JPS61243063A - ジヒドロピリジン、その製法及びこれを含有する高血圧治療剤 - Google Patents
ジヒドロピリジン、その製法及びこれを含有する高血圧治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規化合物殊に抗高血圧作用を有する新規ジヒ
ドロぎりジン誘導体及びこれを含有する抗高血圧剤に関
する。
ドロぎりジン誘導体及びこれを含有する抗高血圧剤に関
する。
従来の技術
飄血動物の心臓脈管系中のカルシウムイオンの運動全阻
止し、この際に抗高血圧作用を生じ、64<12)2
、6 IFアルキル−4−アリール−1,1−ジヒrロ
ビリジンー3.5−ジカルボキシレート誘導体は公知で
ある。これらのうちの最も使用されているものは、ニフ
ェジぎン(n1fedipine :これは1,4−ジ
ヒドロ−2゜6−1メチル−4−〇−二トロフェニルt
リジンー3.5−ジカルボン酸ジメチル)である。
止し、この際に抗高血圧作用を生じ、64<12)2
、6 IFアルキル−4−アリール−1,1−ジヒrロ
ビリジンー3.5−ジカルボキシレート誘導体は公知で
ある。これらのうちの最も使用されているものは、ニフ
ェジぎン(n1fedipine :これは1,4−ジ
ヒドロ−2゜6−1メチル−4−〇−二トロフェニルt
リジンー3.5−ジカルボン酸ジメチル)である。
β−アrレナリン受容器遮断特性を有し、抗高血圧作用
を生じる多くの1−アリールオキシ−3−アミノ−プロ
パン−2−オール誘導体も公知である。これらの最も使
用されている22!jはプロシラノロール(propr
anolol)及びアテノロール(atenolol
)であり、これらは、それぞれ、1−(ナフチ−1−イ
ルオキシ)−及び1−p−カルバモイルメチルフェノキ
シ−3−イソゾロビルアミノゾロパン−2−オールであ
る。
を生じる多くの1−アリールオキシ−3−アミノ−プロ
パン−2−オール誘導体も公知である。これらの最も使
用されている22!jはプロシラノロール(propr
anolol)及びアテノロール(atenolol
)であり、これらは、それぞれ、1−(ナフチ−1−イ
ルオキシ)−及び1−p−カルバモイルメチルフェノキ
シ−3−イソゾロビルアミノゾロパン−2−オールであ
る。
ジャーナル・オデ・メディカル・ケミストリイ(、To
urnal of Medical Chemistr
y ) 1981.24巻、628〜631頁にメルク
社員によシ、これら2種の型の化合構造t−1分子中に
一緒にする試みが報告されているだけであり、ここでは
、3−アミノ−2−ヒドロキシゾロポキシ置換分を4−
アリール−1,4−ジヒドロ−リジン誘導体の4−アリ
ール置換分向に導入した力\著者によシ探究されたこの
型の抗高血圧作用上宿する化合物上形成することはあま
シ成功しなかった。
urnal of Medical Chemistr
y ) 1981.24巻、628〜631頁にメルク
社員によシ、これら2種の型の化合構造t−1分子中に
一緒にする試みが報告されているだけであり、ここでは
、3−アミノ−2−ヒドロキシゾロポキシ置換分を4−
アリール−1,4−ジヒドロ−リジン誘導体の4−アリ
ール置換分向に導入した力\著者によシ探究されたこの
型の抗高血圧作用上宿する化合物上形成することはあま
シ成功しなかった。
発明が解決しようとする問題点
有用な抗高血圧作用上宿するこの化合物は、3−アリー
ルオキシ−2−ヒrロキシゾロぎルアミノ分と1.4−
ジヒドロぎりジン分とを適当に一緒にすることによシ得
られることが判明した。
ルオキシ−2−ヒrロキシゾロぎルアミノ分と1.4−
ジヒドロぎりジン分とを適当に一緒にすることによシ得
られることが判明した。
問題点を解決するための手段
本発明によれば、式:
〔式中R1及びR2は同一又は異なるものであってよく
、それぞれ、炭素原子数最高6のアルキル又はアルコキ
シアルキル基であり、u’は炭素原子数最高6のアルキ
ル基であシ R4は、各々炭素原子数最高6のα−分枝
鎖アルキル又はとド四キシアルキル基であるか又は、各
々炭素原子数最高12の6−分枝鎖アリールアルキル又
はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原子数が
最高10で、アルキルの炭素原子数が最高6のアシルア
ミノアルキル1であり、ベンゼン環Aは)、 !:I
、pylhン、シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及
び炭素原子数最高6のアルキル基から選択した置換分の
1個以上を有するか又は2−又は3位に結合した置換分
−N−0−N−金有しく即ちベンゾ−2,1,3−オキ
サジアゾール核を形成)、Arはフェニレン、ナフチレ
ン、テトラヒドロナフチレン、インダニジン又はぎリジ
ジンであり、これらは非置換であるか又ハハロゲン、ト
リフルオルメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カル
バモイル及びシアノ及び各々炭素原子数最高6のアルキ
ル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アル
コキシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カル
バモイルアルキル及びアルカノイルアミノから選択した
置換分1個以よを有し、pは0又は1であり、qは1.
2.3又は4であり、Xは一〇−1−NH−1−N)1
00−又は−0ONHテあシ、Xiは直接結合又は−o
−、−s−、−皿一又は−Nuso、−であり、Yは、
酸素(−0−)、硫黄(−ト)、イミノ及び置換イミノ
(−NR” %ここでRδは水素、各々炭素原子数最高
10のアルキル、アルカノイル、フェニル、炭素原子数
最高12のアラルキルである)、フェニレン、置換フェ
ニレン、ぎリジジン、炭素原子数最高6のシクロアルキ
レン、1.4−)5ペラジンジイル、1.4−ぎベリジ
ンジイル及びアミド(−0ONH−又は−NHOO−)
基から選択した1個又社2個の基で中断されていてよい
炭素原子数1〜12の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基で
ある〕のジヒドロぎりジン又はその酸付加塩が得られる
。
、それぞれ、炭素原子数最高6のアルキル又はアルコキ
シアルキル基であり、u’は炭素原子数最高6のアルキ
ル基であシ R4は、各々炭素原子数最高6のα−分枝
鎖アルキル又はとド四キシアルキル基であるか又は、各
々炭素原子数最高12の6−分枝鎖アリールアルキル又
はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原子数が
最高10で、アルキルの炭素原子数が最高6のアシルア
ミノアルキル1であり、ベンゼン環Aは)、 !:I
、pylhン、シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及
び炭素原子数最高6のアルキル基から選択した置換分の
1個以上を有するか又は2−又は3位に結合した置換分
−N−0−N−金有しく即ちベンゾ−2,1,3−オキ
サジアゾール核を形成)、Arはフェニレン、ナフチレ
ン、テトラヒドロナフチレン、インダニジン又はぎリジ
ジンであり、これらは非置換であるか又ハハロゲン、ト
リフルオルメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カル
バモイル及びシアノ及び各々炭素原子数最高6のアルキ
ル、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アル
コキシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カル
バモイルアルキル及びアルカノイルアミノから選択した
置換分1個以よを有し、pは0又は1であり、qは1.
2.3又は4であり、Xは一〇−1−NH−1−N)1
00−又は−0ONHテあシ、Xiは直接結合又は−o
−、−s−、−皿一又は−Nuso、−であり、Yは、
酸素(−0−)、硫黄(−ト)、イミノ及び置換イミノ
(−NR” %ここでRδは水素、各々炭素原子数最高
10のアルキル、アルカノイル、フェニル、炭素原子数
最高12のアラルキルである)、フェニレン、置換フェ
ニレン、ぎリジジン、炭素原子数最高6のシクロアルキ
レン、1.4−)5ペラジンジイル、1.4−ぎベリジ
ンジイル及びアミド(−0ONH−又は−NHOO−)
基から選択した1個又社2個の基で中断されていてよい
炭素原子数1〜12の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基で
ある〕のジヒドロぎりジン又はその酸付加塩が得られる
。
本発明のジヒドロピリジンは、少なくとも2個の不斉炭
素原子を有し、即ち、アルカノールアミン鎖中の一〇H
O)!−基の炭素原子及びジヒぜ口ぎリジン核の4位の
炭素原子を有し、従って、ラセミ形及び光学活性形で存
在しうる。本発明は、ジヒドロピリジン誘導体のラセミ
形及び抗高血圧活性含有する任意の光学活性彫金包含し
、ラセミ化合物を光学活性形に分割する方法及びこれら
の形の抗高血圧活性の測定法は慣用の一般的知識に属す
る。β−アドレナリン遮断活性は通例p−1の場合のア
ルカノールアミン鎖中の前記−0HOH−基のS絶対配
置、及びp−00場合はR絶対配置を有する光学活性形
で優れていることが理解される。
素原子を有し、即ち、アルカノールアミン鎖中の一〇H
O)!−基の炭素原子及びジヒぜ口ぎリジン核の4位の
炭素原子を有し、従って、ラセミ形及び光学活性形で存
在しうる。本発明は、ジヒドロピリジン誘導体のラセミ
形及び抗高血圧活性含有する任意の光学活性彫金包含し
、ラセミ化合物を光学活性形に分割する方法及びこれら
の形の抗高血圧活性の測定法は慣用の一般的知識に属す
る。β−アドレナリン遮断活性は通例p−1の場合のア
ルカノールアミン鎖中の前記−0HOH−基のS絶対配
置、及びp−00場合はR絶対配置を有する光学活性形
で優れていることが理解される。
R1、R2、R3、Rδ又はベンゼン環人中の置換分又
はArがアルキル基である場合の好適なものの例は、メ
チル、エチル又はイソゾロぎルである。
はArがアルキル基である場合の好適なものの例は、メ
チル、エチル又はイソゾロぎルである。
Hl又はR2がアルコキシアルキルで、ある場合の好適
なものの例は、メトキシエチル、エトキシエチル又はゾ
ロボキシエチルである。
なものの例は、メトキシエチル、エトキシエチル又はゾ
ロボキシエチルである。
R4の好適なものの例は、イソゾロビル、θ−テチル、
t−エチル、2−ヒドロキシ−1゜1−ジメチルエチル
、2−ヒドロキシ−1−メfkZチAi、1− メチル
−3−フェニルゾロピル、1−メチル−2−フェノキシ
エチル又ハ2−イソブチルアミドエチルである。
t−エチル、2−ヒドロキシ−1゜1−ジメチルエチル
、2−ヒドロキシ−1−メfkZチAi、1− メチル
−3−フェニルゾロピル、1−メチル−2−フェノキシ
エチル又ハ2−イソブチルアミドエチルである。
ベンゼン環人中又はAr中の好適なハopン置換分の例
は弗素、塩素又は臭素である。
は弗素、塩素又は臭素である。
Ar 中のアケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、
アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、カルバモイルア
ルキル又はアルカノイルアミノ償換分の好適なものの例
は、アリル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ア
リロキシ、メトキシエトキシ、メチルチオ、カルバモイ
ルメチル又はアセタミドである。
アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、カルバモイルア
ルキル又はアルカノイルアミノ償換分の好適なものの例
は、アリル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ア
リロキシ、メトキシエトキシ、メチルチオ、カルバモイ
ルメチル又はアセタミドである。
R5がアルカノイルである場合又はAr中のアルカノイ
ル量換分の好適なものの例は、ホルミル、アセチル又は
ベンゾイルである。
ル量換分の好適なものの例は、ホルミル、アセチル又は
ベンゾイルである。
R5がアラルキルである場合又はAr中のアラルキル置
換分の好適なものの例は、ベンジルである。
換分の好適なものの例は、ベンジルである。
Yの好適なものの例は次のもである二重ニー (CH2
)n−の直鎖アルキレン(ここでnは1〜12の整数で
ある)又は−(CHz)rnO(CT(sh−1−(o
H2)m−Na−(aaz)n−1−((R2)m−N
(CHs)−(C!H2)n−1(ここでm及びnは同
一又は異なるものであってよく、それぞれ2.3.4又
は5である)又は (ここでmは2.3.4又は5であり、nは1.2又は
3である)又は (ここでm及びnは同一又は異なるものであってよく、
各々1.2.3又は4であり、ここで炭素環中の二重結
合は任意である、即ちシクロヘキシレン−又ハフエニジ
ンーースーアルキレンである)。
)n−の直鎖アルキレン(ここでnは1〜12の整数で
ある)又は−(CHz)rnO(CT(sh−1−(o
H2)m−Na−(aaz)n−1−((R2)m−N
(CHs)−(C!H2)n−1(ここでm及びnは同
一又は異なるものであってよく、それぞれ2.3.4又
は5である)又は (ここでmは2.3.4又は5であり、nは1.2又は
3である)又は (ここでm及びnは同一又は異なるものであってよく、
各々1.2.3又は4であり、ここで炭素環中の二重結
合は任意である、即ちシクロヘキシレン−又ハフエニジ
ンーースーアルキレンである)。
本発明の有利なジヒドロぎりジン誘導体は、前記の式(
ここでR1及びR2は同一又は異なるものであってよく
、各々メチル又はエチルであシ R3はメチルであシ
R4はイソプロピル又はt−ブチルであり、環Aは3−
ニトロフェニル”?’アj)、Arは1.4−フェニレ
ンでアシ、p及びqは共に1であり、xは一〇−であり
、x’は直接結合又は−〇−であり、Yは一〇−又は−
gco−で中断されていてよい炭素原子数2〜4のアル
キレンである)を有するか又はこのような、化合物の酸
付加塩である。特に有利な化合物は、式中の−Y−Xi
−が−(CH2)2NHOOOH2−1−OH,(!H
2O−又は−0H2CH2−0−OH20H,−0−で
あるものである。
ここでR1及びR2は同一又は異なるものであってよく
、各々メチル又はエチルであシ R3はメチルであシ
R4はイソプロピル又はt−ブチルであり、環Aは3−
ニトロフェニル”?’アj)、Arは1.4−フェニレ
ンでアシ、p及びqは共に1であり、xは一〇−であり
、x’は直接結合又は−〇−であり、Yは一〇−又は−
gco−で中断されていてよい炭素原子数2〜4のアル
キレンである)を有するか又はこのような、化合物の酸
付加塩である。特に有利な化合物は、式中の−Y−Xi
−が−(CH2)2NHOOOH2−1−OH,(!H
2O−又は−0H2CH2−0−OH20H,−0−で
あるものである。
本発明のジヒV口ぎりジン紡導体の好適な酸付加塩の例
は、無機酸から誘導した塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、燐酸塩又は硫酸塩又は有機酸から誘導した塩例えば蓚
酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチ
ル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、β−ナフトエ酸塩又
はアジぎン酸塩である。
は、無機酸から誘導した塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、燐酸塩又は硫酸塩又は有機酸から誘導した塩例えば蓚
酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチ
ル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、β−ナフトエ酸塩又
はアジぎン酸塩である。
本発明の詳細なジヒドロピリジン誘導体は後の実施例に
記載する。これらのうち有利な化合物は、2−(2−C
p−(2−ヒドロキシ−3−イソプロぎルアミノゾロポ
キシ)フェニルアセタミド〕−エトキシメチル)−1,
4−ジヒドロ−5−メトキシカルボニル−6−メチル−
4−m−二トロフェニルヒリシンー3−カルボン酸エチ
ルである。
記載する。これらのうち有利な化合物は、2−(2−C
p−(2−ヒドロキシ−3−イソプロぎルアミノゾロポ
キシ)フェニルアセタミド〕−エトキシメチル)−1,
4−ジヒドロ−5−メトキシカルボニル−6−メチル−
4−m−二トロフェニルヒリシンー3−カルボン酸エチ
ルである。
本発明のジヒドロピリジン誘導体は、化学的に類似の化
合物の製造に有用であることの任意の化学的方法で製造
できる。
合物の製造に有用であることの任意の化学的方法で製造
できる。
本発明のジヒドロピリジン誘導体の製造のための有利な
1方法は次の反応よシなる;式:〔式中A、R1、R2
、R3、X、 Xl、 Y、 Ar。
1方法は次の反応よシなる;式:〔式中A、R1、R2
、R3、X、 Xl、 Y、 Ar。
p及びqは前記のものを表わす〕のエポキシrと式:
〔式中R4は前記のものを表わす〕のアミンとの反応又
はpが0である場合は、前記式のアミンと式: H 〔式中A、R1、R”、R3、X、 Xl、 Y、 A
r及びqは前記のものを表わし、Hamはハロゲン例え
ば臭素である〕のハロケトンとの反応及び引続くこうし
て得たアミノケトンの例えばホウ水素化ナトリウムでの
還元。
はpが0である場合は、前記式のアミンと式: H 〔式中A、R1、R”、R3、X、 Xl、 Y、 A
r及びqは前記のものを表わし、Hamはハロゲン例え
ば臭素である〕のハロケトンとの反応及び引続くこうし
て得たアミノケトンの例えばホウ水素化ナトリウムでの
還元。
これら反応は、アルコール性稀釈剤又は溶剤例えばイソ
ゾロパノール中で、前記稀釈剤又は溶剤の沸点までの温
度で実施することができる。
ゾロパノール中で、前記稀釈剤又は溶剤の沸点までの温
度で実施することができる。
Yが前記のように中断されたアルキレンである本発明の
ジヒドロぜリジン誘導体tM造するための第2の有利な
方法は、分子の2部をYの中断点で接合することよシな
る。従って、例えば、Yがアミド基(−NHOO−)で
中断されたアルキレンである場合は、この方法は、式:
〔式中A、 R1,R”、R3、q及びXは前記のもの
を表わす〕のアミンと式: %式% 〔式中Xl、Ar、p及びR4は前記のものを表わし、
Yl及びY2は−Y1−NHOO−Y 2−が前記Yと
同じものであるようなものである〕の酸又はその活性化
誘導体との反応よシなる。
ジヒドロぜリジン誘導体tM造するための第2の有利な
方法は、分子の2部をYの中断点で接合することよシな
る。従って、例えば、Yがアミド基(−NHOO−)で
中断されたアルキレンである場合は、この方法は、式:
〔式中A、 R1,R”、R3、q及びXは前記のもの
を表わす〕のアミンと式: %式% 〔式中Xl、Ar、p及びR4は前記のものを表わし、
Yl及びY2は−Y1−NHOO−Y 2−が前記Yと
同じものであるようなものである〕の酸又はその活性化
誘導体との反応よシなる。
式中のxlが直接結合以外の場合のジヒドロぎりジン誘
導体t−m造するために好適な第3の方法は、式: 〔式中A、 R1,R”、R3,9% !及びYは前記
のものを表わし、2は排除しうる基である]の化合物と
式: %式% 〔式中R’、Xl、 AX”及びpは前記のもの管表わ
す〕の化合物との反応よシなる。
導体t−m造するために好適な第3の方法は、式: 〔式中A、 R1,R”、R3,9% !及びYは前記
のものを表わし、2は排除しうる基である]の化合物と
式: %式% 〔式中R’、Xl、 AX”及びpは前記のもの管表わ
す〕の化合物との反応よシなる。
2の好適なものの例は、ハロゲン例えば臭素又は塩素又
はスルホニルオキシ基例えばメタンスルホニルオキシ又
はp−)ルエンスルホニルオキシ基である。
はスルホニルオキシ基例えばメタンスルホニルオキシ又
はp−)ルエンスルホニルオキシ基である。
本発明のジヒドロピリジン誘導体の第4の製法は、式:
〔式中人は前記のものを表わす〕のアルデヒドと式:
%式%
〔式中R1及びR3は前記のものを表わす〕のアミノク
ロトネート及び式: %式% 〔式中”rs P% qs R”、R3、R4、X、X
l及びYは前記のものt表わす〕のケト酸との反応よシ
なる。
ロトネート及び式: %式% 〔式中”rs P% qs R”、R3、R4、X、X
l及びYは前記のものt表わす〕のケト酸との反応よシ
なる。
この方法は、稀釈剤又は溶剤中で、高めた温度で、ジヒ
ドロピリジンのハンチ合成(Hantazchsynt
hesis )に慣用の条件で実施できる。
ドロピリジンのハンチ合成(Hantazchsynt
hesis )に慣用の条件で実施できる。
前記のように、本発明のジヒドロぎりジン誘導体は、抗
高血圧活性を有する。これは、自然の高血圧ラッテまた
はデオキシコルチコステロンアセテートでの処理によシ
高血圧性にしたラッテ、!!九は1側腎切除術のイルV
プラット技術によシ対側腎臓挾止によって高血圧性にし
たイヌの血圧を低下しうろことによって表わすことがで
きる。これらはすべて、医薬の抗高血圧作用を表わすた
めに使用される標準試験である。
高血圧活性を有する。これは、自然の高血圧ラッテまた
はデオキシコルチコステロンアセテートでの処理によシ
高血圧性にしたラッテ、!!九は1側腎切除術のイルV
プラット技術によシ対側腎臓挾止によって高血圧性にし
たイヌの血圧を低下しうろことによって表わすことがで
きる。これらはすべて、医薬の抗高血圧作用を表わすた
めに使用される標準試験である。
本発明のジヒドロピリジン誘導体の若干は、β−アドレ
ナリン作動神経遮断作用を有し、それの若干はカルシウ
ムイオンスローチャンネル111i (81ow ch
annel ’blocking )作用を有し、かつ
それらの若干はかかる作用の双方を有する。
ナリン作動神経遮断作用を有し、それの若干はカルシウ
ムイオンスローチャンネル111i (81ow ch
annel ’blocking )作用を有し、かつ
それらの若干はかかる作用の双方を有する。
本発明のすぐれたジヒドロピリジン誘導体はかかる作用
を双方共有する。β−アドレナリン作動神経遮断作用は
、生体内では化合物がラッテま九はネコにおけるインゾ
レナリン銹発頻脈を阻止する能力によシ、又は試験管内
ではモルモット心房のイソゾレナリンに対する用量応答
曲線を右方へずらすことにより【示すことができる。カ
ルシウムイオンスローチャンネル遮断作用は、試験管内
で化合物がラッテの一脈生成における自発性収縮減少能
力によって表わすことができる。これらはすべて前記作
用を表わすために使用される標準試験である。
を双方共有する。β−アドレナリン作動神経遮断作用は
、生体内では化合物がラッテま九はネコにおけるインゾ
レナリン銹発頻脈を阻止する能力によシ、又は試験管内
ではモルモット心房のイソゾレナリンに対する用量応答
曲線を右方へずらすことにより【示すことができる。カ
ルシウムイオンスローチャンネル遮断作用は、試験管内
で化合物がラッテの一脈生成における自発性収縮減少能
力によって表わすことができる。これらはすべて前記作
用を表わすために使用される標準試験である。
β−アrレナリン作動神経遮断および/またはカルシウ
ムイオンスローチャンネル遮断作用のため、本発明のジ
ヒドロピリジンは、狭心症や心臓不整脈のような心臓疾
患の治療にも有用である。
ムイオンスローチャンネル遮断作用のため、本発明のジ
ヒドロピリジンは、狭心症や心臓不整脈のような心臓疾
患の治療にも有用である。
ラッテまたはイヌにおいて有効な抗高血圧作用を生成す
るジヒドロぎりジン誘導体の用量において、毒性の特徴
は出現しない。
るジヒドロぎりジン誘導体の用量において、毒性の特徴
は出現しない。
本発明のジヒドロピリジン誘導体は、ヒトを含む温血動
物に、有効成分として本発明のジヒドロぎリジン誘導体
少なくとも1811またはその酸付加塩、それの薬学的
に許容しうる希釈剤または相持剤とともに含有する調合
剤医薬の形で投与することができる。
物に、有効成分として本発明のジヒドロぎリジン誘導体
少なくとも1811またはその酸付加塩、それの薬学的
に許容しうる希釈剤または相持剤とともに含有する調合
剤医薬の形で投与することができる。
適当な調合剤は、九とえば錠剤、カプセル、水溶液また
は油溶液、分散性粉末、スプレーまたはエーロゾル剤で
ある。
は油溶液、分散性粉末、スプレーまたはエーロゾル剤で
ある。
との調合剤は、本発明のジヒドロピリジン誘導体に加え
て、鎮静剤、たとえばフェノパル−トン、メゾロバメー
ト、クロロゾロマシンおよびベンゾジアゼピン系鎮静剤
、たとえばクロルジアゼポキシドおよびジアゼパム;血
管拡張剤、たとえばグリセリルトリニトレート、ペンタ
エリスリトール4硝酸塩、イソツル♂v2硝酸塩および
ヒドララジン;利尿剤、たとえばクロルタ9 pン、ベ
ンドロフルアジド、ハイドロクロロチアジドおよびクロ
ロチアジド;他の抗高血圧剤、たとえばレセルぎン、ペ
タニシンおよびグアネチジン;心臓弁膜安定剤、たとえ
ばキニジン;パ−キンソン病および他の震せんの治療に
使用される薬剤、たとえばベンズヘキサゾール;強心剤
、たとえばジギタリス製剤;およびα−アドレナリン作
動神経遮断剤、たとえばフェントールアミンから選ばれ
た1橿または数種の薬物を含有していてよい。
て、鎮静剤、たとえばフェノパル−トン、メゾロバメー
ト、クロロゾロマシンおよびベンゾジアゼピン系鎮静剤
、たとえばクロルジアゼポキシドおよびジアゼパム;血
管拡張剤、たとえばグリセリルトリニトレート、ペンタ
エリスリトール4硝酸塩、イソツル♂v2硝酸塩および
ヒドララジン;利尿剤、たとえばクロルタ9 pン、ベ
ンドロフルアジド、ハイドロクロロチアジドおよびクロ
ロチアジド;他の抗高血圧剤、たとえばレセルぎン、ペ
タニシンおよびグアネチジン;心臓弁膜安定剤、たとえ
ばキニジン;パ−キンソン病および他の震せんの治療に
使用される薬剤、たとえばベンズヘキサゾール;強心剤
、たとえばジギタリス製剤;およびα−アドレナリン作
動神経遮断剤、たとえばフェントールアミンから選ばれ
た1橿または数種の薬物を含有していてよい。
心臓疾患、たとえば狭心症および心臓不整脈の治療のた
め、またはヒトにおける高面圧症の治療のために使用す
る場合には、ジヒドロピリジン誘導体は1日当り20ダ
〜600ダの全経口用量で投与するか、または11n9
〜20uvの静脈内注射で適用することが期待される。
め、またはヒトにおける高面圧症の治療のために使用す
る場合には、ジヒドロピリジン誘導体は1日当り20ダ
〜600ダの全経口用量で投与するか、または11n9
〜20uvの静脈内注射で適用することが期待される。
有利な経口剤形は、有効成分10〜100#、有利に1
0■ま九は50#t’含有する錠剤またはカプセルであ
る。有利な箭脈内注射剤形は、有効成分0.05%〜1
% W/V 、とくに有効成分0.1qbW/マを含
有するジヒドロピリジン誘導体またはその無害な酸付加
塩の安定な溶液である。
0■ま九は50#t’含有する錠剤またはカプセルであ
る。有利な箭脈内注射剤形は、有効成分0.05%〜1
% W/V 、とくに有効成分0.1qbW/マを含
有するジヒドロピリジン誘導体またはその無害な酸付加
塩の安定な溶液である。
実施例
次の実施例によシ本発明を詳述するが、これに限定され
るものではない。
るものではない。
例1
エチル2−[2−(p−(2,3−エポキシfT:1g
*シ)−フエニルアセタミド〕エトキシメチル}−1,
4−ジヒドロ−5−メトキシカルボニル−6−メチル−
4−m−ニトロフェニルピリジン−3−カルホキシレー
) (0,8g)、イソゾロぎルアミンC3d)及びエ
タノール(10y)の混合物を還流下に6時間加熱し、
冷却しかつ減圧下に蒸発乾個させ、残分を酢酸エチル(
10m)と水(10m)との間に分配させた。有機相を
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発
乾個させ、残分をシリカゲルカラム(メルク9385.
200g)上の7ラツシユクロマトグラフイで、溶離剤
としてのトルエン、エタノール、酢酸エチル及び飽和ア
ンモニア水の60:35:20:3(v/v/v/v
) ?!i合物金用金工精製した。こうして、油状物と
して、エチル2−(2−[”p−(2−ヒドロキシ−3
−インゾロビルアミノゾel&キ”)フエニルアセタミ
ド〕エトキシメチル}−1,4−ジヒドロ−5−メトキ
シカルボニル−6−メチル−4−m−ニトロフェニルピ
リジン−6−カルボキシレートが得られ、この構造を元
素分析及び陽子磁気共鳴スペクトル分析によシ確認し九
。
*シ)−フエニルアセタミド〕エトキシメチル}−1,
4−ジヒドロ−5−メトキシカルボニル−6−メチル−
4−m−ニトロフェニルピリジン−3−カルホキシレー
) (0,8g)、イソゾロぎルアミンC3d)及びエ
タノール(10y)の混合物を還流下に6時間加熱し、
冷却しかつ減圧下に蒸発乾個させ、残分を酢酸エチル(
10m)と水(10m)との間に分配させた。有機相を
分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発
乾個させ、残分をシリカゲルカラム(メルク9385.
200g)上の7ラツシユクロマトグラフイで、溶離剤
としてのトルエン、エタノール、酢酸エチル及び飽和ア
ンモニア水の60:35:20:3(v/v/v/v
) ?!i合物金用金工精製した。こうして、油状物と
して、エチル2−(2−[”p−(2−ヒドロキシ−3
−インゾロビルアミノゾel&キ”)フエニルアセタミ
ド〕エトキシメチル}−1,4−ジヒドロ−5−メトキ
シカルボニル−6−メチル−4−m−ニトロフェニルピ
リジン−6−カルボキシレートが得られ、この構造を元
素分析及び陽子磁気共鳴スペクトル分析によシ確認し九
。
元素分析
実測値060.8%、H6,8チ、H8,2チ034H
44N4010に対する 計算値 061.1%、H6,6%、 N 8.4%出
発物質として使用されたエチルピリジン−3−カルボキ
シレートは次のようにして得られた: p−ヒドロキシフェニル酢酸(0,456g)、ジシク
ロへキシルカルボジイミド(0,618&)及び塩化メ
チレン(20−z)の混合物を室温で10分間攪拌し、
1−ヒrロキシペンゾトリアゾール(0,405g)
’に添加し、混合物全史に10分間攪拌した。塩化メチ
レン(1511I)中のエチル2−(2−アミノエトキ
シメチル)−1,4−ジヒドロ−5−メトキシカルボニ
ル−6−メ?ルー4−m−ニトロフェニルキリジン−3
−カルボキシレート(そのマレイン酸塩1.6gから、
飽和炭酸ナトリウム水15.dでの振出及び硫酸マグネ
シウム上での乾燥により単離)の溶液を添加し、混合物
を室温で20時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾個させ島
残分を酢酸エチル(10d)と共に攪拌し、混合物tO
℃で20時間保持し、次いでa#l過した。
44N4010に対する 計算値 061.1%、H6,6%、 N 8.4%出
発物質として使用されたエチルピリジン−3−カルボキ
シレートは次のようにして得られた: p−ヒドロキシフェニル酢酸(0,456g)、ジシク
ロへキシルカルボジイミド(0,618&)及び塩化メ
チレン(20−z)の混合物を室温で10分間攪拌し、
1−ヒrロキシペンゾトリアゾール(0,405g)
’に添加し、混合物全史に10分間攪拌した。塩化メチ
レン(1511I)中のエチル2−(2−アミノエトキ
シメチル)−1,4−ジヒドロ−5−メトキシカルボニ
ル−6−メ?ルー4−m−ニトロフェニルキリジン−3
−カルボキシレート(そのマレイン酸塩1.6gから、
飽和炭酸ナトリウム水15.dでの振出及び硫酸マグネ
シウム上での乾燥により単離)の溶液を添加し、混合物
を室温で20時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾個させ島
残分を酢酸エチル(10d)と共に攪拌し、混合物tO
℃で20時間保持し、次いでa#l過した。
濾液を蒸発乾個させると、固体残分として、エチル1.
4−ジヒドロ−2−[2−p−ヒドロキシフェニルアセ
タ、% P )エトキシメチル〕−5−メトキシカルボ
ニル−6−メチル−4−m−ニトロフェニルヒリジジン
3−カルボキシレートが得られた。
4−ジヒドロ−2−[2−p−ヒドロキシフェニルアセ
タ、% P )エトキシメチル〕−5−メトキシカルボ
ニル−6−メチル−4−m−ニトロフェニルヒリジジン
3−カルボキシレートが得られた。
前記化合物(1,2,l、エタノール(20,d)、エ
ピIロルヒYU7C1,55d)及びN−水酸化ナトリ
ウム水溶液(2,1m)の混合物を実験室温度で20時
間攪拌し、次いで、蒸発乾個させ、残分を酢酸エチルと
水との間に分配させ九。
ピIロルヒYU7C1,55d)及びN−水酸化ナトリ
ウム水溶液(2,1m)の混合物を実験室温度で20時
間攪拌し、次いで、蒸発乾個させ、残分を酢酸エチルと
水との間に分配させ九。
有機相を分離し、硫酸iグネシウム上で乾燥させ、蒸発
乾個させると、残分として所望エチルピリジン−3−カ
ルボキシレートが得られ、これは更に精製せずに使用さ
れた。
乾個させると、残分として所望エチルピリジン−3−カ
ルボキシレートが得られ、これは更に精製せずに使用さ
れた。
例2
イソゾロビルアミンの代りにt−ブチルアミンを用いて
、例1に記載の方法を繰シ返した。
、例1に記載の方法を繰シ返した。
こうして、油状物としてエチル2−(2−(p−(2−
ヒドロキシ−3−t−プチルアミノプロポキシ)フェニ
ルアセタミ)?〕−エトキシメチル11.4−ジヒドロ
−5−メ)−?ジカルボニルー6−メチルー4−m−ニ
トロフェニルピリジン−6−カルボキシレートが得うれ
、この構造を元素分析及び陽子磁気共鳴スペクトル分析
によシ確認した。
ヒドロキシ−3−t−プチルアミノプロポキシ)フェニ
ルアセタミ)?〕−エトキシメチル11.4−ジヒドロ
−5−メ)−?ジカルボニルー6−メチルー4−m−ニ
トロフェニルピリジン−6−カルボキシレートが得うれ
、この構造を元素分析及び陽子磁気共鳴スペクトル分析
によシ確認した。
例3
出発物質としてエチル2−(2−(2−p−(2,3−
エボキシゾロポキシ)−フェノキシエトキシフェトキシ
メチルi1.4−ジヒrロー5−メトキシカルボニル−
6−メチル−4−m−ニトロフェニルピリジン−3−カ
ルボキシレート及びイソゾロぎルアミンを用いて、例1
の記載の方法を繰シ返した。こうして、油状物として、
エチル2−(2−C2−p−(2−ヒドロキシ−6−イ
ツゾロビルアミノゾロポキシ)フェノキシエトキシフェ
トキシメチル)−1,4−ジヒドロ−5−メトキシカル
ボニル〕−6−メチル−4−m−ニトロフェニル−ぎリ
ジン−3−カルボキシレート・セスキ水和物が得られ、
この構造を元素分析、質量スペクトル分析及び陽子磁気
共鳴スペクトル分析で確認した。
エボキシゾロポキシ)−フェノキシエトキシフェトキシ
メチルi1.4−ジヒrロー5−メトキシカルボニル−
6−メチル−4−m−ニトロフェニルピリジン−3−カ
ルボキシレート及びイソゾロぎルアミンを用いて、例1
の記載の方法を繰シ返した。こうして、油状物として、
エチル2−(2−C2−p−(2−ヒドロキシ−6−イ
ツゾロビルアミノゾロポキシ)フェノキシエトキシフェ
トキシメチル)−1,4−ジヒドロ−5−メトキシカル
ボニル〕−6−メチル−4−m−ニトロフェニル−ぎリ
ジン−3−カルボキシレート・セスキ水和物が得られ、
この構造を元素分析、質量スペクトル分析及び陽子磁気
共鳴スペクトル分析で確認した。
出発物質として使用したエチルピリジン−3−カルボキ
シレートは次のようにして製造した:3−オキサペンタ
メチレンー1.5−ジオール(10,F)、塩化トリフ
ェニルメチル(塩化トリチル; 8.8 g)及びぎリ
ジン(100aJ)の混合物を100℃で2時間加熱し
、水(100d)で稀釈し、ジエチルエーテルで抽出し
た。
シレートは次のようにして製造した:3−オキサペンタ
メチレンー1.5−ジオール(10,F)、塩化トリフ
ェニルメチル(塩化トリチル; 8.8 g)及びぎリ
ジン(100aJ)の混合物を100℃で2時間加熱し
、水(100d)で稀釈し、ジエチルエーテルで抽出し
た。
エーテル抽出物を水、水性N−塩酸、水、10w/v%
炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次に洗浄し、蒸発乾個
させた。残分をトルエンと石油エーテル(沸点60〜8
0°C)との混合物から晶出させると、2−(2−)リ
チルオキシェトキシ)エタノール(融点113〜114
°C)が得られた。
炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次に洗浄し、蒸発乾個
させた。残分をトルエンと石油エーテル(沸点60〜8
0°C)との混合物から晶出させると、2−(2−)リ
チルオキシェトキシ)エタノール(融点113〜114
°C)が得られた。
テトラヒドロ7ラン(50、d )中の前記エタノール
(6,3g)の溶液を1テトラヒPロアラン中の水素化
ナトリウムの攪拌懸濁液(パラフィン油中の50w/v
%懸濁液1.9g、これから油状物が石油エーテルで洗
浄した)に5分間にわたり滴加し、混合物を実験9温度
で4.5時間攪拌し、次いで、0°Cに冷却した。エチ
ル4−クロルー3−オキンデチレー) (2,98,9
) t−30分間にわたシ滴加し、室温まで上昇させ、
18時間攪拌した。エタノール(10,d)全加え、溶
液をN−塩酸水中に注ぎ、混合物をジエチルエーテル(
各504)で6回抽出した。集めたエーテル抽出物e1
0w/v%炭酸ナトリウム水溶液で、次いで水で洗浄し
、乾燥させ、蒸発乾個させた。
(6,3g)の溶液を1テトラヒPロアラン中の水素化
ナトリウムの攪拌懸濁液(パラフィン油中の50w/v
%懸濁液1.9g、これから油状物が石油エーテルで洗
浄した)に5分間にわたり滴加し、混合物を実験9温度
で4.5時間攪拌し、次いで、0°Cに冷却した。エチ
ル4−クロルー3−オキンデチレー) (2,98,9
) t−30分間にわたシ滴加し、室温まで上昇させ、
18時間攪拌した。エタノール(10,d)全加え、溶
液をN−塩酸水中に注ぎ、混合物をジエチルエーテル(
各504)で6回抽出した。集めたエーテル抽出物e1
0w/v%炭酸ナトリウム水溶液で、次いで水で洗浄し
、乾燥させ、蒸発乾個させた。
こうして得た油状物としてのエチル3−オキソ−4−(
2−(2−)リチルオキシェトキシ)エトキシ〕ブチレ
ー)(2,4g)、6−アミノクロトン酸メチル(−0
,58F)、3−ニトロベンズアルデヒ)F (0,7
6g)及びエタノール(15m)の混合物を還流下に1
8時間加熱し、次いで、蒸発乾個させ、生成物をシリカ
デルカラム(メルク9385)上でのフラッシュクロマ
トクラフイによ〕、溶離剤としての石油エーテル(沸点
60〜80 ℃)と酢酸エチルとの4: 1 v/v混
合物を用いて精製した。97 v/v%酢酸水(10,
d)を添加し、混合物を100”0で30分間加熱して
トリチル基を除去し、混合物を蒸発乾個させた。
2−(2−)リチルオキシェトキシ)エトキシ〕ブチレ
ー)(2,4g)、6−アミノクロトン酸メチル(−0
,58F)、3−ニトロベンズアルデヒ)F (0,7
6g)及びエタノール(15m)の混合物を還流下に1
8時間加熱し、次いで、蒸発乾個させ、生成物をシリカ
デルカラム(メルク9385)上でのフラッシュクロマ
トクラフイによ〕、溶離剤としての石油エーテル(沸点
60〜80 ℃)と酢酸エチルとの4: 1 v/v混
合物を用いて精製した。97 v/v%酢酸水(10,
d)を添加し、混合物を100”0で30分間加熱して
トリチル基を除去し、混合物を蒸発乾個させた。
塩化メタンスルホニル(0,34vl) t?、コうし
て得タエチル1.4−ジヒドロ−2−C2−(2−ヒド
ロキシエトキシ)エトキシメチル〕−6−メfルー5−
メトキシカルボニル−4−m−二トロフェニルキリジン
−3−カルホキシレー)(2,0g)、)リエチルアミ
ン(0,45g)及び−4℃に冷却した塩化メチレン(
4〇−)の混合物に添加し、この混合物を0℃で2時間
攪拌し、10w/v%炭酸ナトリウム水溶液次いで水で
洗浄し、乾燥させ、蒸発乾個させた。
て得タエチル1.4−ジヒドロ−2−C2−(2−ヒド
ロキシエトキシ)エトキシメチル〕−6−メfルー5−
メトキシカルボニル−4−m−二トロフェニルキリジン
−3−カルホキシレー)(2,0g)、)リエチルアミ
ン(0,45g)及び−4℃に冷却した塩化メチレン(
4〇−)の混合物に添加し、この混合物を0℃で2時間
攪拌し、10w/v%炭酸ナトリウム水溶液次いで水で
洗浄し、乾燥させ、蒸発乾個させた。
残分(2,29)をキノール(1,341り、水酸化カ
リウム(0,279)及び還流下に15分間加熱した。
リウム(0,279)及び還流下に15分間加熱した。
ジメチルホルムアミド(10d)の混合物に加え、この
混合物全還流下に2時間加熱し、水(20d)’l加え
、混合物を酢酸エチル(30,v)で抽出した。抽出物
k 10 w/v%炭酸す) IJウム水溶液で、次い
で水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾個させ、残分をシリカ
ゲル(メルク9385)カラム上でのフラッシュクロマ
トグラフィによシ、酢酸エチルと石油エーテル(沸点6
0〜80°C)との1 : 1 v/v混合物を溶離液
として用いて精製した。
混合物全還流下に2時間加熱し、水(20d)’l加え
、混合物を酢酸エチル(30,v)で抽出した。抽出物
k 10 w/v%炭酸す) IJウム水溶液で、次い
で水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾個させ、残分をシリカ
ゲル(メルク9385)カラム上でのフラッシュクロマ
トグラフィによシ、酢酸エチルと石油エーテル(沸点6
0〜80°C)との1 : 1 v/v混合物を溶離液
として用いて精製した。
残留エチル1.4−ジヒドロ−2−C2−C2−p−ヒ
rロキシフエノキシエトキシ)エトキシメチル]−5−
メトキシカルボニル−6−メチル−4−m−二トロフェ
ニルヒリジンー3−カルボキシレート(0,75、@
) 、エビクロルヒレリン(0,8d)、N−水酸化ナ
トリウム水溶液(1,35d)及びメタノール(7d)
の混合物上実験室温度で8℃時間攪拌し、水(20y)
を添加し、混合物を酢酸エチル(各20d)で2回抽出
した。集めた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾個
させると、所望のエチル ぎりジン−6−カルボキシレ
ートが得られ、これは更に精製せずに使用できた。
rロキシフエノキシエトキシ)エトキシメチル]−5−
メトキシカルボニル−6−メチル−4−m−二トロフェ
ニルヒリジンー3−カルボキシレート(0,75、@
) 、エビクロルヒレリン(0,8d)、N−水酸化ナ
トリウム水溶液(1,35d)及びメタノール(7d)
の混合物上実験室温度で8℃時間攪拌し、水(20y)
を添加し、混合物を酢酸エチル(各20d)で2回抽出
した。集めた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾個
させると、所望のエチル ぎりジン−6−カルボキシレ
ートが得られ、これは更に精製せずに使用できた。
例4
エチル2− C2−p −(3−クロル−2−ヒドロキ
シゾロポキシ)−フェノキシエトキシメチル]−1,4
−ジヒドロ−5−メトキシカルボニル−6−メチル−4
−m−ニトロフェニルピリジン−3−カルボキシレート
及びイソプロピルアミンを出発物質として用いて、例1
に記載の方法を繰シ返した。こうして、油状物としてエ
チル2−[2−p−(2−ヒドロキシ−3−イソゾロぎ
ルアミノゾロポキシ)フェノキシエトキシメチル−1,
4−ジヒYロー5−メトキシカルボニル−6、−メチル
−4−m−二トロフェニルヒリシンー3−カルボキシレ
ート[株]セスキ水和物が得られ、この構造を元素分析
、質量スペクトル分析及び陽子磁気共鳴スペクトル分析
により確認した。
シゾロポキシ)−フェノキシエトキシメチル]−1,4
−ジヒドロ−5−メトキシカルボニル−6−メチル−4
−m−ニトロフェニルピリジン−3−カルボキシレート
及びイソプロピルアミンを出発物質として用いて、例1
に記載の方法を繰シ返した。こうして、油状物としてエ
チル2−[2−p−(2−ヒドロキシ−3−イソゾロぎ
ルアミノゾロポキシ)フェノキシエトキシメチル−1,
4−ジヒYロー5−メトキシカルボニル−6、−メチル
−4−m−二トロフェニルヒリシンー3−カルボキシレ
ート[株]セスキ水和物が得られ、この構造を元素分析
、質量スペクトル分析及び陽子磁気共鳴スペクトル分析
により確認した。
出発物質として用いたエチル ピリジン−6−カルボキ
シレートは次のようにして得た:2−p−ヒドロキシフ
ェノキシエタノール(4,0、li’ )、エビクロル
ヒダリン(18,2M)、N−水酸化ナトリウム水溶液
C29d)及びエタノール(50d)の混合物を実Fa
室温度で4日間攪拌し、次いで蒸発乾個させ、残分を水
(30d)及び塩化メチレン(30y)と共に振った。
シレートは次のようにして得た:2−p−ヒドロキシフ
ェノキシエタノール(4,0、li’ )、エビクロル
ヒダリン(18,2M)、N−水酸化ナトリウム水溶液
C29d)及びエタノール(50d)の混合物を実Fa
室温度で4日間攪拌し、次いで蒸発乾個させ、残分を水
(30d)及び塩化メチレン(30y)と共に振った。
墳化メチジン層金相分離紙を通過させ、蒸発乾個させ、
残分全ジエチルエーテルと共に攪拌し念。混合物を濾過
すると、固体残分として2−1)−(2,り一エボキシ
プロボキシ)フェノキシエタノール(融点60〜62°
C)が得られた。
残分全ジエチルエーテルと共に攪拌し念。混合物を濾過
すると、固体残分として2−1)−(2,り一エボキシ
プロボキシ)フェノキシエタノール(融点60〜62°
C)が得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1及びR^2は同一又は異なるものであつて
よく、それぞれ炭素原子数最高6のアルキル又はアルコ
キシアルキル基であり、R^3は炭素原子数最高6のア
ルキル基であり、R^4は、各々炭素原子数最高6のα
−分枝鎖アルキル又はヒドロキシアルキル基であるか又
は、各々炭素原子数最高12のα−分枝鎖アリールアル
キル又はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原
子数が最高10でアルキルの炭素原子数が最高6のアシ
ルアミノアルキル基であり、ベンゼン環ムはハロゲン、
シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及び炭素原子数最
高6のアルキル基から選択した置換分の1個以上を有す
るか又は2−又は3位に結合した置換分=N−O−N=
を有し(即ちベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール核
を形成)、Arはフエニレン、ナフチレン、テトラヒド
ロナフチレン、インダニレン又はピリジレンであり、こ
れらは非置換であるか又はハロゲン、トリフルオルメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシ
アノ及び各各炭素原子数最高6のアルキル、アルケニル
、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキ
シ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアルキ
ル及びアルカノイルアミノから選択した置換分1個以上
を有し、pは0又は1であり、qは1、2、3又は4で
あり、Xは−O−、−NH−、−NHCO−又は−CO
NHであり、X^1は直接結合又は−O−、−S−、−
NH−又は−NHSO_2−であり、Yは、酸素(−O
−)、硫黄(−S−)、イミノ及び置換イミノ(−NR
^5、ここでR^5は水素、各々炭素原子数最高10の
アルキル、アルカノイル、フエニル、炭素原子数最高1
2のアラルキルである)、フエニレン、置換フエニレン
、ピリジレン、炭素原子数最高6のシクロアルキレン、
1,4−ピペラジンジイル、1,4−ピペリジンジイル
及びアミド(−CONH−又は−NHCO−)基から選
択した1個又は2個の基で中断されていてもよい炭素原
子数1〜12の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基である〕
のジヒドロピリジン又はその酸付加塩。 2、式中のR^1及びR^2は同一又は異なるもので、
それぞれ、メチル又はエチルであり、R^3はメチルで
あり、R^4はイソプロピル又はt−ブチルであり、環
Aは、3−ニトロフエニルであり、Arは1,4−フエ
ニレンであり、pとqは双方共1であり、Xは−O−で
あり、X^1は直接結合又は−O−であり、Yは−O−
又は−NHCO−で中断されていてよい炭素原子数2〜
4のアルキレンである、特許請求の範囲第1項記載の化
合物又はその塩。 3、式中の−Y−X^1−は、−(CH_2)_2NH
COCH_2−、−CH_2CH_2O−又は−CH_
2CH_2−O−CH_2CH_2−O−である、特許
請求の範囲第2項記載の化合物。 4、エチル2−{2−〔p−(2−ヒドロキシ−3−イ
ソプロピルアミノプロポキシ)フエニルアセタミド〕エ
トキシメチル}−1,4−ジヒドロ−5−メトキシカル
ボニル−6−メチル−4−m−ニトロフエニルピリジン
−3−カルボキシレートである、特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 5、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1及びR^2は同一又は異なるものであつて
よく、それぞれ炭素原子数最高6のアルキル又はアルコ
キシアルキル基であり、R^3は炭素原子数最高6のア
ルキル基であり、R^4は、各々炭素原子数最高6のα
−分枝鎖アルキル又はヒドロキシアルキル基であるか又
は、各々炭素原子数最高12のα−分枝鎖アリールアル
キル又はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原
子数が最高10でアルキルの炭素原子数が最高6のアシ
ルアミノアルキル基であり、ベンゼン環Aはハロゲン、
シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及び炭素原子数最
高6のアルキル基から選択した置換分の1個以上を有す
るか又は2−又は3位に結合した置換分=N−O−N=
を有し(即ちベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール核
を形成)、Arはフエニレン、ナフチレン、テトラヒド
ロナフチレン、インダニレン又はピリジレンであり、こ
れらは非置換であるか又はハロゲン、トリフルオルメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシ
アノ及び各各炭素原子数最高6のアルキル、アルケニル
、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキ
シ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアルキ
ル及びアルカノイルアミノから選択した置換分1個以上
を有し、pは0又は1であり、qは1、2、3又は4で
あり、Xは−O−、−NH−、−NHCO−又は−CO
NHであり、X^1は直接結合又は−O−、−S−、−
NH−又は−NHSO_2−であり、Yは、酸素(−O
−)、硫黄(−S−)、イミノ及び置換イミノ(−NR
^5、ここでR^5は水素、各々炭素原子数最高10の
アルキル、アルカノイル、フエニル、炭素原子数最高1
2のアラルキルである)、フエニレン、置換フエニレン
、ピリジレン、炭素原子数最高6のシクロアルキレン、
1,4−ピペラジンジイル、1,4−ピペリジンジイル
及びアミド(−CONH−又は−NHCO−)基から選
択した1個又は2個の基で中断されていてもよい炭素原
子数1〜12の直鎖又は、分枝鎖のアルキレン基である
〕のジヒドロピリジン又はその酸付加塩を製造するため
、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中A、R^1、R^2、R^3、X、X^1、Y、
Ar、p及びqは前記のものである〕のエポキシドと式
: R^4NH_2 〔式中R^4は前記のものである〕のアミンとを反応さ
せるか又はpが0の場合には、前記アミンと式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中A、R^1、R^2、R^3、X、X^1、Y、
Ar及びqは前記のものであり、Halはハロゲンであ
る〕のハロケトンとを反応させ、引続き、こうして得た
アミノケトンを還元することを特徴とする、ジヒドロピ
リジン又はその塩の製法。 6、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1及びR^2は同一又は異なるものであつて
よく、それぞれ炭素原子数最高6のアルキル又はアルコ
キシアルキル基であり、R^3は炭素原子数最高6のア
ルキル基であり、R^4は、各々炭素原子数最高6のα
−分枝鎖アルキル又はヒドロキシアルキル基であるか又
は、各々炭素原子数最高12のα−分枝鎖アリールアル
キル又はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原
子数が最高10でアルキルの炭素原子数が最高6のアシ
ルアミノアルキル基であり、ベンゼン環Aはハロゲン、
シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及び炭素原子数最
高6のアルキル基から選択した置換分の1個以上を有す
るか又は2−又は3位に結合した置換分=N−O−N=
を有し(即ちベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール核
を形成)、Arはフエニレン、ナフチレン、テトラヒド
ロナフチレン、インダニレン又はピリジレンであり、こ
れらは非置換であるか又はハロゲン、トリフルオルメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシ
アノ及び各々炭素原子数最高6のアルキル、アルケニル
、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキ
シ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアルキ
ル及びアルカノイルアミノから選択した置換分1個以上
を有し、pは0又は1であり、qは1、2、3又は4で
あり、Xは−O−、−NH−、−NHCO−又は−CC
NHであり、X^1は直接結合又は−O−、−S−、−
NH−又は−NHSO_2−であり、Yは、アミド基で
中断されたアルキレン基である〕のジヒドロピリジン又
はその酸付加塩を製造するため、式:▲数式、化学式、
表等があります▼ 〔式中A、R^1、R^2、R^3、q及びXは前記の
ものである〕のアミンと、式: HO_2C−Y^2−X^1−Ar(OCH_2)_p
CHOHCH_2NHR^4〔式中X^1、Ar、p及
びR^4は前記のものであり、Y^1とY^2は−Y^
1−NHCO−Y^2−がYと同じものであるようなも
のである〕の酸又はその活性化された誘導体とを反応さ
せることを特徴とする、ジヒドロピリジン又はその酸付
加塩の製法。 7、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1及びR^2は同一又は異なるものであつて
よく、それぞれ炭素原子数最高6のアルキル又はアルコ
キシアルキル基であり、R^3は炭素原子数最高6のア
ルキル基であり、R^4は、各々炭素原子数最高6のα
−分枝鎖アルキル又はヒドロキシアルキル基であるか又
は、各々炭素原子数最高12のα−分枝鎖アリールアル
キル又はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原
子数が最高10でアルキルの炭素原子数が最高6のアシ
ルアミノアルキル基であり、ベンゼン環Aはハロゲン、
シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及び炭素原子数最
高6のアルキル基から選択した置換分の1個以上を有す
るか又は2−又は3位に結合した置換分=N−O−N=
を有し(即ちベンゾ−2,1,5−オキサジアゾール核
を形成)、Arはフエニレン、ナフチレン、テトラヒド
ロナフチレン、インダニレン又はピリジレンであり、こ
れらは非置換であるか又はハロゲン、トリフルオルメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシ
アノ及び各各炭素原子数最高6のアルキル、アルケニル
、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキ
シ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアルキ
ル及びアルカノイルアミノから選択した置換分1個以上
を有し、pは0又は1であり、qは1、2、3又は4で
あり、Xは−O−、−NH−、−NHCO−又は−CO
NHであり、X^1は−O−、−S−、−NH−又は−
NHSO_2−であり、Yは、酸素(−O−)、硫黄(
−S−)、イミノ及び置換イミノ(−NR^5、ここで
R^5は水素、各々炭素原子数最高10のアルキル、ア
ルカノイル、フエニル、炭素原子数最高12のアラルキ
ルである)、フエニレン、置換フエニレン、ピリジレン
、炭素原子数最高6のシクロアルキレン、1,4−ピペ
ラジンジイル、1,4−ピペリジンジイル及びアミド (−CONH−又は−NHCO−)基から選択した1個
又は2個の基で中断されていてよい、炭素原子数1〜1
2の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基である〕のジヒドロ
ピリジン又はその酸付加塩を製造するため、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中A、R^1、R^2、R^3、q、X及びYは前
記のものであり、Zは排除しうる基である〕の化合物と
式: H−X^1−Ar(OCH_2)_pCHOHCH_2
NHR^4〔式中R^4、X^1、Ar及びpは前記の
ものである〕の化合物とを反応させることを特徴とする
ジヒドロピリジン又はその酸付加塩の製法。 8、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1及びR^2は同−又は異なるものであつて
よく、それぞれ炭素原子数最高6のアルキル又はアルコ
キシアルキル基であり、R^3は炭素原子数最高6のア
ルキル基であり、R^4は、各々炭素原子数最高6のα
−分枝鎖アルキル又はヒドロキシアルキル基であるか又
は、各々炭素原子数最高12のα−分枝鎖アリールアル
キル又はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原
子数が最高10でアルキルの炭素原子数が最高6のアシ
ルアミノアルキル基であり、ベンゼン環Aはハロゲン、
シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及び炭素原子数最
高6のアルキル基から選択した置換分の1個以上を有す
るか又は2−又は3位に結合した置換分=N−O−N=
を有し(即ちベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール核
を形成)、Arはフエニレン、ナフチレン、テトラヒド
ロナフチレン、インダニレン又はピリジレ ンであり、これらは非置換であるか又はハロゲン、トリ
フルオルメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバ
モイル及びシアノ及び各々炭素原子数最高6のアルキル
、アルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコ
キシアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバ
モイルアルキル及びアルカノイルアミノから選択した置
換分1個以上を有し、pは0又は1であり、qは1,2
,3又は4であり、Xは−O−、−NH−、−NHCO
−又は−CONHであり、X^1は直接結合又は−O−
、−S−、−NH−又は−NHSO_2−であり、Yは
、酸素(−O−)、硫黄(−S−)、イミノ及び置換イ
ミノ(−NR^5、ここでR^5は水素、各々炭素原子
数最高10のアルキル、アルカノイル、フエニル、炭素
原子数最高12のアラルキルである)、フエニレン、置
換フエニレン、ピリジレン、炭素原子数最高6のシクロ
アルキレン、1,4−ピペラジンジイル、1,4−ピペ
リジンジイル及びアミド(−CONH−又は−NHCO
−)基から選択した1個又は2個の基で中断されていて
よい炭素原子数1〜12の直鎖又は分枝鎖のアルキレン
基である〕のジヒドロピリジン又はその酸付加塩を製造
するため、式:▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Aは前記のものである〕のアルデヒドと式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1及びR^3は前記のものである〕のアミノ
クロトネート及び式 R^2O_2CCH_2CO(CH_2)_q−X−Y
−X^1−Ar(OCH_2)_pCHOHCH_2N
HR^4〔式中Ar、p、q、R^2、R^3、R^4
、X、X^1及びYは前記のものである〕のケト酸誘導
体とを反応させることを特徴とするジヒドロピリジン又
はその酸付加塩の製法。 9、有効成分としての、式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1及びR^2は同一又は異なるものであつて
よく、それぞれ炭素原子数最高6のアルキル又はアルコ
キシアルキル基であり、R^3は炭素原子数最高6のア
ルキル基であり、R^4は、各々炭素原子数最高6のα
−分枝鎖アルキル又はヒドロキシアルキル基であるか又
は、各々炭素原子数最高12のα−分枝鎖アリールアル
キル又はアリールオキシアルキル基又はアシルの炭素原
子数が最高10でアルキルの炭素原子数が最高6のアシ
ルアミノアルキル基であり、ベンゼン環Aはハロゲン、
シアノ、ニトロ、トリフルオルメチル及び炭素原子数最
高6のアルキル基から選択した置換分の1個以上を有す
るか又は2−又は3位に結合した置換分=N−O−N=
を有し(即ちベンゾ−2,1,3−オキサジアゾール核
を形成)、Arはフエニレン、ナフチレン、テトラヒド
ロナフチレン、インダニレン又はピリジレンであり、こ
れらは非置換であるか又はハロゲン、トリフルオルメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル及びシ
アノ及び各各炭素原子数最高6のアルキル、アルケニル
、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアルコキ
シ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルアルキ
ル及びアルカノイルアミノから選択した置換分1個以上
を有し、pは0又は1であり、qは1、2、3又は4で
あり、Xは−O−、−NH−、−NHCO−又は−CO
NHであり、X^1は直接結合又は−O−、−S−、−
NH−又は−NHSO_2−であり、Yは、酸素(−O
−)、硫黄(−S−)、イミノ及び置換イミノ(−NR
^5、ここでR^5は水素、各々炭素原子数最高10の
アルキル、アルカノイル、フエニル、炭素原子数最高1
2のアラルキルである)、フエニレン、置換フエニレン
、ピリジレン、炭素原子数最高6のシクロアルキレン、
1,4−ピペラジンジイル、1,4−ピペリジンジイル
及びアミド(−CONH−又は−NHCO−)基から選
択した1個又は2個の基で中断されていてよい炭素原子
数1〜12の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基である〕の
ジヒドロピリジン又はその酸付加塩少なくとも1種を薬
物学的に認容性の稀釈剤又は担持剤と一緒に含有する高
血圧治療剤。 10、錠剤、カプセル、水溶液、油溶液、懸濁液、分散
性粉末、スプレー又はエーロゾル処方である、特許請求
の範囲第9項記載の薬剤。 11、ジヒドロピリジンに加えて、鎮静剤、血管拡張剤
、利尿剤、他の抗高血圧剤、パ−キンソン病及び他の震
せんの治療剤、強心剤から選択した1種以上の薬剤を含
有する、特許特許請求の範囲第9項又は第10項に記載
の薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858503429A GB8503429D0 (en) | 1985-02-11 | 1985-02-11 | Chemical compounds |
GB8503429 | 1985-02-11 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61243063A true JPS61243063A (ja) | 1986-10-29 |
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ID=10574274
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61028756A Pending JPS61243063A (ja) | 1985-02-11 | 1986-02-12 | ジヒドロピリジン、その製法及びこれを含有する高血圧治療剤 |
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Country | Link |
---|---|
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JP (1) | JPS61243063A (ja) |
AU (1) | AU5326286A (ja) |
DK (1) | DK65786A (ja) |
ES (1) | ES8802027A1 (ja) |
FI (1) | FI860619A (ja) |
GB (1) | GB8503429D0 (ja) |
GR (1) | GR860367B (ja) |
HU (1) | HUT40414A (ja) |
IL (1) | IL77802A0 (ja) |
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PT (1) | PT82009B (ja) |
ZA (1) | ZA86852B (ja) |
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---|---|---|---|---|
GB9117340D0 (en) * | 1991-08-10 | 1991-09-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Dihydropyridine compounds,and process for their preparation |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2228363A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
DE2753946A1 (de) * | 1977-12-03 | 1979-06-13 | Bayer Ag | 1-n-aryl-1,4-dihydropyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
-
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- 1986-02-10 NO NO860463A patent/NO860463L/no unknown
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