og kapsler som inneholder 10-100 mg, fortrinnsvis 10-50 mg, virkestoff. Foretrukne intravenøse doseringsformer er sterile oppløsninger av dihydropyridin-derivatet eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, med et virkestoff-innhold på 0,05-1 % vekt/volum, fortrinnsvis 0,1 % vekt/volum.
Eksempel 1
En blanding av etyl-2- [2- [p-(2,3-epoksypropoksy)-fenyl-acetamido]etoksymetyl]-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4- m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat (0,8 g), isopropylamin (5 ml) og etanol (10 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer, avkjølt og inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom etylacetat (10 ml) og vann (10 ml). Det organiske lag ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvorpå residuet ble renset ved hurtig-kromatografi (flash chromatography) på
en silikagelkolonne (Merck 9385, 200 g) med en blanding av toluen, etanol, etylacetat og mettet vandig ammoniumhydroksyd-oppløsning (60:35:20:3 volumdeler) som eluent. I form av en olje ble det derved oppnådd etyl-2-[2-[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenylacetamido]etoksymetyl]-1,4-dihydro-5- metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Elementanalyse:
Beregnet for c3^ u^^/ 10-] q: C, 61,1%; H, 6,6%; N, 8,4%
Funnet: C, 60,8%; H, 6,8%; N, 8,2%.
Protonmagnetisk resonansspektrum (i CD^SOCD^)
Etyl-pyridin-3-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd på følgende måte: En blanding av p-hydroksyfenyleddiksyre (0,456 g) , dicykloheksylkarbodiimid (0,618 g) og metylenklorid (20 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og deretter tilsatt 1- hydroksybenzotriazol (0,405 g) og ornrørt i ytterligere 10 minutter. En oppløsning i metylenklorid (15 ml) av etyl-2-(2-aminoetoksymetyl)-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat (isolert fra 1,6 g av maleat-saltet ved utristing med 15 ml mettet vandig natriumkarbonat-oppløsning og påfølgende tørking over magnesiumsulfat) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter filtrert. Filtratet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med etylacetat (10 ml) og blandingen holdt ved 0°C i 20 timer og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, hvorved det ble oppnådd et fast residuum av etyl-1,4-dihydro-2- [2-p-hydroksyfenylacetamido)etoksymetyl]-5-metoksykarbonyl-6-mety1-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat.
En blanding av denne forbindelse (1,2 g), etanol (20 ml), epiklorhydrin (1,35 ml) og vandig IN natriumhydroksydoppløsning (2,1 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter inndampet til tørrhet, hvoretter residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet, hvorved det ble oppnådd et residuum av det ønskede etyl-pyridin-3-karboksylat som ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av t-butylamin i stedet for isopropylamin. I form av en olje bie etyl-2-[2-[p-(2-hydroksy-3-t-butylaminopropoksy)fenyl-acetamido ] etoksymetyl ] -1 ,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat oppnådd. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Eksempel 3
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av etyl-2-[2-[2-p-(2,3-epoksypropoksy)-fenoksyetoksy]-etoksymetyl]-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitro-fenylpyridin-3-karboksylat og isopropylamin som utgangsmaterialer. Derved ble etyl-2-[2-[2-p-(2-hydroksy-3-isopropyl-aminopropoksy)fenoksyetoksy]etoksymetyl]-1,4-dihydro-5-metoksy-karbony1-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat-sesquihydrat oppnådd i form av en olje. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Etylpyridin-3-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, t>le fremstillet på følgende måte: En blanding av 3-oksapentametylen-1,5-diol (10 g), trifenyl-metylklorid (tritylklorid, 8,8 g) og pyridin (100 ml), ble oppvarmet til 100°C i 2 timer, fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktet ble vasket suksessivt med vann, 1N saltsyre, vann, 10 % (vekt/volum) vandig natrium-karbonatoppløsning og vann, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra en blanding av toluen og petroleter (kp. 60-80°C) , hvilket førte til 2-(2-trityloksyetoksy)-etanol, smp. 113-114°C.
En oppløsning av den ovennevnte etanol (6,3 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble i løpet av 5 minutter dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (1,9 g av en 50 vektprosent suspensjon i parafinolje som var befridd fra oljen ved vask med petroleter) i tetrahydrofuran (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer og deretter avkjølt til 0°C. Etyl-4-klor-3-oksobutyrat (2,98 g) ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter, hvorpå blandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Etanol (10 ml) ble tilsatt, oppløsningen helt over i 1N saltsyre (30 ml) og blandingen ekstrahert tre ganger med dietyleter (50 ml hver gang). De kombinerte eterekstraktene ble vasket med 10 % (vekt/volum) vandig natriumkarbonatoppløsning og så med vann og deretter tørket og inndampet til tørrhet.
En blanding av etyl-3-okso-4-[2-(2-trityloksyetoksy)-etoksy]butyratet som derved ble oppnådd som en olje (2,4 g), metyl-3-aminokrotonat (0,58 g), 3-nitrobenzaldehyd (0,76 g) og etanol (15 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer og deretter inndampet til tørrhet, hvoretter produktet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385)
ved bruk av en blanding av petroleter (kp. 60-80°C) og etylacetat (4:1 volumdeler) som eluent. Vandig 97 volumprosent eddiksyre (10 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 100°C i 30 minutter for å fjerne tritylgruppen, hvorpå blandingen ble inndampet til tørrhet.
Metansulfonylklorid (0,34 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av det oppnådde etyl-1,4-dihydro-2-[2-(2-hydroksy-etoksy)etoksymetyl]-6-metyl-5-metoksykarbonyl-4-m-nitrofenyl-pyridin-3-karboksylat (2,0 g), trietylamin (0,45 g) og metylenklorid (40 ml) som ble avkjølt til -4°C, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer, vasket med vandig 10 % (vekt/volum) natriumkarbonatoppløsning og deretter med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Residuet (2,2 g) ble tilsatt til en blanding av kinol (1,34 g) , kaliumhydroksyd (0,27 g) og dimetyl-formamid (10 ml) som på forhånd var oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 15 minutter. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2 timer, tilsatt vann (20 ml), hvorpå blandingen ble ekstrahert med etylacetat (30 ml). Ekstraktet ble vasket med vandig 10 % (vekt/volum) natriumkarbonatoppløsning og deretter med vann, tørket og inndampet til tørrhet, hvorpå residuet ble renset ved hurtig-kromatografi på en silikagelkolonne (Merck 9385), under bruk av etylacetat og petroleter (kp. 60-80°C)
(1:1 volumdeler) som eluent.
En blanding av det gjenværende etyl-1,4-dihydro-2-[2-(2-p-hydroksyfenoksyetoksy)etoksymetyl]-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat (0,75 g), epiklorhydrin (0,8 ml), vandig 1N natriumhydroksydoppløsning (1,35 ml) og metanol (7 ml), ble omrørt ved romtemperatur i 80 timer og deretter tilsatt vann (20 ml), hvorpå blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat (20 ml hver gang). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørr-het, hvoretter det derved oppnådde ønskede etyl-pyridin-3-karboksylat ble benyttet uten videre rensing.
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1 ble gjentatt med etyl-2-[2-p-(3-klor-2-hydroksypropoksy)fenoksyetoksymetyl]-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-metyl-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat og isopropylamin som utgangsmaterialer. I form av en olje ble det derved oppnådd etyl-2-[2-p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenoksyetoksymetyl]-1,4-dihydro-5-metoksykarbony1-6-mety1-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat-sesquihydrat. Forbindelsens struktur ble bekreftet ved elementanalyse, massespektroskopi og protonmagnetisk resonansspektroskopi.
Etylpyridin-3-karboksylatet benyttet som utgangsmateriale, ble oppnådd på følgende måte: En blanding av 2-p-hydroksyfenoksyetanol (4,0 g), epiklorhydrin (18,2 ml), vandig TN natriumhydroksydoppløsning (29 ml) og etanol (30 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager og deretter inndampet til tørrhet, hvorpå residuet ble ristet med vann (30 ml) og metylenklorid (30 ml). Metylenkloridlaget ble sendt gjennom fase-separasjonspapir og inndampet til tørrhet, og residuet ble omrørt med dietyleter. Blandingen ble filtrert og 2-p-(2,3-epoksypropoksy)fenoksyetanol, smp. 60-62°C, ble oppnådd som et fast residuum.
En oppløsning av ovennevnte forbindelse (4,0 g) i tetrahydrofuran (10 ml) ble i løpet av 30 minutter tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (1,8 g av en 50 vektprosent suspensjon i parafinolje som var befridd for parafin ved vask med petroleter) i tetrahydrofuran og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter avkjølt til 0°C. En til-svarende reaksjonsfølge som den beskrevet i Eksempel 3, ble deretter benyttet med etyl-4-klor-3-oksobutyrat (15,34 g) i den første reaksjon og 3,8 g av det oppnådde etyl-3-okso-butyrat, metyl-3-aminokrotonat (1,17 g), 3-nitrobenzaldehyd (1,53 g) og metanol (20 ml) i den andre reaksjon. Det ønskede etyl-pyridin-3-karboksylat, som ble benyttet uten videre rensing, ble derved oppnådd.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme dihydropyridiner med formelen:
hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, hver er alkyl eller alkoksyalkyl med opp til 6 karbonatomer; R 3 er alkyl med opp til 6 karbonatomer; R 4 er en alfa-forgrenet alkylkjede eller hydroksyalkylkjede som hver kan ha opp til 6 karbonatomer, eller alfa-forgrenet arylalkylkjede eller aryloksyalkylkjede som hver kan ha opp til 12 karbonatomer, eller acylaminoalkyl hvor acyldelen har opp til 10 karbonatomer og alkyldelen har opp til 6 karbonatomer; benzenring A har én eller flere ytterligere substituenter valgt, fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller har substituenten
knyttet til 2- og 3-stillingene (dvs. under dannelse av en benzo'-2 , 1 , 3-oksadiazol-k jerne) ; Ar er fenylen, naftylen, tetrahydronaftylen, indanylen eller pyridylen som er usubstituert eller har én eller flere substituenter valgt fra halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, nitro, karbamoyl og cyano, og alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenyloksy-, alkoksyalkoksy, alkyltio, alkanoyl, karbamoylalkyl og alkanoylamino som hver kan ha opp til 6 karbonatomer; p er 0 eller 1; q er 1 , 2, 3 eller 4; X er -0-, -NH-, -NHC0- eller -CONH; XI er en direkte binding eller -0-, -S-, -NH- eller -NHS02~; og hvor Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 1-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen (-0-), svovel (-S-) , imino og substituert imino (-NR 5 , hvor R 5 er hydrogen, alkyl eller alkanoyl som hver kan ha opp til 10 karbonatomer, fenyl eller aralkyl med opp til 12 karbonatomer), fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen med opp til 6 karbonatomer, 1,4-piperazindiyl, 1,4-piperidindiyl og amido (-C0NH- eller -NHC0-) grupper; eller et syreaddisjonssalt derav,karakterisert ved(a) omsetning av et epoksyd med formelen: 12 3 1 hvor A, R , R , R , X, X , Y, Ar, p og q har de ovenfor angitte betydninger, med et amin med formelen:
hvor R 4 har den ovenfor angitte betydning, eller, dersom p er 0, omsetning av nevnte amin med et halogenketon med formelen: 12 3 1 hvor A, R , R , R , X, X , Y, Ar og q har de ovenfor angitte betydninger og Hal står for en halogengruppe, etterfulgt av reduksjon av det således oppnådde aminoketon; eller (b) for fremstilling av et dihydropyridin hvor gruppen -Y-er alkylen avbrutt av en amidogruppe -NHCO-, omsetning av et amin med formelen: 12 3 hvor A, R / R , R , q og X har de ovenfor angitte betydninger, med en syre med formelen:
hvor X 1 , Ar, p og R 4har de ovenfor angitte betydninger, eller med et aktivert derivat derav, og hvor Y 1 og Y 2 er slik at -Y 1 -NHCO-Y 2- har den samme betydning som ovenfor angitt for Y, eller (c) for fremstilling av et dihydropyridin hvor X 1 er for-skjellig fra en direkte binding, omsetning av en forbindelse med formelen: 12 3 hvor A, R , R , R , q, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, og hvor Z står for en substituerbar gruppe, med en forbindelse med formelen:
hvor R 4 , X 1, Ar og p har de ovenfor angitte betydninger; eller (d) omsetning av et aldehyd med formelen:
hvor A har den ovenfor angitte betydning, med et aminokrotonat med formelen:
hvor R 1 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, og et ketosyre-derivat med formelen: 2 3 4 1 hvor Ar, p, q, R, R, R, X, X og Y har de ovenfor angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedfremstilling av en forbindelse hvor R 1 og R 2, som kan være like eller forskjellige, 3 4 hver er metyl eller etyl, hvor R er metyl, R er isopropyl eller t-butyl, ring A er 3-nitrofenyl, Ar er 1,4-fenylen, p og q begge er 1, X er -0-, X 1 er en direkte binding eller -0- og Y er alkylen med 2-4 karbonatomer som kan være avbrutt av -0- eller -NHC0-, eller et syreaddisjonsalt derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedfremstilling av en forbindelse hvor -Y-X<1->er -(CH2)2NHCOCH2-, -CH2CH20- eller -CH2CH2-0-CH2CH2-0-.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedfremstilling av for-bindelsen etyl-2-[2-[p-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenylacetamido]etoksymetyl]-1,4-dihydro-5-metoksykarbonyl-6-mety1-4-m-nitrofenylpyridin-3-karboksylat. Sammendrag Det beskrives et dihydropyridin med formelen: 1 2 3 hvor R og R hver er alkyl eller alkoksyalkyl, hvor R er alkyl, R 4 er en alfa-forgrenet alkyl-, hydroksyalkyl-, aryl-alkyl-, aryloksyalkyl- eller acylaminoalkylkjede, hvor benzenring A har én eller flere substituenter valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og alkyl, eller har substituenten =N-0-N= knyttet til 2- og 3-stillingene; Ar er fenylen, naftylen, tetrahydronaftylen, indanylen eller pyridylen som er usubstituert eller har én eller flere substituenter, hvor p er 0 eller 1; q er 1, 2, 3 eller 4; X er -0-, -NH-, -NHCO- eller -CONH; X1 er en direkte binding eller -0-, -S-, -NH- eller -NHS02-; Y er en rett eller forgrenet alkylenkjede som eventuelt kan være avbrutt med én eller to grupper valgt fra oksygen, svovel, imino, substituert imino, fenylen, substituert fenylen, pyridylen, cykloalkylen, 1,4-piperazindiyl, 1,4-piperidindiyl og amido-grupper; eller et syreaddisjonssalt derav. Forbindelsene har beta-adrenerge blokkerende egenskaper og/eller blokkerende egenskaper på den langsomme kalsiumione-kanal og kan benyttes ved behandling av hypertensjon. Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
NO860463A 1985-02-11 1986-02-10 Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med antihypertensive egenskaper. NO860463L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858503429A GB8503429D0 (en) 1985-02-11 1985-02-11 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO860463L true NO860463L (no) 1986-08-12

Family

ID=10574274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860463A NO860463L (no) 1985-02-11 1986-02-10 Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med antihypertensive egenskaper.

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0194048A1 (no)
JP (1) JPS61243063A (no)
AU (1) AU5326286A (no)
DK (1) DK65786A (no)
ES (1) ES8802027A1 (no)
FI (1) FI860619A (no)
GB (1) GB8503429D0 (no)
GR (1) GR860367B (no)
HU (1) HUT40414A (no)
IL (1) IL77802A0 (no)
NO (1) NO860463L (no)
PT (1) PT82009B (no)
ZA (1) ZA86852B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9117340D0 (en) * 1991-08-10 1991-09-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Dihydropyridine compounds,and process for their preparation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2228363A1 (de) * 1972-06-10 1974-01-03 Bayer Ag 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2753946A1 (de) * 1977-12-03 1979-06-13 Bayer Ag 1-n-aryl-1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI860619A0 (fi) 1986-02-11
EP0194048A1 (en) 1986-09-10
ES8802027A1 (es) 1988-03-16
PT82009B (en) 1987-12-16
GB8503429D0 (en) 1985-03-13
JPS61243063A (ja) 1986-10-29
GR860367B (en) 1986-06-03
FI860619A (fi) 1986-08-12
PT82009A (en) 1986-03-01
ES551848A0 (es) 1988-03-16
IL77802A0 (en) 1986-08-31
ZA86852B (en) 1987-07-29
DK65786A (da) 1986-08-12
DK65786D0 (da) 1986-02-11
AU5326286A (en) 1986-08-14
HUT40414A (en) 1986-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91527B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar (S)-1-(3-dimetylaminopropyl)-1-(4&#39;-fluorfenyl)-1,3-dihydrobensofuran-5-karbonitril
US4892875A (en) Substituted heterocyclylalkyl esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids
US4707486A (en) Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use
CS228506B2 (en) Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid
JPH0272171A (ja) 新規なベンゾピラン誘導体およびその製法
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
CH633266A5 (en) Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds
Alajarin et al. Synthesis, structure, and pharmacological evaluation of the stereoisomers of furnidipine
NO860471L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye heterocykliske derivater.
EP0197488A2 (en) 1,4-Dihydropyiridine derivative, a process for preparing the same, a pharmaceutical composition as well as the use thereof
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
US5017586A (en) 5-dialkylaminomethyl-2-furanomethanol derivatives having anti-hypertensive properties
NO860464L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater.
NO860462L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et dihydropyridin.
NO860463L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med antihypertensive egenskaper.
EP0194751B1 (en) Dihydropyridine alkanol amines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS62281860A (ja) アルキレンアミノアルキレン　ヘテロ原子基を有するジヒドロ−３，５−ジカルボキシレ−ト
NO860461L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridin-derivater
NO167029B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinkarboksylsyrederivater
JPH0314020B2 (no)
WO1986002640A1 (en) Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties
RU2155751C2 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина, смесь их изомеров или отдельные изомеры, фармацевтическая композиция на их основе и 2-хлор-3-цианобензальдегид
EP0314038A1 (de) Neue Pyrrolidine
JPH01156959A (ja) 抗腫瘍効果増強剤
EP0741705A1 (en) 4-(2-(3-aryloxy-2-hydroxypropylamino alkyloxy)-5-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridines as antihypertensive agents