JPS61233668A - ジヒドロピリジン、その製造法および該化合物を含有する高血圧治療剤 - Google Patents
ジヒドロピリジン、その製造法および該化合物を含有する高血圧治療剤Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
顧梁上の利用分野
本発明は、゛古現ピリジン１汚纒体、ｌｔｆぎすれは抗
高血圧作用を有する新規ジヒドロピリジン誘導体、それ
の製造法および該誘導体忙詮有する高血圧冶カズ剤に関
する。
高血圧作用を有する新規ジヒドロピリジン誘導体、それ
の製造法および該誘導体忙詮有する高血圧冶カズ剤に関
する。
従来の技術
藺血動９勿の心臓血営系中のカルシウムイオンの梯＠を
阻止し、これにより抗高血圧幼ｌｊ！：金生じるφ奴の
２．６−ジアルキル−４−アリール−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ゾヵルダキシレート誘等体は公知で
ある。これらの５らで最も多く使用されるのはニフェジ
ピン、叩ちジメチル１，４−ジヒドＣ１−２，６−シメ
チルー４− ［１−ニトロフェニルビリジン−３，５−
シカルぜキシレートである。
阻止し、これにより抗高血圧幼ｌｊ！：金生じるφ奴の
２．６−ジアルキル−４−アリール−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ゾヵルダキシレート誘等体は公知で
ある。これらの５らで最も多く使用されるのはニフェジ
ピン、叩ちジメチル１，４−ジヒドＣ１−２，６−シメ
チルー４− ［１−ニトロフェニルビリジン−３，５−
シカルぜキシレートである。
また、β−アドレナリン作動神経連所作用葡弔しかつ抗
高血圧作用伊も生じる４数の１−アリーＡ／オキシ−６
−アミツーデロバンー２−オール砺専体も公知である。
高血圧作用伊も生じる４数の１−アリーＡ／オキシ−６
−アミツーデロバンー２−オール砺専体も公知である。
これらのうち最も多く使用されるものの２つレエ、プロ
プラノロール（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ ）とアテノロ
ール（ａｔｅｎｏｌｏｌ ）であって、これらはそれぞ
れ１−（ナフト−１−イルオキシ）−および１−ｐ−カ
ルバモイルメチルフェノキシ−３−インデａビルアミノ
プロパン−２−オールである。
プラノロール（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ ）とアテノロ
ール（ａｔｅｎｏｌｏｌ ）であって、これらはそれぞ
れ１−（ナフト−１−イルオキシ）−および１−ｐ−カ
ルバモイルメチルフェノキシ−３−インデａビルアミノ
プロパン−２−オールである。
これら２つのタイプの化学構菫紮１つの分子中に結合す
る、唯１つの記載された試みは、メルク社員により“ジ
ャーナル・オプ・メデシナル・ケミストリイ（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ ＭｅｄｌｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
） ＠、１９８１ ”ｘＦ−第２４巻第６２８釘〜第
６６１頁に報告されており、この中では６−アミノ−２
−とｒロキシデロボキシ置換基が４−アリール−１，４
−ジヒドロピリジン誘導体の４−アリール置換基中へ尋
人されたが、著者の求めたタイプの抗高血圧作用金有す
る化合物の製造にはあまり成功しなかった。
る、唯１つの記載された試みは、メルク社員により“ジ
ャーナル・オプ・メデシナル・ケミストリイ（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ ＭｅｄｌｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
） ＠、１９８１ ”ｘＦ−第２４巻第６２８釘〜第
６６１頁に報告されており、この中では６−アミノ−２
−とｒロキシデロボキシ置換基が４−アリール−１，４
−ジヒドロピリジン誘導体の４−アリール置換基中へ尋
人されたが、著者の求めたタイプの抗高血圧作用金有す
る化合物の製造にはあまり成功しなかった。
発明が解決しようとする問題点
ところで、有用な抗面血田作用全有する化合物は、６−
アリールオキシ−２−ヒドロキシデロビルアミノ部分と
１，４−ジヒドロビリジン部分とを適当に結合すること
によって得ることのできることが判明した。
アリールオキシ−２−ヒドロキシデロビルアミノ部分と
１，４−ジヒドロビリジン部分とを適当に結合すること
によって得ることのできることが判明した。
間ｄ点を解決するための手段
本発明によれは、次式のジヒドロピリジンまたはその酸
付加塩が提供される： 式中Ｒ１はそれぞれ炭素原子数６までのアルキルよｆｃ
はアルコキシアルキルであり ： Ｒ２およびＲ３は、
同じでも異っていてもよく、それぞれ炭素原子数６まで
のアルキルであり；Ｒ′はそれぞれ炭素原子数６までの
α−分技鎖アルキルまたはヒドロキシアルキル、または
それぞれ炭素原子数１２までのα−分技鎖アリールアル
キルまたはアリールオキシアルキルであるか、またはア
シルが炭素原子数１０までのもので、アルキシが炭素原
子数６１でのものであるアシルアミノアルキルであり：
ベンゼンｍＡは、ハロダン、シアン、ニトロ、トリフル
オロメチルおよび炭素原子数６までのアルキルから選ば
れた１１１５または数−の置換基を有するか、または２
位および３位ｅこ結合した置換基 ＝Ｎ −０−Ｎ＝ を有しくつまりペン・戸−２，１，３−オキサジアゾー
ル核を形成する）： Ａｒハフエニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチノ
ン、インダニシンまたはピリジンであり、これらは非置
換であるかまたはノ１０Ｃン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、アミン、ニトロ、カルバモイルおよびシアン
、およびそれぞれ炭素原子ａ６までのアルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアル
コキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルア
ルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１１固ま
たは数１ｖＡの置換基金１−し；ｐは０または１であり
： Ｘ（ニー０−または−ＮＨ−であＶ： Ｘｊは単結ばであるか、または−〇−、−８−、−ＮＨ
または−ＮＨ８Ｏ２−であり： かつＹは炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキ
レンであって、場合により酸素（−０−）、硫鍍（ｓ−
） 、イミノおよび置換イミノ（−ＮＲδ、但しＲ５は
水素、それぞれ炭素原子数１０までのアルキルまたはア
ルカノイル、フェニルまたは炭素原子数１２壕でのアラ
ルキルである）、フェニレン、ｔｉｔｐフェニレン、ビ
リジシン、炭素原子数６までのシクロアルキレン、ｉ、
ａ−ピペラジンジイル、１，６−または１，４−ピペリ
ジンジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣ
Ｏ−）基から選ばれた１１固または２個の基によって中
断されて＾てもよ＾。
付加塩が提供される： 式中Ｒ１はそれぞれ炭素原子数６までのアルキルよｆｃ
はアルコキシアルキルであり ： Ｒ２およびＲ３は、
同じでも異っていてもよく、それぞれ炭素原子数６まで
のアルキルであり；Ｒ′はそれぞれ炭素原子数６までの
α−分技鎖アルキルまたはヒドロキシアルキル、または
それぞれ炭素原子数１２までのα−分技鎖アリールアル
キルまたはアリールオキシアルキルであるか、またはア
シルが炭素原子数１０までのもので、アルキシが炭素原
子数６１でのものであるアシルアミノアルキルであり：
ベンゼンｍＡは、ハロダン、シアン、ニトロ、トリフル
オロメチルおよび炭素原子数６までのアルキルから選ば
れた１１１５または数−の置換基を有するか、または２
位および３位ｅこ結合した置換基 ＝Ｎ −０−Ｎ＝ を有しくつまりペン・戸−２，１，３−オキサジアゾー
ル核を形成する）： Ａｒハフエニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチノ
ン、インダニシンまたはピリジンであり、これらは非置
換であるかまたはノ１０Ｃン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、アミン、ニトロ、カルバモイルおよびシアン
、およびそれぞれ炭素原子ａ６までのアルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアル
コキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルア
ルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１１固ま
たは数１ｖＡの置換基金１−し；ｐは０または１であり
： Ｘ（ニー０−または−ＮＨ−であＶ： Ｘｊは単結ばであるか、または−〇−、−８−、−ＮＨ
または−ＮＨ８Ｏ２−であり： かつＹは炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキ
レンであって、場合により酸素（−０−）、硫鍍（ｓ−
） 、イミノおよび置換イミノ（−ＮＲδ、但しＲ５は
水素、それぞれ炭素原子数１０までのアルキルまたはア
ルカノイル、フェニルまたは炭素原子数１２壕でのアラ
ルキルである）、フェニレン、ｔｉｔｐフェニレン、ビ
リジシン、炭素原子数６までのシクロアルキレン、ｉ、
ａ−ピペラジンジイル、１，６−または１，４−ピペリ
ジンジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣ
Ｏ−）基から選ばれた１１固または２個の基によって中
断されて＾てもよ＾。
本発明のジヒドロピリジン誘導体は少なくとも２つのイ
く斉次素原子、つまりアルカノールアミン鎖中の−ＣＨ
０Ｈ−基の炭素原子とジヒドロピリジン核の４１立の炭
素原子を有し、従ってラセミ形および光学活性形で存在
し５ることが認められる。本発明はジヒドロピリジン誘
導体のラセミ形と、抗高血圧作用をＭする任意の光学活
性形を良計するものと解すべきであり、ラセミ化曾吻を
どのようにして光学活性形に分割しつるがおよびこれら
の形の抗高血圧作用をどのようにして決定しうるかは一
般的常識の事項である。
く斉次素原子、つまりアルカノールアミン鎖中の−ＣＨ
０Ｈ−基の炭素原子とジヒドロピリジン核の４１立の炭
素原子を有し、従ってラセミ形および光学活性形で存在
し５ることが認められる。本発明はジヒドロピリジン誘
導体のラセミ形と、抗高血圧作用をＭする任意の光学活
性形を良計するものと解すべきであり、ラセミ化曾吻を
どのようにして光学活性形に分割しつるがおよびこれら
の形の抗高血圧作用をどのようにして決定しうるかは一
般的常識の事項である。
さらに、β−ア団レしリン作動神経遮断作用は通常、Ｄ
が１である場合アルカノールアミン鎖中の該−ＣＨｏＨ
−基のｍＳ１絶対配置およびｐが０である場合“Ｒ“絶
対配置を有する該光学活性形にお＾て優勢である。
が１である場合アルカノールアミン鎖中の該−ＣＨｏＨ
−基のｍＳ１絶対配置およびｐが０である場合“Ｒ“絶
対配置を有する該光学活性形にお＾て優勢である。
Ｒ’ 、 Ｒ２１Ｒ３＋ Ｒ’またはベンゼン嘴Ａまた
はＡｒ中の置換基がアルキルである場合の適当なもの９
工、たとえはメチル、エチルまたはインプロピルである
。
はＡｒ中の置換基がアルキルである場合の適当なもの９
工、たとえはメチル、エチルまたはインプロピルである
。
Ｒ１がアルコキシアルキルである場合の適当なものは、
たとえばメトキシエチル、エトキシエチルまたはプロポ
キシエチルである。
たとえばメトキシエチル、エトキシエチルまたはプロポ
キシエチルである。
Ｒ４の適当なものは、たとえはインプロピル、Ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、
２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、１−メチル
−６−フエニルデロピル、１−メチル−２−フェノキシ
エチルまたは２−インブチルアミドエチルである。
ル、ｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、
２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、１−メチル
−６−フエニルデロピル、１−メチル−２−フェノキシ
エチルまたは２−インブチルアミドエチルである。
ベンゼン―Ａ中またはＡｒ中の適当なノ為ロデン置換分
は、たとえば弗素、堪素ｆたは臭素である。
は、たとえば弗素、堪素ｆたは臭素である。
Ａｒ中のアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、
アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、カルバモイルア
ルキルまたはアルカノイルアミノ置換基は、たとえばア
リル、メトキシ、エトキシ、インプロポ′キシ、アリル
オキシ、メトキシエトキシ、メチルチオ、カルバモイル
メチルまたはアセトアミドである。
アルコキシアルコキシ、アルキルチオ、カルバモイルア
ルキルまたはアルカノイルアミノ置換基は、たとえばア
リル、メトキシ、エトキシ、インプロポ′キシ、アリル
オキシ、メトキシエトキシ、メチルチオ、カルバモイル
メチルまたはアセトアミドである。
アルカノイルである場合のＲ５またはＡｒ中のアルカノ
イル置換基の適当なものは、たとえばホルミル、アセチ
ルまたはベンゾイルである。
イル置換基の適当なものは、たとえばホルミル、アセチ
ルまたはベンゾイルである。
アラルキルである場合のＲ５またはＡｒ中のアラル牛ル
置換基の適当なものは、たとえばペンジルである。４−
インドリル、４−カルバゾリル、４−ペン・戸〔ｂ〕チ
ェニル、５−ベンゾ〔１，４〕ジオキサニルまたは３−
シアノ−２−ピリジルである。
置換基の適当なものは、たとえばペンジルである。４−
インドリル、４−カルバゾリル、４−ペン・戸〔ｂ〕チ
ェニル、５−ベンゾ〔１，４〕ジオキサニルまたは３−
シアノ−２−ピリジルである。
Ｙの適当なものは、たとえば式： （−ＣＨ２）ｎ−の
直鎖アルキレン（式中ｎは１〜１２の整数）または−（
ＣＨ２）ｍＣ（（”Ｒ３）２− ；または−（ＣＨ２）
−ＮＩ（−（ｃＨ２）ｎ−−（ＣＨｚ）ｍ−Ｎ（ＣＨ
３）−（ＣＨａ）ｎ−−（ＣＨ２） −０−（ＣＨ２）
ｎ− （但しｍおよびｎは同じかまたは異なり、それぞれ２，
３．４または５である）； −（Ｃ’Ｈ２）ｍＮＨＣ’０（ＣＨ，）ｎ−（但しｎは
２．３，４．または５である）；（世しｍおよびｎは同
じかまたは異なり、それぞれ１，２．３または４であり
かつ同素軸中の二重結合は任意である（つまりシクロヘ
キシレフまｉ＋！フエニレンシンスーアルキンン）。
直鎖アルキレン（式中ｎは１〜１２の整数）または−（
ＣＨ２）ｍＣ（（”Ｒ３）２− ；または−（ＣＨ２）
−ＮＩ（−（ｃＨ２）ｎ−−（ＣＨｚ）ｍ−Ｎ（ＣＨ
３）−（ＣＨａ）ｎ−−（ＣＨ２） −０−（ＣＨ２）
ｎ− （但しｍおよびｎは同じかまたは異なり、それぞれ２，
３．４または５である）； −（Ｃ’Ｈ２）ｍＮＨＣ’０（ＣＨ，）ｎ−（但しｎは
２．３，４．または５である）；（世しｍおよびｎは同
じかまたは異なり、それぞれ１，２．３または４であり
かつ同素軸中の二重結合は任意である（つまりシクロヘ
キシレフまｉ＋！フエニレンシンスーアルキンン）。
本発明の不利なジヒドロピリジン誘導体は、Ｒ１がメチ
ルまたはエチルであり Ｒ２およびＲ３が双方共メチル
であり Ｒ４がインプロピル、ｔ−プチル、２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジ
メチルエチルまたは２−インブチルアミ１エチルであり
、ベンゼン魂が６−ニトロフェニル、２−７００７エ二
ルーＪ、たは２．３−ジクロロフェニルテアリ、Ａｒが
タロ口またはメトキシ置換基を含ゼして＾てもよい１．
４−フェニレンｆｆｃ＆工１，２−フェニレンであるか
、または１，５−ナフタレンであり、ｐが０または１で
あり、Ｘが一〇−であり、Ｙが−（ＣＨ２）ｎ−（場合
により一〇−および／または−ＮＨＣＯによって中断さ
れていてもよい）であり ｘｌが単結合または一〇−で
ある上記の式を有する。
ルまたはエチルであり Ｒ２およびＲ３が双方共メチル
であり Ｒ４がインプロピル、ｔ−プチル、２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジ
メチルエチルまたは２−インブチルアミ１エチルであり
、ベンゼン魂が６−ニトロフェニル、２−７００７エ二
ルーＪ、たは２．３−ジクロロフェニルテアリ、Ａｒが
タロ口またはメトキシ置換基を含ゼして＾てもよい１．
４−フェニレンｆｆｃ＆工１，２−フェニレンであるか
、または１，５−ナフタレンであり、ｐが０または１で
あり、Ｘが一〇−であり、Ｙが−（ＣＨ２）ｎ−（場合
により一〇−および／または−ＮＨＣＯによって中断さ
れていてもよい）であり ｘｌが単結合または一〇−で
ある上記の式を有する。
とくに有利なジヒドロピリジンは最後に挙げた定義を有
し、この場合−ＹＸ’−は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または
−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＣＨ２−（但しｎは２，３，４
．５，６またｔエフであり、ｍは２．３，４．５または
６である）または−（ＣＨ２）ａ−０−（Ｃ１０）２ば
■ｆ（２−である。
し、この場合−ＹＸ’−は−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−または
−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＣＨ２−（但しｎは２，３，４
．５，６またｔエフであり、ｍは２．３，４．５または
６である）または−（ＣＨ２）ａ−０−（Ｃ１０）２ば
■ｆ（２−である。
本発明のジヒドロキシピリジンの適当な酸性ｖＩｌ］塩
は、たとえば無機酸から誘導されｆｃ塩、たとえば塩酸
塩、臭化水累咳塩、燐酸塩または硫酸塩、もしくは有機
酸から誘導された塩、たとえは蓚酸塩、乳酸基、コハク
酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、
安息香酸塩、β−ナフトエは堪またはアジピン酸基であ
る。
は、たとえば無機酸から誘導されｆｃ塩、たとえば塩酸
塩、臭化水累咳塩、燐酸塩または硫酸塩、もしくは有機
酸から誘導された塩、たとえは蓚酸塩、乳酸基、コハク
酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、
安息香酸塩、β−ナフトエは堪またはアジピン酸基であ
る。
本発明の詳細なジヒドロピリジン誘導体は下記に実施向
に記載する。その５ら、有利な化合物は仄のものである
： ３−［ｐ−（２−ヒドロキシ−３−インデロピルアミノ
デロボキシ）−フェニルアセトアミド〕プロピル５−エ
トキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カルボキシ
レート：３−［：ｐ−（２−ヒ１０キシー３−インデロ
ビルアミノデロボキシ）−フェノキシ〕デａピル５−エ
トキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー４〜ｍ−二トロフェニルピリジン−６−カルボギン
１／−トおよび相応する４−ｃｏ−ｃ２−ヒドロキシ−
６−インデロピルアミノデロボキシ）フェノキシコブチ
ル、５−［ｐ−（２−ヒドロキシ−５−インデロピルア
ミノデロボキシ）フェノキシ〕ペンチル、６−（ｐ−２
−ヒドロヤシ−５−インデロビルアミノデロボキシ）フ
ェノキシ〕ヘキシルおよび５−［４−（２−ヒトａキシ
−５−インデロビルアミノデロボキシ）−５−メトキシ
フェノキシ〕ペンチルエステル： ５−［５−（２−ヒドロキシ−５−イノデロビルアミノ
デロボキシ）−ナフト−１−イルオキシ〕ゾロピル１，
４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２、６−シ’
チル−４−ｍ−二トａフェニルピリジン−５−カルボキ
シレートおよび相応する５−（５−（２−ヒドロキシ−
５−インデロピルアミノデロボキシ）−ナフト−１−イ
ルオキシ〕ヘンチルエステル；４−（５−（２−ヒドロ
キシ−５−インゾロピルアミノデロボキシ）−ナフト−
１−イルオキシ］フチル５−エトキシカルボニル、＋
１ 、４−ジヒドｃ２−２．６−シメチルー４−ｍ−二
トロフェニルビリジン−５−カルボキシレート：２−［
ｐ−（１−ヒドロキシ−２−インプロピルアミノエチル
）−フェノキシ〕エチル５−エトキシカルボニル−１，
４−ジヒドロ−２゜（Ｓ −シメｆ ｋ −４−ｍ−ニ
トロフェニルピリジン−５−カルがキシレートおよび相
応する５−１：ｐ−（１−ヒドロキシ−２−インプロピ
ルアミノエチル）−フェノキシ］ｆｃｔ２ルエステル４
−（ｐ−（１−ヒドロキシ−２−インプロピルアミノエ
チル）−フェノ午シ〕ブチル１゜４−ジヒドロ−５−メ
トキシカルボニル−２゜６−シメチルー４−ｍ−ニトロ
フェニルピリジン−５−カルボキシレート；および １−［ｐ−（２−ヒトａキシ−５−インデロピルアミノ
デロボキシ）−ベンジルコピペリジン−６−イル１，４
−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−シメチ
ルー４−ｍ−二トロフェニルビリジン−５−カルボキシ
レート。
に記載する。その５ら、有利な化合物は仄のものである
： ３−［ｐ−（２−ヒドロキシ−３−インデロピルアミノ
デロボキシ）−フェニルアセトアミド〕プロピル５−エ
トキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カルボキシ
レート：３−［：ｐ−（２−ヒ１０キシー３−インデロ
ビルアミノデロボキシ）−フェノキシ〕デａピル５−エ
トキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチ
ルー４〜ｍ−二トロフェニルピリジン−６−カルボギン
１／−トおよび相応する４−ｃｏ−ｃ２−ヒドロキシ−
６−インデロピルアミノデロボキシ）フェノキシコブチ
ル、５−［ｐ−（２−ヒドロキシ−５−インデロピルア
ミノデロボキシ）フェノキシ〕ペンチル、６−（ｐ−２
−ヒドロヤシ−５−インデロビルアミノデロボキシ）フ
ェノキシ〕ヘキシルおよび５−［４−（２−ヒトａキシ
−５−インデロビルアミノデロボキシ）−５−メトキシ
フェノキシ〕ペンチルエステル： ５−［５−（２−ヒドロキシ−５−イノデロビルアミノ
デロボキシ）−ナフト−１−イルオキシ〕ゾロピル１，
４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２、６−シ’
チル−４−ｍ−二トａフェニルピリジン−５−カルボキ
シレートおよび相応する５−（５−（２−ヒドロキシ−
５−インデロピルアミノデロボキシ）−ナフト−１−イ
ルオキシ〕ヘンチルエステル；４−（５−（２−ヒドロ
キシ−５−インゾロピルアミノデロボキシ）−ナフト−
１−イルオキシ］フチル５−エトキシカルボニル、＋
１ 、４−ジヒドｃ２−２．６−シメチルー４−ｍ−二
トロフェニルビリジン−５−カルボキシレート：２−［
ｐ−（１−ヒドロキシ−２−インプロピルアミノエチル
）−フェノキシ〕エチル５−エトキシカルボニル−１，
４−ジヒドロ−２゜（Ｓ −シメｆ ｋ −４−ｍ−ニ
トロフェニルピリジン−５−カルがキシレートおよび相
応する５−１：ｐ−（１−ヒドロキシ−２−インプロピ
ルアミノエチル）−フェノキシ］ｆｃｔ２ルエステル４
−（ｐ−（１−ヒドロキシ−２−インプロピルアミノエ
チル）−フェノ午シ〕ブチル１゜４−ジヒドロ−５−メ
トキシカルボニル−２゜６−シメチルー４−ｍ−ニトロ
フェニルピリジン−５−カルボキシレート；および １−［ｐ−（２−ヒトａキシ−５−インデロピルアミノ
デロボキシ）−ベンジルコピペリジン−６−イル１，４
−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−シメチ
ルー４−ｍ−二トロフェニルビリジン−５−カルボキシ
レート。
本発明のジヒドロピリジン誘導体は、化学的類似化合物
の製造に有用であることの知られている任前の化学的方
法によって製造することができる。
の製造に有用であることの知られている任前の化学的方
法によって製造することができる。
本発明のジヒドロピリジン誘導体の１つの有利な製造法
は、式： 〔式中Ａ １ ＲＪｐ Ｒ” ＨＲ” Ｉ Ｘ ｇ Ｘ
″＋”＋Ａｒ ％よびｐは上記のものを表わす〕で示さ
れるエポキシドを、式： Ｒ’ＮＨ２（式中Ｒ′は上記
のものを表わす）のアミンと反応させるか、十たはｐが
０である場合には該アミンと式： 〔式中Ａ 、 Ｒ’ ＋ Ｒ” ＊ Ｒ” ＋ Ｘ ｇ
Ｘ’ ｒ ＹおよびＡｒは上記のものを表わし、Ｈａ
ｌは八日Ｃン、たとえば臭素を表わす〕でホされるノ・
ロケトンとを反応させ、引続きこうして得たアミノケト
ン金たとえは水素化硼素す） ＩＪウムで透光すること
からなる。
は、式： 〔式中Ａ １ ＲＪｐ Ｒ” ＨＲ” Ｉ Ｘ ｇ Ｘ
″＋”＋Ａｒ ％よびｐは上記のものを表わす〕で示さ
れるエポキシドを、式： Ｒ’ＮＨ２（式中Ｒ′は上記
のものを表わす）のアミンと反応させるか、十たはｐが
０である場合には該アミンと式： 〔式中Ａ 、 Ｒ’ ＋ Ｒ” ＊ Ｒ” ＋ Ｘ ｇ
Ｘ’ ｒ ＹおよびＡｒは上記のものを表わし、Ｈａ
ｌは八日Ｃン、たとえば臭素を表わす〕でホされるノ・
ロケトンとを反応させ、引続きこうして得たアミノケト
ン金たとえは水素化硼素す） ＩＪウムで透光すること
からなる。
反応は、アルコール性＃沢剤または浴剤、たとえばイン
デミパノール中で、該希釈剤または浴剤の那点までの湛
度で実施することができる。
デミパノール中で、該希釈剤または浴剤の那点までの湛
度で実施することができる。
基−Ｙ−が上記のように中＠されて＾るアルキレンであ
る本発明のジヒドロピリジン誘導体の第２の有利な映Ｉ
ｆｉ法は、Ｙの中断個所で分子の２つの部分ケ結合する
ことからなる。たとえば、Ｙがアミド基−ＮＨＣＯ−ｉ
／こより中′所されているアルキレンである場合、方法
は式： 〔式中Ａ 、 ｌ（’、 Ｒ”、 Ｒ３喧ヨびｘは上記
のものケ表わす〕で示されるアミンと式： ％式％ 〔式中Ｘｊ、 Ａ、ｒ 、 ｐおよびＲ１は上記のもの
を表わす〕で示されるｒｖ＆またはその活性化誘導体（
１４（しｙＪおよびＹ２ＦＸ−Ｙｌ−ＮＦ（Ｃｏ−Ｙ２
ｆ）Ｅ Ｙ ニ’） キ上４したと同じものを表わす）
とを反応させることからなる。
る本発明のジヒドロピリジン誘導体の第２の有利な映Ｉ
ｆｉ法は、Ｙの中断個所で分子の２つの部分ケ結合する
ことからなる。たとえば、Ｙがアミド基−ＮＨＣＯ−ｉ
／こより中′所されているアルキレンである場合、方法
は式： 〔式中Ａ 、 ｌ（’、 Ｒ”、 Ｒ３喧ヨびｘは上記
のものケ表わす〕で示されるアミンと式： ％式％ 〔式中Ｘｊ、 Ａ、ｒ 、 ｐおよびＲ１は上記のもの
を表わす〕で示されるｒｖ＆またはその活性化誘導体（
１４（しｙＪおよびＹ２ＦＸ−Ｙｌ−ＮＦ（Ｃｏ−Ｙ２
ｆ）Ｅ Ｙ ニ’） キ上４したと同じものを表わす）
とを反応させることからなる。
本発明のジヒドロピリジン誘導体の第５０映漬法ば、式
： 〔式中Ａ 、 Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は上記のものを表
わす〕で示される酸またはその活性化誘導体と、式： ％式％ 〔式中Ｒ’ ｙ Ａｒ＊ ｐ＋ Ｘ 、 Ｘ１目よびＹ
は上記のものを表わす〕で示されるアルコールまたはア
ミンと反［６させることからなる。
： 〔式中Ａ 、 Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は上記のものを表
わす〕で示される酸またはその活性化誘導体と、式： ％式％ 〔式中Ｒ’ ｙ Ａｒ＊ ｐ＋ Ｘ 、 Ｘ１目よびＹ
は上記のものを表わす〕で示されるアルコールまたはア
ミンと反［６させることからなる。
Ｘｌが準結合以外のものである本発明のジヒドロピリジ
ン誘導体の第４の製造法は式：〔式中Ａ＋ Ｒ’ ＋
Ｒ２＊ Ｒ３１ＸおよびＹは上記のものを表わし、Ｚは
置換ＯＴ ｎＮ基を表わす〕で示される化合物と、式： ％式％ 〔式中Ｘ’ ＋ Ａ、ｒ ｒ ｐおよびＲ′は上記のも
のを表わす〕で示される化合物と反応させることからな
る。
ン誘導体の第４の製造法は式：〔式中Ａ＋ Ｒ’ ＋
Ｒ２＊ Ｒ３１ＸおよびＹは上記のものを表わし、Ｚは
置換ＯＴ ｎＮ基を表わす〕で示される化合物と、式： ％式％ 〔式中Ｘ’ ＋ Ａ、ｒ ｒ ｐおよびＲ′は上記のも
のを表わす〕で示される化合物と反応させることからな
る。
２の適当なものは、たとえはへロデン、たとえば臭素ま
たは塩素またはスルホニルオキシ基、たとえはメタンス
ルホニルオキシｆｉはｐ−）ルエンスルホニルオキシ基
テする。
たは塩素またはスルホニルオキシ基、たとえはメタンス
ルホニルオキシｆｉはｐ−）ルエンスルホニルオキシ基
テする。
本発明のジヒドロピリジンの第５の製造法は、式：
〔式中Ａは上記のものを表わす〕で示されるアルデヒド
と、式： Ｈ２ Ｒ２−Ｃ＝ＣＨ−ｆｌｏ ２Ｒ］ 〔式中Ｒ１およびＲ２は上記のものを表わす〕で示され
るアミノクロトネートと、式： ％式％ 〔式中Ａｒｔ １） ＋ Ｒ” 、 Ｒ’ 、 Ｘおよ
びＹは上記のイ）のを表わす〕で示されるケト酸誘導体
とを反応させることからなる。
と、式： Ｈ２ Ｒ２−Ｃ＝ＣＨ−ｆｌｏ ２Ｒ］ 〔式中Ｒ１およびＲ２は上記のものを表わす〕で示され
るアミノクロトネートと、式： ％式％ 〔式中Ａｒｔ １） ＋ Ｒ” 、 Ｒ’ 、 Ｘおよ
びＹは上記のイ）のを表わす〕で示されるケト酸誘導体
とを反応させることからなる。
この方法は、希釈剤または溶剤中、高め友幅度、ジヒド
ロピリジンのハンチ（Ｈａｎｔｓｚｃｈ ）合成に普通
に使用される条件で実施することができる。
ロピリジンのハンチ（Ｈａｎｔｓｚｃｈ ）合成に普通
に使用される条件で実施することができる。
上述したように、本発明のジヒドロピリジン誘導体は抗
高血王作用を有す６゜これ（工、このイ、。、１つ７５
０ｇ、１ｏよ、ｄし、。、−。エアオキシコルチコステ
ロンアセテートでの処哩により尚血王性にＩ７たネズミ
、または１ ＋ｌ＋！ｌ腎切Ｉ余術の♂ルドブラット技
術により対側腎臓侠止によって高面Ｆｆ、１生にしたイ
ヌの血圧を低下し５ることによって表わすことができる
。これらはすべて、医薬の仇高血千効果を表わすた４／
′）に便用される標線試験である。
高血王作用を有す６゜これ（工、このイ、。、１つ７５
０ｇ、１ｏよ、ｄし、。、−。エアオキシコルチコステ
ロンアセテートでの処哩により尚血王性にＩ７たネズミ
、または１ ＋ｌ＋！ｌ腎切Ｉ余術の♂ルドブラット技
術により対側腎臓侠止によって高面Ｆｆ、１生にしたイ
ヌの血圧を低下し５ることによって表わすことができる
。これらはすべて、医薬の仇高血千効果を表わすた４／
′）に便用される標線試験である。
本発明のジヒドロピリジン誘導体の若干（工β−アドレ
ナリン作動神ｌ４ｒｔｔ ＋新作用を有し、それの若干
はカルシウムイオンスローチャンネル遮断（Ｓｌｏｗ
ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ）作用倉吉しかつ
それらの若干はかかる作用の双方をＭ−する。本発明の
すぐれたジヒドロピリジン傅導体はかかる作用？ｃ双双
方性する。β−アドレナリン作動神経遮断作用は、生体
内では化合物がネズミまたはネコにおけるインデレナリ
ン誘発頻脈を阻止するｉヒカにより、試験骨内ではモル
モット心房のインデレナリンに対する用≠１３１回線を
右方へずらすことによって示すことができる。カルシウ
ムイオンスローチャンネル遮断作用は、生体内では、化
合物がネズミの門脈生成にｔｄける自発性収縮減少能力
によって表わすことができる。これらはすべて前記作用
ケ表わすために使用される標線試験である。
ナリン作動神ｌ４ｒｔｔ ＋新作用を有し、それの若干
はカルシウムイオンスローチャンネル遮断（Ｓｌｏｗ
ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ）作用倉吉しかつ
それらの若干はかかる作用の双方をＭ−する。本発明の
すぐれたジヒドロピリジン傅導体はかかる作用？ｃ双双
方性する。β−アドレナリン作動神経遮断作用は、生体
内では化合物がネズミまたはネコにおけるインデレナリ
ン誘発頻脈を阻止するｉヒカにより、試験骨内ではモル
モット心房のインデレナリンに対する用≠１３１回線を
右方へずらすことによって示すことができる。カルシウ
ムイオンスローチャンネル遮断作用は、生体内では、化
合物がネズミの門脈生成にｔｄける自発性収縮減少能力
によって表わすことができる。これらはすべて前記作用
ケ表わすために使用される標線試験である。
β−アドレナ？ノン作動神経頑断および／またはカルシ
ウムイオンスローチャンネル遮断作用のため、本発明の
ジヒドロピリジンは、狭心症や心臓不整脈のような心臓
疾徹の治療にも有用である。
ウムイオンスローチャンネル遮断作用のため、本発明の
ジヒドロピリジンは、狭心症や心臓不整脈のような心臓
疾徹の治療にも有用である。
ネズミまたはイヌにお＾て有効な抗高血圧作用全生成す
るジヒドロピリジン誘導体の用祉において、毒性の徴収
は出現しない。
るジヒドロピリジン誘導体の用祉において、毒性の徴収
は出現しない。
本発明のジヒドロピリジン誘導体は、ヒｌｒ富む温血動
物に、Ｍ幼成分とし′Ｃ本発明のジヒドロピリジン誘導
体少なくとも１種またはその酸性］Ｊ［ｌ頃、それの薬
学的にｉｒ！ｌ−専しうる希釈剤または賦形剤とともに
含有する調合剤医薬の形で投与することができる。
物に、Ｍ幼成分とし′Ｃ本発明のジヒドロピリジン誘導
体少なくとも１種またはその酸性］Ｊ［ｌ頃、それの薬
学的にｉｒ！ｌ−専しうる希釈剤または賦形剤とともに
含有する調合剤医薬の形で投与することができる。
適当な７凋会Ｍは、たとえば、碇剤、カプセル、水溶液
または油性ｍ腹、分故口■能粉末、スプレーｆたはエー
ロゾル剤である。
または油性ｍ腹、分故口■能粉末、スプレーｆたはエー
ロゾル剤である。
調合剤は、本発明のヅヒドロビリジン誘導体ＶＣ如えて
、槙静削、たとえばフエノバルビトン、メゾロバメート
、り００７″ロマゾンおよびペン・戸ジアビビン系瑣静
１刊、たとえばタロルジアゼポキシド、ｔｄよびノアゼ
バム；面ｇ拡張削、たとえばグリセリルトリニトレート
、被ンタエリスリトール４硝酸鳴、インノルビド２硝酸
頃ト５よびヒドララジン；判尿剤、たとえばクロルタリ
ドン、ペンｒロフルアジド、ハイドロクロロチアジドお
よび夕ａロチアジド；１１０の抗菌血ＬＥ削、たとえば
レセルピン、ベタニシンおよびグアンチジン：心１尿升
１漠女足削、たとえはギニジン；バーキンンンプ丙、Ｒ
６よび抱の倣戦の治療ｖＣ便用され６楽削、たとえばペ
ンでヘキサ・７−ル；強心剤、たとえばジｒタリス輔剤
；健よびα−アドレナリン作動神Ｊ 昨１＠剤、たとえ
はフェントールアミンから義ばれた１橿すたは数ＩＩの
楽＝をき有していてもよ＾。
、槙静削、たとえばフエノバルビトン、メゾロバメート
、り００７″ロマゾンおよびペン・戸ジアビビン系瑣静
１刊、たとえばタロルジアゼポキシド、ｔｄよびノアゼ
バム；面ｇ拡張削、たとえばグリセリルトリニトレート
、被ンタエリスリトール４硝酸鳴、インノルビド２硝酸
頃ト５よびヒドララジン；判尿剤、たとえばクロルタリ
ドン、ペンｒロフルアジド、ハイドロクロロチアジドお
よび夕ａロチアジド；１１０の抗菌血ＬＥ削、たとえば
レセルピン、ベタニシンおよびグアンチジン：心１尿升
１漠女足削、たとえはギニジン；バーキンンンプ丙、Ｒ
６よび抱の倣戦の治療ｖＣ便用され６楽削、たとえばペ
ンでヘキサ・７−ル；強心剤、たとえばジｒタリス輔剤
；健よびα−アドレナリン作動神Ｊ 昨１＠剤、たとえ
はフェントールアミンから義ばれた１橿すたは数ＩＩの
楽＝をき有していてもよ＾。
心臓疾患、たとえば狭心症および心臓不整脈の治療のた
め、またはヒトにおける高血王症の治療のために１史用
する場合には、ジヒドロピリジン誘導体は連日２０ ’
ｎ９〜６００〜の全経口用鎗で投与するか、または１′
ｎ９〜２０７１９の静１１１Ｍ 内注射で投与すること
が期待される。
め、またはヒトにおける高血王症の治療のために１史用
する場合には、ジヒドロピリジン誘導体は連日２０ ’
ｎ９〜６００〜の全経口用鎗で投与するか、または１′
ｎ９〜２０７１９の静１１１Ｍ 内注射で投与すること
が期待される。
有利な経口剤形は、Ｍ効成分１０〜１００″ｎ９、有利
に１０雫または５０雫を含有する錠剤またはカプセルで
ある。有利な静脈内注射剤形は、有効成分０．０５％〜
１％ｗ／ｖ、とくに有効成分肌１％ｗ／Ｖ全含有するジ
ヒドロピリジン誘導体またはその無害な酸性ｔＪｎ頃の
安定なｍ液である。
に１０雫または５０雫を含有する錠剤またはカプセルで
ある。有利な静脈内注射剤形は、有効成分０．０５％〜
１％ｗ／ｖ、とくに有効成分肌１％ｗ／Ｖ全含有するジ
ヒドロピリジン誘導体またはその無害な酸性ｔＪｎ頃の
安定なｍ液である。
次の実施し０により本発明を詳述するが、これＶＣ限定
されるものではな＾。
されるものではな＾。
列 １
５−（ｐ−ヒドロキシフェニルアセトアミ１７）−ｙａ
ピル５−エトキシカルボニル−１，４−ジヒｒロー２，
６−ゾメチルー４−ｍ−二トロフェニルピリジン−５−
カルボキシレート（２，７ｇ）、エピクロルヒドリン（
５，ｔ”Ｊｍｌ）、エタノール（５０ｍｌｌ ） 帖よ
びＮ−水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ ）の混合物を
４藺で１８時＊１Ｊｆｆ＋呆ち、その後蒸発乾固し、残
渣全酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下ＶＣ
＃発乾個乾固残渣をエタノール（５ｍＡ’）およびイン
ゾロｅルＴミｙ （５ｍｌ＞の混合・吻に尋解した。混
合′４ｖＪ（！ｌ−還流下に４時間υ０熱し、室幅で２
０時間区ら、その画成圧下に蒸発乾固した。残渣を水（
１５ｍｌ＞および酢酸エチル（１５ｍＡ’）と振とうし
、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
４嫌し、減圧下に蒸発乾固した。残ｉｅシリカゾルカラ
ム（Ｍｅｒｃｋ ９５８５ ）上、１７１ｍ剤として塩
化メチレンおよびメタノールの４ ： ｉ ｖ／ｖ （
ｇ合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。このようにして油状物として５−Ｃ’ｐ−（１
−ヒ１０キシー５−イングロビルアミノデロボキシ）フ
ェニルアセトアミド〕グロピル５−エトキシカルボニル
−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−ｍ−二ト
ロフェニルビリジン−３−カルボキシレートへミヒドレ
ートが得られた。その構造は元素分析および陽子磁気共
鳴分光分析により確認した。
ピル５−エトキシカルボニル−１，４−ジヒｒロー２，
６−ゾメチルー４−ｍ−二トロフェニルピリジン−５−
カルボキシレート（２，７ｇ）、エピクロルヒドリン（
５，ｔ”Ｊｍｌ）、エタノール（５０ｍｌｌ ） 帖よ
びＮ−水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ ）の混合物を
４藺で１８時＊１Ｊｆｆ＋呆ち、その後蒸発乾固し、残
渣全酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下ＶＣ
＃発乾個乾固残渣をエタノール（５ｍＡ’）およびイン
ゾロｅルＴミｙ （５ｍｌ＞の混合・吻に尋解した。混
合′４ｖＪ（！ｌ−還流下に４時間υ０熱し、室幅で２
０時間区ら、その画成圧下に蒸発乾固した。残渣を水（
１５ｍｌ＞および酢酸エチル（１５ｍＡ’）と振とうし
、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
４嫌し、減圧下に蒸発乾固した。残ｉｅシリカゾルカラ
ム（Ｍｅｒｃｋ ９５８５ ）上、１７１ｍ剤として塩
化メチレンおよびメタノールの４ ： ｉ ｖ／ｖ （
ｇ合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。このようにして油状物として５−Ｃ’ｐ−（１
−ヒ１０キシー５−イングロビルアミノデロボキシ）フ
ェニルアセトアミド〕グロピル５−エトキシカルボニル
−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−ｍ−二ト
ロフェニルビリジン−３−カルボキシレートへミヒドレ
ートが得られた。その構造は元素分析および陽子磁気共
鳴分光分析により確認した。
元素分析
Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４０９°％Ｈ２０
計算１１Ｉ！： Ｃ，６０，８％： Ｈ，６，７係；
Ｎ、 ８．５％測定１直： Ｃ，６０，９％：Ｈ２６，
９％； Ｎ、 ８．４％關子磁気共鳴スペクトル（ＣＤ
３ＳＯＣＤ３中）出発物質として使用されるカルボキシ
レートは次のようにして得られた： ５−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２、６−
ソ）チル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カル
ボン酸（５４，６、？ ）、Ｎ−（５−ブロモプロピル
）フタルイミド（２６，８ｇ）、炭【ソカリウム（５０
ｇ）およびアセトン（５００ｉｌ）の攪拌混合物を唾流
下に１８時間加熱し、ｍ剤を蒸発により除去し、残渣を
酢酸エチルおよび水に分配した。有機ＩＩ！Ｊを分離し
、水で洗浄し、硫はマグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固
し、残渣をトルエンから結晶した。このようにしてろ−
フタルイミドプロピル５−エトキシカルボニル−１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−ｍ−二トロフェニ
ルビリジンー５−カルボキシレートが得られた。
Ｎ、 ８．５％測定１直： Ｃ，６０，９％：Ｈ２６，
９％； Ｎ、 ８．４％關子磁気共鳴スペクトル（ＣＤ
３ＳＯＣＤ３中）出発物質として使用されるカルボキシ
レートは次のようにして得られた： ５−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２、６−
ソ）チル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−５−カル
ボン酸（５４，６、？ ）、Ｎ−（５−ブロモプロピル
）フタルイミド（２６，８ｇ）、炭【ソカリウム（５０
ｇ）およびアセトン（５００ｉｌ）の攪拌混合物を唾流
下に１８時間加熱し、ｍ剤を蒸発により除去し、残渣を
酢酸エチルおよび水に分配した。有機ＩＩ！Ｊを分離し
、水で洗浄し、硫はマグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固
し、残渣をトルエンから結晶した。このようにしてろ−
フタルイミドプロピル５−エトキシカルボニル−１，４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−ｍ−二トロフェニ
ルビリジンー５−カルボキシレートが得られた。
融点７８〜８０℃。
前記化合物（５５，７、Ｖ ） 、ヒドラジンヒドレ）
（２２，５ｙ＋Ａりおよびエタノール（５００ｍ１）の
混合物ｆｃ遁流下に１時間加熱し、冷却し、濾液を蒸発
乾固した。残渣を酢酸エチル（５００ｒｕｇ ）と２０
時間攪拌し、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。
（２２，５ｙ＋Ａりおよびエタノール（５００ｍ１）の
混合物ｆｃ遁流下に１時間加熱し、冷却し、濾液を蒸発
乾固した。残渣を酢酸エチル（５００ｒｕｇ ）と２０
時間攪拌し、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。
このようにして得られた固形３−アミノプロピルエステ
ル（４，ＯＪｉ’Ｌｐ−ヒドロキシフエニル酢酸（１，
５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリア・ｌ−ル（１，５
，９）、ジシクロへキシルカルボジイミド（２，５ｇ）
および塩化メチレン（１５０１１１Ａ ）の混合物を室
幅で１８時間攪拌し、その後濾過し、濾液を水およびそ
の１１０重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾娠し、蒸発乾固した。践／ｌｌ７ｒ：酢酸
エチルと２時間攪拌し、混合物を濾過し、濾液を蒸発４
涸した。このようにして、残渣として５−（ｐ−ヒドロ
キシフェニルアセトアミド）プロピル５−エトキシ−カ
ルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
ｍ−二トａフェニルーピリジンー５−カルボキシレート
が得られ、これはさらに、消映すにとなしに１史用した
。
ル（４，ＯＪｉ’Ｌｐ−ヒドロキシフエニル酢酸（１，
５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリア・ｌ−ル（１，５
，９）、ジシクロへキシルカルボジイミド（２，５ｇ）
および塩化メチレン（１５０１１１Ａ ）の混合物を室
幅で１８時間攪拌し、その後濾過し、濾液を水およびそ
の１１０重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾娠し、蒸発乾固した。践／ｌｌ７ｒ：酢酸
エチルと２時間攪拌し、混合物を濾過し、濾液を蒸発４
涸した。このようにして、残渣として５−（ｐ−ヒドロ
キシフェニルアセトアミド）プロピル５−エトキシ−カ
ルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−
ｍ−二トａフェニルーピリジンー５−カルボキシレート
が得られ、これはさらに、消映すにとなしに１史用した
。
闇 ２
列１ｉｃ＝己滅した方法を、適したピリジン−５−カル
４ぐギシレート、エピクロルヒドリンおよび適したアミ
ン全出発物質として使用して繰り返し、このようにして
油状物として次表ＶＣ挙げられた化合物が得られ、その
全構造は、元累分（Ｃ５６） 析、質着分元分析および陽子磁気共鳴分光分析により確
認した。
４ぐギシレート、エピクロルヒドリンおよび適したアミ
ン全出発物質として使用して繰り返し、このようにして
油状物として次表ＶＣ挙げられた化合物が得られ、その
全構造は、元累分（Ｃ５６） 析、質着分元分析および陽子磁気共鳴分光分析により確
認した。
表 Ｉ
注１：２−ヒドロキシ−ろ−イン７’ｏビルアミノデロ
ボキシ基はベンゼン環Ｂのバラ位でなく、オルト位にあ
る。
ボキシ基はベンゼン環Ｂのバラ位でなく、オルト位にあ
る。
注２；結合基ｈｓ−（ｃｏｇ）Ｔｎの箇所で−（ＣＨ２
）２−０−（ＣＨ２）２である。
）２−０−（ＣＨ２）２である。
注５：＊Ａ＆’；ｚ５−ニトロフェニルの箇所で２゜５
−ジクロロフェニルである。
−ジクロロフェニルである。
注４：ｆｌＢは２−ヒドロキシ−５−インデロピルアミ
ノデロボキシ基にオルト位で付加的なりロロ置換基を有
するＯ 表 ２ 注５：ｔｉｉＢ＆Ｘ２−ヒドロキシ−６−アルキルアミ
ツデロボキシ基にオルト位で付加的なメトキシ置換基を
有する◇ 表Ｉ中の化合物の出発物質は、Ｎ−（５−ブロモ７″ロ
ビル）フタルイミドの代わりに適したＮ−（ω−グロモ
アルキル）フタルイミドおよび適した５−アルコキシカ
ルボニルジヒドロピリジンを用いて列１の第２部に記載
されたのと同様の方法により得られた。６−フタルイミ
ドプロピル１．４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル
−２，６−シメチルー４−ｍ−ニトロンエールピリジン
−５−カルボキシレートは酢酸エチルから結晶後、融点
１５８〜１３４℃を有し、相当する４−フタルイミドブ
チルエステルはトルエンから結晶後１５４〜１５６℃の
融点を有する。注２に記載された化合物の場合、使用さ
れる中間体はＮ−［２−（２−メタンスルホニルオキシ
エトキシ）−エチルフタルイミドであった。
ノデロボキシ基にオルト位で付加的なりロロ置換基を有
するＯ 表 ２ 注５：ｔｉｉＢ＆Ｘ２−ヒドロキシ−６−アルキルアミ
ツデロボキシ基にオルト位で付加的なメトキシ置換基を
有する◇ 表Ｉ中の化合物の出発物質は、Ｎ−（５−ブロモ７″ロ
ビル）フタルイミドの代わりに適したＮ−（ω−グロモ
アルキル）フタルイミドおよび適した５−アルコキシカ
ルボニルジヒドロピリジンを用いて列１の第２部に記載
されたのと同様の方法により得られた。６−フタルイミ
ドプロピル１．４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル
−２，６−シメチルー４−ｍ−ニトロンエールピリジン
−５−カルボキシレートは酢酸エチルから結晶後、融点
１５８〜１３４℃を有し、相当する４−フタルイミドブ
チルエステルはトルエンから結晶後１５４〜１５６℃の
融点を有する。注２に記載された化合物の場合、使用さ
れる中間体はＮ−［２−（２−メタンスルホニルオキシ
エトキシ）−エチルフタルイミドであった。
表２中の化合物の出発ｍ質は、５−エトキシカルボニル
−１，４−ジヒド０−２．６−シメチルー４−ｍ−ニト
ロフェニルヒ’）シアー ５−カルボン酸の、適したｐ
−（ω−ブロモアルコキシ）フェノールとの、前記のカ
ルボン酸のブロモアルキルフタルイミドとの反応の１１
とＭじ条件下の反応により得られた。
−１，４−ジヒド０−２．６−シメチルー４−ｍ−ニト
ロフェニルヒ’）シアー ５−カルボン酸の、適したｐ
−（ω−ブロモアルコキシ）フェノールとの、前記のカ
ルボン酸のブロモアルキルフタルイミドとの反応の１１
とＭじ条件下の反応により得られた。
注５に記載された化合物のケースでは、中間体は次のよ
うに得られた： ｐ−５−ブロモペンチルオキシフェノール（１８，２、
＠ ）全トルエン（４５０ｄ）中のベンゾイルペルオキ
シド（２２，７ｇ）の撹拌ｍＵＫ室傷で添加し、混合物
を攪拌し、９０℃で６時間、その後室幅で１５時間加熱
し、減圧下に蒸発乾個した。残渣をシリカゾル（Ｍｅｒ
ｃｋ ９５８５ ）カラム上、痔離削として１．５各音
％までメタノールの増加駿を有する塩化メチレンを用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
うに得られた： ｐ−５−ブロモペンチルオキシフェノール（１８，２、
＠ ）全トルエン（４５０ｄ）中のベンゾイルペルオキ
シド（２２，７ｇ）の撹拌ｍＵＫ室傷で添加し、混合物
を攪拌し、９０℃で６時間、その後室幅で１５時間加熱
し、減圧下に蒸発乾個した。残渣をシリカゾル（Ｍｅｒ
ｃｋ ９５８５ ）カラム上、痔離削として１．５各音
％までメタノールの増加駿を有する塩化メチレンを用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
ヨウ化メチル（０，９４９）をこのようにして得られた
４−（５−ブロモペンチルオキシ）−２−とｒロキシフ
ェニル安息香酸［（０，５，９）、炭酸カリウム（［］
、１８．！ｉ’）およびアセトン（５０ｍｌ ）の攪拌
混合物に添加し、混合物ｒ室部で４８時＠攪袢し、濾過
した。濾液を蒸発乾個し、残渣をシリカゾル（Ｍｅｒｃ
ｋ ９３８５ ）カラム上、浴喘剤として塩化メチレン
を用いるフラッシュクロマトグラフィ〜によりｆ＃装し
た。
４−（５−ブロモペンチルオキシ）−２−とｒロキシフ
ェニル安息香酸［（０，５，９）、炭酸カリウム（［］
、１８．！ｉ’）およびアセトン（５０ｍｌ ）の攪拌
混合物に添加し、混合物ｒ室部で４８時＠攪袢し、濾過
した。濾液を蒸発乾個し、残渣をシリカゾル（Ｍｅｒｃ
ｋ ９３８５ ）カラム上、浴喘剤として塩化メチレン
を用いるフラッシュクロマトグラフィ〜によりｆ＃装し
た。
このようにして得られた４−（５−ブロモペンチルオキ
シ）−２−メトキシフェニル安息香酸塩（０，５ｇＬ５
−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドＯ−２，６−シ
メチルー４−ｍ−ニトロフェニル−ピリジン−５−カル
ボン酸（０・４４ｇ）、炭酸カリウム（０，１８，１お
よびアセトン（５０ｍｌ）の混合物を室幅で９０分間４
９１打し、９０℃で１２時間加熱し、冷却し、蒸発乾固
した。残渣をシリカデル（Ｍｅｒｃｋ ９５８５）カラ
ム上、浴離剤として塩化メチレンケ用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。
シ）−２−メトキシフェニル安息香酸塩（０，５ｇＬ５
−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドＯ−２，６−シ
メチルー４−ｍ−ニトロフェニル−ピリジン−５−カル
ボン酸（０・４４ｇ）、炭酸カリウム（０，１８，１お
よびアセトン（５０ｍｌ）の混合物を室幅で９０分間４
９１打し、９０℃で１２時間加熱し、冷却し、蒸発乾固
した。残渣をシリカデル（Ｍｅｒｃｋ ９５８５）カラ
ム上、浴離剤として塩化メチレンケ用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。
２Ｎ−水酸化ナトリウム水ＩｆＩ液（１，９ｉｚ）をメ
タノール（５０ｒｎＪ）中のこのようにして得られた安
息香酸エステル（０，５Ｎ ）の攪拌溶液に滴ｌＪｎシ
、混合物を４５分間攪拌し、製水性塩化水素酸でｐＨ４
に酸性「ヒし、蒸発乾固した。残渣を塩化メチレンおよ
び１０％重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、有機層を分
離し、水で洗浄し、乾燥し、照発乾固した。残渣全シリ
カｒル力うム上、浴離剤として１０各敏％までメタノー
ルの増如址をき有する塩化メチレンを用＾るフラッシュ
クロマトグラフィーによりｆｌｔ製した。このようにし
て油状物として、り−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ
フェノキシ）ペンチル５−エトキシ刀ルボニルー１，４
１Ｆヒドロ−２゜６−シＪチル−４−ｍ−二トロフェニ
ルビリジン−５−カルざキシレートが得られた。
タノール（５０ｒｎＪ）中のこのようにして得られた安
息香酸エステル（０，５Ｎ ）の攪拌溶液に滴ｌＪｎシ
、混合物を４５分間攪拌し、製水性塩化水素酸でｐＨ４
に酸性「ヒし、蒸発乾固した。残渣を塩化メチレンおよ
び１０％重炭酸ナトリウム水溶液に分配し、有機層を分
離し、水で洗浄し、乾燥し、照発乾固した。残渣全シリ
カｒル力うム上、浴離剤として１０各敏％までメタノー
ルの増如址をき有する塩化メチレンを用＾るフラッシュ
クロマトグラフィーによりｆｌｔ製した。このようにし
て油状物として、り−（４−ヒドロキシ−５−メトキシ
フェノキシ）ペンチル５−エトキシ刀ルボニルー１，４
１Ｆヒドロ−２゜６−シＪチル−４−ｍ−二トロフェニ
ルビリジン−５−カルざキシレートが得られた。
例 ３
例１に記載された方法を、出発物質としてＮ−ｐ−ヒド
ロキシフェニルピペリジン−５−イル−１＋ ４− ジ
ヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−シメチルー
４−ｍ−ニトロ−フェニルピリジン−５−カルボキシレ
ートを用いて繰り返した。このようにして油状物として
Ｎ−ｐ−（２−ヒｒロキシー５−インデａビルアミノプ
ロポキシ）ベンジルピペリジン−５−イル１．４−ジヒ
ドｃ２−５−メトキシカルボニル−６−）チル−４−ｍ
−ニドａフェニルヒリシンー３−カルボキシレート水和
物が得られ、その構造を元素分析、質縫分元分析および
調子磁気共鳴分光分析により確認した： 元素分析 ０３４Ｈ４４Ｎ４０Ｂ’Ｈ２０ 計Ｘ１直 ：Ｃ，６２，５％； Ｈ，７，０５％；
Ｎ、８．６％測定ＩＩＩ！ ： Ｃ、６２，５％；
Ｈ，＜５．９ 優；Ｎ、８．６％質駿分元分析 王イ
オンＭ”Ｈ＝６５７１場子磁気共１（ゆ分光分析（ＣＤ
Ｃ４３中）出発物質は次のようにして得られたニ ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のｐ−ヒドロキシベ
ンシルアルコール（０，６２，ｌのｇＭをアルコ９ン雰
囲気下に保った、ジメチルホルムアミド＜５ｍｌ＞中の
ピペリジン−３−イル１゜４−ジヒドロ−５−メトキシ
カルボニル−２゜６−シメチルー４−ｍ−ニトロフェニ
ルピリジン−５−カルボキシレート（２，２５，９）の
攪拌ｎ夜に奈俯し、混合物を室温で１時間攪拌した。
ロキシフェニルピペリジン−５−イル−１＋ ４− ジ
ヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−シメチルー
４−ｍ−ニトロ−フェニルピリジン−５−カルボキシレ
ートを用いて繰り返した。このようにして油状物として
Ｎ−ｐ−（２−ヒｒロキシー５−インデａビルアミノプ
ロポキシ）ベンジルピペリジン−５−イル１．４−ジヒ
ドｃ２−５−メトキシカルボニル−６−）チル−４−ｍ
−ニドａフェニルヒリシンー３−カルボキシレート水和
物が得られ、その構造を元素分析、質縫分元分析および
調子磁気共鳴分光分析により確認した： 元素分析 ０３４Ｈ４４Ｎ４０Ｂ’Ｈ２０ 計Ｘ１直 ：Ｃ，６２，５％； Ｈ，７，０５％；
Ｎ、８．６％測定ＩＩＩ！ ： Ｃ、６２，５％；
Ｈ，＜５．９ 優；Ｎ、８．６％質駿分元分析 王イ
オンＭ”Ｈ＝６５７１場子磁気共１（ゆ分光分析（ＣＤ
Ｃ４３中）出発物質は次のようにして得られたニ ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のｐ−ヒドロキシベ
ンシルアルコール（０，６２，ｌのｇＭをアルコ９ン雰
囲気下に保った、ジメチルホルムアミド＜５ｍｌ＞中の
ピペリジン−３−イル１゜４−ジヒドロ−５−メトキシ
カルボニル−２゜６−シメチルー４−ｍ−ニトロフェニ
ルピリジン−５−カルボキシレート（２，２５，９）の
攪拌ｎ夜に奈俯し、混合物を室温で１時間攪拌した。
さらにジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のｐ−ヒドロ
キシベンジルアルコール（０，６２、！ｉ’ ）を添ｖ
ロシ、混合物を趙流下に２時間υｎ熱し、冷却し、ジエ
チルエーテルおよび水に分配した。有機層全水で洗浄し
、乾燥し、蒸発乾固し、残渣をシリカケ９ル（Ｍｅｒｃ
ｋ ９５８５ ）カラム上、尋離剤として１０容曖係ま
でメタノールの増ＤＥＪ着を含有する塩「ヒメチシンを
使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
。このようにして得られた所望のピリジン３−カルボキ
シレートはさらに舗装することなしに使用される。
キシベンジルアルコール（０，６２、！ｉ’ ）を添ｖ
ロシ、混合物を趙流下に２時間υｎ熱し、冷却し、ジエ
チルエーテルおよび水に分配した。有機層全水で洗浄し
、乾燥し、蒸発乾固し、残渣をシリカケ９ル（Ｍｅｒｃ
ｋ ９５８５ ）カラム上、尋離剤として１０容曖係ま
でメタノールの増ＤＥＪ着を含有する塩「ヒメチシンを
使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
。このようにして得られた所望のピリジン３−カルボキ
シレートはさらに舗装することなしに使用される。
列 ４
４−［５−（２，５−エボキシデロボキシ）ナフト−１
−イルオキシ〕ブチル１，４−ジヒ１０−５−メトキシ
カル＋Ｉｆニルー２．６−ゾメチルー４−ｍ−ニトロフ
ェニルｋ ＩＪ シン−５−カル廿ぐキシレート（０，
５、！ｉ’ ） 、インプロピルアミン（１０ｍｌ）お
よびインデミパノール（１０ｒｎｌ ）の混合物を還流
下に１５５時間加熱、そのｆ＆威圧下に頑発乾ｌ固した
。残渣奮シリカＣル（Ｍｅｒｃｋ ９５８５ ）カラム
上、耐離削として酢酸エチル、メタノールおよびアンモ
ニア水溶液（化層０．８８ ）の９（Ｊ ： Ｉ Ｄ
： ５ｖ／ｖ混合物を用＾るフラッシュクロマトグラフ
ィーＶこよりｌｆＩｌｌｇした。このようＶこして油状
物として、４−［５−（２−ヒドロキシ−５−インプロ
ピルアミン）ナンド−１−イルオキシコブチル１，４−
ジヒドロ−５−メトキシカルざニル−２，６−ジメチル
−４−ｍ−ニトロフェニルビリジン−５−カルボキシレ
ートが得られ、その＃４選を元素分析および崗子磁気共
鳴分元分析により確認した。
−イルオキシ〕ブチル１，４−ジヒ１０−５−メトキシ
カル＋Ｉｆニルー２．６−ゾメチルー４−ｍ−ニトロフ
ェニルｋ ＩＪ シン−５−カル廿ぐキシレート（０，
５、！ｉ’ ） 、インプロピルアミン（１０ｍｌ）お
よびインデミパノール（１０ｒｎｌ ）の混合物を還流
下に１５５時間加熱、そのｆ＆威圧下に頑発乾ｌ固した
。残渣奮シリカＣル（Ｍｅｒｃｋ ９５８５ ）カラム
上、耐離削として酢酸エチル、メタノールおよびアンモ
ニア水溶液（化層０．８８ ）の９（Ｊ ： Ｉ Ｄ
： ５ｖ／ｖ混合物を用＾るフラッシュクロマトグラフ
ィーＶこよりｌｆＩｌｌｇした。このようＶこして油状
物として、４−［５−（２−ヒドロキシ−５−インプロ
ピルアミン）ナンド−１−イルオキシコブチル１，４−
ジヒドロ−５−メトキシカルざニル−２，６−ジメチル
−４−ｍ−ニトロフェニルビリジン−５−カルボキシレ
ートが得られ、その＃４選を元素分析および崗子磁気共
鳴分元分析により確認した。
元素分析
Ｃ３６Ｈ４３Ｎ３０４ ’ Ｈ２０
計算櫃：Ｃ，６５，６％； Ｈ，６，６７チ； Ｎ
、６．２％測定値：Ｃ，６５，６幡；ＨＩ３−５％；Ｎ
、６．４％出発ｖｌＪ質として使用されるエポキシｒは
次のように製造された： ナフタレン−１，５−ジオール（５０ｇ）、１．４−ジ
ブロモブタン（６，７５、！ｉｉ’ ）、水酸化カリウ
ム（７，０９）およびエタノール（１００ｄ）の混合物
を還流下［２，５時間υ口熱し、冷却し、（（Ｍ内助剤
を介して濾過した。ｌｌ１ｌ液を減圧下に蒸発乾固し、
残渣を石油エーテル（沸点６０〜８０℃）および酢酸エ
チルの４ ： Ｉ Ｖ／Ｖ混合物と攪拌し、混合物を濾
過した。（１液を減圧下に蒸発乾固し、残渣をシリカゾ
ル（Ｍｅｒｃｋｇ５８５）カラム上、溶離剤として石油
エーテルおよび酢酸エチルの４ ： Ｉ Ｖ／Ｖ混合・
物を用＾る７７ツシユクａマドゲラフイーによＶ種実し
た。
、６．２％測定値：Ｃ，６５，６幡；ＨＩ３−５％；Ｎ
、６．４％出発ｖｌＪ質として使用されるエポキシｒは
次のように製造された： ナフタレン−１，５−ジオール（５０ｇ）、１．４−ジ
ブロモブタン（６，７５、！ｉｉ’ ）、水酸化カリウ
ム（７，０９）およびエタノール（１００ｄ）の混合物
を還流下［２，５時間υ口熱し、冷却し、（（Ｍ内助剤
を介して濾過した。ｌｌ１ｌ液を減圧下に蒸発乾固し、
残渣を石油エーテル（沸点６０〜８０℃）および酢酸エ
チルの４ ： Ｉ Ｖ／Ｖ混合物と攪拌し、混合物を濾
過した。（１液を減圧下に蒸発乾固し、残渣をシリカゾ
ル（Ｍｅｒｃｋｇ５８５）カラム上、溶離剤として石油
エーテルおよび酢酸エチルの４ ： Ｉ Ｖ／Ｖ混合・
物を用＾る７７ツシユクａマドゲラフイーによＶ種実し
た。
このようＶこして得られた５−（４−ブロモブトキシ）
ナフト−１−オール（５，０，９）、エタ／ −ル（４
０ｌ１１ｇ ）、水酸化ナトリウＡ （０，６８Ｅｌ
） 、ｒ、； 、Ｊ：びエビクｏルヒド！Ｊｙ（１２，
５４，Ｓ’）の混合物全至（品で１５時間ｆｊｔ押し、
その後減圧下に蒸発乾固した。残渣官本および酢酸エチ
ルに分配し、Ｍ機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、然
発乾固した。残渣を石油エーテル（１４点６０〜８０℃
）で攪拌し、混合物を濾過した。
ナフト−１−オール（５，０，９）、エタ／ −ル（４
０ｌ１１ｇ ）、水酸化ナトリウＡ （０，６８Ｅｌ
） 、ｒ、； 、Ｊ：びエビクｏルヒド！Ｊｙ（１２，
５４，Ｓ’）の混合物全至（品で１５時間ｆｊｔ押し、
その後減圧下に蒸発乾固した。残渣官本および酢酸エチ
ルに分配し、Ｍ機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、然
発乾固した。残渣を石油エーテル（１４点６０〜８０℃
）で攪拌し、混合物を濾過した。
この・ようにして得られた１−（２，５−エポキシ′ｊ
′ロボキシ）−５−（４−ブロモブトキシ）す７タレン
（１，５，９）、１，４−ジヒーロー５−メトキシカル
ボニル−２，６−シメチルー４−ｍ−ニトロフェニル−
ピリジン−３−カルざン酸（１，４２１１）、炭酸カリ
ウム（２，０５、！ｌｉ’ ）およびアセトン（４０ｍ
Ｊ）の混合物ヲ＠流下に６時間加熱し、その後減圧下に
蒸発乾凋した。
′ロボキシ）−５−（４−ブロモブトキシ）す７タレン
（１，５，９）、１，４−ジヒーロー５−メトキシカル
ボニル−２，６−シメチルー４−ｍ−ニトロフェニル−
ピリジン−３−カルざン酸（１，４２１１）、炭酸カリ
ウム（２，０５、！ｌｉ’ ）およびアセトン（４０ｍ
Ｊ）の混合物ヲ＠流下に６時間加熱し、その後減圧下に
蒸発乾凋した。
残渣をシリカゾル（Ｍｅｒｃｋ ９５８５ ）カラム上
、耐離削として酢酸エチルおよびトリエチルアミｙの１
００ ： ５ｖ／ｖ混合物を用Ａるフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。このようにして得られた所
望のエポキシドは、さらに精製することなしに使用され
る。
、耐離削として酢酸エチルおよびトリエチルアミｙの１
００ ： ５ｖ／ｖ混合物を用Ａるフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。このようにして得られた所
望のエポキシドは、さらに精製することなしに使用され
る。
前記の第１段に記ＩｋＩ！された方法を、出発物質とし
て適したエポキシドおよび適したアミンを用＾て繰り返
し、このようにして次表の「ヒ合物が油状物として得ら
れ、その構造は元素分析および１場子磁気共鳴分光分析
により確認した。
て適したエポキシドおよび適したアミンを用＾て繰り返
し、このようにして次表の「ヒ合物が油状物として得ら
れ、その構造は元素分析および１場子磁気共鳴分光分析
により確認した。
出発物質は前記と同様の方法により、適したアルキレン
ジプロミｒおよび適したピリジン−５−カルボン酸音用
ムて製造した。
ジプロミｒおよび適したピリジン−５−カルボン酸音用
ムて製造した。
聞 ５
５−７”ロモ７″′ａビル５−エトキシカルｄぐニル−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル４−ｍ−二トロフ
ェニル＆ＩＪシンー５−カルボキシレ−）（１，５ｇ）
を、予め室幅で１時間攪拌された、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５０ｍｅ）中の１−ｐ−ヒｒロキシフェニ
ルー２−インゾロピルアミノエタノール（０，６２Ｊ
） Ｍよび水素１ヒナトリウム（鉱油中の５０％分故液
、（１，１５ｙ）の攪袢靜液にぶＤｏＬ、混合物ケ室ｌ
晶で２日聞情件し、その後減圧下に蒸発乾固した。残渣
を塩化メチレンに廖解し、ｍ液を水で洗浄し、乾穣し、
蒸発乾固した。残渣をシリカデル（Ｍｅｒ−ｃｋ ９５
８５ ）カラム上、ｆ６離刑としてメタノールの４釦置
（２０ｆｔ％まで）を有する塩化メチレン音用＾るフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。このように
して油状物とし”？：５−ｐ−（１−ヒドロキシ−２−
インプロピルアミノエチル）フェノキシゾロビル５−エ
トキシカルボニル−１，４−１’ヒドロ−２，６−シメ
チルー４−ｍ−二トａフェニルピリジンー５−カルボキ
シレートが得られ、その＃造はＣＤＣｔｓ中陽子磁気共
鳴分元分析により確認された： 出発物質として使用されるブロモプロピルピリジン−５
−カルボキシレートは次のようにして得られたニ ジケテン（１９，６ｍｇ） ２７５°ＯニアＪＯ４％
ｇ レタ、攪拌された３−ブロモゾロパノール（２２，
６Ｍ）に添加し、混合物をこのｍ度で５時間攪拌し、そ
の後減圧下に蒸浦した。このよ５ＶＣＬで３−ブロモプ
ロピルアセトアセテートが得られた。
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル４−ｍ−二トロフ
ェニル＆ＩＪシンー５−カルボキシレ−）（１，５ｇ）
を、予め室幅で１時間攪拌された、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５０ｍｅ）中の１−ｐ−ヒｒロキシフェニ
ルー２−インゾロピルアミノエタノール（０，６２Ｊ
） Ｍよび水素１ヒナトリウム（鉱油中の５０％分故液
、（１，１５ｙ）の攪袢靜液にぶＤｏＬ、混合物ケ室ｌ
晶で２日聞情件し、その後減圧下に蒸発乾固した。残渣
を塩化メチレンに廖解し、ｍ液を水で洗浄し、乾穣し、
蒸発乾固した。残渣をシリカデル（Ｍｅｒ−ｃｋ ９５
８５ ）カラム上、ｆ６離刑としてメタノールの４釦置
（２０ｆｔ％まで）を有する塩化メチレン音用＾るフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。このように
して油状物とし”？：５−ｐ−（１−ヒドロキシ−２−
インプロピルアミノエチル）フェノキシゾロビル５−エ
トキシカルボニル−１，４−１’ヒドロ−２，６−シメ
チルー４−ｍ−二トａフェニルピリジンー５−カルボキ
シレートが得られ、その＃造はＣＤＣｔｓ中陽子磁気共
鳴分元分析により確認された： 出発物質として使用されるブロモプロピルピリジン−５
−カルボキシレートは次のようにして得られたニ ジケテン（１９，６ｍｇ） ２７５°ＯニアＪＯ４％
ｇ レタ、攪拌された３−ブロモゾロパノール（２２，
６Ｍ）に添加し、混合物をこのｍ度で５時間攪拌し、そ
の後減圧下に蒸浦した。このよ５ＶＣＬで３−ブロモプ
ロピルアセトアセテートが得られた。
沸点８５〜’ｔ’＞ ６ ”Ｏ／ １１．２ ｖｒｍ
Ｈｇ 。
Ｈｇ 。
前ｉ己エステル（２２，５ｇ）、ｍ−ニトロベンズアル
デヒド（１５，１，９）、エチルアミノクロトネート（
１２，１１）およびインゾロパノール（１１１０ｍｇ）
の混合物ヲ・寸流下に４時間！ＪＩ］熱し、冷却（−１
然発乾詞（−た。残渣をジエチルエーテルと４ｉｔ拌し
、７ｕ合物ｔｄ置過した。このよ５にして固形残置とし
て所望の５−ブロモプロピル５−エトキシカルボニル−
１，４−ジヒドｃ２−２、６−シメチルー４−ｍ−二ト
ロフェニルヒリジンー５−カルボキシレートが得られた
。
デヒド（１５，１，９）、エチルアミノクロトネート（
１２，１１）およびインゾロパノール（１１１０ｍｇ）
の混合物ヲ・寸流下に４時間！ＪＩ］熱し、冷却（−１
然発乾詞（−た。残渣をジエチルエーテルと４ｉｔ拌し
、７ｕ合物ｔｄ置過した。このよ５にして固形残置とし
て所望の５−ブロモプロピル５−エトキシカルボニル−
１，４−ジヒドｃ２−２、６−シメチルー４−ｍ−二ト
ロフェニルヒリジンー５−カルボキシレートが得られた
。
前記の第１段に記−戒された方法葡、出発ｕｆＩＩＪ質
としてｊ１シたハａアルキルピリジン−５−カルざキシ
レートおよび適したｐ−ヒトａギシフェニル「ヒ金物を
用＾て嫌９区し、このようにして油状物として次表の化
合物が得られ、その全ての構造は元素分析、寅吐分光分
析および尚子磁気共鳴分元分析により確認した。
としてｊ１シたハａアルキルピリジン−５−カルざキシ
レートおよび適したｐ−ヒトａギシフェニル「ヒ金物を
用＾て嫌９区し、このようにして油状物として次表の化
合物が得られ、その全ての構造は元素分析、寅吐分光分
析および尚子磁気共鳴分元分析により確認した。
ハロアルキルピペリジン−３−カルポキシレートハ適し
たブロモアルカノールおよびケテンを初めに用いて、前
記の第２段および第５段に記載されたのと同様の方法に
より醍造した。
たブロモアルカノールおよびケテンを初めに用いて、前
記の第２段および第５段に記載されたのと同様の方法に
より醍造した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はそれぞれ炭素原子数６までのアルキルま
たはアルコキシアルキルであり； Ｒ＾２およびＲ＾３は、同じでも異っていてもよく、そ
れぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；Ｒ＾４はそ
れぞれ炭素原子数６までのα−分枝鎖アルキルまたはヒ
ドロキシアルキル、またはそれぞれ炭素原子数１２まで
のα−分枝鎖アリールアルキルまたはアリールオキシア
ルキルであるか、またはアシルが炭素原子数１０までの
もので、アルキルが炭素原子数６までのものであるアシ
ルアミノアルキルであり；ベンゼン環Ａは、ハロゲン、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数
６までのアルキルから選ばれた１個または数個の置換基
を有するか、または２位および３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
核を形成する）； Ａｒはフェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレ
ン、インダニレンまたはピリジレンであり、これらは非
置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよびシアノ
、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアル
コキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルア
ルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１個また
は数個の置換基を有し； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−であり； Ｘ＾１は単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
Ｈまたは−ＮＨＳＯ＿２−であり； かつＹは炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキ
レンであって、場合により酸素 （−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノおよび置換イミノ
（−ＮＲ＾５但しＲ＾５は水素、それぞれ炭糸原子数１
０までのアルキルまたはアルカノイル、フェニルまたは
炭素原子数１２までのアラルキルである）、フェニレン
、置換フェニレン、ピリジレン、炭素原子数６までのシ
クロアルキレン、１，４−ピペラジンジイル、１，３−
または１，４−ピペリジンジイルおよびアミド（−ＣＯ
ＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）基から選ばれた１個または
２個の基によって中断されていてもよい〕で示されるジ
ヒドロピリジンまたはその酸付加塩。 ２、Ｒ＾１がメチルまたはエチルであり、Ｒ＾２および
Ｒ＾３は双方共メチルであり、Ｒ＾４がイソプロピル、
ｔ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−
ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルまたは２−イソブ
チルアミドエチルであり、ベンゼン環Ａは３−ニトロフ
ェニル、２−クロロフェニルまたは２，３−ジクロロフ
ェニルであり、Ａｒは塩素またはメトキシ置換基を有し
ていてもよい１，４−フェニレンまたは１，２−フェニ
レンであるかまたは１，５−ナフチレンであり、ｐは０
または１であり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが場合により−
Ｏ−および／または−ＮＨＣＯ−によって中断されてい
てもよい−（ＣＨ＿２）＿ｎ−であり、Ｘ＾１が単結合
または−Ｏ−である、特許請求の範囲第１項記載のジヒ
ドロピリジン。 ３、−ＹＸ＾１−が−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−または−
（ＣＨ＿２）＿ｍＮＨＣＯＣＨ＿２−（但しｎは２、３
、４、５、６または７であり、ｍは２、３、４、５また
は６である）、もしくは−（ＣＨ＿２）＿２−Ｏ−（Ｃ
Ｈ＿２）＿２ＮＨＣＯＣＨ＿２−である、特許請求の範
囲第２項記載のジヒドロピリジン。 ４、３−〔ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノプロポキシ）フェニルアセトアミド〕プロピル５−
エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カルボキ
シレートである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、３−〔ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノプロポキシ）−フェノキシ〕プロピル５−エトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カルボキシレート
および相応する４−〔ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノプロポキシ）−フェノキシ〕ブチル、５
−〔ｐ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプ
ロポキシ）フェノキシ〕フェニル、６−〔ｐ−（２−ヒ
ドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェノ
キシ〕ヘキシルおよび５−〔４−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノプロポキシ）−３−メトキシフェ
ノキシ〕ペンチルエステル；３−〔５−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）−ナフト−１
−イルオキシ〕プロピル１，４−ジヒドロ−５−メトキ
シカルボニル−２，６−ジメチル−４−ｍ−ニトロフェ
ニルピリジン−３−カルボキシレートおよび相応する５
−〔５−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプ
ロピル）−ナフト−１−イルオキシ〕ペンチルエステル
；４−〔５−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ
ノプロポキシ）−ナフト−１−イルオキシ〕ブチル５−
エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カルボキ
シレート；２−〔ｐ−（１−ヒドロキシ−２−イソプロ
ピルアミノエチル）−フェノキシ〕エチル５−エトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４
−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カルボキシレート
および相応する３−〔ｐ−（１−ヒドロキシ−２−イソ
プロピルアミノエチル）−フェノキシ〕プロピルエステ
ル；４−〔ｐ−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルア
ミノエチル）−フェノキシ〕ブチル １，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−
ジメチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリジン−３−カル
ボキシレート；または１−〔ｐ−（２−ヒドロキシ−３
−イソプロピルアミノプロポキシ）−ベンジル〕ピペリ
ジン−３−イル１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボ
ニル−２，６−ジメチル−４−ｍ−ニトロフェニルピリ
ジン−３−カルボキシレートである、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はそれぞれ炭素原子数６までのアルキルま
たはアルコキシアルキルであり； Ｒ＾２およびＲ＾３は、同じでも異っていてもよく、そ
れぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；Ｒ＾４はそ
れぞれ炭素原子数６までのα−分枝鎖アルキルまたはヒ
ドロキシアルキル、またはそれぞれ炭素原子数１２まで
のα−分枝鎖アリールアルキルまたはアリールオキシア
ルキルであるか、またはアシルが炭素原子数１０までの
もので、アルキルが炭素原子数６までのものであるアシ
ルアミノアルキルであり；ベンゼン環Ａは、ハロゲン、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数
６までのアルキルから選ばれた１個または数個の置換基
を有するか、または２位および３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
核を形成する）； Ａｒはフェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレ
ン、インダニレンまたはピリジレンであり、これらは非
置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよびシアノ
、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアル
コキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルア
ルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１個また
は数個の置換基を有し； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−であり； Ｘ＾１は単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
Ｈまたは−ＮＨＳＯ＿２−であり； かつＹは炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキ
レンであって、場合により酸素 （−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノおよび置換イミノ
（−ＮＲ＾５、但しＲ＾５は水素、それぞれ炭素原子数
１０までのアルキルまたはアルカノイル、フェニルまた
は炭素原子数１２までのアラルキルである）、フェニレ
ン、置換フェニレン、ピリジレン、炭素原子数６までの
シクロアルキレン、１，４−ピペラジンジイル、１，３
−または１，４−ピペリジンジイルおよびアミド（−Ｃ
ＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）基から選ばれた１個また
は２個の基によって中断されていてもよい〕で示される
ジヒドロピリジンまたはその酸付加塩の製造法において
、式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ｘ＾１、Ｙ、
Ａｒおよびｐは上記のものを表わす〕で示されるエポキ
シドと、式： Ｒ＾４ＮＨ＿２ 〔式中Ｒ＾４は上記のものを表わす〕で示されるアミン
とを反応させるか、またはｐが０である場合には、該ア
ミンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ、Ｘ＾１、Ｙお
よびＡｒは上記のものを表わし、Ｈａｌはハロゲンを表
わす〕で示されるハロケトンと反応させ、こうして得ら
れたアミノケトンを還元し、場合により生成物を生理的
に無害の無機酸または有機酸で酸付加塩に変えることを
特徴とするジヒドロピリジンの製造法。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾１はそれぞれ炭素原子数６までのアルキルまた
はアルコキシアルキルであり；Ｒ＾２およびＲ＾３は、
同じでも異っていてもよく、それぞれ炭素原子数６まで
のアルキルであり；Ｒ＾４はそれぞれ炭素原子数６まで
のα−分枝鎖アルキルまたはヒドロキシアルキル、また
はそれぞれ炭素原子数１２までのα−分枝鎖アリールア
ルキルまたはアリールオキシアルキルであるか、または
アシルが炭素原子数１０までのもので、アルキルが炭素
原子数６までのものであるアシルアミノアルキルであり
；ベンゼン環Ａは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフ
ルオロメチルおよび炭素原子数６までのアルキルから選
ばれた１個または数個の置換基を有するか、または２位
および３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
核を形成する）； Ａｒはフェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレ
ン、インダニレンまたはピリジレンであり、これらは非
置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよびシアノ
、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアル
コキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルア
ルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１個また
は数個の置換基を有し； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−であり； Ｘ＾１は単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
Ｈまたは−ＮＨＳＯ＿２−であり； かつＹはアミド基−ＮＨＣＯ−によって中断された炭素
原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキレンである〕
で示されるジヒドロピリジンまたはその酸付加塩の製造
法において、式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸは上記のも
のを表わす〕で示されるアミンと、式： ＨＯ＿２Ｃ−Ｙ＾２−Ｘ＾１−Ａｒ−（ＯＣＨ＿２）＿
ｐＣＨＯＨＣＨ＿２ＮＨＲ＾４〔式中Ｘ＾１、Ａｒ、ｐ
およびＲ＾４は上記のものを表わす〕で示される酸また
はその活性化誘導体と反応させ（但し−Ｙ＾１−ＮＨＣ
Ｏ−Ｙ＾２−はＹにつき上述したと同じものを表わす）
、場合により生成物を生理的に無害の無機酸または有機
酸で酸付加塩に変えることを特徴とする、ジヒドロピリ
ジンの製造法。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はそれぞれ炭素原子数６までのアルキルま
たはアルコキシアルキルであり； Ｒ＾２およびＲ＾３は、同じでも異っていてもよく、そ
れぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；Ｒ＾４はそ
れぞれ炭素原子数６までのα−分枝鎖アルキルまたはヒ
ドロキシアルキル、またはそれぞれ炭素原子数１２まで
のα−分枝鎖アリールアルキルまたはアリールオキシア
ルキルであるか、またはアシルが炭素原子数１０までの
もので、アルキルが炭素原子数６までのものであるアシ
ルアミノアルキルであり；ベンゼン環Ａは、ハロゲン、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数
６までのアルキルから選ばれた１個または数個の置換基
を有するか、または２位および３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
核を形成する）； Ａｒはフェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレ
ン、インダニレンまたはピリジレンであり、これらは非
置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよびシアノ
、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアル
コキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルア
ルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１個また
は数個の置換基を有し； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−であり； Ｘ＾１は単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
Ｈまたは−ＮＨＳＯ＿２−であり； かつＹは炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキ
レンであって、場合により酸素 （−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、イミノおよび置換イミノ
（−ＮＲ＾５、但しＲ＾５は水素、それぞれ炭素原子数
１０までのアルキルまたはアルカノイル、フェニルまた
は炭素原子数１２までのアラルキルである）、フェニレ
ン、置換フェニレン、ピリジレン、炭素原子数６までの
シクロアルキレン、１，４−ピペラジンジイル、１，３
−または１，４−ピペリジンジイルおよびアミド（−Ｃ
ＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）基から選ばれた１個また
は２個の基によって中断されていてもよい〕で示される
ジヒドロピリジンまたはその酸付加塩の製造法において
、式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記のものを
表わす〕で示される酸またはその活性化誘導体と、式： Ｈ−Ｘ−Ｙ−Ｘ＾１−Ａｒ（ＯＣＨ＿２）＿ｐＣＨＯＨ
ＣＨ＿２ＮＨＲ＾４〔式中Ｒ＾４、Ａｒ、ｐ、Ｘ、Ｘ＾
１およびＹは上記のものを表わす〕で示されるアルコー
ルまたはアミンとを反応させ、場合により生成物を生理
的に無害の無機酸または有機酸で酸付加塩に変えること
を特徴とする、ジヒドロピリジンの製造法。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はそれぞれ炭素原子数６までのアルキルま
たはアルコキシアルキルであり； Ｒ＾２およびＲ＾３は、同じでも異っていてもよく、そ
れぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；Ｒ＾４はそ
れぞれ炭素原子数６までのα−分枝鎖アルキルまたはヒ
ドロキシアルキル、またはそれぞれ炭素原子数１２まで
のα−分枝鎖アリールアルキルまたはアリールオキシア
ルキルであるか、またはアシルが炭素原子数１０までの
もので、アルキルが炭素原子数６までのものであるアシ
ルアミノアルキルであり；ベンゼン環Ａは、ハロゲン、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数
６までのアルキルから選ばれた１個または数位に結合し
た置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
核を形成する）； Ａｒはフェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレ
ン、インダニレンまたはピリジレンであり、これらは非
置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよびシアノ
、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアル
コキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルア
ルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１個また
は数個の置換基を有し； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−であり； Ｘ＾１は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨまたは−ＮＨＳＯ＿２
−であり； かつＹは炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキ
レンであって、場合により酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ
−）、イミノおよび置換イミノ（−ＮＲ＾５、但しＲ＾
５は水素、それぞれ炭素原子数１０までのアルキルまた
はアルカノイル、フェニルまたは炭素原子数１２までの
アラルキルである）、フェニレン、置換フェニレン、ピ
リジレン、炭素原子数６までのシクロアルキレン、１，
４−ピペラジンジイル、１，３−または１，４−ピペリ
ジンジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣ
Ｏ−）基から選ばれた１個または２個の基によって中断
されていてもよい〕で示されるジヒドロピリジンまたは
その酸付加塩の製造法において、式：▲数式、化学式、
表等があります▼ 〔式中Ａ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ＸおよびＹは上記
のものを表わし、Ｚは置換可能基を表わす〕で示される
化合物と、式： Ｈ−Ｘ＾１−Ａｒ（ＯＣＨ＿２）＿ｐＣＨＯＨＣＨ＿２
ＮＨＲ＾４〔式中Ｘ＾１、Ａｒ、ｐおよびＲ＾４は上記
のものを表わす〕で示される化合物とを反応させ、場合
により生成物を生理的に無害の無機酸または有機酸で酸
付加塩に変えることを特徴とする、ジヒドロピリジンの
製造法。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はそれぞれ炭素原子数６までのアルキルま
たはアルコキシアルキルであり； Ｒ＾２およびＲ＾３は、同じでも異っていてもよく、そ
れぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；Ｒ＾４はそ
れぞれ炭素原子数６までのα−分枝鎖アルキルまたはヒ
ドロキシアルキル、またはそれぞれ炭素原子数１２まで
のα−分枝鎖アリールアルキルまたはアリールオキシア
ルキルであるか、またはアシルが炭素原子数１０までの
もので、アルキルが炭素原子数６までのものであるアシ
ルアミノアルキルであり；ベンゼン環Ａは、ハロゲン、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数
６までのアルキルから選ばれた１個または数個の置換基
を有するか、または２位および３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
核を形成する）； Ａｒはフェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレ
ン、インダニレンまたはピリジレンであり、これらは非
置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよびシアノ
、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアル
コキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルア
ルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１個また
は数個の置換基を有し； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−であり； Ｘ＾１は単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
Ｈまたは−ＮＨＳＯ＿２−であり； かつＹは炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキ
レンであって、場合により酸系（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ
−）、イミノおよび置換イミノ（−ＮＲ＾５、但しＲ＾
５は水素、それぞれ炭素原子数１０までのアルキルまた
はアルカノイル、フェニルまたは炭素原子数１２までの
アラルキルである）、フェニレン、置換フェニレン、ピ
リジレン、炭素原子数６までのシクロアルキレン、１，
４−ピペラジンジイル、１，３−または１，４−ピペリ
ジンジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣ
Ｏ−）基から選ばれた１個または２個の基によって中断
されていてもよい〕で示されるジヒドロピリジンまたは
その酸付加塩の製造法において、式：▲数式、化学式、
表等があります▼ 〔式中Ａは上記のものを表わす〕で示されるアルデヒド
と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は上記のものを表わす〕で示
されるアミノクロトネートと、式： Ｒ＾３ＣＯＣＨ＿２ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｘ＾１−Ａｒ（ＯＣ
Ｈ＿２）＿ｐＣＨＯＨＣＨ＿２ＮＨＲ＾４〔式中Ａｒ、
ｐ、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ＸおよびＹは上記のものを表わす
〕で示されるケト酸とを反応させ、場合により生成物を
生理的に無害な無機酸または有機酸で酸付加塩に変える
ことを特徴とするジヒドロピリジンの製造法。 １１、有効成分として式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はそれぞれ炭素原子数６までのアルキルま
たはアルコキシアルキルであり； Ｒ＾２およびＲ＾３は、同じでも異っていてもよく、そ
れぞれ炭素原子数６までのアルキルであり；Ｒ＾４はそ
れぞれ炭素原子数６までのα−分枝鎖アルキルまたはヒ
ドロキシアルキル、またはそれぞれ炭素原子数１２まで
のα−分枝鎖アリールアルキルまたはアリールオキシア
ルキルであるか、またはアシルが炭素原子数１０までの
もので、アルキルが炭素原子数６までのものであるアシ
ルアミノアルキルであり；ベンゼン環Ａは、ハロゲン、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルおよび炭素原子数
６までのアルキルから選ばれた１個または数個の置換基
を有するか、または２位および３位に結合した置換基 ＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝ を有し（つまりベンゾ−２，１，３−オキサジアゾール
核を形成する）； Ａｒはフェニレン、ナフチレン、テトラヒドロナフチレ
ン、インダニレンまたはピリジレンであり、これらは非
置換であるかまたはハロゲン、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイルおよびシアノ
、およびそれぞれ炭素原子数６までのアルキル、アルケ
ニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシアル
コキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバモイルア
ルキルおよびアルカノイルアミノから選ばれた１価また
は１個の置換基を有し； ｐは０または１であり； Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−であり； Ｘ＾１は単結合であるか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ
Ｈまたは−ＮＨＳＯ＿２−であり； かつＹは炭素原子数２〜１２の直鎖または分枝鎖アルキ
レンであって、場合により酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ
−）、イミノおよび置換イミノ（−ＮＲ＾５、但しＲ＾
５は水素、それぞれ炭素原子数１０までのアルキルまた
はアルカノイル、フェニルまたは炭素原子数１２までの
アラルキルである）、フェニレン、置換フェニレン、ピ
リジレン、炭素原子数６までのシクロアルキレン、１，
４−ピペラジンジイル、１，３−または１，４−ピペリ
ジンジイルおよびアミド（−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣ
Ｏ−）基から選ばれた１個または２個の基によって中断
されていてもよい〕で示されるジヒドロピリジンまたは
その酸付加塩少なくとも１種を、薬学的に許容しうる稀
釈剤または賦形剤と一緒に含有することを特徴とする、
高血圧治療剤。 １２、錠剤、カプセル、水性または油性の溶液または懸
濁液、分散性粉末、スプレーまたはエーロゾル剤である
、特許請求の範囲第１１項記載の治療剤。 １３、ジヒドロピリジンに加えて、鎮静剤、血管拡張剤
、利尿剤、他の抗高血圧剤、心臓弁膜安定剤、パーキン
ソン病および他の振戦、強心剤およびα−アドレナリン
作動神経遮断剤から選ばれた１種または数種の薬剤を含
有する、特許請求の範囲第１１項または第１２項記載の
治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
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Family Applications (1)
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| JP61028759A Pending JPS61233668A (ja) | 1985-02-11 | 1986-02-12 | ジヒドロピリジン、その製造法および該化合物を含有する高血圧治療剤 |
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