KR880000263B1 - 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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다쓰요시 다나까
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Abstract

내용 없음.

Description

디히드로피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 디히드로피리딘 유도체 및 그 염의 제조방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 유효성분으로써 상기 유도체 및 그 염을 함유하는 제약조성물에 관한 것이다.
디히드로피리딘 유도체 및 그 염은 신규의 화합물이고 어떠한 공지문헌에도 알려져 있지 않다. 본 발명에 따른 디히드로피리딘 유도체 및 그의 염은 다음 일반식(1)로 표시된다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1및 R4는 각각 저급알킬기이고; R2는 저급알킬기 또는 식 -CH2-A-R6[여기서 A는 산소원자 또는 식 -N-R7(여기서 R7은 저급알킬기임)의 기를 갖을 수 있는 직쇄 또는 측쇄불포화된 탄화수소기이고; R6는 히드록실기를 갖을 수 있는 페닐기임]의 기이고; R3는 니트로기, 1 내지 3개의 할로겐원자를 갖을 수 있는 저급알킬기, 저급알콕시기 및 할로겐원자로 구성되는 기로부터 선택된 1내지 2개의 치환체를 갖을 수 있는 페닐기이고; R5는 저급알킬기, 페닐고리위에 치환체로서 할로겐원자 또는 저급알킬기를 갖을 수 있는 페닐기를 치환제로서 갖을 수 있는 1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딜-저급알킬기 또는 식 -CH2-A'-R8[여기서 A'은 산소원자, 유황원자, 식
Figure kpo00002
(여기서 R7은 저급알킬기임)의 기또는 불포화된 탄화수소기내에 식
Figure kpo00003
의 기를 갖거나 또는 갖지 않을수 있는 직쇄 또는 측쇄 불포화된 탄화수소기이고; R8은 저급알콕시기, 할로겐원자, 저급알킬티오기, 히드록실기, 저급알카노일옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기 및 저급알콕시-저급알콕시기로 구성되는 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖을 수 있는 페닐기; 피리딜기; 티에닐기; 푸릴기 또는 치환체로서 저급알킬기를 갖을 수 있는 테트라졸릴기임]의 기이고; R5가 저급알킬기일때, R2는 식 -CH2-A-R6(여기서, A 및 R6는 상기에 정의한 것과 같음)의 기인것이 제공된다.
일반식(1)로 표시되는 디히드로피리딘 유도체 및 그의 염은 아수한 칼슘 길항효과, 저혈압 효과, 혈소판 응집 억제효과, 포스포디에스테라제 억제효과, 칼모돌린(Calmodulin) 억제효과 및 과산화된 지방감소 효과를 갖고 있고, 즉 일반식(1)로 표시되는 디히드로피리딘 유도체 및 그의 염은 관상 혈관 확장제, 지협압제, 혈전증을 위한 예방 및 치료제, 포스포디에스테라제 억제 효과, 과산화된 지방 대사 감소 효과, 항염증제 등과 같은 관상 혈류 증가제로서 유용하다.
본 발명에 따른 디히드로피리딘 유도체와 유사한 화합물들은 일본 공개특허공보 번호 51-108075(1976) 및 일본 공개특허공보 번호 56-36455(1981)에 발표되었다. 이러한 공지문헌의 화합물들은 유용한 저혈압제, 말초 및 대뇌 혈관확장제 및 관상혈관을 위한 치료제로서 알려졌다. 이에 대해 본 발명에 따른 디히드로피리딘 유도체들은 공지된 화합물과 비교하여 부작용이 작고 장기간동안 제약효과를 나타내는 특징을 갖고 있다. 더욱더 본 발명에 따른 디히드로피리딘 유도체들은 암정지제로서 유용하다.
본 발명의 목적은 신규의 디히드로피리딘 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 디히드로피리딘 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
더욱더 본 발명의 목적은 유효성분으로서 상기 디히드로피리딘 유도체를 함유하는 제약조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 이러한 목적, 다른 목적 및 특징들은 다음 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
본 발명에 따른 일반식(1)로 표시되는 디히드로피리딘 유도체에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A 및 A'으로 정의된 여러 치환체의 예들은 다음과 같다.
저급알킬기로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기가 예시될 수 있다.
치환체로서 할로겐원자를 갖을 수 있는 저급알킬기로서, 치환체로써 1 내지 3개의 할로겐원자를 갖을 수 있는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 상기 언급한 알킬기에 부가해서, 트리플루오르메틸, 2, 2-디플루오로에틸, 1, 1-디클로로에틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 트리브로모메틸, 2, 2, 2-트리플루오로에틸, 2, 2, 2-트리클로로에틸, 2-클로로에틸, 1, 2-디클로로에틸, 3, 3, 3-트리클로로프로필, 3-플루오로프로필, 4-클로로부틸, 3-클로로-2-메틸에틸기 등이 예시될 수 있다.
저급알콕시기로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3차-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시등과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기가 예시될 수 있다.
할로겐원자로서, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자가 예시될 수 있다.
저급알콕시-저급알콕시기로서, 메톡시메톡시, 2-메톡시-에톡시, 1-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 4-메톡시부톡시, 1, 1-디메틸-2-메톡시에톡시, 5-메톡시펜틸옥시, 6-메톡시헥실옥시, 2-메틸-3-메톡시프로폭시, 에톡시메톡시, 3-에톡시프로폭시, 6-에톡시헥실옥시, 2-프로폭시에톡시, 4-프로폭시부톡시, 5-부톡시펜틸옥시, 펜틸옥시메톡시, 1-펜틸옥시에톡시, 1, 1-디메틸-2-헥실옥시에톡시, 3-헥실옥시프로폭시기 등과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시 부분의 알콕시알콕시기가 예시될 수 있다.
저급알킬티오기로서, 메틸티오, 에틸티오, 피로필터오, 이소프로필티오, 부틸티오, 3차-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오기 등과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬티오기가 예시될 수 있다.
저급알카노일옥시기로서, 포밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 펜타노일옥시, 펜타노일옥시, 3차-부티릴옥시, 헥사노일옥시기등과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시기가 예시될 수 있다.
저급알콕시기, 할로겐원자, 저급알킬티오기, 히드록실기, 저급알카노일옥시기, 4차-히드로피라닐옥시기 및 저급알콕시-저급알콕시기로 구성되는 기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖을 수 있는 페닐기로서, 페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-브로모페닐, 2-, 3- 또는 4-요오도페닐, 3, 5-디클로로페닐, 2, 6-디틀로로페닐, 3, 4-디틀로로페닐, 3, 4-디플루오로페닐, 3, 5-디브로모페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸티오페닐, 2-, 3- 또는 4-에틸티오페닐, 4-프로필티오페닐, 3-이소프로필티오페닐, 2-부틸티오페닐, 4-헥실티오페닐, 3-펜틸티오페닐, 4-3차-부틸티오페닐, 3, 4-디메틸티오페닐, 2, 5-디메틸티오페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-,3- 또는 4-에톡시페닐, 3-프로폭시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 3-부톡시페닐, 2-펜틸옥시페닐, 4-3차-부톡시페닐, 4-헥실옥시페닐, 3, 4-디메톡시페닐, 3, 4-디에톡시페닐, 2, 5-디메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-(2-4차 히드로피라닐옥시) 페닐, 2, 4-비스-(2-테트라히드로피라닐옥시) 페닐, 3-메틸티오-4-클로로페닐, 2-클로로-6-메틸티오페닐, 2-메톡시-3-히드록시페닐, 3, 4, 5-트리메톡시페닐, 3, 4, 5-트리메틸티오페닐, 3, 4, 5-트리클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 3, 4-디히드록시페닐, 2, 6-디히드록시페닐, 3, 4, 5-트리히드록시페닐, 2-, 3- 도는 4-아세틸옥시페닐, 4-프로피오닐옥시페닐, 3-이소프로피오닐옥시페닐, 2-부티릴옥시페닐, 4-헥사노일옥시페닐, 3-펜타노일옥시페닐, 4-3차-부티릴옥시페닐, 3, 4-디아세틸옥시페닐, 2, 5-디아세틸옥시페닐, 3, 4, 5-트리디아세틸옥시페닐, 2-메톡시메톡시페닐, 3-(2-메톡시에톡시) 페닐, 4-(1-메톡시에톡시) 페닐, 2-(3-메톡시프로폭시) 페닐, 3-(4-메톡시부톡시) 페닐, 4-(1, 1-디메틸-2-메톡시에톡시) 페닐, 2-(5-메톡시펜틸옥시) 페닐, 3-(6-메톡시헥실옥시) 페닐, 4-(2-메틸-3-메톡시프로폭시) 페닐, 2-(에톡시메톡시) 페닐, 3-(3-에톡시프로폭시) 페닐, 4-(6-에톡시헥실옥시) 페닐, 2-(2-프로폭시에톡시) 페닐, 3-(4-프로폭시부톡시) 페닐, 4-(5-부톡시펜틸옥시) 페닐, 2-(펜틸옥시메톡시) 페닐, 3-(1-펜틸옥시에톡시) 페닐, 4-(1, 1-디메틸-2-헥실옥시에톡시) 페닐, 2-(3-헥실옥시프로폭시) 페닐, 2-(3-헥실옥시프로폭시) 페닐기 등과 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기, 할로겐원자, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬티오기, 히드록실기, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기 및 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시부분을 갖는 알콕시알콕시기로 부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖을 수 있는 페닐기가 예시될 수 있다.
니트로기, 1내지 3개의 할로겐워자를 갖을 수 있는 저급알킬기, 저급알콕시기 및 할로겐원자로 구성되는 기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 갖을 수 있는 페닐기로서, 페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-브로모페닐, 2-, 3- 또는 4-요오드페닐, 3, 5-디클로로페닐, 2, 6-디클로로페닐, 3, 4-디클로로페닐, 2, 4-티클로로페닐, 3, 4-디플루오로페닐, 3, 5-디브로모페닐, 2-, 3- 또는 4-니트로페닐, 2, 3-디니트로페닐, 2, 6-디니트로페닐, 3, 4-디니트로페닐, 3, 5-디니트로페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-에톡시페닐, 3-프로폭시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 3-부톡시페닐, 2-펜틸옥시페닐, 4-3차-부톡시페닐, 4-헥실옥시페닐, 3, 4-디메톡시페닐, 3, 4-디에톡시페닐, 2, 5-디메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-에틸페닐, 4-프로필페닐, 3-이소프로필페닐, 2-부틸페닐, 4-헥실페닐, 3-펜틸페닐, 4-3차-부틸페닐, 3, 4-디메틸페닐, 2, 5-디메틸페닐, 2-(트리플루오로메틸) 페닐, 3-(2,3-디플루오로에틸) 페닐, 4-(1,1-디클로로에틸) 페닐, 3-(트리클로로메틸) 페닐, 2-(디클로로메틸) 페닐, 4-(트리브로모메틸) 페닐, 3-(2,2,2-트리플루오로메틸) 페닐, 2-(2-클로로에틸) 페닐, 4-(1,2-디클로로에틸) 페닐, 3-(3,3,3-트리클로로프로필) 페닐, 4-(3-클로로-2-에틸메틸) 페닐, 3-(4-로클로부틸) 페닐, 2-(3-플루오로프로필) 페닐, 3-메틸-4-클로로페닐, 2-클로로-6메틸페닐 및 2-메톡시-3-니트러페닐기 등과 같은 니트로, 1 내지 3개의 할로겐원자를 갖을 수 있는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시기 및 할로겐원자로 구성되는 기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 페닐고리위에 갖을 수 있는 페닐기가 예시될 수 있다.
치환체로서 페닐기위에 할로겐원자 또는 저급알킬기를 갖을 수 있는 페닐기를 갖을 수 있는 1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딜-저급알킬기로서, 1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딜메틸, 2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜) 에틸, 1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜) 에틸, 3-(1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딜) 프로필, 4-(1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딜) 부틸, 1, 1-디메틸-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜) 에틸, 5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜) 펜틸, 6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜) 헥실, 2-메틸-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜) 프로필, (4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딜) 메틸, 2-[4-(2-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딜] 에틸, 1-[4-(3-브로모페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딜] 에틸, 3-[3-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딜] 프로필, [4-(4-클로로페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딜] 메틸, [4-(4-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딜] 메틸, 4-[2-(2-에틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딜] 메틸, 1, 1-디메틸-2-[3-(3-프로필페닐)-1,2,3,6-테트라히드로프로필] , 5-[2-(2-3차-부틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딜] 펜틸, 6-[3-(4-펜틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딜] 헥실 및 2-메틸-3-[4-(3-헥실페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딜] 프로필기 등과 같은 페닐고리위에 치환체로서 할로겐원자 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 갖을 수 있는 패닐기가 예시될 수 있다.
불포화된 탄화수소 잔기에 산소원자, 유황원자, 식
Figure kpo00004
(여기서, R7은 저급알킬기임)의 기 또는 식
Figure kpo00005
의 기를 갖거나 또는 갖지 않을 수 있는 직쇄 또는 측쇄 불포화된 탄화수소 전기로서, 비닐렌, 1-프로페닐렌, 1-메틸-1-프로페닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 2-부테닐렌, 1-부테닐렌, 3-부테닐렌, 2-펜테닐렌, 1-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 1, 3-부타디에닐렌, 1, 3-펜타디에닐렌, 2-펜텐-4-인렌, 2-헥세닐렌, 1-헥세닐렌, 5-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌, 3, 3-디메틸-1-프로페닐렌, 2-에틸-1-프로페닐렌, 에티닐렌, 2-프로피닐렌, 1-프로피닐렌, 1, 1-디에틸-2-프로피닐렌, 3, 3-디메틸-1-프로피닐렌, 2-부티닐렌, 3-부티닐렌, 1-부티닐렌, 2-펜티닐렌, 1-펜티닐렌, 3-펜티닐렌, 4-펜티닐렌, 2-헥시닐렌, 1-헥시닐렌, 3-헥시닐렌, 4-헥시닐렌, 5-헥시닐렌, 5-헥시닐렌, 1, 3-헥사디에닐렌, 1, 4-헥사디에닐렌, 1, 3, 5-헥사트리에닐렌, 1-프로페닐렌옥시, 1-메틸-1-프로페닐렌옥시, 2-메틸-1-프로페닐렌옥시, 2-프로페닐렌옥시, 2-부테닐렌옥시, 1-프로페닐렌옥시메틸렌, 1-부테닐렌옥시, 3-부테닐렌옥시, 2-펜테닐렌옥시, 1-펜테닐렌옥시, 3-펜테닐렌옥시, 4-펜테닐렌옥시, 1, 3-부타디에닐옥시, 1, 3-펜타디에닐렌옥시, 2-펜텔-4-일렌옥시, 2-헥세닐렌옥시, 1-헥세닐렌옥시, 5-헥세닐렌옥시, 3-헥세닐렌옥시, 4-헥세닐렌옥시, 3, 3-디메틸-1-프로페닐렌옥시, 2-에틸-1-프로페닐렌옥시, 에티닐렌옥시, 2-프로피닐렌옥시, 1-디메틸프로피닐렌옥시, 1, 1-디메틸-2-프로피닐렌옥시, 3, 3-디메틸-1-프로피닐렌옥시, 3-부티닐렌옥시, 1-부티닐렌옥시, 2-펜티닐렌옥시, 1-펜티닐렌옥시, 3-펜티닐렌옥시, 4-펜티닐렌옥시, 2-헥시닐렌옥시, 1-헥시닐렌옥시, 3-헥시닐렌옥시, 4-헥시닐렌옥시, 5-헥시닐렌옥시, 1, 3-헥사디에닐옥시, 1, 4-헥사디에닐렌옥시, 1, 3, 5-헥사트리에닐렌옥시, 1-프로페닐렌옥시에틸렌, 1-프로페닐렌옥시프로필렌, 1-메틸-1-프로페닐렌옥시메틸렌, 2-메틸-1-프로페닐렌옥시에틸렌, 2-프로페닐렌옥시프로필렌, 2-부테닐렌옥시메틸렌, 1-부테닐렌옥시에틸렌, 2-펜테닐옥시메틸렌, 1, 3-부티디에닐렌옥시메틸렌, 1, 3-펜타디에닐렌옥시메틸렌, 1-프로피닐렌옥시메틸렌, 2-프로피닐렌옥시에틸렌, 에티닐렌옥시메틸렌, 3-부티닐렌옥시메틸렌, 1-부티닐렌옥시에틸렌, 1-펜티닐렌옥시메틸렌, 3, 3-디메틸-1-프로피닐렌옥시메틸렌, 1-프로페닐렌티오, 1-메틸-1-프로페닐렌티오, 2-메틸-1-프로페닐렌티오, 2-프로페닐렌티오, 2-부테닐렌티오, 1-프로페닐렌티오메틸렌, 1-부테닐렌티오, 3-부테닐렌티오, 2-펜테닐렌티오, 1-펜테닐렌티오, 3-펜테닐렌티오, 4-펜테닐렌티오, 1, 3-부타디에닐렌티오, 1, 3-편타디에닐렌티오, 2-펜텐-4-일렌티오, 2-헥세닐렌티오, 1-헥세닐렌티오, 5-헥세닐렌티오, 3-헥세닐렌티오, 4-헥세닐렌티오, 3, 3-디메틸-1-프로페닐렌티오, 2-에틸-1-프로페닐렌티오, 에티닐렌티오, 2-프로피닐렌티오, 1-프로피닐렌티오, 1, 1-디메틸-2-프로피닐렌티오, 3, 3-디메틸-1-프로피닐렌티오, 3-부티닐렌티오, 1-부티닐렌티오, 2-펜티닐렌티오, 1-펜티닐렌티오, 3-펜티닐렌티오, 4-펜티닐렌티오, 2-헥시닐렌티오, 1-헥시닐렌티오, 3-헥시닐렌티오, 4-헥시닐렌티오, 5-헥시닐렌티오, 1, 3-헥사디에닐렌티오, 1, 4-헥사디에닐렌티오, 1, 3, 5-헥사트리에닐렌티오, 1-프로페닐렌티오에틸렌, 1-프로페닐렌티오프로필렌, 1-메틸-1-프로페닐렌티오메틸렌, 2-메틸-1-프로페닐렌티오에틀렌, 2-프로페닐렌티오프로필렌, 2-부테닐렌티오메틸렌, 1-부테닐렌티오에틸렌, 1-펜테닐렌티오메틸렌, 1, 3-부타디에닐렌티오메틸렌, 1, 3-펜타디에닐렌티오메틸렌, 1-프로페닐렌티오메틸렌, 2-프로피닐렌티오에틸렌, 에틸렌티오메틸렌, 3-부티닐렌티오메틸렌, 1-부티닐렌티오에틸렌, 1-펜티닐렌티오메틸렌, 3, 3-디메틸-1-프로피닐렌티오메틸렌, 3,3-디메틸-1-프로피닐렌티오메틸렌, N-메틸-N-(1-프로페닐렌) 아미노, N-에틸-N-(1-메틸-1-프로페닐렌) 아미노, N-프로피닐-N-(2-메틸-1-프로페닐렌) 아미노, N-n-부틸-N-(2-프로페닐렌) 아미노, N-펜틸-N-(2-부테닐렌) 아미노, N-메틸-N-(1-프로페닐렌) 아미노메틸렌, N-헥실-N-(1-부테닐렌) 아미노, N-메틸-N-(3-부테닐렌) 아미노, N-에틸-N-(2-펜테닐렌) 아미노, N-프로필-N-(1-펜테닐렌) 아미노, N-3차-부틸-N-(3-펜테닐렌) 아미노, N-펜틸-N-(4-펜테닐렌) 아미노, N-헥실-N-(1,3-부타디에닐렌) 아미노, N-메틸-N-(1,3-펜타디에닐렌) 아미노, N-에틸-N-(2-펜텐-4-인렌) 아미노, N-프로필-N-(2-헥세닐렌) 아미노, N-n-부틸-N-(1-헥세닐렌) 아미노, N-펜틸-N-(5-헥세닐렌) 아미노, N-헥실-N-(3-헥세닐렌) 아미노, N-메틸-N-(1-프로피닐렌) 아미노, N-에틸-N-(1, 1-디메틸-1-프로피닐렌) 아미노, N-프로필-N-(3,3-디메틸-1-프로피닐렌) 아미노, N-3차-부틸-N-(3-부티닐렌) 아미노, N-펜틸-N-(1-부티닐렌) 아미노, N-헥실-N-(2-펜티닐렌) 아미노, N-메틸-N-(1-펜티닐렌) 아미노, N-에틸-N-(3-펜티닐렌) 아미노, N-프로필-N-(4-펜티닐렌) 아미노, N-부틸-N-(2-헥시닐렌) 아미노, N-펜틸-N-(1-헥시닐렌) 아미노, N-헥실-N-(3-헥시닐렌) 아미노, N-메틸-N-(4-헥시닐렌) 아미노, N-에틸-N-(5-헥시닐렌) 아미노, N-프로필-N-(1,3-헥사디에닐렌) 아미노, N-3차-부틸-N-(1,4-헥사디에닐렌) 아미노, N-펜틸-N-(1,3,5-헥사트리에닐렌) 아미노, N-헥실-N-(1-프로페닐렌) 아미노에틸렌, N-메틸-N-(1-프로페닐렌) 아미노프로필렌, N-에틸-N-(1-메틸-1-프로페닐렌) 아미노메틸렌, N-프로필-N-(2-메틸-1-프로페닐렌) 아미노에틸렌, N-부틸-N-(2-프로페닐렌) 아미노프로필렌, N-펜틸-N-(2-부테닐렌) 아미노메틸렌, N-헥실-N-(1-부테닐렌) 아미노에틸렌, N-메틸-N-(2-펜테닐렌) 아미노메틸렌, N-에틸-N-(1,3-부타디에닐렌) 아미노메틸렌, N-프로필-N-(1,3-펜타디에닐렌) 아미노메틸렌, N-메틸-N-(1-프로피닐렌) 아미노메틸렌, -N부틸--N-(2-프로피닐렌) 아미노에틸렌, N-펜틸-N-에티닐렌아미노메틸렌, N-헥실-N-(3-부티닐렌) 아미노메틸렌, N-메틸-N-(1-부티닐렌) 아미노에틸렌, N-에틸-N-(1-펜티닐렌) 아미노메틸렌, N-메틸-N-(3,3-디메틸-1-프로피닐렌) 아미노메틸렌, 4-(1-프로페닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1-메틸-1-프로페닐렌)-1-피페라지닐, 4-(2-메틸-1-프로페닐렌)-1-피페라지닐, 4-(2-프로페닐렌)-1-피페라지닐, 4-(2-부테닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1-프로페닐렌)-1-피페라지닐메틸렌, 4-(1-부테닐랜)-1-피페라지닐, 4-(3-부테닐렌)-1-피페라지닐, 4-(2-펜테닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1-펜테닐렌)-1-피페라지닐, 4-(3-펜테닐렌)-1-피페라지닐, 4-4-펜테닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1,3-부타디에닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1,3-페타디에닐렌)-1-피페자지닐, 4-(2-펜텐-4-인일렌)-1-피페라지닐, 4-(2-헥세닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1-헥세닐렌)-1-피페라지닐, 4-(5-헥세닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1-부티닐렌)-1-피페라지닐에틸렌, 4-(1-펜티닐렌)-1-피페라지닐메틸렌, 4-(3,3-디메틸-1-프로피닐렌)-1-피페라지닐메틸렌, 4-(3-헥세닐렌)-1-피페라지닐, 4-(4-헥세닐렌)-1-피페라지닐, 4-(3,3-디메틸-1-프로페닐렌)-1-피페라지닐, 4-(2-에틸-1-프로메틸렌)-1-피페라지닐, 4-(에티닐렌)-1-피페라지닐, 4-(2-프로피닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1-프로피닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1,1-디메틸-2-프로피닐렌)-1-피페라지닐, 4-(3,3-디메틸-1-프로피닐렌)-1-피페라지닐, 4-(3-부티닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1-부티닐렌)-1-피페라지닐, 4-(2-펜티닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1-펜티닐렌)-1-피페라지닐, 4-(3-펜틸렌)-1-피페라지닐, 4-(4-펜티닐렌)-1-피페라지닐, 4-(2-헥시닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1-헥시닐렌)-1-피페라지닐, 4-(3-헥시닐렌)-1-피페라지닐, 4-(4-헥시닐렌)-1-피레라지닐, 4-(5-헥시닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1,3-헥사디에닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1,4-헥사디에닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1,3,5-헥사토리에닐렌)-1-피페라지닐, 4-(1-프로페닐렌)-1-피페라지닐에틸렌, 4-(1-메틸-1-프로페닐렌)-1-피페라지닐메틸렌, 4-(2-메틸-1-프로페닐렌)-1-피페라지닐에틸렌, 4-(2-프로페닐렌)-1-피페라지닐프로필렌, 4-(2-부테닐렌)-1-피페라지닐메틸렌, 4-(1-부테닐렌)-1-피페라지닐에틸렌, 4-(2-펜테닐렌)-1-피페라지닐메틸렌, 4-(1,3-부타디에닐렌)-1-피페라지닐메틸렌, 4-(1,3-펜타디에닐렌)-1-피페라지닐메틸렌, 4-(1-프로피닐렌)-1-피페라지닐메틸렌, 4-(2-프로피닐렌)-1-피페라지닐에틸렌, 4-에틸렌-1-피레라지닐메틸렌 및 4-(3-부티닐렌)-1-피페라지닐메틸렌기 등과 같은 산소원자, 유황원자, 식
Figure kpo00006
(여기서, R7은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기임) 또는 식
Figure kpo00007
의 기를 갖거나 또는 갖지 않을 수 있는 불포화된 탄화수소잔기로서 불포화된 탄화수소 잔기 부분으로 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 불포화된 탄화수소잔기가 예시될 수 있다.
치화체로서 저급알킬기를 갖을 수 있는 테트라졸릴기로서, 테트라졸릴, 1-메틸-5-테트라졸릴, 1-에틸-5-테트라졸릴, 1-프로필-5-테트라졸릴, 1-3차-부틸-5-테트라졸릴, 1-펜틸-5-테트라졸릴, 1-헥신-5-테트라졸릴, 5-메틸-1-테르라졸릴, 5-이소프로필-1-테트라졸릴, 5-n-부틸-1-테트라졸릴 및 5-헥실-1-테트라졸릴기 등과 같은 테트라졸릴기가 예시될 수 있다.
치환체로서 히드록실기를 갖을 수 있는 페닐기로서 페닐, 2,3- 또는 4-히드록시페닐기가 예시될 수 있다.
산소원자 또는 식
Figure kpo00008
(여기서, R7은 저급알킬기임)의 기를 갖거나 또는 갖지 않을 수 있는 직쇄 또는 측쇄 불포화된 탄화수소기로서, 비닐렌, 1-프로페닐렌, 1-메틸-1-프로페닐렌, 2-메틸-1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 2-부테닐렌, 1-부테닐렌, 3-부테닐렌, 2-펜테닐렌, 1-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 1,3-펜타디에닐렌, 2-펜텐-4-인일렌, 2-헥세닐렌, 1-헥세닐렌, 5-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌, 3,3-디메틸-1-프로페닐렌, 2-에틸-1-프로페닐렌, 에티닐렌, 2-프로피닐렌, 1-프로피닐렌, 1,1,-디메틸-2-프로피닐렌, 3,3-디메틸-1-프로피닐렌, 2-부티닐렌, 3-부티닐렌, 1-부티닐렌, 2-펜티닐렌, 1-펜티닐렌, 3-펜티닐렌, 4-펜티닐렌, 2-헥시닐렌, 1-헥시닐렌, 3-헥시닐렌, 4-헥시닐렌, 5-헥시닐렌, 1,3-헥사디에닐렌, 1,4-헥사디에닐렌, 1,3,5-헥서트리에닐렌, 1-프로페닐렌옥시, 1-메틸-1-프로페닐렌옥시, 2-메틸-1-프로페닐렌옥시, 2-프로페닐렌옥시, 2-부테닐렌옥시, 1-프로페닐렌옥시메틸렌, 1-부테닐렌옥시, 3-부테닐렌옥시, 2-펜테닐옥시, 1-펜테닐렌옥시, 3-펜테닐렌옥시, 4-펜테닐렌옥시, 1,3-부타디에닐렌옥시, 1,3-펜타디에닐렌옥시, 2-펜텐-4-인일렌옥시, 2-헥세닐렌옥시, 1-헥세닐렌옥시, 5-헥세닐렌옥시, 3-헥세닐렌옥시, 4-헥세닐렌옥시, 3,3-디메틸-1-프로페닐렌옥시, 2-에틸-1-프로페닐렌옥시, 에티닐렌옥시, 2-프로티닐렌옥시, 1-프로피닐렌옥시, 1,1-디메틸-2-프로피닐렌옥시, 3,3-디메틸-1-프로피닐렌옥시, 3-부티닐렌옥시, 1-부티닐렌옥시, 2-펜티닐렌옥시, 1-펜티닐렌옥시, 3-펜티닐렌옥시, 4-헥시닐렌옥시, 2-헥시닐렌옥시, 1-헥시닐렌옥시, 3-헥시닐렌옥시, 4-헥시닐렌옥시, 5-헥시닐렌옥시, 1,3-헥사디에닐렌옥시, 1,4-헥사디에닐렌옥시, 1,3,5-헥사트리에닐렌옥시, 1-프로페닐렌옥시에틸렌, 1-프로페닐렌옥시프로필렌, 1-메틸-1-프로페닐렌옥시메틸렌, 2-메틸-1-프로페닐렌옥시에틸렌, 2-프로페닐렌옥시프로필렌, 2-부테닐렌옥시메틸렌, 1-부테닐렌옥시에틸렌, 2-펜테닐렌옥시메틸렌, 1,3-부타디에닐렌옥시메틸렌, 1,3-펜타디에닐렌옥시메틸렌, 1-프로피닐렌옥시메틸렌, 2-프로피닐렌옥시에틸렌, 에티닐렌옥시메틸렌, 3- 부티닐렌옥시메틸렌, 1-부티닐렌옥시에틸렌, 1-펜티닐렌옥시메틸렌, 3,3-디메틸-1-프로피닐렌옥시메틸렌, N-메틸-N-(1-프로페닐렌) 아미노, N-에틸-N-(1-메틸-1-프로페닐렌) 아미노, N-프로필-N-(2-메틸-1-프로페닐렌) 아미노, N-n-부틸-N-(2-프로페닐렌) 아미노, N-펜틸-N-(2-부테닐렌) 아미노, N-메틸-N-(1-프로페닐렌) 아미노 메틸렌, N-헥실-N-(1-부테닐렌) 아미노, N-메틸-N-(3-부테닐렌) 아미노, N-에틸-N-(2-펜테닐렌) 아미노, N-프로필-N-(1-펜테닐렌) 아미노, N-3차-부틸-N(3-펜테닐렌) 아미노, N-펜틸-N-(4-펜테닐렌) 아미노, N-헥실-N-(1,3-부타디에닐렌) 아미노, N-메틸-N-(1,3-펜타디에닐렌) 아미노, N-에틸-N-(2-펜텐-4-인일렌) 아미노, N-프로필-N-(2-헥세닐렌) 아미노, N-n-부틸-N-(1-헥세닐렌) 아미노, N-펜틸-N-(5-헥세닐렌) 아미노, N-헥실-N-(3-헥세닐렌) 아미노, N-메틸-N-(1-프로피닐렌) 아미노, N-에틸-N-(1,1-디메틸-2-프로피닐렌) 아미노, N-프로필-N-(3,3-디메틸-1-프로피닐렌) 아미노, N-3차-부틸-N-(3차-부티 렌) 아미노, N-펜틸-N-(1-부티닐렌) 아미노, N-헥실-N-(2-펜티닐렌) 아미노, N-에틸-N-(3-펜티닐렌) 아미노, N-메틸-N-(1-펜티닐렌0 아미노, N-프로피닐-N(4-펜티닐렌) 아미노, N-부틸-N-(2-헥시닐렌) 아미노, N-펜틸-N-(1-헥시닐렌) 아미노, N-헥실-N-(3-헥시닐렌) 아미노, N-메틸-(4-헥시닐렌) 아미노, N-에틸-N-(5-헥시닐렌) 아미노, N-프로필-N-(1,3-헥사디에닐렌) 아미노, N-3차-부티릴-N-(1,4-헥사디에닐렌) 아미노, N-펜틸-N-(1,3,5-헥사트리에닐렌) 아미노, N-헥실-N-(1-프로페닐렌) 아미노에틸렌, N-메틸-N-(1-프로페닐렌) 아미노프로필렌, N-에틸-N-(1-메틸-1-프로페닐렌) 아미노메틸렌, N-프로필-N-(2-메틸-1-프로페닐렌) 아미노에틸렌, N-부틸-N-(2-프로필렌) 아미노프로필렌, N-펜틸-N-(2-부테닐렌) 아미노메틸렌, N-헥실-N-(1-부테닐렌) 아미노에틸렌, N-메틸-N(2-페테닐렌) 아미노메틸렌, N-에틸-N-(1,3-부타디에닐렌) 아미노메틸렌, N-프로필-N-(1,3-펜타디에닐렌) 아미노메틸렌, N-메틸-N-(1-프로피닐렌) 아미노메틸렌, N-부틸-N-(2-프로피닐렌) 아미노에틸렌, N-펜틸-N-에티닐렌아미노메틸렌, N-헥실-N-(3-부티닐렌) 아미노메틸렌, N-메틸-N-(1-부티닐렌) 아미노에틸렌, N-에틸-N-(1-펜티닐렌) 아미노메틸렌 및 N-메틸-N-(3,3-디메틸-1-프로피닐렌) 아미노메틸렌기 등과 같은 산소원자 또는 식
Figure kpo00009
(여기서, R7은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬기임)의 기를 갖거나 또는 갖지 않을 수 있는 불포화된 탄화수소잔기로서 1 내지 3개의 이중결합 및/또는 삭중결합을 갖고 불포화된 탄화수소잔기 부분에 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 불포화된 탄화수소 잔기가 예시될 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(1)로 표시되는 디히드로피리딘 유도체 및 그의 염은 여러가지 방법에 의해 제조 될 수 있고, 예를 들어 그 유도체들은 다음 반응공정식 1에 의해 제조할 수 있다.
반응공정식-1
Figure kpo00010
(상기식에서 X는 히드록실기 또는 할로겐원자이고; R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에 정의한 것과 같다).
화합물(2)와 화합물(3)의 반응에서 X가 히드록실기일 때, 에스테르화반응에 보통 사용된 반응 조건이 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 에스테르화 반응에 보통 사용되는 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 대표적인 촉매로서, 염산, 진한황산, 인산, 폴리인산, 삭불화붕소 및 과염소산 등과 같은 무기산; 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 에탄술폰산 등과 같은 유기산이 예될 수 있고; 트리플루오로메탄술폰산무수물, 티오닐클로라이드, 테트 라메틸우레아옥살릴클로라이드, 아세톤디메틸아세탈, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-알킬-2-할로겐노피리디늄할라이드 또는 토실레이트, N,N-카르보닐디이미다졸 등과 같은 탈수제가 예시될 수 있다.
추가해서 산성이온-교환수지를 촉매로서 사용할 수 있다. 이러한 촉매의 양은 특별한 범위로 제한되지는 않고, 보통 에스테르화 반응에 일반적으로 사용되는 양으로 사용할 수 있다.
반응은 용매의 존재하에 또는 용매없이 수행될 수 있다. 반응에 사용된 용매로서, 보통 에스테르화 반응에 사용된 용매가 효과적으로 사용될 수 있다. 특히, 용매로서 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화된 탄화수소; 디에틸에테르, 테트히드로푸란, 디옥산, 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 피리딘 등과 같은 에테르 및 이들의 혼합용매가 예시될 수 있다.
상기-언급된 반응에서, 화합물(2)의 양과 화합물(3)의 양의 비는 넓은 범위로부터 선택될 수 있고, 전자는 후자에 대해 1 내지 5배의 몰당량, 바람직하게는 1 내지 2배의 몰당량의 양으로 사용된다.
상기-언급한 반응의 수행에서, 목적하는 화합물의 수율은 무수염화칼슘, 무수황산구리, 무수황산칼슘, 오산화인 등과 같은 탈수제를 사용하여 반응계로부터 반응에서 형성된 물을 제거하여 증가시킬 수 있다. 반응 온도는 임의로 선택될 수 있고, 온도에 어떤 제한은 없으나 일반적으로 약 -20°내지 200℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 150℃의 범위에서 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 출발물질의 종류 및 반응 조건에 의존하여 약 10분 내지 20시간에 완결된다.
상기-언급한 반응에서 X가 할로겐원자일 때, 목적하는 화합물은 탈할로겐화수소 반응 조건하에서 반응을 수행하여 언을 수 있다. 탈할로겐화 수소반응은 탈할로겐화 수소제로서 염기성 화합물을 사용하여 수행된다. 염기성 화합물로서, 어떤 공지된 염기성 화합물이 사용될 수 있고, 예를들면 수산화나트륨, 수나화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산은 등과 같은 무기염기성화합물; 메틸각나트륨, 에틸화나트륨 등과 같은 알코올레이트; 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 유기염기성 화합물이 예시될 수 있다.
탈할로겐화수소반응은 용매의 존재하에 유리하게 수행될 수 있고, 반응에 역영향을 미치지 않는 불활성 용매가 사용될 수 있다. 용매로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜 등과 같은 알콜올류; 디메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌그리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케돈 등과 같은 케톤류; 초산메틸, 초산에틸 등과 같은 에스테르류; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포릴트리아미드 등과 같은 비양자성 극성용매류가 예시될 수 있다. 상기 반응은 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등과 같은 요오드화금속의 존재하에 수행될 수 있다. 화합물(2)의 양에 대한 화합물(3)의 양의 비는 특별히 제한되지 않고 넓은 범위로부터 선택될 수 있다. 일반적으로 화합물(3)의 1 내지 5배몰량, 바람직하게는 1 내지 2배몰량은 화합물(2)에 대해 사용된다. 반응온도는 특별히 제한되지 않고, 일반적으로 반응은 실온 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 160℃에서 수행된다.
반응은 바람직하게는 1 내지 30시간에 수행된다.
즉, 일반식(1)로 표시되는 디히드로피리딘 유도체들을 제조할 수 있다.
반응공정식-2
Figure kpo00011
(상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같다).
상기 언급한 반응공정식-2에서 화합물(4)와 화합물(5)의 반응은 촉매의 존재하에 적당한 용매중에서 수행된다.
용매로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜 등과 같은 알코올류; 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등과 같은 에테르류; 벨젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드 클로로포름, 1,2-디클로로메탄 등과 같은 할로겐화된 탄화수소류; 디메틸술록사이드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릴트리아미드 등과 같은 비양자성 극성용 매류; 아세트산, 프로피온사 등과 같은 카르복실산류; 및 피리딜이 예시될 수 있다.
반응에 사용된 촉매로서 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민, 디에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-운데켄-5(DBU) 등과 같은 유기염기성 화합물류; 에틸화나트륨, 메틸화나트륨 등과 같은 알코올화메틸류; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 초산칼륨 등과 같은 무기염기성화합물류; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 카르복실산류; 삭불화붕소와 같은 루이스산에 예시될 수 있다.
화합물(5)의 양에 대한 화합물(4)의 양의 비로서, 화합물(5)는 화합물(4)에 대해 같은 물량, 바람직하게는 1 내지 2배의 물량으로 사용될 수 있다. 촉매의 양으로서, 화합물(4)에 대해 0.01 내지 10배몰량, 바람직하게는 0.1 내지 5배몰량의 촉매를 사용할 수 있다. 반응은 일반적으로 -20 내지 200℃에서, 바람직하게는 -20 내지 150℃에서 수행될 수 있고, 반응은 일반적으로 10분 내지 50시간에 완결된다.
화합물(6)과 화합물(7)의 반응은 용매 존재하에 유리하게 수행될 수 있다. 용매로는 반응에 역효과를 주지않는 불활성 용매가 사용될 수 있으며, 예를들면 아세톤과 같은 케톤류; 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 등과 같은 알콜류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글를콜 디메틸 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등과 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르류; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 카르복실산; 피리딜등과 같은 유기염기성 화합물; 및 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸 포스포릴트리아미드 등과 같은 극성 비양자성 용매가 예시될 수 있다.
화합물(6)의 양에 대한 화합물(7)의 양의 비는 등몰량-10배몰량, 바람직하게는 등몰량-2배몰량의 후자를 전자에 사용한다. 반응은 일반적으로 -20℃-200℃, 바람직하게는 50-150℃에서 수행된다. 이 반응은 일반적으로 10분-20시간에 완결되며, 따라서 일반식(1)의 바람직한 화합물이 수득될 수 있다.
화합물(4)와 화합물(5)를 반응시켜 화합물(6)을 형성하고, 화합물(6)을 화합물(7)과 반응시켜 필요한 화합물(1)을 제조하는데 있어서, 중간체 화합물(6)은 반응계로 부터 분리될 수 없기 때문에 화합물(5) 및 화합물(7)은 동일 반응계 내에 존재하며, 이들은 동시(일단계)에 반응한다.
일반식(1)로 표시되는 디히드로피리딘 유도체 중에서, R8이 치환체로서 하나이상의 히드록시기를 함유한 페닐기인 화합물은 R8이 저급알콕시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 저급알카노일옥시기 및 저급알콕시-저급알콕시기의 군에서 선택된 하나이상의 치화체를 함유한 페닐기인 일반식(1)의 화합물을 가수분해함으로써 제조될 수 있다.
R8이 저급알콕시기, 테트라히드로피라닐옥시기 및 저급알콕시-저급알콕시기의 군에서 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 페닐기인 화합물(1) [이후 "화합물(1a)"로 칭한다]의 가수분해반응은 용매없이 또는 적당한 용매중에서 산과 반응시킴으로써 수행된다. 이 가수분해 반응에 사용된 용매로는 물; 니트로벤젠; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; 헥산, 옥탄 등과 같은 포화탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등과 같은 저급알콜류; 디옥산, 테트라히드로푸란등과 같은 에테르류; 아세톤 등과 같은 케톤류; 아세트산; 아세토니트릴 및 이들의 혼합 용매가 예시될 수 있다. 이 가수분해 반응에 사용된 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산; p-톨루엔술폰산; 피리딜 p-톨루엔술포네이트; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 카르복실산; 염화알루미늄; 염화주석; 삭불화붕소; 염화아연등이 예시될 수 있다. 화합물(1)의 양에 대해 사용된 산의 양은 등몰량이상, 일반적으로는 과량이 사용될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 -30-200℃ 바람직하게는 -30-100℃에서 수행되며, 일반적으로 약 0.5-8시간에 완결된다.
R8이 하나이상의 저급알카노일옥시기를 함유한 페닐기인 화합물(1)의 가수분해반응에 에스테르의 가수분해 반응에 일반적으로 사용되는 반응 조건하에 수행된다. 예를들면, 이 가수분해 반응은 산 또는 알칼리 촉매 존재하에 불활성 용매중에서 0-100℃에서 1-5시간 동안 수행되다. 촉매로는 염산, 황산, 염화알루미늄 등과 같은 무기산; 아세트산, 포름산 등과 같은 유기산; 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기염기성 화합물; 암모니아; 트리에틸아민등과 같은 유기염기성 화합물이 예시될 수 있다. 불활성 용매로는 물; 메틸알콜, 에틸알콜 등과 같은 알코류; 아세트산, 프로피온산 등과 같은 카르복실산 디에틸에테르 등과 같은 에테르류; 매메틸포름아미드, 아세트아미드 등과 같은 아미드류가 예시될수 있다.
또한 일반식(1)로 표시되는 디히드로피리딘 유도체 중에서, R8이 저급알콕시기, 테트라히드로피라닐옥시기 및 저급알콕시-저급알콕시기의 군에서 선택된 하나이상의 치환체를 함유한 페닐기인 화합물은 R8이 치환체로서 하나이상의 히드록시기를 함유한 페닐기인 화합물(이후 "화합물(1b)"로 칭한다)을 알칼화 함으로써 제조될 수 있다. 상기 알킬화 반응은 통상의 알킬화반응에 일반적으로 사용되는 조건하에 수행된다. 예를들면, 염기성 화합물 존재하에 알킬화제를 사용함으로써 알킬화가 수행된다. 이 반응에 사용된 염기성 화합물로는 금속나트륨, 금속칼륨 등과 같은 알칼리금속; 이들 알칼리금속의 수소화물, 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 알콜레이트; 피리딘, 피페리딘등과 같은 방향족 아민 화합물; 트리에틸아민, N,N-디에틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5,4,0] 운데센-7(DBU) 등과 같은 유기염기성 화합물이 예시될 수 있다. 알킬화제로는 저급알킬할라이드, 테트라히드로피라닐할라이드, 디히드로피란, 저급알콕시-저급알킬할라이드, 디알킬설페이트, 디아조알칸 등이 예시될 수 있다.
알킬화제로서 저급알킬할라이드, 테트라히드로피라닐할라이드 또는 저급알콕시-저급알콕시할라이드를 사용할 때, 알킬화 반응은 적당한 용매중에서 효과적으로 수행된다. 사용된 용매로는 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄을 등과 같은 저급알콜류; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등과 같은 케톤류; 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화탄화수소, 니트로벤젠, 클로로벤제, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 극성비양자성 용매가 예시될 수 있다. 알킬화제의 양과 화합물(1b)의 양의 비는 동몰량이나, 바람직하게는 동몰량-5배몰량의 전자가 후자에 사용될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 -20-200℃, 바람직하게는 0-100℃에서 수행되며, 약 10분-24시간에 완결된다.
알킬화제로 디알킬설페이트를 사용할때, 알킬화 반응은 불활성 용매중에서 실온-150℃에서 수행된다. 디알킬설페이트로는 디메틸설페이트, 디에틸설페이트 등이 예시될 수 있다. 불활성 용매로는 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등과 같은 에테르류가 예시될 수 있다.
알킬화제로 디히드로피란을 사용할 때, 알킬화반응은 용매중에서 산존재하에 일반적으로 0-150℃에서, 바람직하게는 0-약 100℃에서 수행되며 0.5-10시간에 완결된다. 이경우 사용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산; p-톨루엔술폰산; 피리딘 p-톨루엔술포네이트 등이 예시될 수 있다. 용매로는 메틴올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 저급알콜류; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란등과 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소류; 헥산, 옥탄 등과 같은 포화탄화수소류; 아세톤과 같은 케톤류; 아세트산, 아세토니트릴 및 이들 용매의 혼합물이 예시될 수 있다.
디히드로피란의 양과 화합물(1b)의 양의 비는 일반적으로 동몰량, 바람직하게는 동몰-5배몰량의 전자를 후자에 사용한다.
일반식(1)로 표시되는 디히드로피리딘 유도체 중에서, R8이 치환체로서 하나이상의 저급알카노일옥시기를 함유한 페닐기인 화합물은 또한 화합물(1b)를 아실화 함으로써 제조될 수 있다. 상기 아실화 반응은 저급알칸산 할라이드와 같은 산할라이드, 또는 알칸산무수물을 사용하여 공지의 방법에 의해 수행된다. 산할라이드를 사용한 반응은 불활성용매 중에서, 필요하다면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디에틸아닐린 등의 아민과 같은 탈수소할로겐화제 존재하에 50-150℃에서 1-24시간 동안 수행된다. 산무수물을 사용하여 아실화 반응을 수행할 때, 이 반응은 실온 -200℃의 불활성 용매중에서 1-10시간동안 수행된다. 상술한 반응에 사용된 불활성 용매로는 니트로벤젠, 클로로벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소류; 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 아민류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르등과 같은 에테르류; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화탄화수소류가 예시될 수 있다. 아실화제의 양과 화합물(1b)의 양의 비는 일반적으로 동몰량이상, 바람직하게는 동몰량-5배몰량의 전자를 후자에 사용한다.
상술한 반응공정식-1에서 출발물질로 사용된 일반식(3)의 화합물 및 상술한 반응공정식-2에서 출발물질로 사용된 일반식(4)의 화합물은 신규의 화합물도 포함하며, 일반식(3a), (3b), (3c) 및 (3d)의 화합물은 하기의 반응 공정식 -3 내지 -5에 의해 제조된다.
반응공정식-3
Figure kpo00012
[상기식중, R8은 상기에 정의한 바와 같고; R9은 수소원자 또는 저급알킬기이며; R10은 저급알킬기이고; R11은 카르복실기 또는 일반식
Figure kpo00013
의기(식중 R10'는 저급알킬기이다(이며; B 및 D는 각각 불포화알킬렌기이고; m 및 o는 각각 0 또는 1이며; Xi은 할로겐원자이고; 단 일반식
Figure kpo00014
의 기에서 탄소원자수가 6을 넘지 못한다].
화합물(8)과 화합물(9)의 반응은 용매중에서 염기성 화합물 존재하에 수행될 수 있다. 염기성 화합물로는 금속나트륨, 금속칼륨, 수소화나트륨, 소듐아미드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기염기성 화합물; 소듐메틸레이트, 소듐에틸이레트 등과 같은 금속알콜레이트; 피리딘, 피페리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 유기염기성 화합물이 예시될 수 있다. 용매로는 반응에 역효과를 주지않는 불활성 용매가 사용될 수 있으며, 예를들면 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등과 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; n-헥산, 헵탄, 시클로헥산 등과 같은 지방족 탄화수소류; 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 아민류; N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸포스포릴트리아미드(HMPA) 등과 같은 극성비양자성 용매가 예시될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 0-150℃, 바람직하게는 실온-약 120℃에서 수행되며, 일반적으로 0.5-15시간에 완결된다.
화합물(8)의 양과 화합물(9)의 양의 비는 일반적으로 동몰량, 바람직하게는 동몰량-2배몰량의 화합물(9)를 화합물(8)에 사용한다.
화합물(10)의 환원은 일반적으로 할로겐화 환원제를 사용함으로써 수행한다. 할로겐화 환원제로 소듐보로 하이드라이드, 리튬알루미늄 하이드라이드, 알루미늄 디이소부틸 하이드라이드(DIBAL)와 같은 알루미늄 디알킬 하이드라이드, 디보란 등이 있다. 할로겐화 환원제의 양과 화합물(10)의 양의 비는 일반적으로 0.1-3배몰량, 바람직하게는 0.5-2배몰량의 환원제를 화합물(10)에 사용한다. 이 반응은 일반적으로 적당한 용매에서 수행되며, 용매의 예를 들면 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판을 등과 같은 저급알콜류; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등과 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌등과 같은 방향족 탄화수소류가 있다. 이 반응은 -60-50℃, 바람직하게는 -40℃-실온에서 약 10분-5시간동안 수행된다. 환원제로서 리튬알루미늄 하이드라이드, 알루미늄 알킬 하이드라이드 또는 디브란을 사용하여 반응을 수행하는 경우, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 무수용매가 바람직하게 사용될 수 있다.
이렇게 제조된 화합물(3a)의 할로겐화 반응은 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르; 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 사염화탄소 등과 같은 염소화탄화수소와 같은 용매중에서 또는 용매없이 화합물(3a)를 실온-150℃, 바람직하게는 실온 -80℃에서 1-6시간 동안 염산 또는 브롬화 수소산과 같은 할로겐화 수소산; N,N-디에틸-1,2,2-트리클로로비닐아미드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스펜타브로마이드, 포스포러스옥시클로라이드, 티오닐클로라이드 등과 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 수행된다. 할로겐화제의 양과 화합물(3a)의 양의 비는 동몰량이상, 일반적으로는 과량의 할로겐화제를 화합물(3a)에 사용한다.
Figure kpo00015
[상기식중, R8,B,m 및 X1은 상기에 정의한 바와 같고; l은 3-6의 정수이며; 단 일반식-(B)m-CH=CH-(CH2)l-1의 기에서 탄소원자수는 6을 넘지 못한다].
화합물(11)로 부터 화합물(12)를 제조하는 반응은 불활성용매중에서 염기성 화합물 중에서 수행된다. 사용된 용매의 예로는 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜디메틸에테르 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 저급알콜; 아세토니트릴,N,N-디메틸포름아미도, 디메틸술폭시드와 같은 극성용매가 있다. 염기성 화합물로는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소듐아미드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 소듐메틸레이트, 소듐에틸레이트 등과 같은 무기염기성 화합물; 및 트리에틸아민, 피리딘, 퀴놀린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0] 노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데켄-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄(DABC0) 등과 같은 유기 염기성 화합물이 예시될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 실온-200℃, 바람직하게는 60-120℃에서 일반적으로 1-24시간 동안 수행된다.
화합물(12)의 환원반응은 상술한 반응공정식-3의 화합물(10)의 환원에서와 같은 조건하에서 수행된다.
화합물(13)과 화합물(14)의 반응은 적당한 불활성 용매에서 수행된다. 반응에 용매로는 디옥산, 테트라히드록푸란, 디에틸에테르 등과 같은 에테르류, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 사염화탄소등과 같은 할로겐화 탄화수소류가 예시될 수 있다. 반응온도는 일반적으로 0-150℃, 바람직하게는 0-약 100℃이며, 이 반응은 10분-6시간에 완결된다. 화합물(14)의 양과 화합물(13)의 양의 비는 일반적으로 등몰량이상, 바람직하게는 과량의 화합물(14)가 화합물(13)에 사용된다.
반응 공정식-5
Figure kpo00016
[상기식중, R8,R1O,B,X1,m 및 o는 상기의 정의한 바와 같고; M은 구리, 나트륨 리튬, 칼륨과 같은 금속이며; D'는 포화-또는 불포화 알킬렌기이고; 단 일반식-(B)m-C=C-(D')o의 기에서 탄소원자수는 6을 넘을 수 있다].
화합물(3d)와 화합물(15)의 반응은 적당한 용매에서 수행된다. 반응에 사용된 용매로는 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 등과 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소;n-헥산, 룹탄, 시클로헥산 등과 같은 지방족 탄화수소류; 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 아민류; N,N-디메틸호름아미드(DMF), 디메틸 술폭시드(DMSO), 헥사메틸포스포릴트리아미드(HMPA) 등과 같은 극성비양자성용매가 예시될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 0-200℃, 바람직하게는 실온-약 150℃이며, 반응은 일반적으로 0.5-10시간에 완결된다. 화합물(15)의 양과 화합물(3d)의 양은 등몰량이상, 바람직하게는 등몰-1.5배 몰량의 화합물(15)를 화합물(13)에 사용한다.
화합물(16)의 환원 반응은 반응공정식-3의 화합물(10)의 환원에서와 같은 조건하에서 수행될 수 있다.
일반식(3a),(3b),(3c) 및 (3d)로 표시되는 화합물은 적당한 산화제 존재하에 산화시킴으로써 하기 일반식(17)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure kpo00017
R8,R1O,B,X1,m ,o 및 l는 상기의 정의한 바와 같다].
일반식(17)로 표시되는 화합물의 일부는 상술한 반응 공정식-3에 사용된 출발물질인 화합물(8)에 해당되므로, 일반식(3)으로 표시되는 각종 화합물은 상술한 발응 공정식-3 내지 -5및 -9의 반응에 이어 상술한 산화반응을 수행함으로써 수득될 수 있다. 상술한 상화반응에 사용된 산화제로는 포타슘크로메이트, 소듐비크로메이트, 크로뮴트리옥시드, 피리디늄 클로로포르메이트, 무수크로뮴 트리옥시더-디피리딘 착화합물 등과 같은 크로뮴 화합물; 이산화망간, 과망간산칼륨 등과 같은 망간 화합물; 납테트라아세테이트; 과요오드산; 디메틸술폭시드; 디메틸아민옥시드와 같은 아민옥시드; 피리딘-p-니트로소-N,N-디메틸아닐린 등과 같은 피리딘-니트로소 화합물이 예시될 수 있다. 반응에 사용된 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에텔에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르류; 헥산, 펜탄, 시클로헥산등과 같은 지방족 탄화수소류; 아세톤, 메틸에틸케톤 등과 같은 케톤류; 메틸올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급알콜류; 물, 아세트산, 디메틸술폭시드 등이 예시될 수 있다. 이 반응은 촉매로서 황산 또는 과염산과 같은 산을 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 0-200℃, 바람직하게는 0-약 150℃에서 일반적으로 0.5-15시간동안 수행된다.
상술한 반응에서 출발물질로 사용된 일반식(1)의 화합물로 예를들면 하기의 반응 공정식-7에 의해 제조된다.
반응 공정식-7
Figure kpo00018
[상기식중,R8,B,m , l 및 X1은 상기의 정의한 바와 같다].
화합물(18)과 화합물(19)의 반응은 적당한 용매중에서 수행된다. 반응에 사용된 용매로는 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 동과 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류; 헥산, 헵탄, 펜탄 등과 같은 지방족 탄화수소류; 및 이들 용매의 혼합물이 예시될 수 있다.
이 반응은 일반적으로 -70-50℃, 바람직하게는 -65°-실온에서 일반적으로 3-30시간동안 수행된다. 혼합물(19)의 양과 화합물(18)의 양의 비는 2배몰량이상, 바람직하게는 2-3배몰량의 화합물(19)가 화합물(18)에 사용된다.
일반식(11)로 표시되는 화합물 중에서,m이 o인 화합물, 즉 화합물(11a)는 하기의 반응공정식-8에 의해 제조될 수 있다.
반응 공정식-8
Figure kpo00019
(상기식중,R8, X1및 l은 상기의 정의한 바와 같고,; X2는 할로겐 원자이다).
화합물(20)과 화합물(21) 또는 화합물(22)의 반응은 일반적으로 푸리델-크라프트 반응이라 하며, 이반응은 루이스산 존재하에 적당한 용매중에서 수행될 수 있다. 반응에 사용된 용매로는 이런 형태의 반응에 일반적으로 사용되는 용매가 이용될 수 있으며, 예를들면 이황산탄소, 니트로벤젠, 클로로벤젠, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄 등이 예시될 수 있다. 이 반응에 사용된 루이스산으로는 이런 형태의 반응에 일반적으로 사용되는 것이 이용될 수 있으며, 예를들면 염화알루미늄, 염화아연, 염화철, 염화주석, 삼불화붕소, 삼브롬화붕소, 진한황산등이 사용될 수 있다. 루이스 산의 양은 적당히 결정될 수 있으며, 일반적으로는 2-6배몰량, 바람직하게는 3-4배몰량의 루이스산이 화합물(20)에 사용될 수 있다. 화합물(21) 또는 (22)의 양과 화합물(20)의 양의 비는 일반적으로 동몰량, 바람직하게는 동몰-3배몰량이 사용된다. 반응온도는 넓은 범위에서 선택될 수 있으며, 일반적으로는 0-120℃, 바람직하게는 0-70℃이며, 이 반응은 0.5-약 6시간에 완결된다.
반응 공정식-9
Figure kpo00020
[상기식중, R8,B,D',m 및 o는 상기에 정의한 바와 같고; R12는 히드록실기 또는 저급알카노일기이며; 단, 일반식-(B)m-C≡C-(D')o-CH2- 및 일반식 -(B)m-CH≡CH-(D')o-CH2-의 기에서 탄소원자수는 6을 넘을 수 없다].
화합물(3f)의 환원은 종래의 각종 환원 반응 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를들면 환원촉매로서 팔라듐블랙, 팔라듐카본, 산화백금, 백금블랙, 라니니켈,린들러촉매등을 사용한 촉매적 환원방법; 및 환원제로서 소듐보로하이드라이드, 이튬알루미늄하이드라이드 등을 사용한 환원방법이 사용될 수 있다.
촉매적 환원을 수행하는데 있어, 이 반응은 예를들면, 물, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 공지의 용매를 사용하여 상술한 촉매 존재하에 대기압-20기압, 바람직하게는대기압-10기압의 수소하에서 일반적으로 -30℃ -100℃, 바람직하게는 0-50℃의 온동서 수행될 수 있다. 촉매의 양은 화합물(3f)에 대해 일반적으로 0.1-40중량%, 바람직하게는 1-20중량%이며, 이 반응은 일반적으로는 1-12시간에 완결된다.
리튬알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 반응을 수행하는 경우, 동몰량-20배몰량, 바람직하게는 1.5-3.5배 몰량의 환원제를 화합물(2f)에 사용한다. 이 환원반응은 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 공지의 용매중에서 일반적으로 -30-100℃, 바람직하게는 0-70℃에서 30분-약 12시간동안 수행된다. 이들 공정에 따라, 일반식(3g)로 표시되는 화합물이 쉽게 수득될 수 있다.
일반식(3g)로 표시되는 화합물중에서 R12가 저급알카노일옥시기인 화합물은 R8가 치환체로 하나이상의 저급알카노일옥시기를 함유한 페닐기인 화합물(1)을 가수분해 하는데 사용된 것과 유사한 조건하에 R12가 히드록시기인 화합물(3g)로 전환될 수 있다.
일반식(3g)로 표시되는 화합물의 일부는 하기 반응 공정식-10의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00021
[식중, R8,B, m, X1,M,D' 및 는 상기에서 정의한 바와 같으며; R13은 히드록실기, 테트라히드로피라닐옥시기, 저급알콕시-저급알콕시기 또는 저급 알카노일기이고; 단, -(B)m-C≡C-(D')o-CH2- 기에서 탄소원자수는 6을 초과하지 말아야 한다.]
화합물(3d)와 화합물(23)과의 반응은 상기 반응 공정식 -5에서 화합물(3d)와 화합물(15)와의 반응에 사용한 반응 조건과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
Figure kpo00022
[식중,R8,B 및 m은 상기에서 정의한 바와 같다].
화합물(8a)의 환원 반응은 상기 반응 공정식-3에서 화합물(10)의 환원에 사용한 반응 조건과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
Figure kpo00023
[식중, R8, D, D' 및 o는 상기에서 정의한 바와 같고; Y는 산소원자, 황원자,
Figure kpo00024
기 또는 -N-N7기(식중, R7은 상기에서 정의한 바와 같다)이며; -(D)o-CH2-Y-(D')o-CH2-기에서 탄소원자의 수는 6을 초과하지 말아야 한다.]
화합물(24)와 화합물(25)와의 반응은 염기성 화합물 존재 또는 부재하에 적당한 용매내에서 또는 용매없이 수행될 수 있다. 반응에 사용되는 용매로서는 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 기타와 같은 저급 알코올류; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 기타와 같은 할로겐화 탄화수소류 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 기타와 같은 에테르류; n-헥산, 옥탄, 시클로헥산 및 기타와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 기타와 같은 방향족 탄화수소류; 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴 트리아미드 및 기타와 같은 비양성자성 극성 용매; 및 이들 용매들의 혼합물을 예시할 수 있다. 반응에 사용되는 염기성 화합물로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트룸, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 소듐아미드, 수소화나트륨 및 기타와 같은 무기염기성 화합물류; 소듐메틸레이트, 소듐 에틸레이트 및 기타와 같은 알코올레이트류; 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디저급아닐린 및 기타와 같은 유기염기성 화합물을 예시할 수 있다.
상기 반응은 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 기타와 같은 전하전이 촉매를 사용함으로써 유리하게 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로는 0℃-150℃, 바람직하게는 0℃-120℃에서 수행되며, 약 1-10시간 내에 완결된다. 화합물(24)의 양대 화합물(25)의 양의 비는 후자에 대해 전자를 일반적으로는 동몰량, 바람직하게는 동몰량 내지 10배몰량 사용한다.
반응 공정식-2에서 출발 물질로서 사용되는 화합물(4)는 하기의 반응 공정식 -13 및 -14의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00025
[식중, R5는 상기에서 정의한 바와 같다.]
상기 반응 공정식-13에서 화합물(26)과 화합물(27)과의 반응은 촉매 존재하에 적당한 용매내에서 수행한다. 촉매로서는 염기성 화합물, 예를들어 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디저급아닐린 및 기타와 같은 유기염기성 화합물류; 소듐 아세테이트, 탄산칼륨과 같은 무기염기성화합물류; 및 산성화합물, 예를들어 p-톨루엔술폰산 및 기타와 같은 술폰산류; 삼불화붕소 및 기타와 같은 루이스산류를 예시할 수 있다. 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 기타와 같은 방향족 탄화수소류; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 기타와 같은 에스테르류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 기타와 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 테르라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디틸렌글리콜 디메틸에테르 및 기타와 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에텔케톤 및 기타와 같은 케톤류; N,N-메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴 트리아미드, N-메틸피롤리돈 및 기타와 같은 비양성자성 극성용매를 예시할 수 있다. 화합물(26)의 양대 화합물(27)의 양의 비는 전자에 대해 후자를 일반적으로는 동몰량이상, 바람직하게는 동몰량 내지 2배몰량 사용한다. 촉매의 양은 특별히 제한되지는 않으며, 화합물(26)에 대해 일반적으로는 0.01-10배몰량, 바람직하게는 0.1-5배몰량 사용한다. 반응은 일반적으로는 -20°-200℃, 바람직하게는 -20°-100℃에서 수행되며, 10분-20시간내에 완결된다.
반응 공정식-14
Figure kpo00026
[식중, R5는 상기에서 정의한 바와 동일하며; R2'는 저급알킬기이다.]
화합물(26)과 공지의 화합물(28)과의 반응은 상기 반응 공정식 -13에서 화합물(26)과 화합물(27)과의 반응에 사용한 반응 조건과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
Figure kpo00027
[식중, R5,X1,M,A 및 R6은 상기에서 정의한 바와 동일하다.]
화합물(4c)의 할로겐화 반응은 할로겐화제 존재하에 적당한 용매내에서 수행할 수 있다. 이 할로겐화 반응에 사용되는 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소 및 기타와 같은 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 기타와 같은 에테르류; 및 아세트산을 예시한 수 있다. 이 할로겐화 반응에 사용되는 할로겐화제로서는 브롬, 염소 및 기타와 같은 할로겐분자류; 브롬화 제이구리, 염화 제이구리, 염화리튬 및 기타와 같은 할로겐화 금속; 염화 티오닐; N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 및 기타와 같은 N-할로겐화 숙신이미드류를 예시할 수 있다.
할로겐화제는 일반적으로 과량을 사용할 수 있다. 할로겐화 반응은 일반적으로 0°-150℃, 바람직하게는 0°-120℃에서 수행할 수 있으며, 1-24시간 내에 완결된다.
하합물(29)와 화합물(30)과의 반응은 염기성 화합물 존재하에 적당한 용매내에서 수행할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 및 기타와 같은 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 기타와 같은 방향족 탄화수소류; n-헥산, 헵탄, 시클로헥산 및 기타와 같은 지방족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴트리아미드 및 기타와 같은 비양성자성 극성용매를 예시할 수 있다. 염기성 화합물로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 금속나트륨, 금속칼륨, 소듐아미드, 수소화나트륨 및 기타와 같은 무기염기성 화합물류; 소듐메틸레이트, 소듐 에틸레이트 및 기타와 같은 알코올레이트류; 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 기타와 같은 유기염기성 화합물을 예시할 수 있다.
반응은 일반적으로는 실온-200℃, 바람직하게는 실온-150℃에서 수행하며, 1-24시간 내에 완결된다. 화합물(30)의 양대 화합물(29)의 양의 비는 후자에 대해 전자를 일반적으로는 동몰량이상, 바람직하게는 동몰량 내지 2배몰량 사용한다.
일반식(1)로 표시되는 디히드로피리딘 유도체는 하기의 반응 공정식 -16 및 -18에 제시된 방법에 의해 역시 제조될 수 있다.
Figure kpo00028
[식중, R1,R2,R3,R4및 X1은 상기에서 정의한 바와 같으며; E는 저급알킬렌기이고; R14는 페닐환상에 치환체로서 할로겐원자 또는 저급알킬기를 가질 수 있는 페닐기를 치환제로서 가질 수 있는 1,2,3,6-테트라히드로피리딜기; 또는 R6-(D')o-Y-기(식중 R6,D',Y 및 o는 상기에서 정의한 바와 같다.)이다.]
화합물(31)과 화합물(32)와의 반응은 염기성 화합물부재 또는 존재하에 적당한 용매내에서 수행할 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 기타와 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 기타와 같은 에테르류; n-헥산, 옥탄, 시클로헥산 및 기타와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 기타와 같은 방향족 탄화수소류; 아세톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸 포스포릴트리아미드 및 기타와 같은 비양성장성 극성용매류를 예시할 수 있다.
이 반응에 사용되는 염기성 화합물로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨 및 기타와 같은 무기 염기성 화합물류; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 퀴놀린 및 기타와 같은 아민류를 예시할 수 있다. 나아가, 반응을 필요하다면 반응 촉진제로서 요오드화칼륨, 요오드화 나트륨 또는 유사물과 같은 요오드화 알칼리금속, 또는 헥사메틸포스포릴 트리아미드를 첨가하여 수행할 수 있다. 반응은 실온 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 120℃에서 수행되며, 1-24시간 내에 완결된다.
화합물(32)의 양대 화합물(31)의 양의 비는 후자에 대해 전자를 동몰량 이상, 바람직하게는 동몰량 내지 5배몰량 사용한다.
일반식(32)로 표시되는 화합물 중에서 일부는 신규 화합물이며 그들은 예를들어 하기의 반응 공정식 -17에 따른 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00029
[식중, R8,D',o 및 X1은 상기에서 정의한 바와 같으며; R15는 저급 알카노일기이다.]
화합물(33)과 화합물(34)와의 반응은 화합물(24)와 화합물(25)와의 반응에서 사용한 조건과 동일한 조건하에서 수행될 수 있으며, 차후의 가수분해는 상기 반응 공정식-9에서 화합물(3g)의 가수분해에 사용한 조건과 동일한 조건하에서 수행될 수 있다.
Figure kpo00030
[식중, R1,R2,R3,R4,E,X1,R8,D' 및 o는 상기에서 정의한 바와 같으며; X2는 할로겐와자이다.]
화합물(31)과 피페라진과의 반응은 화합물(31)과 화합물(32)와의 반응에서 사용한 조건과 동일한 조건하에서 수행될 수 있다. 나아가, 화합물(36)과 화합물(34a)와의 반응은 화합물(24)와 화합물(25)와의 반응에서 사용한 조건과 동일한 조건하에서 수행될 수 있다.
일반식(1)로 표시되는 화합물중에서 염기성기를 갖는 것은 약학적으로 허용된 산으로 처리함으로써 대응 염으로 전환될 수 있다. 그러한 산의 예를 들면, 황산, 질산, 염화수소산, 브롬화수소산 및 기타와 같은 무기산류; 및 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 벤조산 및 기타와 같은 유기산류가 있다.
제조된 본 발명의 화합물은 침전, 추출, 재결정, 컬럼크로마토그래피, 예비박층 크로마토그래피 및 기타와 같은 통상의 분리방법에 의해 쉽게 단리 및 정제될 수 있다.
일반식(1)로 표시되는 본 발명의 화합물은 불가피하게 그의 광학이성체, 및 다른 결정형 화합물을 함유한다.
일반식(1)로 표시도는 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 공지의 약학적으로 혀용된 담체와 함께 동물뿐아니라 인체에 투여할 수 있다. 투여 단위형에는 특별한 제한이 없으므로 일반식(1)로 표시되는 본 발명의 화합물을 원하는 어떠한 투여단위형으로도 사용할 수 있다. 적당한 투여단위형에는 정제, 과립 및 용액과 같은 경구투여 단위형; 및 주사와 같은 비경구투여단위형이 있다.
투여될 활성성분인 일반식(1)로 표시되는 화합물의 투여량은 특별히 제한되어 있지 않으며 광범위하게 선택할 수 있다. 바람직한 약학적 효과를 언기 위해서는 투여량을 0.06-10mg/체중 kg/일 범위로 선택하는 것이 좋다. 또한, 각 단위 투여형 내에 1-500mg의 활성성분을 포함시킬 것이 제안된다.
본 발명에 있어서, 정제, 캡슐 및 용액과 같은 바람직한 경구투여단위형은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 투여단위형을 정제형으로 만들기 위해서는 본 발명의 화합물을 젤라틴, 전분, 락토오즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석가루 및 아라비아고무 및 기타와 같은 제약학적으로 허용된 부형제와 혼합한다. 캡슐은 본 발명의 화합물을 불활성의 제약학적으로 허용된 충전제 또는 희석제화 혼합하고 제조된 혼합물을 경성 젤라틴 캡슐 또는 연성캡슐에 태워 넝음으로써 제조된다. 시럽 또는 엘릭시르는 본 발명의 화합물을 슘크로오즈와 같은 감미제.; 메틸-또는 프로필-파라벤과 같은 방부제;착색제;조미제 및/또는 기타 적당한 첨가제와 혼합하여 제조할 수 있다. 비경구 제제도 역시 공지의 방법에 의해 제조될 수 있르므로 본 발명의 화합물을 몇균 액체 부형제에 용해시킨다. 바람직한 부형제로서는 물 또는 염을 사용할 수 있다. 투명도, 안정성 및 비경구투여적용성이 바람직한 액체 제제는 약 1-500mg의 활성성분을 물 및 유기용매 둘다에 가용성인 200-5000의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 그러한 액체 제제는 바람직하게는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비틸 알코올과 같은 윤활제를 함유할 수 있다. 상기 액체 제제는 또한 벤질 알코올, 페놀 및 티메로살과 같은 살균제, 및 필요하다면 슈크로오즈 또는 염화나트륨과 같은 등장제, 극부 마취제, 안정화제 및 완충용액을 함유할 수 있다. 나아가, 추가로 안정성을 보장하기 위해 비경구용 조성물을 공지의 동결 건조 기술에 의해 충전 및 탈수시킨 후 동결시킬 수 있다. 동결 건조된 비경구용 조설물 가루를 사용직전에 다시 보통 사용형태로 만들 수 있다.
정제의 제법
각각 5mg의 메틸3-(4-히드록시페닐)-2-프로페닐 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니틀오 페닐) 피리딘-3,5-디카르복실레이트를 함유하는 경구투여용 정제 1,000개를 하기의 제제예에 따라 제조한다.
Figure kpo00031
메틸3-(4-히드록시페닐)-2-프로페닐 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니틀오 페닐) 피리딘-3,5-디카르복실레이트, 락토오즈, 옥수수전분 및 결정성 셀룰로오즈를 잘 혼합하고, 혼합물을 5% 메틸 셀룰로오즈 수용액으로 과립화시키고, 과립을 200메시 시이브에 통과시킨다음 조심스럽게 건조시킨다. 건조된 과립을 200메시 시이브에 통과시키고 마그네숨 스테아레이트와 혼합한 다음 정제형태로 압축시킨다.
캡슐의 제법
각각 10mg의 메틸3-(4-히드록시페닐)-2-프로페닐 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니드로 페닐) 피리딘-3,5-디카르복실레이트를 함유하는 경구투여용 2조각 경성 젤라틴 캡슐 1,000개를 하기 제제예에 따라 제조한다.
Figure kpo00032
상기 성분들을 미분쇄한 다음, 충분히 혼합해서 균일한 혼합물을 만들고 경구투여용으로서 바람직한 크기의 젤라틴 캡슐에 채워 넣는다.
주시액의 제법
비경구용으로서 적당한 멸균 수용액을 하기 제제예에 따라 제조한다.
Figure kpo00033
상기의 메틸 P-히드록시벤조에이트, 프로필 P-히드록벤조에이트, 소듐 메타비술파이트 및 염화나트륨을 교반 조간하에 80℃에서 약 반 부피의 증류수에 용해시킨다. 제조된 용액을 40℃로 냉각시킨 다음 거기에 메틸 3-(4-히드록시페닐)-2-프로페닐 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로 페닐) 피리딘-3,5-디카르복실레이트, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 용해시킨다. 제조된 용액을 나아가 주사용 증류수와 혼합해서 최종 부피로 만든 다음 적당한 여과지를 사용해서 멸균여과에 의해 멸균시킨다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이며, 실시예에서 출발물질로 사용되는 화합물의 제법은 참고에서 제시되고 목적 화합물읠 제법은 실시예에 제시된다. 그러나 본 발명이 이들 실시예로 제한되지는 않는다.
[참고예 1]
20g의 P-히드록시벤조알데히드 및 32.5g의 모노에틸 말로네이트에 6ml의 피리딘 및 0.2ml의 피페리딘을 가하고, 제조된 혼합물을 교발하에 100-110℃에서 10시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 포타슘 하이드로겐술파이트 포화수용액 및 물로 차례로 세척하고, 클로로포름 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발 제거하고, 수득한 잔류물을 이소프로필에테르-n-헥산으로 결정화시켜서 25.2g의 에틸 4-히드록시산나메이트를 수득한다. 연황색부정형 결정. 융점 : 70-71℃
[참고예 2]
출발물질로서 20g의 3-히드록시벤즈알데히드 및 32.5g의 모노에틸 말로네이트를 사용해서 참고예 1에 기술한 방법과 유사한 방법으로 유사한 반응 조건하에서 25.5g이 에틸 3-히드록시신나메이트를 제조한다. 융점 : 65-68℃
(이소 프로필 에테르로 부터).
[참고예 3]
출발물질로서 25.8g의 4-히드록시-3-클로로벤즈 알데히드 및 32.5g의 모노에틸 말로네이트를 사용해서 참고예 1에 기술한 방법과 유사한 방법으로 유사한 반응 조간하에서 46g의 에틸 4-히드록시-3-클로로신나메이트를 제조한다. 무색프리즘상 결정(메틸렌 클로라이드로부터). 융점 : 118-119℃
[참고예 4]
5g의 에틸 4-히드록시신나메이트를 함유하는 30ml의 무수 에테를 용액에 7.1ml의 디히드로피란 및 50mg의 P-톨루엔술폰산을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이 반응 혼합물을 1%-수산화 나트륨 용액으로 중화시키고, 물로 세척한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발 제거시켜 6.8g의 에틸4-(2-테트라히드로피라닐옥시) 신나메이트를 수득한다. 무색부정형 결정. 융점 : 52-53℃
[참고예 5]
6.8g의 에틸 4-(2-테트라히드로피라닐옥시) 신나메이트를 함유하는 500ml의 무수 에테르 용액을 -30℃에서 냉각시킨 0.47g의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 함유하는 무수 에테르 용액에 적가한다. 첨가를 종결한 후, 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간동안 교반한 다음 반응 혼합물의 온도를 -10℃까지 점차적으로 승온시키고, 거기에 황산나트륨 포화수용액을 점차적으로 가하고, 생성된 침전물을 여과 제거한다. 여과액을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 다음 농축 건조시키고, 남은 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 처리하여 3.2g이 무색오일형태의 4-(2-테트라히드로피라닐옥시) 신나밀 알코울을 수득한다. 굴절율 : nD 221.5520.
[참고예 6]
15g의 4-(2-테트라히드로피라닐옥시) 신나밀 알코울 및 5.2g의 소듐 아세테이트를 무수 메틸렌클로라이드에 현탁시키고, 이 현탁애에 빙냉각 조건하에서 18g의 피리듐 클로로크로메이트를 한번에 가한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 온도를 실온까지 올리고, 반응 혼합물을 1시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물에 100ml의 에테르를 가하고, 전체 혼합물을 셀라이드(Celite : Johns-Manville Products Corp., Celite Division, New York, N.Y., U.S.A.에 의해 제조 및 판매되는 규조 생성물의 상표)로 여과하고, 여과액을 농축시키고, 그리하여 수득된 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 처리한다. 에테르로 재결정해서 3.5g의 무색침상 결정형태의 4-(2-테트라히드로피라닐옥시) 신나밀 알데히드를 수득한다. 융점 : 65-67℃
[참고예 7]
5.6g의 트리에틸 포스포노아세테이트를 교반 조간하에 실온에서 1.06g의 60%-수소화나트륨을 함유하는 테트라히드로 푸란 용액에 적가하고, 이 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시킨 다음, 거기에 5.6g의 4-(2-테트라히드로피라닐옥시) 신나밀 알데히드를 함유하는 테트라히드로푸란 용액을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 100ml의 물에 붓는다. 전체 혼합물을 에테르로 추출하고, 에테르층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 렌례로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 이소 프로필 에테르로 재결정시켜서 3.8g의 무색 침상 결정 형태의 에틸 5-[4-(2-테트라히드로피라닐옥시)페닐]-2(E),4(E)-펜타디에노에이트를 수득한다. 융점 : 66-67.5℃
[참고예 8]
3.6g의 에틸 5-[4-(2-테트라히드로피라닐옥시)페닐]-2(E),4(E)-펜타디에노에이트를 포함하는 무수 벤젠 용액 30ml에 수냉 조건하에서 15ml의 디이소부틸 알루미늄 수소화물(25w/v%)을 적가한 다음 그 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 불용성 물질을 셀라이트로 처리한 후 에테르로 세척하였다. 유기층을 물로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 클로로포름-n-헥산으로 재결정화하여 무색 바늘형 결정질 형태의 5-[4-(2-테트라히드로피라닐옥시)페닐]-2(E),4(E)-펜타디엔을 2.8g을 얻었다. 융점 54 내지 58℃.
[참고예 9]
p-히드록시아세토페논 25g, 디히드로피란 500ml 및 p-톨루엔술폰산 0.25g을 무수 에테르와 함께 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 1N-수산화나트륨으로 중화한 후 물로 세척하고 다시 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 생성물을 농축시켜 4-(2-테트라히드로피라닐옥시) 아세토페논 34g을 얻었다. 무색프리즘형 결정질. 융점 : 79 내지 83℃
[참고예 10]
60%-수소화나트륨 8.7g을 함유하는 무수 테트라히드로푸란 용액과 트리에틸 포스포노아세테이트 45.8g을 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 그 반응 혼합물을 냉각한 다음, 4-(2-테트라히드로피라닐옥시) 아세토페논 30g을 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물 모두를 가열에 의해 4시간 동안 환류한 다음, 용매를 증발에 의해 제기한 후, 얻어진 잔류물을 에테르로 축출하고, 물로 세척한 다음 건조하였다. 추출액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그라피에 의해 처리하여 명황색 기름 물질 형태로서 에틸 3-메틸-p-(2-테트라히드로피라닐옥시) 신나메이트 27.5g을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.29(3H,t,J=6Hz), 1.4-2.1(6H,m), 2.49(3H,d,J=1Hz), 3.3-3.9(2H,m), 4.10(2H,q,J=6Hz), 5.3-5.45(1H,m), 6.03(1H,d,JHz), 6.9-7.4(4H,m)
[참고예 11]
에틸 3-메틸-p-(2-테트라히드로피라닐옥시) 신나메이트 27.5g을 함유하는 테트라히드로히드로푸란 용액에 실온에서 디이소부틸 알루미늄 수소화물(25w/v%) 118ml를 적가하였다. 2시간 후 반응 혼합물을 열음 냉각된 염화 암모늄 수용액에 가한 다음, 불용성 물질을 여과에 의해 제기하였다. 여액을 물로 세척음, 무수황산나트륨으로 건조한 후 농축하였다. 이와 같이 해서 언어진 잔류물을 실리카겐 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 무색 기름질 형태로서 3-메틸-p-(2-테트라히드로피라닐옥시) 신가밀 알콜 12.7g을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.5-2.0(6H,m), 2.0(3H,s), 3.3-4.0(2H,m), 4.1-4.3(3H,m), 5.26-5.4(1H,m), 5.81(1H,t,J=6Hz), 6.8-7.5(4H,m).
[참고예 12]
염화 알루미늄 53g과 티오아니솔 26.2g을 함유하는 아황화탄소 용액에 얼음 냉각하에서 γ-클로로부티릴클로라이드 24ml를 적가하였다. 1시간 30분후, 반응 혼합물을 얼음-물에 가한후 불용성 물질을 여과에 의해 수집한 다음, 클로로포름에 용해시켰다. 크롤로포름용액을 물로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음 농축 건조하였다. 메탄올로 재결정화하여 명황색 프리즘형 결정질 형태로서 γ-클로로-4-메틸티오부티로페논 36.2g을 얻었다. 융점 : 75내지 76℃.
[참고예 13]
γ-클로로-4-메틸티오부티로페논 35g, 1,8-디아자 비시클로[5,4,0]운데센-7(DBU) 34ml 및 아세토니트릴 150ml를 4시간 동안 환류한 다음, 물 500ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물 전부를 에테르로 추출하였다. 에테르 추출액을 물로 세척한 후, 건조한 다음 용매를 증발에 의해 제거하였다. 이와 같이 해서 얻어진 잔류물을 메탄올로 재결정화하여 명황색 프리즘형 결정질 형태로서 시클로프로필(4-메틸티오페닐) 케톤 24.6g을 얻었다. 융점 : 76 내지 76.5℃
[참고예 14]
시클로프로필 (4-메틸티오페닐) 케톤 24g을 함유하는 메탄올 용액 200ml에 얼음 냉각하에서 수소화붕소나트륨 9.4g을 서서히 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 다시, 적당량의 아세톤을 반응 혼합물에 가한후 감압하에서 농축하였다. 이와 같이 해서 얻어진 잔류물을 클로로포름에 가하고, 클로로포름 용액을 물로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증발에 의해 제거하여 무색 기름질 형태로서 1-(시클로프로필, 히드록실메틸)-4-메틸티오벤젠 18g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 0.2-0.7(4H,m), 0.9-1.4(1H,m), 1.4-2.00(6H,m), 3.2-3.7(2H,m), 5.17-5.3(1H,m), 6.8-7.3(8H,m).
[참고예 15]
1-(시클로프로필, 히드록실메틸)-4-메틸티오벤젠 5g을 함유하는 디옥산용액 10ml에 얼음냉각하에서 47% 브롬산 6ml를 적가한 다음, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 이와 같이 해서 얻어진 잔류물에 물을 가한 후, 에테르로 추출한 다음, 추출액을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 농축 건조하였다. 잔류물을 메탄올로 재결정화하여 무색플레이크형 결정질 형태로서 4-(4'-메틸티오페닐)-3(E)-부테닐브로마이드 2.2g을 얻었다. 융점 : 54 내지 56℃
[참고예 16]
p-요오도페놀 10g, 디히드피란 8ml와 촉매량의 p-톨루엔술폰산을 무수 에테르 30ml에 용해시키고, 이들 모두를 함께 혼합한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척한 후, 건조한 다음, 용매를 증발에 의해 제거하여 황색 기름질 형태로서 4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-1-요오도벤젠 12.4g을 얻었다. 비점 84 내지 87℃ (25mmHg에서).
[참고예 17]
트리에틸 포스포노크로토네이트 6.25g을 60%-수소화나트륨을 함유하는 테트라히드로푸란 용액에 실온에서 적가한 수, 반응 혼합믈을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온까지 냉각한후, p-(2-테트라히드로피라닐옥시) 벤즈알데히드 5.0g을 함유하는 테트라히드로푸란 용액을 반응 혼합물에 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한 후 물 100ml에 가하였다. 혼합물 모두를 에테르로 추출한 후, 에테르 추출액을 물로 세척하고, 다시 염화나트륨 포화 수용액으로 세처한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발에 의해 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔커럼 크로마토그라피에 의해 정제한 다음(용리제 : 헥산-클로로포름), 이소프로필 에테르로 재결정하여 에틸 5-[4-(2-테트라하드로피라닐옥시페닐)]-2(E),4(E)-펜타디에노에이트 4.01g을 얻었다. 무색 바늘형 결정질. 융점 : 66 내지 67.5℃
[참고예 18]
구리(Ⅰ) 3-아세틸옥시-1-프로핀-1-이드 11.3g을 함유하는 무수 피리딘 70ml와 p-테트라히드로피라닐요오도벤젠 20g을 아르곤 대기하에 6시간 동안 환류하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 물에 가한 다음, 혼합물 전부를 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세처한 후, 건조한 다음, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 이와 같이 해서 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피에 의해 정제(용리제 : 클로로포름 : n-헥산=1 : 1)하여 무색 기름질 형태로서 4-[4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-페닐]-3-부티닐아세테이트 8g을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 6.98(2H,d,J=8Hz), 6.63(2H,dJ=8Hz), 6.15(1H,m), 4.05(2H,t,J=6Hz), 3.3-3.7(2H,m), 2.58(1H,d,t.J=6Hz),1.97(3H(s), 1.5-1.9(6H,m).
[참고예 19]
4-[4-(2-테트라히드로피라닐옥시)-페닐]-3-부티닐아세테이트 2.4g을 함유하는 무수 테트라히드로푸란 용액을 리튬 알루미늄 수소화물 1g을 가하고, 그 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 반응이 종료된 후, 황산 나트륨포화수용액을 반응 혼합물에 서서히 가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 제거한 다음, 여액을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후 농축 건조하였다. 이와 같이 해서 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 무색 기름질 형태로서 4-(2-테트라히드로피라닐옥시)페닐]-3(E)-부테닐안콜 2g을 얻었다.
1H-NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.5-2.1(6H,m), 2.43(2H,q,J=6Hz), 3.4-4.0(5H,m), 5.37(1H,m), 6.03(1H,d,t.J=16Hz,6Hz), 6.40(1H,d,J=16Hz),6.97(2H,d,J=9Hz), 7.25(2H,d,J=9Hz).
[참고예 20]
1-요오도-4-(1-에톡시에톡시) 벤젠 15g, 프로파르길 아세테이트 6g, 트리페닐포스티 0.26g, 염화팔라듐 0.09g과 요오드화 제1구리의 디메틸아민 용액 20ml를 40 내지 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 반응 혼합물을 물에 가한 다음, 디에틸에테르로 축출하였다. 에테르 추출액을 물로 세척한 후, 건조하고, 용매는 증발에 의해 제거한 다음, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피(용리제 : 디클로로메탄 : n-헥산=1 : 1 및 디클로로메탄)에 의해 정제하여 3-[4-(1-에톡시에톡시)-페닐]프로파트길아세테이트 10.1g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.17(3H,t,J=7Hz), 1.47(3H,d,J=5Hz), 2.9(3H,s), 3.3-3.9(2H,m), 4.87(2H,s), 5.37(1H,p,J=5Hz), 6.92(2H,d,J=9Hz), 7.37(2H,q,J=9Hz).
[참고예 21]
3-[4-(1-에톡시에톡시) 페닐]프로파르길 아세테이트 10g을 함유하는 메탄올 용액 50ml에 5%-Pd-BaSO4(1.5g)와 퀴놀린 10방울을 가한 다음, 혼합물을 촉매적으로 환원하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 여과하고. 여액을 증발시킨 다음, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리제 : 디클로로메탄과 디클로로메탄 : 에탄올=100 : 1)에 의해 정제하여 4(Z(-(1-에톡시에톡시)신나밀 아세데이트 3g과 4(Z)-히드록시신나밀 아세테이트 4g을 얻었다. 이와 같이 해서 얻어진 4(Z)-히드록시신나밀 아세테이트 3g을 무수 에테르 20ml에 용해시키고, 이 용액에 p-톨루엔술폰산 50mg과 에틸 비닐 에테르 10ml을 가한 다음, 혼합물 전부를 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물 5%-수산화나트륨 수용액으로 세척하고 다시 물로 세척한 다음 건조하였다. 용매를 증발에 의해 제거하여 4(Z)-(1-에톡시에톡시) 신나밀 아세테이트 4.8g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ : 1.12(3H,t,J=7Hz), 1.50(3H,d,J=5Hz), 2.09(3H,s), 3.24-3.64(1H,m), 3.70-3.90(1H,m) 4.84(2H,dd,J=6.5Hz,1.5HzHz), 5.40(1H,q,J=5Hz), 5.73(1H, dt,J=11.5Hz,6.5Hz),6.60(1H,dm,J=11.5Hz), 6.98(2H,d,J=9Hz), 7.15(2H,d,J=9Hz).
[참고예 22]
탄산칼륨 5g을 함유하는 메탄올 용액 50ml와 4(Z)-(1-에톡시에톡시) 신나밀 아세테이트 7.8g을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하여 얻어진 잔류물에 물을 첨가한 다음, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출액을 물로 세척한 후, 건조한 다음, 용매를 증발에 의해 제거하여 4(Z)-(1-에톡시에톡시) 신나밀 알콜을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 1.19(3H,t,J=7Hz), 1.48(3H,d,J=5Hz), 3.4-3.9(2H,m) 4.39(2H,dd,J=6.Hz,J=2Hz), 5.36(1H,q,J=5Hz), 5.75(1H, dt,J=11.Hz,6Hz), 6.45(1H,dm,J=11Hz), 6.95,7.10(4H,A,B-q,J=9Hz).
[참고예 23]
에틸렌 클리콜 46g과 혼합된 85% 수산화 나트륨 수용액 8ml를 40 내지 50℃에서 가열한 후, 신나밀 브로마이트 15g을 적가하였다. 첨가를 끝낸 후, 반응 혼합물을 100 내지 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 물 50ml에 가한 다음 에테르로 추출하였다. 에테르 추출액을 물로 세척하고, 다시 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발에 의해 제거되고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리제 : 클로로포름)에 의해 정제하여 2-(3-페닐-(E)-프로페닐옥시) 에탄올 5.5g을 얻었다.
NMR CDCl3(90MHz)δ : 2.20(1H,t,J,6Hz), 3.50-3.85(4H,m), 4.18(2H,d,J=6Hz), 6.23(1H, dt,J=6Hz,J=16Hz), 6.57(1H,d,J=16Hz), 7.20-7.50(5H,m).
[참고예 24]
60% 수소화나트륨 5.33g을 디메틸포름아미드 25ml에 현탁한 후, 에틸렌 글리콜 9.3ml를 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각한 후, 3-페닐프로파르길 브로마이드 6.5g을 반응 혼합물에 적가한 다음 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물 200ml에 가하고, 혼합물 전부를 에테르로 추출하였다. 에테르 추축액을 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 이와 같이 해서 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리제 : 클로로포름 : n-헥산 =3 :1)에 의해 정제하여 2-(3-페닐-2-프로피오닐옥시) 에탄올 2.4g을 얻었다. 굴절률 : nD 241.5590
[참고예 25]
프로파르길브로마이드 6.5g, 부틸암모늄 브로마이드 0.32g과 수산화나트륨 2.7g을 염화 메틸렌 20ml와 물 8ml에 용해시킨 후, 이 용액을 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물이 냉각된 후, 유기층을 분리 수집한 다음 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증발에 의해 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리제 : 클로로포름 : n-헥산=2 :1)에 의해 정제하여 2-(3-페닐-2-프로피오틸옥시) 에탄올 4.0g을 얻었다. 굴절률 : nD 241.6078
[참고예 26]
2-메르캅토 에탄올 4.3g, 40%-수산화나트륨 수용액 10ml, 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.2g과 염화메틸렌 40㎖를 40 내지 45℃에서 가열한 후, 신나밀 브로마이드 10g을 함유하는 염화 메틸렌용액 2㎖를 적가하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 4-5시간 동안 활기 있게 교반하였다. 유기층을 분리 수집한 후, 물로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발에 의해 제거하여 얻어진 잔류물을 감압하에서 증류시켜 2-(3-페닐-2(E)-프로피오닐티오) 에탄올 8.6g을 얻었다. 비점 : 150 내지 153℃(1mmHg).
N.M.R. CDDl3(90MHz)δ : 2.16(1H, t, J=6Hz), 2.70(2H, t, J=6Hz), 3.30(2H, d, J=6Hz), 3.70(2H, q, J=6Hz), 6.14(1H, dt, J=6Hz, J =16Hz), 6.40(1H, d, J =16Hz), 7.20-7.60(5H, m),
[참고예 27]
염화신나밀 12.5g과 2-메틸아미노 에탄올 21g을 에탄올 100㎖에 용해한 후, 그 용액을 5시간 동안 환류하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 얻어진 잔류물에 물을 가한 다음 n-헥산으로 세척하였다. pH 100-11로 조절하기 위해서 물층에 3N-수산화 나트륨 수용액을 가한 다음 에테르를 추출하였다.
에테르 추출액을 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리제 : 클로로포름 : 메탄올=25 : 1)에 의해 정제하여 2-[N-메틸-N-(3-페닐-2(E)-프로페닐)아미노] 에탈올 15g을 얻었다.
N.M.R. CDDl3(90MHz)δ : 2.30(3H, s), 2.55(2H, t, J=7Hz), 2.90(1H, s), 3.20(2H, d, J=7Hz), 3.60(2H, t, J=7Hz), 6.20(1H, dt, J =16Hz), 6.48(1H, d, J=16Hz), 7.25-7.50(5H, m).
[참고예 28]
참고예 27에서와 유사한 방법에 의해 적당한 출발물질을 사용함으로써 다음 화합물을 제조하였다.
2-[N-(3-메틸-N-(3-페닐-2-프로피닐) 아미노]에탄올
비점 :124 내지 126℃) 1.2mmHg) 굴절률 : nD 241.5589
[참고예 29]
무수 탄산칼륨 8.4g을 함유하는 아세톤 용액 50㎖, 시나밀 브로마이드 5g과 무수 피페라진 5g을 6시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 가하고, 그 혼합물 전부를 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세처한 후, 거조한 다음 용매를 증발에 의해 제거하였다. 이와같이 해서 얻어진 1-아세틸-4-신마닐 피페라진 2.2g을 메탄올 80%에 용해하고 수산화칼륨을 2g을 가한 다음, 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 가하고, 그 혼합물 전부를 클로로포름으로 추출한 후, 물로 세척한 다음 건조하고 클로로포름을 증발에 의해 제거하였다. 이와 같이해서 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(용리제 : 클로로포름과 클로로포름 : 메탄올=30 : 1)에 의해 정재하여 N-시나밀피페가진 1.2g을 얻었다.
N.M.R. CDDl3δ : 2.34(1H, s), 2.46(4H, m, J=5Hz), 3.13(2H, d, J=6Hz), 6.23(1H, dt, J=15Hz, 6Hz), 6.82(1H, d, J =15Hz), 7.2-7.2(5H, m).
[참고예 30]
메틸 아세토아세테이트 116g을 함유하는 무수 사염화 탄소 150㎖에 브롬 51㎖를 5℃ 이하에서 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 철야 교반한 다음 얼음-물에 가하여 탄산나트륨 묽은 수용액으로 5번 세척한 후, 무수 염화 칼슘으로 건조하였다. 용매를 증발에 의해 제거하여 메틸 4-브로모아세토아세테이트 170g을 얻었다.
[참고예 31]
60% 수소화나트륨 1.6g을 무수 디메톡시에탄 80㎖에 현탁한 후, 메틸 4-브로모아세토아세테이트 8g을 함유하는 디메톡시에탄용액 40㎖를 -40 내지 -50℃에서 적가하였다. 똑같은 온도에서, N-메틸신나밀아민 5.9g과 1N-n-부틸 리튬 40㎖를 함유하는 디메톡시에탄 용액 20㎖로 부터 제조된 리튬 N-메틸신나밀아미드를 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 65 내지 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물에 가하고, 그 혼합물 전부를 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼코로마토그라피(용리제 : 디클로로메탄과 디클로로메탄 : 50 : 1)에 정제하여 4-(N-메틸-E-신나밀 아미노) 아세토 아세테이트 1.8g을 얻었다.
N.M.R. CDDl3δ : 2.32(3H, s), 3.22(2H, d, J=6Hz), 3.31(2H, s), 3.51(2H, 2), 3.68(3H, s), 6.18(1H, dt, J =16Hz, 6Hz), 6.50(1H, d, J=16Hz), 7.0-7.5(5H, m).
[참고예 32]
60% 수소화나트륨 4g을 무수 디메톡시에탄 150㎖에 현탁시킨 후, 그 현탁액을 -30℃까지 냉각하였다. 그 다음, 메틸 4-브로모아세토아세테이트 19.4g을 현탁액에 적가한 후 1시간 동안 교반하였다. 더우기, 똑같은 온도에서, 신나밀 알콜 13.4g, 60%-수소화나트륨 4g과 디메톡시에탄 75㎖로 부터 제조된 나트륨 신나밀 알콜레이트의 무수 디메톡시에탄 용액을 적가한 후, 그 반응 혼합물을 15시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음 냉각되는 1N-염산에 가하고, 그 혼합물 전부를 에테르로 추출하였다. 에테르 추출액을 물로 세척한 후 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용리제 : 메탄올 : 디클로로메탄=1 : 20)에 의해 정제하여 메틸4(E)-신나밀옥시 아세토아세테이트 6g을 얻었다. 굴절률 : nD 201.5402
[참고예 33]
실시예 32에서와 유사한 방법에 의해 적당한 출발물질을 사용함으로써 다음 화합물을 제조하였다.
메틸 4-[4(E)-(1-에톡시에톡시) 신나밀옥시] 아세토아세테이트
굴절률 : nD 20=1.5232
[참고예 34]
4-(E)-(1-에톡시에톡시) 신나밀 알콜 9g과 트리에틸아민 0.5㎖의 혼합물을 70 내지 80℃에서 가열한 후 디케톤 6g을 서서히 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 110 내지 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 감안하에서 증발에 의해 제거하고, 이와 같이 해서 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그라피(용매제 : 디에틸에테르 : n-헥산=1 : 3)에 의해 정제하여 4(E)-(1-에톡시에톡시)-신나밀 아세토아세태이트 8.8g을 얻었다. 굴절률 : nD 241.5305
N.M.R. CDDl3(90MHz)δ : 1.17(3H, t, J=7Hz), 1.48(3H, d, J=6Hz), 2.25(3H, s), 3.48(2H, s), 3.40-3.85(2H, m), 4.75(2H, d, J =6Hz), 5.36(1H, q, J=6Hz), 6.18(1H, dt, J=6Hz), 6.18(1H, dt, J=6Hz,J=16Hz), 6.94(2H, d, J=9Hz), 7.28(2H, d, J =9Hz).
[참고예 35]
2-요오도에틸 메틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 30g을 함유하는 아세토니트릴용액 400㎖에 피페라진 26.6g을 첨가한 후, 그 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응이 종료된 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 다음, 클로로포름을 여액에 가하고, 클로로포름 층을 탄산 수소나트륨 포화수용액과 물로 차례로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 반응 혼합물을 용매를 증발시킴으로써 농축되었고, 그 결과 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그라피(용리제 : 디클로로메탄 : 메탄올 : 트리에틸아민=100 : 10 : 1)에 의해 정제하여 명황색의 불규칙한 결정질 형태로서 메틸 5-[2-(1-피페라지닐)에틸] 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 21g을 얻었다.
N.M.R. CDDl3(200MHz)δ : 1.892(1H, bs), 2.366(3H, s), 2.379(3H, s), 2.40-2.50(4H, m), 2.52-2.60(2H, m), 2.80-2.9(4H, m), 3.651(3H, s), 4.08-4.28(2H, m), 5.109(1H, s), 5.947(1H, bs), 7.3-8.2(4H, m).
[참고예 36]
4-(1-에톡시에톡시) 신나밀 알콜 22.2g을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 50㎖와 5-아세트-2,2-디메틸-1, 3-디옥신-4, 6-디온 18.6g을 6시간동안 환류하였다. 반응이 종료된 후, 용매를 증발에 의해 제거한 후, 이와 같이 해서 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그라피(용매체 : 에틸 아세테이트 : n-헥산=1 : 4)에 의해 정제하여 기름질 형태로서 4-[(1-에톡시)에톡시] 신나밀 아세토아세테이트 5.8g을 얻었다.
N.M.R. (CDDl3)δ : 1.15(3H, t, J=7Hz), 1.44(3H, d, J=5.4Hz), 2.20(3H, s), 3.31-3.95(2H, m), 3.45(2H, s), 4.71(2H, d, J =6Hz), 5.35(1H, q, J=5.2Hz), 6.10(1H, dt, J=6.1Hz, 15.3Hz), 6.59(1H, d, J=15.3Hz), 6.91(2H, d, J=9Hz), 7.29(2H, d, J=9Hz). IR(film) : ν : 1650, 1730-1.
[실시예 1]
4-(2-테트라히드로피라닐옥시) 신나밀 알콜 5.4g 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3-카르복실산 11.5g과 DCC 7.1g을 피리딘 30㎖에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 물 200㎖를 반응 혼합물에 가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을, 물, 황산 수소 칼륨 포화수용액, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례대로 세척한 다음, 건조한 후, 증발에 의해 용매를 제거하였다. 이와같이 해서 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그라피(용리제 : 클로로포름)에 의해 정제하여 메틸 3-(4-테라히드로피라닐옥시페닐-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트 3.4g을 얻었다.
N.M.R. δ(CDDl3) : 1.4-2.0(6H, m), 2.26(6H, m), 3.53(3H, s), 3.4-4.0(2H, m), 4.58(2H, d, J=6Hz), 5.3(1H, s), 5.30(1H, t, J=3Hz), 5.97(1H, dt, Ja=6Hz, Jd=16Hz), 6.30(1H, bs), 6.37(1H, d, J=16Hz), 6.88(2H, d, J=9), 7.14(2H, d, J =9Hz), 7.20(1H, t, J=6Hz), 7.50(1H, dt, Ja=2Hz, Jb=6Hz), 7.82(1H, dt, Ja=2Hz, Jb=6Hz), 8.00(1H, t, J=2Hz).
[실시예 2]
메틸 3-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트 3.4g을 메탄올 50㎖에 용해한 후, p-톨루엔술폰산 0.2g을 그 용액에 가한 다음, 그 용액에 가한 다음, 그 혼합물 전부를 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이와 같이 해서 얻어진 잔류물을 실리카컬럼크로카토그라피(용리제 : 클로로포름)에 의해 정제한 후, 벤젠-에테르로 재결정화하여 명황색 분말 물질 형태로서 메틸 3-(4-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디히르복실레이트 2g을 얻었다. 융점 :137.5 내지 139℃
[실시예 3]
테트라메틸우레아 1.6g을 함유하는 무수 염화 메틸렌용액 20㎖에 염화옥살릴 1.9g을 실온에서 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류한 다음, 여기에 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐) 피라딘-3-카르복실산 4.3g을 가하고, 반응 혼합물이 현탁 상태에 있을 동안 얼음 냉각 및 교반 조건하에서, 무수 메틸렌 클로라이드 10㎖에 3-(2-테트라히드로피라닐옥시) 페닐프로파길 알코올 1.7g을 녹인 용액을 현탁액에 가하고, 전체 혼합물은 실온에서 3시간 동안 교반한다. 얼음 냉각 조건하에 반응 혼합물을 1N-염산에 따르고, 유기층은 물로 세번 씻고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 용매는 증발시켜 제거한다. 수득된 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로카토그라피(용리제 : 클로로포름)로 정제하여 연노랑 무정형 결정의 형태로 메틸 3-[4-(2-테트라히드로피라닐옥시페닐)]-2-프로피닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐_ 피리딘-3, 5-디카르복실레이트 2.8g을 얻는다.
[실시예 4]
3-[4-(2-테트라히드로피로닐옥시페닐)]-2-프로피닐 1, 4-디히드로 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트 2.7g을 메탄올 30㎖에 용해시크고, p-툴루엔술폰산 10mg을 가하고 혼합물을 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 포화된 탄산 수소나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 또한 물 100㎖을 가한 다음, 혼합물은 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층은 물로 세번 씻은 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매는 증발시켜 제거한다. 얻어진 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제 : 초산에틸 : n-헥산=4 : 1)로 정제하고, 테트라히드로푸란 -n-헥산으로 재결정하여 노랑색 프리즘상 결정의 형태로 메틸 3-(4-히드록시페닐)-2-프로피닐-1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르 복실레이트 1.2g을 얻는다. 융점 : 173-176℃
[실시예 5]
1, 4-디히드로-2,6-디메틸-5-메톡시 카르보닐-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3-카르복실산 1.9g, 30% 수산화나트륨 수용액 0.78㎖ 및 HMPA 15㎖로 구성되는 혼합물에 4-(4-메틸티오페닐)-3(E)-부테닐브로마이드 1.5g을 적가한다. 혼합물은 실온에서 8시간 동안, 그 다음 40-45℃에서 5시간동안 교반하고, 반응 혼합물을 얼음-물 속에 따르고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층은 물로 씻고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매는 증발시켜 제거한다. 수득된 잔류물은 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제 : 초산에틸 : n-헥산=1 : 2)로 정제하고 초산에틸-n-헥산으로 재결정하여 연노랑 분말 물질의 형태로 메틸 4-(4-메틸티오페닐)-3(E)-부테닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트 1,0g을 얻는다. 융점 :165-170℃
[실시예 6]
어소프로판올 20㎖에 1-[2(E)-아세토아톡시메틸비닐]-4-(2-테트라히드로피라닐옥시)벤젠 3.36g, 3-니트로벤즈알데히드 1.5g 및 메틸 3-아미노크로토네이트 1.2g을 가하고, 반응 혼합물은 8시간 동안 환류한다. 반응 혼합물은 농축하고, 잔류물은 실피카겔컬럼크로마토그래피(용리제 : 클로로포름)로 정제하여 메틸 3-(4-테트라히드로피라닐옥시페닐-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트 1. 2g을 얻는다.
N.M.R. δ(CDDl3) : 1.4-2.0(6H, m), 2.26(6H, m), 3.53(3H, s), 3.4-4.0(2H, m), 4.58(2H, d, J=6Hz), 5.03(1H, s), 5.30(1H, t, J=3Hz), 5.97(1H, dt, Ja=6Hz, Jd=16H), 6.30(1H, bs), 6.37(1H, d, J=16Hz), 6.88(2H, d, J=9Hz), 7.14(2H, d, J =9Hz), 7.20(1H, t, J=6Hz), 7.50(1H, dt, Ja=2Hz, Jb=6Hz), 7.82(1H, dt, Ja=2Hz, Jb=6Hz), 8.00(1Ht, J=2Hz).
[실시예 7-30]
적당한 출발 물질을 사용하여, 실시예 1 및 6에 제시된 방법과 유사한 방법에 의해 다음표 1에 제시된 화합물을 제조한다.
[표 1]
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
[실시예 63]
적당한 출발 물질을 사용하여, 실시예 3에 제시한 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 1 및 7-62의 화합물을 제조한다.
[실시예 64]
적당한 출발물질을 사용하여, 실시예 5에 제시한 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 1 및 7-15 및 17-62의 화합물을 제조한다.
[실시예 65]
피리딘 5㎖에 메틸 3-(4-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트 0.5g을 용해시키고, 얼음 냉각하에서 초산 무수물 0.5g을 가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 방치한 다음, 얼음-물 속에 따르고, 에테르로 추출한다. 에테르층은 회석한 염산, 10%-중탄산나트륨 수용액 및 물의 순으로 씻은 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 에테르층은 농축하고, 수득된 잔류물은 시리카겔컬럼 크로마토그래피(용리제 : 메탄올 : 클로로포름=1 : 100)로 정제하여 연노랑 무정형 결정의 형태로 메틸 3-(4-아세틸옥시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트 0.4g을 얻는다.
N.M.R. : 2.28(3H, s), 2.35(6H, s), 3.64(3H, s), 4.67(2H, d, J=7Hz), 5.12(1H, s), 6.06(1H, 넓은 s), 6.15(1H, d, t, Ja=7Hz, Jb=16Hz), 6.50(1H, d, J=8Hz), 7.30(2H, d, J=8Hz), 7.32(1H, t, J=8Hz), 7.63(1H, dt, Ja=2Hz, Jb=8Hz), 7.97(1H, t, Ja=2Hz), 8.12(1H, t, J=2H)
[실시예 66]
테트라히드로푸란 600㎖에 4-(1-에톡시에톡시) 신나밀 메틸 2, 6-디메틸-4(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로 피리딘 50g을 용해시키고, 용액을 5℃로 냉각한 다음, 용액에 0.5N-염산 170㎖를 한번에 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물의 온도는 10-15℃로 유지하고, 반응 혼합물은 2시간동안 교반한다. 염화나트륨을 반응 혼합물에 가하고 수층을 제거하고, 5%-탄산수소나트륨 수용액을 가하여 pH를 7.0-7.5로 조절한다. 수층은 분리하여 제거하고, 유기층은 물, 포화된 염화나트륨 수용액의 순으로 씻고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 건조한 유기층은 20-25℃에서 농축하고, 수득된 잔류물은(4-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐메틸 2, 6-디메틸-4(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 20g을 얻는다. 융점 : 145.8-149.4℃.
IR : 1670cm-1
상기-언급한 실시예 66에서 클로로포름 대신에 에테르를 사용하여 재결정을 수행하여 융점 163-164℃를 갖는(4-히드록시페닐프)-2(E)-로페닐메틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트를 얻는다.
IR : 1660cm-1, 1680cm-1
[실시예 67]
이소프로판올 15㎖ 3-니트로벤즈알데히드 3.0g, 메틸 3-아미노크로로네이트 2.3g 및 메틸 4(E)-신나밀옥시세토아세테이트 5g을 현탁시키고, 현탁액은 10시간 동안 환류한다. 반응을 종결시킨 후, 용매는 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물은 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제 : 에테르 : n-헥산=1 : 3 내지 1 : 2)로 정제하고 에테르로 재결정하여 연노랑 분말 물질의 형태로 3, 5-디메틸 2-신나밀옥시-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-3, 5-디카르복실레이트 4.0g을 얻는다. 융점 : 121-122℃
실시예 67에 제시한 방법과 유사한 방법에 의해 적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 42-44의 화합물을 제조한다.
[실시예 68]
톨루엔 10㎖에 2-요오도메틸메틸 2, 6-디메틸-34-(3-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 5.1g 및 4-페닐-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딘 3.8g을 용해시키고, 용액을 6시간동안 환류한다. 반응 혼합물은 실온에서 냉각하도록 방치한 후, 반응 혼합물 중에 침전된 결정은 여과하여 제거하고, 여과액은 농축하고, 얻어진 잔류물은 클로로포름에 용해시킨다. 클로로포름층은 포화된 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 씻은 다음 무수 황산 나트륨으록 건조시킨다. 건조한 클로로포름 추출액은 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물은 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리제 : 클로로포름 : 메탄올=300 : 1)로 정제하고, 초산에틸-디이소프로필에테르로 재결정하여 연노랑 분말 물질의 형태로 메틸 2-(4-페닐-1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딜) 에틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히이드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 3.6g을 얻는다. 융점 : 115-116℃
실시예 68에 제시한 방법과 유사한 방법에 의하여, 적당한 출발물질을 사용하여 실시예 47-59의 화합물을 제조한다.
[실시예 69]
아세토니트릴 100㎖에 메틸 2-피페라지닐에틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이트 10.2g 및 3-페닐프로파길 브로마이드 4.5g을 가하고 가열 조건하에서 5시간동안 30℃로 교반한다. 반응이 멈춘 후, 클로로포름을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물은 포화된 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 씻고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 건조한 클로로포름 추출액은 증발시켜 용매를 제거하여 농축하고, 얻어진 잔류물은 시리카겔컬럼크로마토그래피(용리제 : 디클로로메탄-메탄올 : 디클로로메탄=1 : 1)로 정제하고, 정제된 생성물에 염산-디옥산을 가하여 염산염으로 전환시키고, 초산에틸-메탈올로 재결정하여 연노랑 침상 결정의 형태로 메틸 2-[4-(3-페닐-2-프로피닐)-1-피페라지닐] 에틸 2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-1, 4-디히드로피리딘-3, 5-디카르복실레이드 1.2g을 얻는다. 융점 :217-222℃
실시예 69에 제시한 방법과 유사한 방법에 의해, 적당한 출발물질을 사용하여, 실시예 58의 화합물을 제조한다.
제약 시험
본 발명의 디히드로피리딘을 유도체에 대한 제약 시험의 결과는 하기에 제시하였다.
시험에 사용된 시험 화합물은 다음과 같다.
시험화합물번호
1 메틸 3-(4-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카르복실레이트
2 메틸 3-페닐-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트
3 메틸 5-(4-히드록시페닐)-2(E), 4(E)-펜타디에닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트
4 메틸 3-메틸-3-(4-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트
5 메틸 3-페닐-2-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트
6 메틸 3-페닐프로필 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카르복실레이트 [비교화합물 : 일본 특허출원 공개 56-36455(1981)]
7 메틸 3-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트
8 메틸 3-(4-메톡시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카르복실레이트
9 메틸 3-(1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3, 5-디카르복실레이트
10 메틸 3-푸릴-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3, 5-디카르복실레이트
11 메틸 3-(3-클로로-4-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트
12 메틸 3-(4-히드록시페닐)-2-프로메틸 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카르복실레이트
13 메틸 3-(2-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카르복실레이트
14 메틸 3-(4-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐 1(4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(2-트리프루오로메틸페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트
15 메틸 4-(4-히드록시페닐)-3(E)-부테닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카르복실레이트
16 메틸 3-(4-아세틸옥시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카르복실레이트
17 메틸 2-[4-(4-메틸에틸)-테트라히드로피리딜] 에틸 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트
18 메틸 3-(4-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-페닐피리딘-3, 5-디카르복실레이트
19 메틸 3-(4-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(2-메틸페닐)-피리딘-3, 5-디카르복실레이트
20 메틸 3-(4-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3, 4-디메톡시페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트
21 디메틸 1, 4-디히드로-2-[3-(4-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐옥시메틸]- 6-메틸-4-(3-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트
22 메틸 3-(2-티에닐)-2-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(-니트로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트
23 메틸 2-[4-(3-페닐-2-프로피닐)-1-피페라지닐]에틸 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카르복실레이트
24 메틸 3-(4-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(2, 4-디클로로페닐) 피리딘-3, 5-디카르복실레이트
25 메틸 3-(3-히드록시페닐)-2(E)-프로페닐 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카르복실레이트
26 메틸 2-(N-메틸-N-벤질아미노)에틸 1, 4-디히드로-2, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3, 5-디카르복실레이트 ["니카르디핀(Nicardipine)으로 알려진 비교화합물]
제약 시험-1
본 발명의 디히드로피리딘 유도체의 혈관 확장 효과는 시험 화합물의 투여전 및 후에 시험 동물의 수축혈압을 측정하여 결정하였다.
SHR-쥐(자연적으로 고혈압 증세를 나타내는 쥐)의 수축 혈압 및 심장 박동은 "테일 커프(tail cuff)방법"에 의해 결정하였다. 즉, 시험 동물을 항온조 챔버(타입 : FR-12RS, Isuzu사에 의해 제조된)에 넣고, 값리동맥을 혈관 확장시키기 위해 40℃에서 15분 동안 따뜻하게 하고, 전기 혈압계(타입 : PE-300, Narco-Biosystem, Inc. 사에 의해 제조된)로 수축 혈압을 측정하고, 펜이 부착된 기록계(타입 : RECTI-HORIZ 8s, San-Ei Instrument ＆ Co. 에 의해 제조된)로 기록하였다. 실험은 마취시키지 않고, 반 감금된 상태하에서 수행하였다. 시험 화합물은 경구 투여하기 위해 손대(sonde)를 사용하여 강제로 경구 투여시켰다. 시험 화합물은 시험 화합물의 양을 2.5㎖/kg으로 만들기 위해 0.15%-아라비아 고무 분말 수용액에 현탁시켰다. 시험 동물은 절식시키지 않고, 시험 화합물의 투여전(하기에서 "PRE"로서 표기함) 및 투여후(투여 8, 24, 30, 48, 54 및 72시간후)에 수축 혈압(mm-Hg)을 측정하였다. 투여전에 측정된 수축혈압의 데이타는 mmHg의 절대값으로 제시되었고, 투여 후에 측정된 데이타는 절대값으로 부터의 차를 나타내었다.
그 결과는 다음 표 2에 제시하였다.
[표 2]
Figure kpo00048
프 2에 제시된 데이타로부터 알 수 있는 것처럼, 본 발명의 디히드로피리딘 유도체의 혈관 확장 효과는 비교 화합물의 값과 비교하여 어떤 기간동안 지속할 수 있다.
제약 시험
각 시험 화합물의 칼모둘린(칼슘-의존 변성 단백질) 억제 활성은 칼모둘린-의존하는 사이클릭-AMP 포스포디에스테라제와 함께 칼모둘린의 존재하에 측정한 시험화합물의 칼모둘린 ; 억제 활성의 IC50(50%-억제농도)과 칼모둘린 없이 측정된 동일한 시험 화합물의 칼모둘린-의존하는 사이클릭-AMP 포스포디에스테라제 억제활성의 또 다른 IC50사이의 차로부터 판단하여 결정하였다. 다른 표현으로, 각 시험 화합물의 칼모둘린-특이-억제활성은 시험 화합물의 경우에, 단지 칼모둘린-의존하는 사이클릭-AMP 포스포디에스 테라제에 대한 다른 억제 활성보다 칼모둘린 존재하에 칼모둘린-의존하는 사이클릭-AMP 포스포디에스 테라제에 대해 더 높은 억제 활성을 보여주는 것으로 결정되였다.
1) 시험에 사용한 시약
(1) 칼모둘린 : 소의 뇌로부터 분리하고, SDS-페이지(폴리아크릴아미드 겔전기 영동) 방법으로 단일 물질로서 고려되도록 정제된 Amano ＆ Co., 사에 의해 제조된 칼모둘린 제품.
(2) 칼모둘린-의존하는 사이클릭-AMP 포스포디 에스테라제(EC 3.1.4.17) : 소의 심장으로부터 분리하고, 참조문헌[H.C.Ho, T.S.Teo, 등의 "Biochim. Biophs. Acta", 429, 461(1979)]의 발표의 수정판의 방법에 의해 부분적으로 정제한 효소 물질.
(3) 5'-뉴클레오티다제(EC 3.1.3.5) : Sigma ＆ Co. 사에 의해 제조된 등급 IV물질[클로탈루스 아다만테우스(Crotalus adamanteus) 베놈으로부터 분리된].
(4) 기타 : 시험에 사용된 나머지 시약은 와곱(Wako) 화학 주식회사에 의해 제조된 C.P(Chemicals grade) 등급 시약이다.
2) 시험을 위한 방법
각 시험 화합물의 칼모둘린 억제 활성은 참고 문헌[T.S.Teo 및 T.H. Wang : " J. Bio. Chem." 248, 588(1973)]의 수정판의 방법에 의해 측정하였다.
(1) 사이클릭-AMP-포스포디에스 테라제 : 칼모둘린의 포화 값의 존재하에 1단위는 pH 6.5로, 30℃에서 3' : 5'-사이클릭-AMP의 1.0마이크로 몰을 5'-AMP로 가수분해한다.
(2)칼모둘린 : 1단위는 사이클릭-AMP-포스포디에스 테라제의 0.015 활성화된 단위는 효소의 최대활성의 50%로 자극된다.
(3) 5'-뉴클레오티아제 : 1단위는 pH 9.0으로, 37℃에서 분당 아드노신 5'-모노포스페이트로부터 무기인의 0.1마이크로 몰을 가수분해한다.
3) 시험의 반응
(1) 칼모둘린-사이클릭-AMP 포스포디에스 테라제 억제 활성 :
이미다졸 40mM, MgCl220mM, CaCl220mM, 사이클릭-AMP 포스포디에스 테라제 0.008단위, 칼모둘린 1.0단위, 5'-뉴클레오티다제 0.2단위 및 사이클릭-AMP 0.5mM을 함유하는 10mM-트리스(히드록시메틸) 아미노 메탄/HCl 완충 용액(pH 7.0)을 함께 혼합하고, 30℃에서 30분간 반응시킨다. 각 시험 화합물들은 용매로서 메탄올 또는 N, N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 용매의 양이 혼합물의 총량의 2%를 초과하지 않도록 제공된다. 반응을 완결시킨 후, 반응 혼합물은 얼음-냉각하고 16.5%-트리클로아세트산의 각 수용액 0.5㎖, 1%-티오 우레아, 3%-황산철 암모늄을 반응 혼합물에 각각 가한다. 더욱 더, 혼합물에 4.4%-암모늄 몰리브데이트 0.15㎖를 가하고, 전체 혼합물을 교반하고, 3000rpm에서 10분간 원심 분리한다. 그 다음, 원심 분리한 혼합물은 실온에서 20분간 방치한다. OD660nm(660nm에서 광학밀도)를 측정한다.
(2) 사이클릭-AMP 포스포디에스 테라제 억제 활성 :
반응은 CaCl220mM 대신에 EGTA 1mM[에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸에테르)-N, N-테트라에세트산]을 사용하는 것을 제외하고 상기 제시한 (1)의 방법과 유사한 방법과 유사한 방법에 의해 수행한다. 반응은 3시간 동안 수행하고, 결과는 다음표 3에 제시한다.
[표 3]
Figure kpo00049
표 3에 제시한 데이타로부터 알 수 있는 것처럼, 본 발명의 디히드로피리딘 유도체들은 공지된 화합물에 의해 얻어진 값과 비교하여 칼모둘린에 대한 특이한 억제 활성을 갖는다.

Claims (4)

  1. 하기 일반식(2)로 표시되는 화합물과 하기 일반식(3)으로 표시되는 화합물을 반응 시킴을 특징으로 하는 하기 일반시(1)로 표시되는 디히드로피리딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00050
    상기 식에서, R1및 R4는 각각 저급알킬기이고 ; R2는 저금알킬기 또는 식 -CH2-A-R6[여기서 A는 산소원자 또는 식 -N-R7은 저급알킬기임)의 기를 가질 수 있는 직쇄 또는 측쇄불포화된 탄화수소기이고 ; R3는 히드록실기를 가질 수 있는 페닐기임]의 기이고 ; R3는 니트로기, 1 내지 3개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 할로겐원자로 구성되는 기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 가질 수 있는 페닐기이고 ; R5는 저급알킬기, 페닐 고리 위에 치환체로서 할로겐원자 또는 저급 알킬기를 가질 수 있는 페닐기를 치환체로서 가질 수 있는 1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딜-저급 알킬기 또는 식 -CH2-A'-R8[여기서, A'은 산소원자, 유황원자, 식 -N-R7(여기서, R7은 저급알킬기임)의 기 또는 불포화된 탄화수소기 내에 식
    Figure kpo00051
    의 기를 갖거나 또는 갖지 않을 수 있는 직쇄 또는 측쇄 불포화된 탄화수소기이고 ; R8은 저급 알콕시기, 할로겐원자, 저급 알킬티오기, 히드록실기, 저급알카노일옥시기, 테트라히드로 피라닐옥시기 및 저급 알콕시-저급 알콕시기로 구성되는 기로부터 선택된 1내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐기 ; 피리딜기 ; 티에닐기 ; 푸릴기 또는 치환체로서 저급 알킬기를 가질 수 있는 테트라졸릴기임]의 기이고 ; 단 R5가 저급 알킬기 일 때, R2는 식 -CH-A-R6(여기서, A 및 R6는 상기에 정의한 것과 같은)의 기어어야만 하며 ; X는 히드록실기 또는 할로겐원자이다.
  2. 하기 일반식(4)로 표시되는 화합물을 하기 일반식(5)로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 제조하고, 제조된 일반식(6)으로 표시되는 화합물을 하기 일반식(7)로 표시되는 화합물과 반응 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)로 표시되는 디히드로피리딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00052
    상기 식에서, R1및 R4는 각각 저급알킬기이고 ; R2는 저급알킬기 또는 식 -CH2-A-R6[여기서 A는 산소원자 또는 식 -N-R7(여기서 R7은 저급알킬기임)의 기를 가질 수 있는 직쇄 또는 측쇄 불포화된 탄화수소기이고 ; R6는 히드록실기를 가질 수 있는 페닐기임]의 기이고 ; R3는 니트로기, 1 내지 3개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 할로겐원자로 구성되는 기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 가질 수 있는 페닐기이고 ; R5는 저급알킬기, 페닐 고리 위에 치환체로서 할로겐원자 또는 저급 알킬기를 가질 수 있는 페닐기를 치환체로서 가질 수 있는 1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딜-저급 알킬기 또는 식 -CH2-A'-R8[여기서, A'은 산소원자, 유황원자, 식 -N-R7(여기서, R7은 저급알킬기임)의 기 또는 불포화된 탄화수소기 내에 식
    Figure kpo00053
    의 기를 갖거나 또는 갖지 않을 수 있는 직쇄 또는 측쇄 불포화된 탄화수소기이고 ; R8은 저급 알콕시기, 할로겐원자, 저급 알킬티오기, 히드록실기, 저급알카노일옥시기, 테트라히드로 피라닐옥시기 및 저급 알콕시-저급 알콕시기로 구성되는 기로부터 선택된 1내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐기 ; 피리딜기 ; 티에닐기 ; 푸릴기 또는 치환체로서 저급 알킬기를 가질 수 있는 테트라졸릴기임]의 기이고 ; 단 R5가 저급 알킬기 일 때, R2는 식 -CH2-A-R6(여기서, A 및 R6는 상기에 정의한 것과 같은)의 기어어야 한다.
  3. 하기 일반식(31)로 표시되는 화합물을 하기 일반식(32)로 표시되는 화합물과 반응 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1a)로 표시되는 디히드로피리딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00054
    상기 식에서, R1및 R4는 각각 저급알킬기이고 ; R2는 저급알킬기 또는 식 -CH2-A-R6[여기서 A는 산소원자 또는 식 -N-R7(여기서 R7은 저급알킬기임)의 기를 가질 수 있는 직쇄 또는 측쇄불포화된탄화수소기이고 ; R6는 히드록실기를 가질 수 있는 페닐기임]의 기이고 ; R3는 니트로기, 1 내지 3개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 할로겐원자로 구성되는 기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 가질 수 있는 페닐기이고 ; E는 저급 알킬렌기이고 ; R14는 페닐환상에 치환체로서 할로겐원자 또는 저급알킬기를 가질 수 있는 페닐기를 치환체로서 가질 수 있는 1, 2, 3, 6-테트라히드로피리딜 ; 또는 R6-(D')0-Y-기[여기서, R6는 상가에서 정의한 바와 같고, D'은 포화된-또는 불포화된 알킬렌기이고 ;O는 0 또는 1이고 ; Y는 산소원자, 유황원자, -N-R7(여기서, R7은 저급알킬기임)의 기 또는 식
    Figure kpo00055
    의 기이다.]의 기이며 ; X1은 할로겐원자이다.
  4. 하기 일반식(36)으로 표시되는 화합물을 하기 일반식(34a)로 표시되는 화합물과 반응 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1b)로 표시되는 디히드로 피리딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00056
    상기 식에서, R1및 R4는 각각 저급알킬기이고 ; R2는 저급알킬기 또는 식 -CH2-A-R6[여기서 A는 산소원자 또는 식 -N-R7(여기서 R7은 저급알킬기임)의 기를 가질 수 있는 직쇄 또는 측쇄 불포화된 탄화수소기이고 ; R6는 히드록실기를 가질 수 있는 페닐기임]의 기이고 ; R3는 니트로기, 1 내지 3개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 할로겐원자로 구성되는 기로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체를 가질 수 있는 페닐기이고 ; D'은 포화된-또는 불포화된 알킬렌기이고 ;0는 0 또는 1이고 ; E는 저급 알킬렌기이고 ; R8은 저급 알콕시기, 할로겐원자, 저급알킬티오기, 히드록실기, 저급 알카노일옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기 및 저급 알콕시-저급 알콕시기로 구성된 기로부터 선태된 1 내지 3개의 치환체를 가질 수 있는 페닐기, 피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 또는 치환체로 저급 알킬기를 가질 수 있는 테트라졸릴기이며 ; X2는 할로겐원자이다.
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