JPS61243063A - ジヒドロピリジン、その製法及びこれを含有する高血圧治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規化合物殊に抗高血圧作用を有する新規ジヒ
ドロぎりジン誘導体及びこれを含有する抗高血圧剤に関
する。

従来の技術 飄血動物の心臓脈管系中のカルシウムイオンの運動全阻
止し、この際に抗高血圧作用を生じ、６４＜１２）２　
、６　ＩＦアルキル−４−アリール−１，１−ジヒｒロ
ビリジンー３．５−ジカルボキシレート誘導体は公知で
ある。これらのうちの最も使用されているものは、ニフ
ェジぎン（ｎ１ｆｅｄｉｐｉｎｅ　：これは１，４−ジ
ヒドロ−２゜６−１メチル−４−〇−二トロフェニルｔ
リジンー３．５−ジカルボン酸ジメチル）である。

β−アｒレナリン受容器遮断特性を有し、抗高血圧作用
を生じる多くの１−アリールオキシ−３−アミノ−プロ
パン−２−オール誘導体も公知である。これらの最も使
用されている２２！ｊはプロシラノロール（ｐｒｏｐｒ
ａｎｏｌｏｌ）及びアテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ　
）であり、これらは、それぞれ、１−（ナフチ−１−イ
ルオキシ）−及び１−ｐ−カルバモイルメチルフェノキ
シ−３−イソゾロビルアミノゾロパン−２−オールであ
る。

ジャーナル・オデ・メディカル・ケミストリイ（、Ｔｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　）　１９８１．２４巻、６２８〜６３１頁にメルク
社員によシ、これら２種の型の化合構造ｔ−１分子中に
一緒にする試みが報告されているだけであり、ここでは
、３−アミノ−２−ヒドロキシゾロポキシ置換分を４−
アリール−１，４−ジヒドロ−リジン誘導体の４−アリ
ール置換分向に導入した力＼著者によシ探究されたこの
型の抗高血圧作用上宿する化合物上形成することはあま
シ成功しなかった。

発明が解決しようとする問題点 有用な抗高血圧作用上宿するこの化合物は、３−アリー
ルオキシ−２−ヒｒロキシゾロぎルアミノ分と１．４−
ジヒドロぎりジン分とを適当に一緒にすることによシ得
られることが判明した。

問題点を解決するための手段 本発明によれば、式： 〔式中Ｒ１及びＲ２は同一又は異なるものであってよく
、それぞれ、炭素原子数最高６のアルキル又はアルコキ
シアルキル基であり、ｕ’は炭素原子数最高６のアルキ
ル基であシ　Ｒ４は、各々炭素原子数最高６のα−分枝
鎖アルキル又はとド四キシアルキル基であるか又は、各
々炭素原子数最高１２の６−分枝鎖アリールアルキル又
はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原子数が
最高１０で、アルキルの炭素原子数が最高６のアシルア
ミノアルキル１であり、ベンゼン環Ａは）、　！：Ｉ　
、ｐｙｌｈン、シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及
び炭素原子数最高６のアルキル基から選択した置換分の
１個以上を有するか又は２−又は３位に結合した置換分
−Ｎ−０−Ｎ−金有しく即ちベンゾ−２，１，３−オキ
サジアゾール核を形成）、Ａｒはフェニレン、ナフチレ
ン、テトラヒドロナフチレン、インダニジン又はぎリジ
ジンであり、これらは非置換であるか又ハハロゲン、ト
リフルオルメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カル
バモイル及びシアノ及び各々炭素原子数最高６のアルキ
ル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アル
コキシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カル
バモイルアルキル及びアルカノイルアミノから選択した
置換分１個以よを有し、ｐは０又は１であり、ｑは１．
２．３又は４であり、Ｘは一〇−１−ＮＨ−１−Ｎ）１
００−又は−０ＯＮＨテあシ、Ｘｉは直接結合又は−ｏ
−、−ｓ−、−皿一又は−Ｎｕｓｏ、−であり、Ｙは、
酸素（−０−）、硫黄（−ト）、イミノ及び置換イミノ
（−ＮＲ”　％ここでＲδは水素、各々炭素原子数最高
１０のアルキル、アルカノイル、フェニル、炭素原子数
最高１２のアラルキルである）、フェニレン、置換フェ
ニレン、ぎリジジン、炭素原子数最高６のシクロアルキ
レン、１．４−）５ペラジンジイル、１．４−ぎベリジ
ンジイル及びアミド（−０ＯＮＨ−又は−ＮＨＯＯ−）
基から選択した１個又社２個の基で中断されていてよい
炭素原子数１〜１２の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基で
ある〕のジヒドロぎりジン又はその酸付加塩が得られる
。

本発明のジヒドロピリジンは、少なくとも２個の不斉炭
素原子を有し、即ち、アルカノールアミン鎖中の一〇Ｈ
Ｏ）！−基の炭素原子及びジヒぜ口ぎリジン核の４位の
炭素原子を有し、従って、ラセミ形及び光学活性形で存
在しうる。本発明は、ジヒドロピリジン誘導体のラセミ
形及び抗高血圧活性含有する任意の光学活性彫金包含し
、ラセミ化合物を光学活性形に分割する方法及びこれら
の形の抗高血圧活性の測定法は慣用の一般的知識に属す
る。β−アドレナリン遮断活性は通例ｐ−１の場合のア
ルカノールアミン鎖中の前記−０ＨＯＨ−基のＳ絶対配
置、及びｐ−００場合はＲ絶対配置を有する光学活性形
で優れていることが理解される。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒδ又はベンゼン環人中の置換分又
はＡｒがアルキル基である場合の好適なものの例は、メ
チル、エチル又はイソゾロぎルである。

Ｈｌ又はＲ２がアルコキシアルキルで、ある場合の好適
なものの例は、メトキシエチル、エトキシエチル又はゾ
ロボキシエチルである。

Ｒ４の好適なものの例は、イソゾロビル、θ−テチル、
ｔ−エチル、２−ヒドロキシ−１゜１−ジメチルエチル
、２−ヒドロキシ−１−メｆｋＺチＡｉ、１−　メチル
−３−フェニルゾロピル、１−メチル−２−フェノキシ
エチル又ハ２−イソブチルアミドエチルである。

ベンゼン環人中又はＡｒ中の好適なハｏｐン置換分の例
は弗素、塩素又は臭素である。

Ａｒ　中のアケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、
アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、カルバモイルア
ルキル又はアルカノイルアミノ償換分の好適なものの例
は、アリル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ア
リロキシ、メトキシエトキシ、メチルチオ、カルバモイ
ルメチル又はアセタミドである。

Ｒ５がアルカノイルである場合又はＡｒ中のアルカノイ
ル量換分の好適なものの例は、ホルミル、アセチル又は
ベンゾイルである。

Ｒ５がアラルキルである場合又はＡｒ中のアラルキル置
換分の好適なものの例は、ベンジルである。

Ｙの好適なものの例は次のもである二重ニー　（ＣＨ２
）ｎ−の直鎖アルキレン（ここでｎは１〜１２の整数で
ある）又は−（ＣＨｚ）ｒｎＯ（ＣＴ（ｓｈ−１−（ｏ
Ｈ２）ｍ−Ｎａ−（ａａｚ）ｎ−１−（（Ｒ２）ｍ−Ｎ
（ＣＨｓ）−（Ｃ！Ｈ２）ｎ−１（ここでｍ及びｎは同
一又は異なるものであってよく、それぞれ２．３．４又
は５である）又は （ここでｍは２．３．４又は５であり、ｎは１．２又は
３である）又は （ここでｍ及びｎは同一又は異なるものであってよく、
各々１．２．３又は４であり、ここで炭素環中の二重結
合は任意である、即ちシクロヘキシレン−又ハフエニジ
ンーースーアルキレンである）。

本発明の有利なジヒドロぎりジン誘導体は、前記の式（
ここでＲ１及びＲ２は同一又は異なるものであってよく
、各々メチル又はエチルであシ　Ｒ３はメチルであシ　
Ｒ４はイソプロピル又はｔ−ブチルであり、環Ａは３−
ニトロフェニル”？’アｊ）、Ａｒは１．４−フェニレ
ンでアシ、ｐ及びｑは共に１であり、ｘは一〇−であり
、ｘ’は直接結合又は−〇−であり、Ｙは一〇−又は−
ｇｃｏ−で中断されていてよい炭素原子数２〜４のアル
キレンである）を有するか又はこのような、化合物の酸
付加塩である。特に有利な化合物は、式中の−Ｙ−Ｘｉ
−が−（ＣＨ２）２ＮＨＯＯＯＨ２−１−ＯＨ，（！Ｈ
２Ｏ−又は−０Ｈ２ＣＨ２−０−ＯＨ２０Ｈ，−０−で
あるものである。

本発明のジヒＶ口ぎりジン紡導体の好適な酸付加塩の例
は、無機酸から誘導した塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、燐酸塩又は硫酸塩又は有機酸から誘導した塩例えば蓚
酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチ
ル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、β−ナフトエ酸塩又
はアジぎン酸塩である。

本発明の詳細なジヒドロピリジン誘導体は後の実施例に
記載する。これらのうち有利な化合物は、２−（２−Ｃ
ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロぎルアミノゾロポ
キシ）フェニルアセタミド〕−エトキシメチル）−１，
４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
４−ｍ−二トロフェニルヒリシンー３−カルボン酸エチ
ルである。

本発明のジヒドロピリジン誘導体は、化学的に類似の化
合物の製造に有用であることの任意の化学的方法で製造
できる。

本発明のジヒドロピリジン誘導体の製造のための有利な
１方法は次の反応よシなる；式：〔式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ３、Ｘ、　Ｘｌ、　Ｙ、　Ａｒ。

ｐ及びｑは前記のものを表わす〕のエポキシｒと式： 〔式中Ｒ４は前記のものを表わす〕のアミンとの反応又
はｐが０である場合は、前記式のアミンと式： Ｈ 〔式中Ａ、Ｒ１、Ｒ”、Ｒ３、Ｘ、　Ｘｌ、　Ｙ、　Ａ
ｒ及びｑは前記のものを表わし、Ｈａｍはハロゲン例え
ば臭素である〕のハロケトンとの反応及び引続くこうし
て得たアミノケトンの例えばホウ水素化ナトリウムでの
還元。

これら反応は、アルコール性稀釈剤又は溶剤例えばイソ
ゾロパノール中で、前記稀釈剤又は溶剤の沸点までの温
度で実施することができる。

Ｙが前記のように中断されたアルキレンである本発明の
ジヒドロぜリジン誘導体ｔＭ造するための第２の有利な
方法は、分子の２部をＹの中断点で接合することよシな
る。従って、例えば、Ｙがアミド基（−ＮＨＯＯ−）で
中断されたアルキレンである場合は、この方法は、式：
〔式中Ａ、　Ｒ１，Ｒ”、Ｒ３、ｑ及びＸは前記のもの
を表わす〕のアミンと式： ％式％ 〔式中Ｘｌ、Ａｒ、ｐ及びＲ４は前記のものを表わし、
Ｙｌ及びＹ２は−Ｙ１−ＮＨＯＯ−Ｙ　２−が前記Ｙと
同じものであるようなものである〕の酸又はその活性化
誘導体との反応よシなる。

式中のｘｌが直接結合以外の場合のジヒドロぎりジン誘
導体ｔ−ｍ造するために好適な第３の方法は、式： 〔式中Ａ、　Ｒ１，Ｒ”、Ｒ３，９％　！及びＹは前記
のものを表わし、２は排除しうる基である］の化合物と
式： ％式％ 〔式中Ｒ’、Ｘｌ、　ＡＸ”及びｐは前記のもの管表わ
す〕の化合物との反応よシなる。

２の好適なものの例は、ハロゲン例えば臭素又は塩素又
はスルホニルオキシ基例えばメタンスルホニルオキシ又
はｐ−）ルエンスルホニルオキシ基である。

本発明のジヒドロピリジン誘導体の第４の製法は、式： 〔式中人は前記のものを表わす〕のアルデヒドと式： ％式％ 〔式中Ｒ１及びＲ３は前記のものを表わす〕のアミノク
ロトネート及び式： ％式％ 〔式中”ｒｓ　Ｐ％　ｑｓ　Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｘ
ｌ及びＹは前記のものｔ表わす〕のケト酸との反応よシ
なる。

この方法は、稀釈剤又は溶剤中で、高めた温度で、ジヒ
ドロピリジンのハンチ合成（Ｈａｎｔａｚｃｈｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ　）に慣用の条件で実施できる。

前記のように、本発明のジヒドロぎりジン誘導体は、抗
高血圧活性を有する。これは、自然の高血圧ラッテまた
はデオキシコルチコステロンアセテートでの処理によシ
高血圧性にしたラッテ、！！九は１側腎切除術のイルＶ
プラット技術によシ対側腎臓挾止によって高血圧性にし
たイヌの血圧を低下しうろことによって表わすことがで
きる。これらはすべて、医薬の抗高血圧作用を表わすた
めに使用される標準試験である。

本発明のジヒドロピリジン誘導体の若干は、β−アドレ
ナリン作動神経遮断作用を有し、それの若干はカルシウ
ムイオンスローチャンネル１１１ｉ　（８１ｏｗ　ｃｈ
ａｎｎｅｌ　’ｂｌｏｃｋｉｎｇ　）作用を有し、かつ
それらの若干はかかる作用の双方を有する。

本発明のすぐれたジヒドロピリジン誘導体はかかる作用
を双方共有する。β−アドレナリン作動神経遮断作用は
、生体内では化合物がラッテま九はネコにおけるインゾ
レナリン銹発頻脈を阻止する能力によシ、又は試験管内
ではモルモット心房のイソゾレナリンに対する用量応答
曲線を右方へずらすことにより【示すことができる。カ
ルシウムイオンスローチャンネル遮断作用は、試験管内
で化合物がラッテの一脈生成における自発性収縮減少能
力によって表わすことができる。これらはすべて前記作
用を表わすために使用される標準試験である。

β−アｒレナリン作動神経遮断および／またはカルシウ
ムイオンスローチャンネル遮断作用のため、本発明のジ
ヒドロピリジンは、狭心症や心臓不整脈のような心臓疾
患の治療にも有用である。

ラッテまたはイヌにおいて有効な抗高血圧作用を生成す
るジヒドロぎりジン誘導体の用量において、毒性の特徴
は出現しない。

本発明のジヒドロピリジン誘導体は、ヒトを含む温血動
物に、有効成分として本発明のジヒドロぎリジン誘導体
少なくとも１８１１またはその酸付加塩、それの薬学的
に許容しうる希釈剤または相持剤とともに含有する調合
剤医薬の形で投与することができる。

適当な調合剤は、九とえば錠剤、カプセル、水溶液また
は油溶液、分散性粉末、スプレーまたはエーロゾル剤で
ある。

との調合剤は、本発明のジヒドロピリジン誘導体に加え
て、鎮静剤、たとえばフェノパル−トン、メゾロバメー
ト、クロロゾロマシンおよびベンゾジアゼピン系鎮静剤
、たとえばクロルジアゼポキシドおよびジアゼパム；血
管拡張剤、たとえばグリセリルトリニトレート、ペンタ
エリスリトール４硝酸塩、イソツル♂ｖ２硝酸塩および
ヒドララジン；利尿剤、たとえばクロルタ９　ｐン、ベ
ンドロフルアジド、ハイドロクロロチアジドおよびクロ
ロチアジド；他の抗高血圧剤、たとえばレセルぎン、ペ
タニシンおよびグアネチジン；心臓弁膜安定剤、たとえ
ばキニジン；パ−キンソン病および他の震せんの治療に
使用される薬剤、たとえばベンズヘキサゾール；強心剤
、たとえばジギタリス製剤；およびα−アドレナリン作
動神経遮断剤、たとえばフェントールアミンから選ばれ
た１橿または数種の薬物を含有していてよい。

心臓疾患、たとえば狭心症および心臓不整脈の治療のた
め、またはヒトにおける高面圧症の治療のために使用す
る場合には、ジヒドロピリジン誘導体は１日当り２０ダ
〜６００ダの全経口用量で投与するか、または１１ｎ９
〜２０ｕｖの静脈内注射で適用することが期待される。

有利な経口剤形は、有効成分１０〜１００＃、有利に１
０■ま九は５０＃ｔ’含有する錠剤またはカプセルであ
る。有利な箭脈内注射剤形は、有効成分０．０５％〜１
　％　Ｗ／Ｖ　、とくに有効成分０．１ｑｂＷ／マを含
有するジヒドロピリジン誘導体またはその無害な酸付加
塩の安定な溶液である。

実施例 次の実施例によシ本発明を詳述するが、これに限定され
るものではない。

例１ エチル２−［２−（ｐ−（２，３−エポキシｆＴ：１ｇ
＊シ）−フエニルアセタミド〕エトキシメチル｝−１，
４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カルホキシレー
）　（０，８ｇ）、イソゾロぎルアミンＣ３ｄ）及びエ
タノール（１０ｙ）の混合物を還流下に６時間加熱し、
冷却しかつ減圧下に蒸発乾個させ、残分を酢酸エチル（
１０ｍ）と水（１０ｍ）との間に分配させた。有機相を
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発
乾個させ、残分をシリカゲルカラム（メルク９３８５．
２００ｇ）上の７ラツシユクロマトグラフイで、溶離剤
としてのトルエン、エタノール、酢酸エチル及び飽和ア
ンモニア水の６０：３５：２０：３（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ　
）　？！ｉ合物金用金工精製した。こうして、油状物と
して、エチル２−（２−［”ｐ−（２−ヒドロキシ−３
−インゾロビルアミノゾｅｌ＆キ”）フエニルアセタミ
ド〕エトキシメチル｝−１，４−ジヒドロ−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピ
リジン−６−カルボキシレートが得られ、この構造を元
素分析及び陽子磁気共鳴スペクトル分析によシ確認し九
。

元素分析 実測値０６０．８％、Ｈ６，８チ、Ｈ８，２チ０３４Ｈ
４４Ｎ４０１０に対する 計算値　０６１．１％、Ｈ６，６％、　Ｎ　８．４％出
発物質として使用されたエチルピリジン−３−カルボキ
シレートは次のようにして得られた： ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸（０，４５６ｇ）、ジシク
ロへキシルカルボジイミド（０，６１８＆）及び塩化メ
チレン（２０−ｚ）の混合物を室温で１０分間攪拌し、
１−ヒｒロキシペンゾトリアゾール（０，４０５ｇ）　
’に添加し、混合物全史に１０分間攪拌した。塩化メチ
レン（１５１１Ｉ）中のエチル２−（２−アミノエトキ
シメチル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニ
ル−６−メ？ルー４−ｍ−ニトロフェニルキリジン−３
−カルボキシレート（そのマレイン酸塩１．６ｇから、
飽和炭酸ナトリウム水１５．ｄでの振出及び硫酸マグネ
シウム上での乾燥により単離）の溶液を添加し、混合物
を室温で２０時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾個させ島
残分を酢酸エチル（１０ｄ）と共に攪拌し、混合物ｔＯ
℃で２０時間保持し、次いでａ＃ｌ過した。

濾液を蒸発乾個させると、固体残分として、エチル１．
４−ジヒドロ−２−［２−ｐ−ヒドロキシフェニルアセ
タ、％　Ｐ　）エトキシメチル〕−５−メトキシカルボ
ニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルヒリジジン
３−カルボキシレートが得られた。

前記化合物（１，２，ｌ、エタノール（２０，ｄ）、エ
ピＩロルヒＹＵ７Ｃ１，５５ｄ）及びＮ−水酸化ナトリ
ウム水溶液（２，１ｍ）の混合物を実験室温度で２０時
間攪拌し、次いで、蒸発乾個させ、残分を酢酸エチルと
水との間に分配させ九。

有機相を分離し、硫酸ｉグネシウム上で乾燥させ、蒸発
乾個させると、残分として所望エチルピリジン−３−カ
ルボキシレートが得られ、これは更に精製せずに使用さ
れた。

例２ イソゾロビルアミンの代りにｔ−ブチルアミンを用いて
、例１に記載の方法を繰シ返した。

こうして、油状物としてエチル２−（２−（ｐ−（２−
ヒドロキシ−３−ｔ−プチルアミノプロポキシ）フェニ
ルアセタミ）？〕−エトキシメチル１１．４−ジヒドロ
−５−メ）−？ジカルボニルー６−メチルー４−ｍ−ニ
トロフェニルピリジン−６−カルボキシレートが得うれ
、この構造を元素分析及び陽子磁気共鳴スペクトル分析
によシ確認した。

例３ 出発物質としてエチル２−（２−（２−ｐ−（２，３−
エボキシゾロポキシ）−フェノキシエトキシフェトキシ
メチルｉ１．４−ジヒｒロー５−メトキシカルボニル−
６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カ
ルボキシレート及びイソゾロぎルアミンを用いて、例１
の記載の方法を繰シ返した。こうして、油状物として、
エチル２−（２−Ｃ２−ｐ−（２−ヒドロキシ−６−イ
ツゾロビルアミノゾロポキシ）フェノキシエトキシフェ
トキシメチル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカル
ボニル〕−６−メチル−４−ｍ−ニトロフェニル−ぎリ
ジン−３−カルボキシレート・セスキ水和物が得られ、
この構造を元素分析、質量スペクトル分析及び陽子磁気
共鳴スペクトル分析で確認した。

出発物質として使用したエチルピリジン−３−カルボキ
シレートは次のようにして製造した：３−オキサペンタ
メチレンー１．５−ジオール（１０，Ｆ）、塩化トリフ
ェニルメチル（塩化トリチル；　８．８　ｇ）及びぎリ
ジン（１００ａＪ）の混合物を１００℃で２時間加熱し
、水（１００ｄ）で稀釈し、ジエチルエーテルで抽出し
た。

エーテル抽出物を水、水性Ｎ−塩酸、水、１０ｗ／ｖ％
炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次に洗浄し、蒸発乾個
させた。残分をトルエンと石油エーテル（沸点６０〜８
０°Ｃ）との混合物から晶出させると、２−（２−）リ
チルオキシェトキシ）エタノール（融点１１３〜１１４
°Ｃ）が得られた。

テトラヒドロ７ラン（５０、ｄ　）中の前記エタノール
（６，３ｇ）の溶液を１テトラヒＰロアラン中の水素化
ナトリウムの攪拌懸濁液（パラフィン油中の５０ｗ／ｖ
％懸濁液１．９ｇ、これから油状物が石油エーテルで洗
浄した）に５分間にわたり滴加し、混合物を実験９温度
で４．５時間攪拌し、次いで、０°Ｃに冷却した。エチ
ル４−クロルー３−オキンデチレー）　（２，９８，９
）　ｔ−３０分間にわたシ滴加し、室温まで上昇させ、
１８時間攪拌した。エタノール（１０，ｄ）全加え、溶
液をＮ−塩酸水中に注ぎ、混合物をジエチルエーテル（
各５０４）で６回抽出した。集めたエーテル抽出物ｅ１
０ｗ／ｖ％炭酸ナトリウム水溶液で、次いで水で洗浄し
、乾燥させ、蒸発乾個させた。

こうして得た油状物としてのエチル３−オキソ−４−（
２−（２−）リチルオキシェトキシ）エトキシ〕ブチレ
ー）（２，４ｇ）、６−アミノクロトン酸メチル（−０
，５８Ｆ）、３−ニトロベンズアルデヒ）Ｆ　（０，７
６ｇ）及びエタノール（１５ｍ）の混合物を還流下に１
８時間加熱し、次いで、蒸発乾個させ、生成物をシリカ
デルカラム（メルク９３８５）上でのフラッシュクロマ
トクラフイによ〕、溶離剤としての石油エーテル（沸点
６０〜８０　℃）と酢酸エチルとの４：　１　ｖ／ｖ混
合物を用いて精製した。９７　ｖ／ｖ％酢酸水（１０，
ｄ）を添加し、混合物を１００”０で３０分間加熱して
トリチル基を除去し、混合物を蒸発乾個させた。

塩化メタンスルホニル（０，３４ｖｌ）　ｔ？、コうし
て得タエチル１．４−ジヒドロ−２−Ｃ２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）エトキシメチル〕−６−メｆルー５−
メトキシカルボニル−４−ｍ−二トロフェニルキリジン
−３−カルホキシレー）（２，０ｇ）、）リエチルアミ
ン（０，４５ｇ）及び−４℃に冷却した塩化メチレン（
４〇−）の混合物に添加し、この混合物を０℃で２時間
攪拌し、１０ｗ／ｖ％炭酸ナトリウム水溶液次いで水で
洗浄し、乾燥させ、蒸発乾個させた。

残分（２，２９）をキノール（１，３４１り、水酸化カ
リウム（０，２７９）及び還流下に１５分間加熱した。

ジメチルホルムアミド（１０ｄ）の混合物に加え、この
混合物全還流下に２時間加熱し、水（２０ｄ）’ｌ加え
、混合物を酢酸エチル（３０，ｖ）で抽出した。抽出物
ｋ　１０　ｗ／ｖ％炭酸す）　ＩＪウム水溶液で、次い
で水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾個させ、残分をシリカ
ゲル（メルク９３８５）カラム上でのフラッシュクロマ
トグラフィによシ、酢酸エチルと石油エーテル（沸点６
０〜８０°Ｃ）との１　：　１　ｖ／ｖ混合物を溶離液
として用いて精製した。

残留エチル１．４−ジヒドロ−２−Ｃ２−Ｃ２−ｐ−ヒ
ｒロキシフエノキシエトキシ）エトキシメチル］−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−４−ｍ−二トロフェ
ニルヒリジンー３−カルボキシレート（０，７５、＠　
）　、エビクロルヒレリン（０，８ｄ）、Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（１，３５ｄ）及びメタノール（７ｄ）
の混合物上実験室温度で８℃時間攪拌し、水（２０ｙ）
を添加し、混合物を酢酸エチル（各２０ｄ）で２回抽出
した。集めた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾個
させると、所望のエチル　ぎりジン−６−カルボキシレ
ートが得られ、これは更に精製せずに使用できた。

例４ エチル２−　Ｃ２−ｐ　−（３−クロル−２−ヒドロキ
シゾロポキシ）−フェノキシエトキシメチル］−１，４
−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−４
−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カルボキシレート
及びイソプロピルアミンを出発物質として用いて、例１
に記載の方法を繰シ返した。こうして、油状物としてエ
チル２−［２−ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソゾロぎ
ルアミノゾロポキシ）フェノキシエトキシメチル−１，
４−ジヒＹロー５−メトキシカルボニル−６、−メチル
−４−ｍ−二トロフェニルヒリシンー３−カルボキシレ
ート［株］セスキ水和物が得られ、この構造を元素分析
、質量スペクトル分析及び陽子磁気共鳴スペクトル分析
により確認した。

出発物質として用いたエチル　ピリジン−６−カルボキ
シレートは次のようにして得た：２−ｐ−ヒドロキシフ
ェノキシエタノール（４，０、ｌｉ’　）、エビクロル
ヒダリン（１８，２Ｍ）、Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
Ｃ２９ｄ）及びエタノール（５０ｄ）の混合物を実Ｆａ
室温度で４日間攪拌し、次いで蒸発乾個させ、残分を水
（３０ｄ）及び塩化メチレン（３０ｙ）と共に振った。

墳化メチジン層金相分離紙を通過させ、蒸発乾個させ、
残分全ジエチルエーテルと共に攪拌し念。混合物を濾過
すると、固体残分として２−１）−（２，り一エボキシ
プロボキシ）フェノキシエタノール（融点６０〜６２°
Ｃ）が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なるものであつて
   よく、それぞれ炭素原子数最高６のアルキル又はアルコ
   キシアルキル基であり、Ｒ＾３は炭素原子数最高６のア
   ルキル基であり、Ｒ＾４は、各々炭素原子数最高６のα
   −分枝鎖アルキル又はヒドロキシアルキル基であるか又
   は、各々炭素原子数最高１２のα−分枝鎖アリールアル
   キル又はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原
   子数が最高１０でアルキルの炭素原子数が最高６のアシ
   ルアミノアルキル基であり、ベンゼン環ムはハロゲン、
   シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及び炭素原子数最
   高６のアルキル基から選択した置換分の１個以上を有す
   るか又は２−又は３位に結合した置換分＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝
   を有し（即ちベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール核
   を形成）、Ａｒはフエニレン、ナフチレン、テトラヒド
   ロナフチレン、インダニレン又はピリジレンであり、こ
   れらは非置換であるか又はハロゲン、トリフルオルメチ
   ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシ
   アノ及び各各炭素原子数最高６のアルキル、アルケニル
   、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキ
   シ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアルキ
   ル及びアルカノイルアミノから選択した置換分１個以上
   を有し、ｐは０又は１であり、ｑは１、２、３又は４で
   あり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯ
   ＮＨであり、Ｘ＾１は直接結合又は−Ｏ−、−Ｓ−、−
   ＮＨ−又は−ＮＨＳＯ＿２−であり、Ｙは、酸素（−Ｏ
   −）、硫黄（−Ｓ−）、イミノ及び置換イミノ（−ＮＲ
   ＾５、ここでＲ＾５は水素、各々炭素原子数最高１０の
   アルキル、アルカノイル、フエニル、炭素原子数最高１
   ２のアラルキルである）、フエニレン、置換フエニレン
   、ピリジレン、炭素原子数最高６のシクロアルキレン、
   １，４−ピペラジンジイル、１，４−ピペリジンジイル
   及びアミド（−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−）基から選
   択した１個又は２個の基で中断されていてもよい炭素原
   子数１〜１２の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基である〕
   のジヒドロピリジン又はその酸付加塩。 ２、式中のＲ＾１及びＲ＾２は同一又は異なるもので、
   それぞれ、メチル又はエチルであり、Ｒ＾３はメチルで
   あり、Ｒ＾４はイソプロピル又はｔ−ブチルであり、環
   Ａは、３−ニトロフエニルであり、Ａｒは１，４−フエ
   ニレンであり、ｐとｑは双方共１であり、Ｘは−Ｏ−で
   あり、Ｘ＾１は直接結合又は−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−
   又は−ＮＨＣＯ−で中断されていてよい炭素原子数２〜
   ４のアルキレンである、特許請求の範囲第１項記載の化
   合物又はその塩。 ３、式中の−Ｙ−Ｘ＾１−は、−（ＣＨ＿２）＿２ＮＨ
   ＣＯＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ−又は−ＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−である、特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、エチル２−｛２−〔ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イ
   ソプロピルアミノプロポキシ）フエニルアセタミド〕エ
   トキシメチル｝−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカル
   ボニル−６−メチル−４−ｍ−ニトロフエニルピリジン
   −３−カルボキシレートである、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なるものであつて
   よく、それぞれ炭素原子数最高６のアルキル又はアルコ
   キシアルキル基であり、Ｒ＾３は炭素原子数最高６のア
   ルキル基であり、Ｒ＾４は、各々炭素原子数最高６のα
   −分枝鎖アルキル又はヒドロキシアルキル基であるか又
   は、各々炭素原子数最高１２のα−分枝鎖アリールアル
   キル又はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原
   子数が最高１０でアルキルの炭素原子数が最高６のアシ
   ルアミノアルキル基であり、ベンゼン環Ａはハロゲン、
   シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及び炭素原子数最
   高６のアルキル基から選択した置換分の１個以上を有す
   るか又は２−又は３位に結合した置換分＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝
   を有し（即ちベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール核
   を形成）、Ａｒはフエニレン、ナフチレン、テトラヒド
   ロナフチレン、インダニレン又はピリジレンであり、こ
   れらは非置換であるか又はハロゲン、トリフルオルメチ
   ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシ
   アノ及び各各炭素原子数最高６のアルキル、アルケニル
   、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキ
   シ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアルキ
   ル及びアルカノイルアミノから選択した置換分１個以上
   を有し、ｐは０又は１であり、ｑは１、２、３又は４で
   あり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯ
   ＮＨであり、Ｘ＾１は直接結合又は−Ｏ−、−Ｓ−、−
   ＮＨ−又は−ＮＨＳＯ＿２−であり、Ｙは、酸素（−Ｏ
   −）、硫黄（−Ｓ−）、イミノ及び置換イミノ（−ＮＲ
   ＾５、ここでＲ＾５は水素、各々炭素原子数最高１０の
   アルキル、アルカノイル、フエニル、炭素原子数最高１
   ２のアラルキルである）、フエニレン、置換フエニレン
   、ピリジレン、炭素原子数最高６のシクロアルキレン、
   １，４−ピペラジンジイル、１，４−ピペリジンジイル
   及びアミド（−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−）基から選
   択した１個又は２個の基で中断されていてもよい炭素原
   子数１〜１２の直鎖又は、分枝鎖のアルキレン基である
   〕のジヒドロピリジン又はその酸付加塩を製造するため
   、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ｘ＾１、Ｙ、
   Ａｒ、ｐ及びｑは前記のものである〕のエポキシドと式
   ： Ｒ＾４ＮＨ＿２ 〔式中Ｒ＾４は前記のものである〕のアミンとを反応さ
   せるか又はｐが０の場合には、前記アミンと式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ｘ＾１、Ｙ、
   Ａｒ及びｑは前記のものであり、Ｈａｌはハロゲンであ
   る〕のハロケトンとを反応させ、引続き、こうして得た
   アミノケトンを還元することを特徴とする、ジヒドロピ
   リジン又はその塩の製法。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なるものであつて
   よく、それぞれ炭素原子数最高６のアルキル又はアルコ
   キシアルキル基であり、Ｒ＾３は炭素原子数最高６のア
   ルキル基であり、Ｒ＾４は、各々炭素原子数最高６のα
   −分枝鎖アルキル又はヒドロキシアルキル基であるか又
   は、各々炭素原子数最高１２のα−分枝鎖アリールアル
   キル又はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原
   子数が最高１０でアルキルの炭素原子数が最高６のアシ
   ルアミノアルキル基であり、ベンゼン環Ａはハロゲン、
   シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及び炭素原子数最
   高６のアルキル基から選択した置換分の１個以上を有す
   るか又は２−又は３位に結合した置換分＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝
   を有し（即ちベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール核
   を形成）、Ａｒはフエニレン、ナフチレン、テトラヒド
   ロナフチレン、インダニレン又はピリジレンであり、こ
   れらは非置換であるか又はハロゲン、トリフルオルメチ
   ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシ
   アノ及び各々炭素原子数最高６のアルキル、アルケニル
   、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキ
   シ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアルキ
   ル及びアルカノイルアミノから選択した置換分１個以上
   を有し、ｐは０又は１であり、ｑは１、２、３又は４で
   あり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＣ
   ＮＨであり、Ｘ＾１は直接結合又は−Ｏ−、−Ｓ−、−
   ＮＨ−又は−ＮＨＳＯ＿２−であり、Ｙは、アミド基で
   中断されたアルキレン基である〕のジヒドロピリジン又
   はその酸付加塩を製造するため、式：▲数式、化学式、
   表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｑ及びＸは前記の
   ものである〕のアミンと、式： ＨＯ＿２Ｃ−Ｙ＾２−Ｘ＾１−Ａｒ（ＯＣＨ＿２）＿ｐ
   ＣＨＯＨＣＨ＿２ＮＨＲ＾４〔式中Ｘ＾１、Ａｒ、ｐ及
   びＲ＾４は前記のものであり、Ｙ＾１とＹ＾２は−Ｙ＾
   １−ＮＨＣＯ−Ｙ＾２−がＹと同じものであるようなも
   のである〕の酸又はその活性化された誘導体とを反応さ
   せることを特徴とする、ジヒドロピリジン又はその酸付
   加塩の製法。 ７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なるものであつて
   よく、それぞれ炭素原子数最高６のアルキル又はアルコ
   キシアルキル基であり、Ｒ＾３は炭素原子数最高６のア
   ルキル基であり、Ｒ＾４は、各々炭素原子数最高６のα
   −分枝鎖アルキル又はヒドロキシアルキル基であるか又
   は、各々炭素原子数最高１２のα−分枝鎖アリールアル
   キル又はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原
   子数が最高１０でアルキルの炭素原子数が最高６のアシ
   ルアミノアルキル基であり、ベンゼン環Ａはハロゲン、
   シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及び炭素原子数最
   高６のアルキル基から選択した置換分の１個以上を有す
   るか又は２−又は３位に結合した置換分＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝
   を有し（即ちベンゾ−２，１，５−オキサジアゾール核
   を形成）、Ａｒはフエニレン、ナフチレン、テトラヒド
   ロナフチレン、インダニレン又はピリジレンであり、こ
   れらは非置換であるか又はハロゲン、トリフルオルメチ
   ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシ
   アノ及び各各炭素原子数最高６のアルキル、アルケニル
   、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキ
   シ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアルキ
   ル及びアルカノイルアミノから選択した置換分１個以上
   を有し、ｐは０又は１であり、ｑは１、２、３又は４で
   あり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯ
   ＮＨであり、Ｘ＾１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−
   ＮＨＳＯ＿２−であり、Ｙは、酸素（−Ｏ−）、硫黄（
   −Ｓ−）、イミノ及び置換イミノ（−ＮＲ＾５、ここで
   Ｒ＾５は水素、各々炭素原子数最高１０のアルキル、ア
   ルカノイル、フエニル、炭素原子数最高１２のアラルキ
   ルである）、フエニレン、置換フエニレン、ピリジレン
   、炭素原子数最高６のシクロアルキレン、１，４−ピペ
   ラジンジイル、１，４−ピペリジンジイル及びアミド （−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−）基から選択した１個
   又は２個の基で中断されていてよい、炭素原子数１〜１
   ２の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基である〕のジヒドロ
   ピリジン又はその酸付加塩を製造するため、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｑ、Ｘ及びＹは前
   記のものであり、Ｚは排除しうる基である〕の化合物と
   式： Ｈ−Ｘ＾１−Ａｒ（ＯＣＨ＿２）＿ｐＣＨＯＨＣＨ＿２
   ＮＨＲ＾４〔式中Ｒ＾４、Ｘ＾１、Ａｒ及びｐは前記の
   ものである〕の化合物とを反応させることを特徴とする
   ジヒドロピリジン又はその酸付加塩の製法。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同−又は異なるものであつて
   よく、それぞれ炭素原子数最高６のアルキル又はアルコ
   キシアルキル基であり、Ｒ＾３は炭素原子数最高６のア
   ルキル基であり、Ｒ＾４は、各々炭素原子数最高６のα
   −分枝鎖アルキル又はヒドロキシアルキル基であるか又
   は、各々炭素原子数最高１２のα−分枝鎖アリールアル
   キル又はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原
   子数が最高１０でアルキルの炭素原子数が最高６のアシ
   ルアミノアルキル基であり、ベンゼン環Ａはハロゲン、
   シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及び炭素原子数最
   高６のアルキル基から選択した置換分の１個以上を有す
   るか又は２−又は３位に結合した置換分＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝
   を有し（即ちベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール核
   を形成）、Ａｒはフエニレン、ナフチレン、テトラヒド
   ロナフチレン、インダニレン又はピリジレ ンであり、これらは非置換であるか又はハロゲン、トリ
   フルオルメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバ
   モイル及びシアノ及び各々炭素原子数最高６のアルキル
   、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
   キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
   モイルアルキル及びアルカノイルアミノから選択した置
   換分１個以上を有し、ｐは０又は１であり、ｑは１，２
   ，３又は４であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ
   −又は−ＣＯＮＨであり、Ｘ＾１は直接結合又は−Ｏ−
   、−Ｓ−、−ＮＨ−又は−ＮＨＳＯ＿２−であり、Ｙは
   、酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノ及び置換イ
   ミノ（−ＮＲ＾５、ここでＲ＾５は水素、各々炭素原子
   数最高１０のアルキル、アルカノイル、フエニル、炭素
   原子数最高１２のアラルキルである）、フエニレン、置
   換フエニレン、ピリジレン、炭素原子数最高６のシクロ
   アルキレン、１，４−ピペラジンジイル、１，４−ピペ
   リジンジイル及びアミド（−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ
   −）基から選択した１個又は２個の基で中断されていて
   よい炭素原子数１〜１２の直鎖又は分枝鎖のアルキレン
   基である〕のジヒドロピリジン又はその酸付加塩を製造
   するため、式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは前記のものである〕のアルデヒドと式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾３は前記のものである〕のアミノ
   クロトネート及び式 Ｒ＾２Ｏ＿２ＣＣＨ＿２ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｑ−Ｘ−Ｙ
   −Ｘ＾１−Ａｒ（ＯＣＨ＿２）＿ｐＣＨＯＨＣＨ＿２Ｎ
   ＨＲ＾４〔式中Ａｒ、ｐ、ｑ、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４
   、Ｘ、Ｘ＾１及びＹは前記のものである〕のケト酸誘導
   体とを反応させることを特徴とするジヒドロピリジン又
   はその酸付加塩の製法。 ９、有効成分としての、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なるものであつて
   よく、それぞれ炭素原子数最高６のアルキル又はアルコ
   キシアルキル基であり、Ｒ＾３は炭素原子数最高６のア
   ルキル基であり、Ｒ＾４は、各々炭素原子数最高６のα
   −分枝鎖アルキル又はヒドロキシアルキル基であるか又
   は、各々炭素原子数最高１２のα−分枝鎖アリールアル
   キル又はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原
   子数が最高１０でアルキルの炭素原子数が最高６のアシ
   ルアミノアルキル基であり、ベンゼン環Ａはハロゲン、
   シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及び炭素原子数最
   高６のアルキル基から選択した置換分の１個以上を有す
   るか又は２−又は３位に結合した置換分＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝
   を有し（即ちベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール核
   を形成）、Ａｒはフエニレン、ナフチレン、テトラヒド
   ロナフチレン、インダニレン又はピリジレンであり、こ
   れらは非置換であるか又はハロゲン、トリフルオルメチ
   ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシ
   アノ及び各各炭素原子数最高６のアルキル、アルケニル
   、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキ
   シ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアルキ
   ル及びアルカノイルアミノから選択した置換分１個以上
   を有し、ｐは０又は１であり、ｑは１、２、３又は４で
   あり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯ
   ＮＨであり、Ｘ＾１は直接結合又は−Ｏ−、−Ｓ−、−
   ＮＨ−又は−ＮＨＳＯ＿２−であり、Ｙは、酸素（−Ｏ
   −）、硫黄（−Ｓ−）、イミノ及び置換イミノ（−ＮＲ
   ＾５、ここでＲ＾５は水素、各々炭素原子数最高１０の
   アルキル、アルカノイル、フエニル、炭素原子数最高１
   ２のアラルキルである）、フエニレン、置換フエニレン
   、ピリジレン、炭素原子数最高６のシクロアルキレン、
   １，４−ピペラジンジイル、１，４−ピペリジンジイル
   及びアミド（−ＣＯＮＨ−又は−ＮＨＣＯ−）基から選
   択した１個又は２個の基で中断されていてよい炭素原子
   数１〜１２の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基である〕の
   ジヒドロピリジン又はその酸付加塩少なくとも１種を薬
   物学的に認容性の稀釈剤又は担持剤と一緒に含有する高
   血圧治療剤。 １０、錠剤、カプセル、水溶液、油溶液、懸濁液、分散
   性粉末、スプレー又はエーロゾル処方である、特許請求
   の範囲第９項記載の薬剤。 １１、ジヒドロピリジンに加えて、鎮静剤、血管拡張剤
   、利尿剤、他の抗高血圧剤、パ−キンソン病及び他の震
   せんの治療剤、強心剤から選択した１種以上の薬剤を含
   有する、特許特許請求の範囲第９項又は第１０項に記載
   の薬剤。