JPS62234083A - 鎮吐薬または精神病治療薬として有用なカルボキサミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は鎮吐薬２よび／または精神病治療薬として有用
である新規なぺ／グアミド類に関し、より詳細には新規
なベンゾフラン−７−カルボキサミド類に関する。

従来技術 鎮吐薬および精神病治療薬の構造と活性の関係を示す論
文は文献中にほとんど見出せない。非常に多くの化学的
に全く異なる化合物が鎮吐薬として個々に使用されてい
る。これはこれらの疾患の生理学的原因が多岐にわたる
ためである。

米国特許第３，３４２．８２６号は有用な精神病治療＄
Ｅよび鎮吐薬である多数のべ／ズアミド誘導体を開示し
ている。スルピリド（＃％１ｐｉｒｉｄｅ）、すなわち
２−メトキシ−Ｎ−（１−エチル−２−ビロリジニルメ
チル）−５−スルファモイルベンズアミドは上記特許に
２いて開示された化合物類の１つである。トミネット（
Ｔ五ｏｔｎｉｎａｔ）の米国特許！３，１７７．２５２
号はメトクロプルアミド（ｔｐｈａｔｏｅｌｏｐｒａｍ
ｉｄａ）　、すなわち４−アミノ−５−クロロー／Ｖ−
（（２−ジエチルアミ／）エチルクー２−メトキシベン
ズアミドを開示して８つ、この化合物は嘔吐を抑えるた
めに臨床上使用されている。

ベンズアミド誘導体は脳のドーパミン受容体を遮断する
ことによって鎮吐薬２よび精神病治療薬として機￥Ｐ、
する。スルピリド、メトクロプルアミド８よび他の従来
のベンズアミド誘導体の投与はプロラクチン放出の増加
２よび錐体外路の副作用を含めたいくつかの望ましくな
い副作用を伴う。

べ／ズアミド誘導体は、ドーパミン受容体の遮断の際に
、プロラクチン放出を調節するプロラクチン放出抑制因
子（ＰＩＦ）の分泌を低下させると考えられる。その結
果、プロラクチ≠ 乳房うつ積の形の乳房肥大、乳汁病出２よび無月経が起
こる。

従って、有効な鎮吐薬２よび精神病治療薬、特に上記の
副作用を示さないこれらの薬剤の出現が望まれる。

問題点を解決するための手段 本発明の主な目的は、鎮吐薬εよび／または精神病治療
薬として有用であるカルボキサミド類、ならびにそれを
含有する医薬組成物を提供することである。

ベンズアミド誘導体の場合に、スルピリドおよびメトク
ロプルアミドの双方におけるカルボキサミド結合に近接
して位置する２−メトキシ基は、良好な抗精神病作用８
よび鎮吐作用を示すのに重要な役割を演じていると思わ
れる。本発明化合物は飽和環または不飽和環中のｒｆｌ
素原子がカルボキサミド結合に近接している点に特徴が
ある。

本発明化合物は一般式（Ｉ）： Ｒ″ ［式中Ｚは置換されたまたは置換されていない飽和もし
くは不飽和の５〜７員環、特にベンゾ［６］７ランまた
はジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン環を完成するのに必要な
炭素原子３よび水素原子を表わし；Ｒ’、Ｒ”　Ｅよび
Ｒ３は同一であるかまたは相異なり、水素原子、低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アミ
ノ基、低級アルキル置換アミン基、アシルアミド基（例
えば炭素原子数１〜６）、スルホンアミド基（例えば炭
素原子数６以下）、ハロゲン原子およびニトロ基から成
る群より選択され；Ａはアミノアルキル基である〕で表
わされる。

式ｆｉｌ中のＡで表わされる基の代表的な例は次式二Ｒ
” −（＝ＣＭ’Ｍ”ｆ−−ＮＲ’Ｒ”　　　　　　　　　
　（Ｖｌ）常トｌ 〔式中Ｗは単結合または飽和もしくは不飽和の３〜８畝
環（好ましくは５員環）を完成するのに必要な炭素原子
２よび水素原子を表わし；Ｙは単結合または飽和もしく
は不飽和の４〜８員環を完成するのに必要な炭素原子お
よび水素原子を表わし；Ｒ６は水素原子、低級アルキル
基、フェニル基、７エナルキル基、フッ素置換アルキル
基（例えばトリフルオロメチル基または２　、２　＋　
２−　）　リフルオロエチル基）、プロパルギル基２よ
びアリル基から成る群より選択され３Ｒ’およびＲ＠は
同一であるかまたは相異なり、水素原子、低級アルキル
基Ｂよび低級ヒドロキシアルキル基から成る群より選択
され；ＭｌおよびＭ２は同一であるかまたは相異なり、
水素原子またはメチル基を表わし、　ｆｌＩ′ｓ；よび
Ｒ”は同一であるかまたは相異なり、低級アルキル基、
シクロアルキル基またはフェナルキル基を表わし；そし
て％はＯまたは１〜３の整数である〕で表わされるもの
である。

より詳細には、Ａは次式： ％式％） （式中Ｒ６、ｎ　７およびＲ″は先に定義した通りであ
る）で表わされる。

本発明はより詳しくは式（ＩＩＩおよびｔｌＩｌｌ　：
ｚ （式中Ｒ”、Ｒ”２よびＨａは先に定義した通りであり
、Ｒｏ、Ｒ”２８よびＲ１１Ｂは水素原子、炭素原子数
１〜３のアルキル基、またはフェニル基から成る群より
選択される）で表わされるベンゾ〔ｂ〕フランカルボキ
サミド２よびジヒドロベンゾ［６）フランカルボキサミ
ド、ならびにそれを含有する医薬組成物に閏する。Ｒ９
、Ｒ”ｆ６よびＲ１１Ｂは２位または３位であり得る。

本発明はさらに詳しくは式ｉｌ＋、　（Ｉｆ）または（
Ｉ［Ｄに２いてＡが式（ｉＶａ）で表わされる化合物、
ならびにその化合物を含有する医薬組成物に関する。Ａ
が式ａｖｔＬ）で表わされ、Ｒ２が塩素原子、アミノ基
または低級アルキル基であって、Ｂ　１　ｉ３よびＲｓ
が水素原子であるか、あるいはＲｓがアミノ基、Ｒ１が
塩素原子、Ｒｓが水素原子である化合物が特に好適であ
る。

本発明化合物の無毒性の薬学的に受容される酸付加塩、
ラセミ体２よび分割された光学異性体も本発明の範囲に
包含される。

発明の構成 上記の式（Ｉｌに関して、より詳細にはＺは飽和または
不飽和の５〜７員の酸素含有墳を完成するのに必要な原
子を表わす。６員環および７員環は機能的であるが、好
適な化合物に３いてＺは２位または３位が低級アルキル
基（例えばメチル基やエチル基）またはフェニル基で置
換されたもしくは置換されていないベンゾ［６）フラン
またはジヒドロベンゾ［６）フラン環な形成する。Ｚが
ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン環を形成するのに必要な原
子を表わす場合、Ｚは式Ｃ１ＬＨ２％（ｓは２〜４）で
表わすことができ、例えば−〇Ｈ，ＣＭ、−１ＣＨｚ　
ＣＨ（ＣＨｓ　）　−１−Ｃｎ、Ｃ（ＣＨ８）、＝、Ｃ
Ｈ（Ｃｌｌ５）　ＣＨｔ−１−ＣＨ，ＣＲＣＡ）　−な
どてあり得る。Ｚがベンゾ７う７ｇＩを形成するのに必
４な原子を表わす場合、Ｚは−ＣＨ−ＣＨ−１−ＣＨ−
ＣＣＨ，−または−〇Ｈ，Ｃ−ＣＨ−であり得る。

またＺは２位または３位にフェニル基を含んでいてもよ
い。

本明細書で用いる１低級アルキル基°なる用語は炭素原
子数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基を含み、例
えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、３−ブ
チル、ｔ−ブチル、アミル、インアミル、露−ヘキシル
などである。

ここで用いる０低級アルコキシ基”なる用語は−０−結
合が付加した上記のアルキル基に相当するアルコキシ基
ヲ含む。

°フェニル基°２よび′７エナルキル基°なる用語はフ
ェニル部分が非置換であるか、またはメチル、エチル、
フロビル、ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード
、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、
アセトアミド、スルファモイル２よびトリフルオロメチ
ルのような置換基で置換された基を含む。フェナルキル
基の例にはべ／ジル、フェネチルおよびフェンプロピル
基が含まれる。

“シクロアルキル基“なる用語は１２個までの炭素原子
（好ましくは４〜８個の炭素原子］をもつシクロアルキ
ル基を含み、例えばシクロブチル、シクロヘキシル、シ
クロペンチル忘ヨヒエチルシクロヘキシルである。

／？　Ｉ　、　Ｒ１またはＲ１で表されるアルキル基の
代表例にはメチル、エチル、舊−プロビル、イープロピ
ルおよびｔ−ブチル基が含まれる。

Ｒ’　、　Ｒ１２よびＢａで表されるハロゲン原子の代
表例にはフッ素、塩素、臭素２よびヨウ素原子が含まれ
る。

Ｒ１、ＢｔまたはＢｍで表わされるアミノ基は非置換ア
ミノ基または式−ＮＲ’Ｒ”　（Ｒ’　ｇよびＢ５は同
一かまたは異なり、水素原子または低級アルキル基であ
る）の置換アミノ基であり得る。あるいはアミノ基は式
−ＮＨＣＯＲ’２よび−ＮＨ３Ｏ，Ｅ’ＣＲ’　は先に
定義した通りである）のアシルアミド基（例えばアセト
アミド）またはスルホンアミド基のような置換アミン基
であってもよい。

Ｒ’、Ｒ”ＥよびＲｓのためのアルコキシ基の代表例に
はメトキシ、エトキシ２よびプロポキシ基が含まれる。

一般式（１〜ＩＩ）に８いて、Ａはアミノアルキル基を
表わす。数種の本発明化合物では、Ａは次の原子配列： を有するアミノアルキル基を表わし、好ましくは上記の
式（■〜ＶＩｊｉ１５よびＸ）の基である。

式ＧＶ）において、Ｗは最適にはピロリジニル環を完成
するのに必要な原子を表わす。特に有利な化合物はＡが
２−ピロリジニルメチル基であるように式ＣＭａ）中の
８６が水素原子を表わすときに得られる。この化合物は
抗精神病作用を示さず、それゆえに抗精神病作用を伴わ
ない鎮吐薬として投与することができる。そのほかに８
６は好ましくはエチル、ぺ／ジル、アリルまたはプロパ
ルギル基である。

式（■に８いて、Ｙはピロリジニル環を完成するのに必
要な原子を表わし、Ｒ６はベンジル基であり得る。

式（ｖＩ）において、ＭｌおよびＭ２は好ましくは水素
原子であり、Ｒ’２よびＨａは両方ともエチルまたは両
方ともヒドロキシエチルであるか、あるいはＲ’２よび
Ｒ８の−万がエチルであって他方がヒドロキシエチルで
ある。

式（■）において、Ｒ１１ｓよびＲ１２は同一であるか
または相異なり、メチル、エチル、インプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチルシ
クロヘキシル、ベンジル、低級アルキル＃Ｌ換ベンジル
、フェネチルまたはフェンプロピル基を表わす。

符に好適な化合物はＡが式（ＩＶ）を有し、Ｗが式（ｌ
Ｖａ）で示すようなピロリジニル環を形成し、そしてＲ
Ｉ％Ｒ”２よびＲ３が次の表： ＲＩ−ＨＥ”−〇Ｌ　　　Ｒ”−Ｈ Ｒ”−ＨＥ”−ＮＨ，Ｅ”−Ｈ Ｒ’ｍＮＨ，Ｒ”ａＣｔ　　　　　　　Ｒ”ａｍＨＲ’
ｍＨＥ”−”ＨＲ”ｍ０ＣＨ。

のように定義される化合物である。

本発明化合物は後述するようにｊｓ　ｖｉｖｏスクリー
ニング試験において抗精神病作用Ｂよび鎮吐作用を示す
。本化合物は非経口投与または経口投与に適する製剤上
の担体と共に配合される。大抵の場合に本化合物は機付
〃０＠、例えば塩酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩の形で使用される。治療上有効な投与量
は約０．０１〜１０■／ｑの範囲であるだろう。

多くの本発明化合物は１個の不整炭素原子を含み、ｄｉ
５よびｔ光字異性体を有する。これらの化合物はｄｔ　
９セミ体として使用するか、あるいはｄ−またはｔ−異
性体を光学的に純粋な出発物質から別々に合成するか、
もしくは慣用方法を用いてラセミ体から分割する。予備
試験において、を−異性体はラセミ体より本活性である
らしいことが注目された。

本発明化合物の代表的な例を次の表に示す。

多くの場合に、本発明化合物はベンゾ〔ｂ〕フラン−７
−カルボ／酸またはジヒドロベンゾ（６）フラン−７−
カルボン酸の塩化物またはエステルと適当なアミンを縮
合させ、カルボキサミドを酸塩として回収することによ
り製造しつる０本化合物の別の製法は適当に置換された
ぺ／シフランカルボン酸を利用し、このベンゾ７う／カ
ルボ／酸とクロル蟻酸エチルを反応させて混合物無水物
を形成し、その後この無水物をアミンの溶液（例えばジ
クロルメタン中）と反応させる。この方法はカルボン酸
がアミンと競合してカルボキシル基と反応しつる１個以
上の置換基（例えばアミノ基）を含む場合に、本発明化
合物の合成を単純化する。

カルボキサミド類の４つの合成方法を以下に記載する。

本発明に従ってベンゾフランカルボΦサミド類を製造す
るためのベンゾフラン−７−カルボン酸エステル（ｒＪ
塩化物に転化しつる）の合成は反応式Ｉに従って進行す
る。

反応式■ （２１Ｘ”　−ＣＭ、　　　　　　　　　　　　　　　
（３１＜４＋　Ｙ−ＣＨ。

（５）Ｙ鱈０ （７１Ｘ’審ＯＨ１９＋ （８）Ｘ亀−Ｃｔ 本発明化合物は市販されている置換または非置換サリチ
ル酸から製造することができる。反応式１式％ 置換もしくは非置換ベンゾフラン−７−カルボキサミド
はサリチル酸（１）を触媒としての硫酸の存在下にメタ
ノールで処理してメチルエステル（２）を製造し、その
エステルに）を炭酸カリウム含有アセトン中でハロゲン
化アリルによるフェノキシトイオンの求核置換によって
アルキル化して９０％以上の収率で中間体（３）を得る
ことにより、サリチル酸（１）から合成される。２−非
置換誘導体は臭化アリルによる求核置換により製造しつ
る。２−または３−アルキル置換誘導体は３−クロロ−
２−アルキルプロペンまたは３−クロロ−３−アルキル
プロペンと反応させることにより製造しつる。生成物は
不純物が少なく、精製することなく次の反応に使用され
る。

アルゴン雰囲気下で溶剤を用いないで（方法Ａ〕−また
はＮ、Ｎ−ジメチルアニリンを用いて（方法Ｂ）中間体
（３）を約２００”ＣＫ加熱してクライゼン転位を行う
ことにより、化合物（４）が製造される。

後記の表■はこの方法により８種類の中間体（化合物４
ａ〜４ｈ）・を得るためのクライゼン転位条件を要約す
るものであり、関係する分析データを提供する。化合物
（４／）Ｂよび（４ｇ）を蒸留すると混合物が生成し、
これは恐らくさらに転位が起こってパラ異性体が生成す
るためと思われる。反応混合物（４ｇ）のクロマトグラ
フィーは目的化合物（４ｇ）のｔｌかに３．７％の収率
でｐ−異性体をもたらした。

化合物（４ｆ）をカラムクロマトグラフィーにかけると
、化合物（４ｆ）を含む４種類の生成物が単離された。

表 ４ａ　　　ＨＨＨＡ　　　　１９５−２００　　　１６
４ｂ　　　ＨＢｙ　　　　ＨＡ　　　　１９０　　　　
　　２０４ｃ　　　ＨＣＬ　　　ＨＡ　　　　２００　
　　　　　２０４ｄ　　　ＨＦ　　　　ＨＡ　　　　１
９０−２００　　　２０４ａ　　　ＨＯＣＨ，ＨＡ　　
　　２０５　　　　　　６４４／　　　ＣＬＨＨＡ　　
　　２００　　　　　　３８Ｂ　　　　１９０−２０５
　　　２０ ４Ｑ　　　ＯＣＨ，ＨＨＢ　　　　１９０−２０５　　
　１８４ｈ　　　ＨＨＣＨ，Ａ　　　　２００　　　　
　　　１８９２．５　　８Ｏ−９５（０，０２）　　　
　　　Ｃ＋ｔＨｒｔＯｓ８９．４　　　１１０　１２６
（０，２５−０，５）　　　Ｃｌ１Ｈ１ＩＢｒＯｓ８８
．５　　１３０　１３６（３，５）　　　　ＣＩＩＨ１
ＩＣ２Ｏｓ８８．０　　８３−８９（１，０）　　　　
　　Ｃ，、右、Ｆｏ。

８７．０　　１４２−１４４（３，０）　　　　ＣｚＩ
ＨＩ４０＋３２．９　　１１７−１２１　　　　　　　
　　Ｃ，、Ｈｌ、Ｃ，ω。

７１．１ ５９．５　　５５−５８（融点）　　　　Ｃ□Ｍ１４０
゜９０．８　　１０２−１０８（３，０）　　　　　Ｃ
，ｔＨ＋＜Ｏｈ中間体（４１をエチルエーテル−水中で
室温においてＣ）ａ　Ｏ＜　／　Ａ’　ａ　Ｉ　Ｏ４と
の反応により酸化すると、対応するアルデヒドまたはケ
トン（５）が非常に高収率で製造される。アルデヒド８
よびケトン（５）は不安定であるので精製することなく
次の工程（酸触媒による環化）（使用する。

アルデヒドまたはケトンを環化して化合物（６）を製造
するために酸触媒を便用する。好適な酸触媒はアンバー
リスト−、￥Ｎ１０］０またはトリプルオロ酢ＮＣＴＦ
Ａ）である。ＴＦＡは反応時間が比較的短くまた副生物
がほとんど生成しないのでより好適である。どちらかの
触媒を便用することにより、フェノール性ヒドロキシル
基がアルデヒドを攻燈してヘミアセタールを形成し、こ
れは水を失ってベンゾフランエステル（６１をもたらす
。

下記の表置は反応式■によって製造された６種類のベン
ゾフラン−７−カルボン酸エステルの分析データを提供
する。

表　　Ｉ ％ ′＾ ）ｏ： １から１／３） ６ｅ　ＨＣＬ　ＨＣＨｔＣ４ ＴＦＡ／還流　　ＣＨ，Ｃ４ ６ｄ　　　　　ＨＦ　　　　ＨＴＦＡ／デｔ　　　　　
ＣＨ，ＣＬ。

６／　　　　　ＣＬ　　　　ＨＨＴＦＡ／ｒｔ　　　　
　ＣＨ，Ｃｌ４６ｈ　　　　ＨＨＣＨ，アンバーリスト
　　ＥｔＯＡｃ／ヘキづＪＮｌｏｌｏ　　　　ン（１／
９） ）　　　　　　　　５０．７　　　　液体　　　　Ｃ１
゜Ｈ，０゜−６２，４１５６−１５８Ｃ１ｏＨ，ＢｒＯ
。

−３２，３１０５−１０６Ｃ，。Ｈ，Ｃ１Ｏ。

−５４，０液体　　　Ｃ□Ｈ１゜Ｏ８ エステル（６１は酸（７）に転化し、そして酸（７１か
ら酸塩化物（８）に容易に転化することができる。酸塩
化物（８）とアミン（例えば反応式■で例示したような
２−アミノメチル−１−エチルピロリジン）との反応は
困難なく７−カルボキサミド（９）を与える。

下記の表■は反応式Ｉによって製造された本発明の６種
類のベンゾ（６］フラン−７−カルボキサミドの分析デ
ータを示す。

凋 化合物　　Ｒ”　　　Ｒ”　　　Ｘ意　　　塩　　　　
　　？９ａ　　　　ＨＩＩ　　　Ｈ１，５Ｃ，Ｈ４０４
２−９６ＨＢｙ　　　　　ＨＥｔ０ ９ｃ　　　　ＨＣ１ＨＯ，５ＣａＨ４０，２−Ｃ，Ｈ，
０，２− ９ｄ　　　　ＨＦ　　　ＨＣ，Ｉｆ４０４　　　　２−
ＬＡｆ　　　ＣＬ　　　ＨＨ１，２５Ｇ、＃、０．　　
２−９ｈ　　　　ＨＨＣＨｓ　　　　− 憂４ｈ　　Ｃ４Ｍ４０．　＝フマル酸塩、結晶 穿削 ブタノ ４ｃ／ヘキサン　　４９．７　　　８１−８３　　　　
　　　０，６Ｍ、、ＢｔＮ、ＯＨブタノ ブタ／ ブタノ ブタノ −５Ｌ１　　　　液体　　　　　Ｃ，、ＨｎＮ、Ｏ。

窒素含有化合物はＣ，Ｈ，ＮＴ／Ｃついて分析し、上記
の反応式Ｉは５−クロロ−Ｎ−Ｃ１−エチル−２−ピロ
リジニルメチル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−７−カルボキサ
ミドフマル酸塩（化合物９ｅ）の合成に関する陵記の合
成実施例１でより詳しく説明する。

下記の反応式［〜■はジヒドロベンゾ（６１７ラン一７
−カルボキサミドリ合戊な示す。

２−アルキル−２，３−ジヒドロベンツ〔ｂ〕フラン誘
導体の合成に特に有用な反応式附は、次のように反応式
■のクライゼン転位生成物（４１から進行する。

反応式■ Ｘ！ （１１）　！”　−ＣＨ５（１３） ＜１２）Ｘ鳳−Ｈ 中間体（１０）は暗所で乾燥ＴＨＦ中生成物（４１と酢
酸第二水銀とを反応させることにより得られる。

中間体（１０）を３Ｎ　ＮａＯＨ中水素化ホ９素ナトリ
ウムで還元してカラムクロマトグラフィーＫかｆｆルト
、ジヒドロベンゾ［６）フラン−７−カルボ／酸エステ
ル（１１）が得られる。このエステルを対応する酸塩化
物に転化し、適当なアミンと反応させると化合物（１３
）のようなジヒドロベンゾ〔ｂ〕フランが生成する。下
記の表■は反応式■によって得られたジヒドロベンゾ〔
ｂ〕７ランエステルα１の分析データを提供する。

表 Ｘ。

キサニ １１ａ　　　ＨＯＣＨ，Ｈヘキサ二 １１／　　　ＣＬ　　　ＨＨヘキサ二 １１ｇ　　ＯＣＨ，ＨＨＣＨ，Ｃ１，−一。≦ その他の化合物はＣ，Ｈのみ分析し友。

５４．０　　　油状物　　　　Ｃ，ｌＨ，ｔＯ。

４７．２　　　　６７−６８　　　　　　　Ｃ，ＩＨ，
、Ｂデ０゜６８．３　　　７５−７７　　　　　０．、
Ｈ，４０゜７１−９　　　７７　８０　　　　　ＣｎＨ
ｎＣ１Ｏｍ６３．２　　　６５．５−６８．５　　　　
Ｃ□ＩＬ４０Ｍ５３．０　　　油状物　　　　Ｃ，、Ｈ
，，０゜【素含有化合物はＣ，Ｈ，Ｈについて分析し、
置換基は出発物質として適当な置換サリチル酸を選択す
るか、またはベンゾフランカルボン酸を適当な求電子試
薬と反応させろことによりベンゼン環に導入することが
できる。例えば、４−クロロ誘導体（１２／）を塩化ス
ルフリルで室温において塩素化すると５４％の収率で４
，５−ジクロロ誘導体（１２ｉ）　（表Ｖ参照）が得ら
れる。化合物（１２／）を還流ＨＮＯ，１ＴＦＡ中でニ
トロ化すると中くらいの収率で４−クロロ−５−二トロ
誘導体（１２ｊ）が得られる。一般にはアミンと縮合さ
せる前に求電子置換を行うことが望ましい。その他の修
飾は縮合後に行われ、それについては後述する。

下記の表Ｖは反応式ｌによって製造された７８！類のジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸誘導体のためのエ
ステル（１１）の加水分解／置換反応条件、収率２よび
融点を示す。カルボキサミド（１３）は酸塩化物または
エステル（１１）を適当なアミン（化合物（１３）の場
合は２−アミノメチル−１−エチルビロリジ／）と加熱
して反応させることにより製造される。大抵の場合、カ
ルボキサミドはそれらの７マル酸塩として最も有利に単
雛される。

貴 化合物　　Ｒｔ　　　Ｒｔ　　　ｚｘ　　　　反応条件
１２ａ　　　ＨＨＨ１０％ＮａＯＨ １２６ＨＥデ　　　　　ＨＫＯＨ／ＣＨ，ＯＨ／Ｈ，０
１２＃ＨＯＣＨ＠　　Ｈ １２／　　　ＣＬ　　ＨＨ １２Ｑ　　　ＯＣＲ，ＨＨ １２（Ｃ１ＣＬ　　　ＨＳＯ，Ｃｌ４ １２ｊＣＬ　　Ｎｏ、　　　ＩＩ　　　ＨＮＯ，／ＴＦ
Ａ再結晶 溶剤　　　　収率（％）　　　　融点（’Ｃ）−９６，
５油状物 −９５，３２０６−２０９ −９５，６１２２−１２４ −９９，０２１０−２１３ −９６，５２０９−２１１ ＥｔＯＡａ　　　　　５４．３　　　　　２０４−２０
７ＥｔＯＡａ　　　　　３４．８　　　　　１９３−１
９７反応式ｌＩは４−クロロ−Ｎ−（１−エチル−２−
ビロリジニルメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［６］フラン−７−カルボキサミドフマル酸塩（
化合物１３ｆ）の合成に関して合成実施例２でより詳し
く説明する。下記の表■は本発明による数種のジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボキサミド類の分析データを示
す。

表　　“ １３αＨＨＭＡ　　−− １３ｂ　　　　　ＨＥデ　　　　ＨＥ　　　　　ＩｒＣ
１ＣＨ，Ｃ１４／＾峡１辷１３ａ　ＨＯＣＲ＠　ＨＢ　
Ｃ４Ｈ４０４”　−１３／　　　ＣＬ　　　ＨＨＡ　　
　Ｃ４Ｈ，０４２−ブタノン１３、　　　ＯＣＨ，ＨＨ
Ａ　　　Ｃ，Ｈ４０４２−ブタノン１３４　　　　ＨＨ
ＣＨ，Ｅ　　　　Ｃ，Ｈ４０，ＥｔＯＨｆＦ＋トン１３
ｉ　　　ＣＬ　　　ＣＬ　　　ＨＡ　　　Ｃ，Ｈ，０４
２−ブタノン１３３　ＣＬ　ＮＯ，ＨＡ　　−− １３＆　　　Ｃ１ＮＨ，ＨＰｄ／ＣＣ４Ｈ，０，アセト
ン素 ７６．５　　　　油状物　　　　ＣＩＪＨＮ、０゜〆　
　　５３．２　　　　　１６８−１７０　　　　　　　
ＣｎＨｕＥデＮ、０．、ＨＣｌ６２．８　　　１４３．
５−１４５　　　　Ｃｓ５ＨｎＮｔＯ，、、ＣａＨ＊Ｏ
＋４５．２　　　１６３　１６４．５　　　　ＣｎＨｎ
ＣＩＮｔＯｔ、Ｃｄ１ａＯ＋３３．３　　　１４４−１
４７　　　　Ｃ１，Ｈ，Ｎ、０．、Ｃ，Ｈ，０４４２，
３１５８−１６０Ｃ，、Ｈ，７１／！０．、Ｃ，Ｈ，０
゜３７．３　　　１５７−１５９　　　　Ｃ，？Ｈ，１
Ｃ１Ｎ、０．．Ｃ，Ｈ４０゜８７．９　　固体　　ＣＩ
、Ｈ２１ＣＤＩ、０゜３　１−２　　　　　　　１６　
５−１　６　８　　　　　　　　　Ｃ１テＨ，４Ｃｌノ
ＩｓＯ！　−Ｃ４Ｈ４０４含有化合物はＣ，Ｈ，Ｈにつ
いて分析し、２．３−ジヒドロペンツ〔ｂ〕フラン−７
−カルボン酸（１５）４’！反応式■に従って２，３−
ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン（１４）をＴＭＨ：ＤＡ／
ヘキサン中室＆　Ｋ　Ｂいて外−ブチルリチウムでリチ
ウム化し、続いてドライアイスで急冷し、濃ＨＣ１で酸
性化することにより製造される。

反応式■ （１５ａ）Ｒ”−Ｈ （１５＆）Ｅ”−Ｂデ （１５ｃ）　Ｒ”＝ＣＬ （１５ｋ）　Ｒ”−Ｎｏ。

Ｒ＆ （１６ａ）Ｒ”−Ｈ （１６＆）Ｒ”−Ｂデ （１６ｃ）　Ｒ”−ＣＬ （１６＆）　Ｒ”−Ｎｏ。

ＮＨ−（１６□） （１−Ｒ坊ＣＱ　ＣＨ。

（１６％）Ｒ■Ｓｏ、ＣＨｌ 酸（１５ａ）は他の５−！を換誘導体の出現物質として
役立つ、微量の鉄を含む酢酸中臭素で（１５ｇ）を臭素
化すると５−ブロム誘導体（１５＆）が得られる。

Ｎ＠に８いて塩化スルフリルで（１５ａ）を塩素化する
と５−クロル誘導体（１５Ｇ）が得られる。０℃から呈
温までの温度でＨＮＯＪＴＦＡ　７２用いて（１５ｇ）
をニトロ化するか、あるいは７０℃で酢酸中のＨＮＯ，
を用いて（１５ａ）をニトロ化することにより。

５−二トロ銹導体（１５＆）が得られる。

他の修飾はアミンとの縮合後に行われる。特に。

、５−＝）口線導体は接触還元して５−アミノ銹導体に
転化することができる。５−アミン化合物のアセチル化
またはスルホニル化は対応するアシルアミド８よびスル
ホンアミドをもたらす。これらの化合物はそれらの融点
８よび分析データと共に下記の表■に示す。反応は後記
の合成実施例５゜６３よび７で説明する。

表　　■ １６８Ｈ１，５Ｃａ＆　０４　　　　　２−ブタノン　
　　４９．７１６６　　　Ｂｙ　　　　　　Ｃ，Ｈ４０
４２−ブタノン　　　４１．１１６６　　　ＣＪＬ　　
　　　　１．５　Ｃ４Ｈ４０４２−ブタノン　　　４２
．９１６＆　　　Ｎｏ、　　　　　ＨＣｌ　　　　　　
　　　２−ブタノン　　　５６．２１６１　　　Ｎ、馬
　　　　Ｃ４Ｈ４０ｉ−０５鳥０　２−ブタノン　　　
４１．４１６惰ＮＨＣＯＣＨ，Ｃ，Ｈ，０，ＥｔＯＨ６
３，４１６％ＮＩＰＩＯ，ＣＨ，−ＥｔＯＨ７４，６４
４Ｃ，Ｈ４０，＝７マル酸酸 塩点（’Ｃ）　　　　　　　分析用分子式”１５１−１
５２．５　　　　Ｃ１，ＨｎＮ、０．、Ｌ５Ｃ，Ｈ，０
４１６０−１６１，５Ｃ１＠Ｈ，、ＥｒＮ、Ｏｆ、Ｃ，
Ｈ，０゜１４９−１５０　　　　　Ｃｓ。Ｈ，、Ｃ描Ｑ
ｔ、１．５Ｃ４Ｈ４へ２０６．５−２０８．５　　　Ｃ
，６馬、Ｎ、Ｏ，、ＨＣｌ９８−１０１　　　　　　Ｃ
，、Ｈ，、Ｎ、０．、　Ｃ，属０．．０５Ｈ，０１７９
−１ｇ　ｌ　　　　　Ｃ，、＆、Ｎ、０．　、　Ｃ４Ｈ
，０４１８０−１８２Ｃ，、Ｈｆ１Ｎ、０．Ｓ化合物は
Ｃ％Ｈ１Ｈについて分析し、 反応式■は２，３−ジヒドロベンゾ（６）フラン−７−
カルボン酸（１５ａ）ｇよびその５−ブロム誘導体と５
−二トロ誘導体に関して後記の合成実施例３でより詳し
く説明する。

ジヒドロベンゾ７ランー７−カルボキサミドはまた２、
６−ジプロ、モフェノールから次の反応式■により得ら
れる。

反応式■ ］、　５ｏｃｔ。

２、　ＨＪ”’■ 反応式■は１，２−ジブロモエタンとの反応による２、
６−ジブロモフェノール（１８）のアルキル化を経て進
行し、臭化フェニルオキシエチル（１９）を得る。この
臭化物（１９）を５−プチルリチ９ムで７ム化し、ドラ
イアイスで急冷し、酸性化す二により、２，３−ジヒド
ロベンゾ［６）フラー−カルホンＩ！２　（２０）を得
る。その後、この酸１化物に転化し、適当なアミンと反
応させてゴキサミドを得る。

；式■は５−メチル−■−（１−エチル−２＝　ＩＪ　
シニルメチル）−２，３−ジヒドロベ／］フランー７−
カルポキサミド塩酸塩（２１）をこの反応経路で製造す
る後記の合成実施例４でさらに詳しく説明する。

反応式■はまた縮合された酸素含有環が１．２−ジブロ
モエタンの代わりに１，３−ジブロモプロパンまたは１
，４−ジブロモブタンと反応することによって６員環ま
た（エフ員環を形成するカルボキサミド類を装造するの
に有用である。これらの環はカルボン酸エステルをＤＤ
Ｑ＜２．３−ジクロロ−５、６−シシアノー１，４−ベ
ンゾキノン）のような脱水素剤で脱水素することにより
、不飽和誘導体とすることができる。

符に有用なカルボキサミドは４−アミノ−５−クロロ−
２，３−ジヒドロベン−／　Ｃ６１７ランー７−カルボ
ン酸から製造される。このカルボン酸は次の反応式Ｖに
よって得られる。

反応式Ｖ ＊ＤＥＡＤ−ジエチルアゾジカルボキシレート本発明化
合物のアミド部分は、市販のアミン類または既仰合成法
により製造できるアミン類を反応させることにより得ら
れる。Ａが式Φｇ）で表わされ、Ｒ６が水素原子である
本化合物を製造する際罠有用な２−アミノメチルピロリ
ジンの製法は、英国特許＠１４８１２５１号に記載され
ている。

二の方法はオートクＶ−ブ水素添加を必要とする。

−、ＩＪの合成法は反応式■に示す。この合成法ではア
ミンのトリチル誘導体をプロリンから製造し、そ−て安
息香酸誘導体とカップリングさせる。その後Ｎ−トリチ
ル保獲基を例えばエタノール中の塩１により加水分解す
る。この合成法は出発物質と−てＤ−またを工Ｌ−プロ
リンを使用してＤ−また−ＬＬ−異性体を製造する場合
に使用できるので有１である。

反応式■ 式（Ｖｌｌ）に相当するアミンの製法は米国特許第４２
０７３２７号２よび同＠４３０９５５２号に記載されて
いる。ｎ６　（例えば式■α中）がプロパルギル基であ
る場合そのアミンは反応式鴇によって得られる。

反応式■ Ａが式（ＸＩで表わされる場合、本化合物は欧州特許出
砿第１５８５３２号に記載の合成法に類似した方法で、
ベンゾ［６）フラ／−７−カルボ／酸、ｆたはジヒドロ
ベニ／７／’（：６）フラン−７−カルボン［。

酸塩化物、もしくはエステルを３−アミノキヌクリジン
と縮合させることにより製造される。酸、酸塩化物また
はエステルは上記の式（りにＳいて示したようにベンゾ
フラン核が置換されていてもよい。

実施例 前記の合成法は次の非制限的合成実施例によりさらに詳
しく説明する。

（２ｃ）の製造 ５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸１００ｇ（０，５
７モルン、濃ＨｘＳＣｈ　２０ゴ２よび乾燥メタノール
２００ｄの混合物を速流下に２２時間加熱した。次に、
追加の製電Ｓｏ、５−を加えてさらに２４時間加熱した
。溶媒を減圧下に蒸発さぞ、得られた残留物を飽和Ｎα
、ＣＯ，水浴液に注入し、ＣＨ＊ＣＬｔ　（２Ｘ　４０
０　ｍｌ　）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎ匂Ｓ
Ｏ４で乾燥し、蒸発させて白色固体の目的化合物１００
．５ｇ（収率９４．８％）を得た。融点４４〜４６℃。

ＩＲ（ヌジョール）１６８０（エステル）―−１゜ＮＭ
　Ｒ（ＣＤ　ＣＡｓ　）６１０．６０（ｓ、ＩＨ，０ｆ
ｆ）、７．７３　（ｄ　、Ｉ　Ｈ−ＪＢに−３Ｈｇ　、
Ｈｃ）、？、３３（２個のｄ　、１Ｈ９Ｊ　　−９ｎｇ
　−ＨＢ）、　６．８７　（ｄ　−ＩＨ−Ｅ ＨＡ）、２よび３．９２（ｇ　、３Ｈ，ＣＨＪ。

乾燥アセトン７５〇−中の５−クロロ−２−とドロキシ
安息香酸メチル（２１）　４５．０　、ｌ／　（０，２
４モル）、臭化アリル６２．６Ｈ１（０，７５モ＃）Ｅ
よび粉砕炭酸カリワム６６．６７１１（０，４８モル）
の混合物を速流下で２時間半加熱した。無機塩を戸云し
、Ｐ液中の溶媒と過剰の臭化アリルを蒸発乾固させて、
白色固体の化合物（３Ｃ）を定量的に得た。融点２５〜
２６℃。

ＩＲ（、ヌジョール）１７３８（エステル）σ−１゜Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１，）δ７．６３（ｄ、ＩＨ，Ｊ１３に−
３Ｈｚ　２％　）、７．２７（２個のｄ　＃　ＩＨＩ　
ＪＡＢｍ９Ｈｇ　。

ＨＢ）、６．７７（ｄ、１＃、ＨＡ）、６．３０−６．
４７　（帽３Ｍ、オレフィン性プロトｙ）ｇよび３．８
７　（ｓ　、　３ｆｆ。

ＣＨ，）。

２−アリルオキシ−５−クロロ安息香酸メチル（３ａ）
　７６．６６　ｇ　（０，３４モル）を溶媒の不在下に
アルゴン雰囲気下２００℃で２０時間加熱した。

暗褐色の液体を蒸留して生成物（４ａ）、６７．９１！
（８８，５％）を澄明な液体として得た。非点１３０〜
１３６℃（３，４トル）。

ＩＲ（正味）１６７５（エステル）　Ｃ１ｎ　−’　ａ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）ｍｌ　ｏ、ｓ　Ｏ（ｇ　＊　Ｉ　
Ｎ　、ＯＨ）　。

７．２０　（ｄ　、１＃、Ｊ−３Ｈｚ　、芳香族１０ド
ア）、７．１３（ｔｔ　、１ｇｅ芳香族プロトンン、６
．２３−４．８０（駕。

３Ｍ、オレフィン性プロトン）、３．９０　（ｓ　、　
３Ｈ，ＣＨ＊ン、および３．３２　（ｄ　、　２Ｈａ　
／ｌＩ１６Ｈｇ　ｌ　ＣＨ，）。

５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（２−７０ベニル〕
安息香酸メチル（４ｃ）　２２．７　ｇ　（０，１モル
）、エーテル４ＱＱｌｌｔｇよび水４００１１ｔの混合
′吻に四酸化オスミ９ム１．０　＃　（３，９ミリモル
）を加えた。室温で５分間撹拌後、過ヨウ素酸ナトリウ
ム４７．０６ｇ（０，２２モル）を少量ずつ加えた。

この混合物を室温でさらに２１Ｕｆ間撹拌し１次いでＸ
８０ｏｍ中に注入した。相を分＃！させ、水相はエチル
エーテル（２Ｘ　４００１７）で抽出した。

有機Ｎを合わせ、無水Ｎａｐ！１０４で乾燥し、フロリ
シル（Ｆｌｏｒｉｍｔｌ　）　８５　ｇのカラムにより
一過して無機不純物を除いた。エーテルを蒸発させて褐
色固体の化合物（５ｃ）を定量的に得た。融点４９〜５
９℃（吸湿性であると思われた）、粗生成物はｆＩｌｔ
製することなく次の灰石に使用した。

ＮＭＲ（ｃｎｃｔｓ）δ１０．９０＜ａ、ＩＨ，ＯＨ）
。

９．６７（ｇ　、ＩＨ，Ｊ−１，５Ｈｚ、ＣＨＯ）、７
．７０（ｄ。

ＩＨ，１ｍ３Ｈｚ、芳香族プロトン）、？、２３（ｄ、
Ｉｆｆ。

芳香族プロトン）、３．９７　（ｓ　、　３Ｈ，ＣＨｓ
）ｊｉ５よび３−７０　（ｄ　ｔ　２　Ｈ−ＣＨｔ　）
４１−４７−カルポメトキシー５−クロロペンツｂフラ
ン（６ａ）の製造 ３−カルボメトキシ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェ
ニルアセトアルデヒド（５Ｃ）５．２０ｇ（２２，７ミ
リモル）のトリフルオロ酢酸（２５１Ｅｊ）溶液をアル
ゴン下に２時間速流し、その後飽和Ｎａ１ＣＯ畠中に注
入した。得られた沈殿物をＦ取し、カラムクロマトグラ
フィー（１００％ｃｇ、ｃｔりで精製してクリーム色固
体の化合物（６ｃ）３．０２ｇ（６３，２％）を得た。

分析用試料はエチルエーテルから再結晶した。融点１４
４〜１４５℃。

ＩＲ（ヌジョール）１７１０（ｚステル）ｃＩｎ−’。

ＮＪ／　Ｒ（ＣＪ）ＣＡｍ　）δ７．８７６．７０（ｍ
、４ｆｆ、芳香族プロトン）８よび４．０　（ａ　、　
３Ｈ、ＣＨＢ　）。

元素分析（Ｃ＋。Ｈ，Ｃ１０１）　：　Ｃ、５７，０３
ｉ　Ｈ，３，３５。

実測値：Ｃ，５７，０３；ｆｆ、３．４８゜水性メタノ
ール（ＣＭ、ＯＨ／Ｈ，Ｏ−３／２　）　１００　ｄ中
の水酸化カリワム３．２２ｇを含む７−カルポメトキシ
ー５−クロロベンゾ［６）フラン（６ｃ）３．０２ｇ（
１４，３ミＩＪモル）の溶液を室温で一晩偉拌した。こ
の混合物を減圧下に濃縮した。残留物を濃ＨＣ１で約ｐ
Ｈ１！ｆ−ａ性化し、冷蔵庫内で数時間冷却し、−過し
て灰白色固体の化合物（７（＋）２．６５ｇ（９４，３
％）を得た。融点２１２〜２１５℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄ、ン　δ８．０−６．８７　（ｓ
、５Ｈ。

芳香族プロトン８よびＯＨ）。

トルエン９０ｍ？ｊ中の５−クロロベン’／　［６３７
ランー７−カルボンｔｊＲ（７ｇ）　４．４１１１　（
２２，４ミリモル）Ｓよび塩化チオニル６．５１１１ｊ
（８９，１ミリモル）の混合物を還流下で２時間半加熱
した。溶媒２よび過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し
て黄色固体の対応する７−カルボ／酸塩化物（８ｃ）を
得た。この酸塩化物を塩化メチレン９０１１１１ｊに溶
解し、水浴中で０℃に冷却した。この溶液に塩化メチレ
ン２０ＩＬｌ中の２−アミノメチル−１−エチルピロリ
ジン２．ｓｓＩ！（ｚｚ、４ミリモル）を滴下した。黄
色の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで１０％ＮａＯＨ９
０１Ｌｌ中に注いだ０層を分離さぜ、有機層を無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて遊離塩基として目的生成
物（９ｇ）　６．４６１　（９４，０％）を得た。この
カルボキサミドは無水エタノール１００−中の遊離塩基
にフマル酸１当量を加えることにより、そのフマル酸塩
として都合よく単離される。

室温で１時間撹拌した後、溶液が小容量になるまで濃縮
し、これをアセト／で細かくすりつぶし。

冷蔵庫内で短時間冷却し、固体なＦ取し、灰白色の化合
物（９ｇ）　７．６４１１　（８０，７％）を得た。分
析用試料は舊−ブタノンから再結晶することにより！ｉ
ｌｌ！ｌ１ｌｌシた。融点１２６．５〜１２８．５℃。

ＮＭＲ（ＤＭ　Ｓ　Ｏｄｏ　）δ８．７０（＠広＃　、
ＩＨ。

Ｄ、Ｏと交換可能、　ＮＨ）、８．０　（ｄ　、　Ｉ　
Ｈ、Ｊ−２Ｈｚ。

芳香族プロトン）、７．７７（ｄ、１＃、芳香族プロト
ン）、７．５７（ｄ、Ｉｆｆ、芳香族プロトン）、７．
２０（Ｉｌｌ’！広ａ　、　ＤＩＯと交換可能ｅ　２Ｃ
ＯＯＨ）。

６．９３（ｄ、Ｉｆｆ、芳香族プロトン）、１５．４７
（２゜２Ｈ，２ＣＨ）％３．７０−１．６０　（惰、ｌ
ｉｎ、ｓｃＨ。

２よびＣＨＮ）、８よび１−２０　（ｔ　、　３Ｈ，Ｊ
−７Ｈｚ。

ｃ’Ｈ，）。

元素分析（ＣＩ、Ｈ，。ＣＡＮ、０．・ＣＪｒａＯａ）
　：Ｃ，５６，８１ＨＨ，５゜４８；Ｎ、６．６２．実
測値：Ｃ，５？、１１．ｆｆ。

５．５２：Ａｆ、６．５２゜ （２ｆ）の製造 メｌ／−に４００ｗＬｌ中の４−クロロ−２−ヒドロキ
シ安息香酸２０１／（１，１６モル）および濃硫酸４０
５１４の混合物をｌ１１ｆＩＬ下で２０時時間別熱した
。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ＠
水溶液中に注入し、その後エチルエーテル（３ｘ５００
ｊｔｊ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ１ＳＯ
４で乾燥し、蒸発させて油状物の化合’ｉｆ！ｔ　（２
７）　１９１．６９　（収率８８．６％）を得た。

これは精製することなく次の反応に使用した。

ＩＲ（正味）３１５０＜ＯＨ）、１７２Ｂ＜Ｃ−０）、
Ｂよび１６７８　（Ｃ麟０　）　ｃｔｐｒ　−’　ｅＡ
／　Ａｆ　Ｒ（ＣＤ　ＣＡｓ　）δ１０．２７（幅広＃
、ＩＨ，ＯＨ）。

７．４７　（ｄ　ａ　Ｉ　ＨｊＪＢｃ−８ＨＥ　、Ｈｅ
　−６，８０（ｄ　ａｌ　ｇ　ｔ　ＪＡＢ　＝　ｚ　Ｈ
ｇ　ｅ　＃Ａ　）、６．６３（２個のｄ　、ＩＨ。

ＨＥ）、２よび３，８５　（＃　、　３Ｈ、ＣＨ，）。

乾燥アセトン１５００１１１１ｊ中の４−クロロ−２−
ヒトｏキー７安息香酸／＋ル（２／）　９６．３　ｇ（
０，５２モル）、臭化アリル１３４１７（１，５５モル
）Ｓよび粉砕炭酸カリクム１０７，９（０，７７モル）
の混合物を速流下で２０時間加熱した。無機塩を戸去し
、溶媒および過剰の臭化アリルを蒸発させて黄色固体の
化合物（３／）１１７ｇ（収４９９．６％〕を得た。＃
１点４７〜５５℃。

ＮＡｆ　Ｒ（ＣＤ　ＣＡｍ　）δ’１．７３（ｄ、ＩＨ
，Ｊ麿ｆ３１１ｇｍ芳香族プロトン、Ｃｔに対してメタ
位）、６．９７（ｓ、２／ｆ、芳香族プロトン、ｃｔに
対してアルファ位）、６．４０−５．１７（ｍ＋３ｆｆ
ｅオレフイン性プロトン）　−４，５７（愼ｅ　２　Ｈ
ｅ　ＣＨＪ　ｈよび３．９゜（ａ　＃　３　Ｈ＊　ＣＨ
ｔ　）＠ ｃ、　　４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（２−ブロ
ヘニル）安息香酸メチル（４ｆ）の製造Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン１００−中の２−アリルオキシ−４−クロロ
安息香酸メチル（３ｆ）５０．６ｇ（０，２２モル）の
溶液をアルゴン下油浴中１９０〜２０５℃で２０時間加
熱した。溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃ４／ヘキサン）でＷｉｔ！
！して非常に軽い油状物とシテ化合物（４／）　３６．
０ｇ＜　７１．１％）を得た。

ＩＲ（ｘジｑ−ル）１６６５（ＣｍＯ）ＣＩＩＩ−”＊
７Ｖ　Ｍ　Ｉｔ　（ＣＤ　Ｃ４）δ１１．２３　（ａ　
、　１＃、　ＯＨ）、７．４７　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ，！
−９Ｈｚ　、芳香族プｏトｙ、ｃｔに対してメタ位）、
６．７７（ｄ、ＩＨ，芳香族プロトン、Ｃｔに対してア
ルファ位）　、　６．１７−４．７７（濯、３Ｈ，オレ
フィン性プロトン）、３．８７（ａ　、　　３Ｈ，ＣＨ
，）ｇよび３．５０　（ｍ　、　２　Ｈ−ＣＨｔ　）ｅ
の製造 ＴＨＦ６０１１を中の４−クロロ−２−ヒドロキシ−３
−（２−７”ロベニル）安息香酸メチル（４ｆ）４．１
７Ｉｊ（１８，４ミリモル）２よび酢１１！第二水銀５
．８６ｇ（１８，４ミリモル）の溶液な速流下で３時間
加熱し、その後室温まで冷却した。これに３Ｎ　ＮａＯ
Ｈ４，２ｄ中の水素化ホヮ素ナトリウム０．７０１１８
．４ミリモル）の溶液なＯ”Ｃで滴下した。滴下完了時
に、この混合物を室温でさらに２時間撹拌し、次いで飽
和Ｎ匂Ｃ０，５５１Ｌｔで処理した。析出した水銀をセ
ライトで一過することにより除いた。有機層を分唆し％
無水Ｎ匂ｓｏ４で乾燥し、蒸発させて生成物（１１／）
ｉ３よび出発物質（４ｆ）の混合物（合計３．８９９）
を得た。ヘキサンから再結晶することにより白色固体の
生成物（１１／）３．Ｏｆｆ　（７１，９％）を単離し
た。融点７７〜８０℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）１６８５　（Ｃ−０）ＣＩＩＩ−’。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ４）６７．５０　（ｄ　、１　／
／　、Ｊ−８Ｈｚ　＃芳香族プロトン、Ｃ２に対してメ
タ位）、６．６７（ｄ、１＃、芳香族プロトン、Ｃ６に
対してアルファ位）、５．０３（嘱、ＩＨ，ＣＨ）、３
．８３（虐。

３　ＩＩ　、　０ＣＨｓ　）、３．０３　（ｍ　、　２
Ｈ、Ｃ山）Ｅよび１．５２　（ｄ　、３Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ
　、ＣＨ３）。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｃｌ０ｓ）　：　Ｃ、５８，２
９ｉ　Ｈ＠４．８９．％測＠：Ｃ，５８，２７：Ｈ，４
，９９゜製造 メタノール４８ｍｊ中の７−カルポメトキシー４−クロ
ロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［６）フラン
（１１／）　２．７６．９　（１２，２ミリモル）の溶
液に、水３２１１１中のＫＯＨ３，０１（５３ミリモル
）を加えた。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで減圧
濃縮した。残留物を水１００１Ｅｊで処理し、−ＨＣα
約ｐＨ１に酸性化した。得られた白色固体（１２／）を
戸数して酸２．８８ｇ（９９，０％）を得た。懺点２１
０〜２１３℃。

ＩＲ（ＫＥｒ）Ｉ　６６８　（Ｃｍ０　）ｆｆｉ−”　
＊ＮＭＥ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ’１．６３Ｃｄ、ＩＨ，
Ｊ−９１ｈ。

芳香族プロトン、Ｃｔに対してメタ位）、６．９３（ｄ
、ＩＨ，芳香族プロトン、Ｃ２に対してアルファ位）、
５．１３（常、２Ｈ，ＯＨ，ｆ６よびＣＨ）、３．６３
−２．６０　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ，）２；よび１．５０
（ｄ　、３Ｈ，１ｍ６Ｈｔ　、Ｃｌ１ｓ）。

トルエン３０１１１ｊ中の４−クロロ−２−メチル−２
，３−ジヒドロベンツ〔ｂ〕ブタノン７−カルボ７ａ！
（１２／）２．４２　Ｍ　（１１，４ミＩｊ　％＃）　
ｇ、ｍヒｊｆＬ化チオニル４．２ｄ（５７，０ミリモル
）の混合物を還流下で３時間加熱した。溶媒３よび過剰
の塩化チオニルを減圧下に除去してクリーム色固体の対
応する７−カルボン酸塩化物を得た。次いでこの酸塩化
物をＣＭ、ＣＬ、　３０１１７に溶解し、水浴中で０℃
に冷却した。これに塩化メチレン５Ｉｔ中の２−アミノ
メチル−１−エチルビロリジ／１．４６１１（１１，４
ミリモル）を滴下した。この溶液な室温で一晩撹拌し、
その麦飽和Ｎａ１（１”０３中に注いだ。

有機層を分離し、無水ｊＶａｌＳＯ４で乾燥し、蒸発さ
せて褐色油状物の目的生成物２．７７ｆｌを得た。無水
エタノール５０１１１４中のこの遊離塩基の浴液に７マ
ルＩ！ｉ　１．Ｏｇ（８，６ミリモル）を加えた。この
混合物を室温で２時間攪拌し、冷凍庫内で１時間冷却し
た。得られた沈殿物をＦｌｉｔし、この固体を２−ブタ
ノンから再結晶して精製し、白色結晶の化合’ｍ　（１
３／）２．２６１９　（４５，２％）を得た。融点１６
３〜１６４．５℃。

ＩＲ（ヌジョール）３３５０ＣＮＭ）、１７１０（Ｃｏ
！Ｈ）、ＨよびＩ　６６０　ＣＣＯＮＨ）Ｃｍ−’。

ＮＭＲ（ＤＭ　Ｓ　Ｏｄａ　）δ８．２０（＠広ａ、Ｉ
Ｈ。

ＮＨ）、７．６３　（ｄ　、　ＩＨ，Ｊ−８Ｈｇ　、芳
香族プロトン、Ｃｔに対してメタ位）、？、３３（幅広
８，２Ｈ，Ｃ００Ｈ）、６．９７（ｄ、］＃、芳香族プ
ロトン。

Ｃｔに対してアルファ位）、６．５７　（ｓ　ｓ　２　
Ｈ−２ＣＨ壌ン、５．１７（慣、ＩＨ，ＣＨＯ）、３．
７７−１．６３（ｍ、１２Ｈ，６ＣＨ，）、１．４５　
（ｄ　、　３Ｈ，Ｊ　−６７７ｇ　＊　（１”　Ｈｓ　
ＣＨＱ　）、および１．１３　（ｔ　、　３８．１−７
Ｈｚ　、　ＣＨ２ＣＨＢ　）。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，、ＣＡＮ、０．・Ｃ４Ｈ４Ｑ４）
　：　Ｃ。

５７．４７　、Ｈ，６，２０、Ｎ、　６．３８　、’ｉ
ｌｉ！側値：Ｃ。

５７．６２　ＥＨ，６，２９、Ｎ、６．２２　。

室温に８いて、ヘキサン４００ｄ中の＠−ＢｓＬｔ］　
２３ｔａｌ　（１，７Ｍ、　０．２１モルフのｓｇにＮ
、Ｎ。

Ｎ／、　７Ｖ／−テトラメチルエチレンジアミン＜ＴＭ
Ｈ：ＤＡ）２４．３／（０，２１モル）を加え、続いて
２，３−ジヒドロベンゾＣ６１７ラン（１４）　１２．
５６　ｇ（０，１１モル）のへ牛サン（４ｏｄ）ａ液を
加えた。この混合物をアルゴン下室温で４時間撹拌し、
次いでドライアイス（無水エーテルで予め洗浄したもの
）の中に注入した。室温で一晩撹拌した後、この混合物
を水３００ｔＪで希釈し、層を分離した。水層な＠ＨＣ
１Ｔ”ｐＨ１に酸性化し、冷却して沈殿物を戸数した。

これをＣＨ＊　Ｃｔ２から再結晶して白色固体の化合物
（１５ａ）９．４３　Ｆ！　（５４，７％）を得た。

１点１６７〜１６９．５℃。

ｂ、　　５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［６］フ
ラン−７−カルボン酸（１５＆）の製造２，３−ジヒド
ロベンゾ〔ｂ〕７ランー７−カルボンｔ￥！（１５ａ）
０．３３　ｆｊ　（２，０ミリモル）の氷冷した酢酸溶
液５ゴに、鉄８■（０，１４ミＩＪモル）′Ｂよび酢酸
１１１を中の臭素０．３２　ｇ（２，０ミリモル）を加
えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水２０１
１１７中に注いだ。冷凍庫内で１時間半冷却した後、生
成物をＦ取し、酢酸エチルから再結晶して白色結晶質固
体の化合物（１５６）　０．２４　ｇ（５０，３％）を
得た。融点２２８−２２９℃。

ｍ宏Ａ　：　ＴＦＡ３−中の２．３−ジヒドロベンゾ［
６）フラン−７−カルボンｆ！！　（１５ｇ）　０．３
３１１　（２，０ミリモルンの氷冷溶液にＨＮＯ，０，
６１１１を滴下した。

１時間後冷却浴を取り除いた。さらに３時間撹拌後、混
合物を氷−水の中に注いだ。析出物をＦ取して粗生成物
（１５ｋ）　０．２２２（５２，６％）を得た。

これを酢酸エチルから再結晶して［（１５＆）　８８〜
（２１，４％）を得た。融点２４９〜２５１．５℃。

方法Ｂ：酢ｅｌ１３　ａｇ中の２，３−ジヒドロベンゾ
（６３７ランー７−カルボンｅｌ　（１５ｇ）　０．３
３　ｇ　（２，０ミリモル）の氷冷ｆｆ１液にＨＮＯ３
０，６ｊ！ｔを滴下した。

この混合物を油浴（７０℃）中で２４時間撹拌し、次い
で水の中に注入した。冷却後、生成物を戸数して固体０
．２１ｇ（５０，２％）を得た。これを酢ｆｉｌ　ｘ　
ｆ　）ｖ　カら再結晶１．−”ＣｒＲＣ１５ｋ）０．１
４　ｇ（３３，５％）を得た。融点２４９〜２５１．５
℃。

トルエン１５μ中の化合智＜１５ｋ）　（３，０ミリモ
ル）３よび塩化チオニル（１２，３ミｌＪモル）の混合
物を還流下で３時間加熱した。ｆｆ！媒２よび過剰の塩
化チオニルを減圧下に除去して対応する７−カルボン酸
塩化物を得た。その後、これを塩化メチレｙｌｓＲｔ中
に溶解し、水浴中で０℃に冷却した。これに塩化メチレ
ノ５ｄ中の２−アミノメチル−１−エチルピロリジン（
３，０ミリモル）を滴下した。黄色の溶液を室温で一晩
撹拌した後、真空下に蒸発乾固させた。残留物を２−ブ
タノンから再結晶して固体の生成物（１６＆）を得た。

無水エタノール２００３１１１７中の２，６−ジプロモ
ー４−メチルフェノール（１８）２６．５９　ｙ（０，
１モル）、１．２−ジブロモエタン１１，２ａＬｔ（０
，１３モル）ｇよび水酸化カリウム８．４２ｇ（０，１
５モル）の混合物を速流下で２４時間加熱した。無機塩
をデ去し、Ｐ液を蒸発乾固させた。得られた混合物をエ
チルエーテルで処理し、冷却し、固体（回収されたフェ
ノールであることがわかった）をＦ取した。Ｐ液を蒸発
させて液状のエーテル（１９）２４．５　ｊ、ｌ　（６
５，７％）を得た。これを蒸留（０，５）ル％　１２０
〜１２４℃）Ｋより精製して生成物１９．７９＆　（５
３，０％）を得た。

Ａ／　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＡｓ　）δ７．２５　（ａ　、
　２Ｍ、芳香族プロトン）、３．５５−４．３８（滉、
４Ｈ，２ＣＨ鵞）、２よび２．２７　（＃　ａ　３　Ｈ
＊　Ｃｆｆ、）ｓｂ、　　５−メチ／Ｌ／−２１３−ジ
ヒドａべ／ゾ［６］　７乾燥ＴＨＦ９ＯＮ’Ｅよびヘキ
サン３０ｄ中の臭化２−（２，６−ジプロモー４−メチ
ルフェニルオキシ）エチル（１９）５．８２　＆　（１
５，６ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下−７８℃（ド
ライアイス／アセトン浴〕で５−ＢｓＬｔ　（へ會サン
中２．５Ｍ）７．８履ｔを加えた。−７８℃で３０分後
、追刀口のへ−Ｂ％Ｌ　ｉ　７．８　ｍｌを加えた。さ
らに１時間撹拌後。

淡黄色の反応溶液をドライアイス（乾燥エーテルで予め
洗浄したもの）のスラリーに注いだ、この混合物を室温
まで高めた後、沈殿した白色固体をＦ取し、Ｉ　Ｎ　Ｈ
Ｃｌにより上澄み液のｐＨをｌにｙＡ整した。この混合
量を冷凍庫内で短時間冷却し、固体をＦ取して酸（２０
）　２．５２　Ｎ　（９０，７％）を得た。この粗生成
物をＣＨ，ＯＨ／Ｈ，０から再結晶して白色固体の酸（
２０）　１．７０　ｇ（６１，２％ンを得た。

融点１７７〜１７９℃。

ＩＲＣＫＢｒ）３４２０（ＯＨ）および１６８０（Ｃ＝
Ｑ）ｃＩｆｔ−１゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１５）６８．４７（幅広ａ　＊　］　Ｎ
Ｈ＊　Ｑ　Ｈ）　。

７．５０（ａ、１／ｆ、芳香族プロトン）、７．１５（
ｇ。

ＩＨ，芳香族プロトン］、４．７０（ｔ、２＃、／−９
５ｚ　ｇ　ＯＣＨ２）、３．２０　（ｔ　、　２　Ｈ、
ＯＣＨ，ＣＨ，入２よび２．３２　（ａ　、　３Ｈ２Ｃ
Ｈｓ　）。

元素分析（ＣＩ６佑ｏ０ｓ　）　：　Ｃ、６？、４１　
；　ｆｆ、５．６６　。

実測値：　Ｃ，６７，４５，Ｈ，５，７＆。

トルエン４０−中の２−メチル−２，３−ジヒドロベン
ゾ（６）フラン−７−カルボン［（２０）　３．４３１
１９．２５ミリモル）８よび塩化チオニル７．０ｍ１（
９６，２ミｌＪモル）の混合物を這流下で３時間加熱し
た。溶媒２よび過剰の塩化チオニルを減圧下に除去して
対応する７−カルボン酸塩化物を得た。次いでこれをＣ
Ｈ＊Ｃｋ　２５−中に溶解し、水浴で０℃に冷却した。

これにＣＭ、ＣＩ４１　Ｏｊｌｊ中の２−アミノメチル
−１−エチルピロリジン２．４７ｙ（Ｉ９．ｚｓミリモ
ル）を滴下した。この溶液を室温で一晩撹拌し、その後
蒸発乾固させて粗カルボキサミドロ、２４Ｖ（１００％
）を得た。アセトンから再結晶して白色結晶の化合物（
２１）　５．２９　ｇ（８４，６％）を得た。融点２０
３．５〜２０５℃。

ＩＲ（ヌジョール）３３４０（＃Ｈ）、および１６４５
菌“１゜ Ｎｈｒｓｃｖｕｓｏ）δ８．１３（幅広ａ、ＩＨ，ＮＩ
Ｉ）、７．２５（ｇ、ＩＨ，芳香族プロトン）、７．１
０（ａ。

ＩＨ，芳香族プロトン）、４．５８（ｔ、２Ｈ，Ｊ−９
Ｈ露＃　ＯＣＢＪ　−１−８８（Ｊ　ｅ　３　Ｈｅ　Ｃ
Ｈｌ）および１．２５（ｔ　ｅ３Ｈｅ　１ｍ７ｍｇ、ｃ
ｎ、ｃｎ、）。

元素分析（Ｃ，、ＨｕＮ、０！・ＨＣｌ）”、Ｃ，６２
，Ｂ５゜Ｈ，７，７６ｇ　Ｎ、　８．６２　、実測値：
　Ｃ，６２，９９，Ｈ。

？、７９．＃、８．５６゜ （１６Ｊ）の製法 無水エタノール２５ｄ中のＮ−（１−エチル−２−ピロ
リジニルメチル）−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベン
ゾ〔ｂ〕７ランー７−カルボキサミド（１６＆）　１．
ｏ　ｓ　ｇ　（３，４ミリモル）２よびパラジワム／炭
素（５％）ｏ、ｌｏｇの混合物を水素下に１８時時間表
うした。触媒をセライトにより濾過し、Ｆ液を蒸発させ
た。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
ＮＨ，ＯＨ／ＣＨ，ＯＨ／Ｃ１ｌ、Ｃ１，−０，１Ｉ１
　Ｉ１００〜０．１７６／１００　’）により精製した
。生成物をフマル酸塩として単離し、２−ブタノンから
再結晶して黄色固体の化合物（１６１）０．５７　＆　
（４１，４％）を得た。　融点９８〜１０１℃。

無水酢酸１０ｄ中の５−アミノ−Ｎ−（１−エチル−２
−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ（６
］フラン−７−カルボキサミド（１６１）　１．０２　
ｇ（３，５ミリモル）の溶液を室温で一晩撹拌した。こ
の混合物をエチルエーテル５０ｊｍＫ７ＪＯえ、冷却し
、沈殿物をＦ取した。この固体をＣＨ，Ｃ１，５０ａｄ
中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ＠（２Ｘ　５０ｔｊ）で洗
浄した。有機層を無水Ｎａ！Ｓ　０４で乾燥し、蒸発さ
せて遊離塩基１．０３ｇ　（ｓｓ、ｓ％）を得た。生成
物をそのフマルｔ５２塩として同定して、その塩１．２
６ｇ（８０，３％）を得た。融点１７９〜１８１℃（ｚ
　ｔ　ｏＨ）　＊ 塩化メチレン３０１１７中の５−アミノ−Ｎ−（１−エ
チル−２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロベ
ン−／　（６）フラン−７−カルボキサミド（１６Ｊ）
　１．８０　ｇ　（６，２ミリモル）および塩化メタン
スルホニル１２．７８ｇ（０，１１モル）の溶液を遣流
下で一晩加熱した。この溶液をＣＨ，ＣＬ、　３０ａで
希釈し、次に水（２ｘ３ｏｍｊ）で抽出した。

合わぜた水層をＮａＨＣＯ１粉末で塩基性とし、ａｐｒ
、ｃｔ、　（４Ｘ　ｓ　ｏｄ）で抽出した。有機抽出物
を合わせ、無水Ｎａ１ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗生
成物（１６外）２．２　ｓ　ｙ　（９８，８％）を得た
。これをＨ：ｔＯＨ活性炭から再結晶して白色固体のア
ミド１．７０ｇを得た。融点１８０〜１８２℃。

本発明はベンゾ〔ｂ〕フラン−７−カルボンｍｔたはジ
ヒドロペンツ〔ｂ〕フラン−７−カルボン酸または対応
するエステルもしくは酸塩化物を２−アミノメチル−１
−エチルピロリジンと反応させることによるピロリジニ
ルメチル誘導体の合成に関して説明してきた。一般式Ｉ
Ｉ）のＡにおいて定義したその他のベンゾフランカルボ
キサミド類は、下記の合成実施例８〜１０に示すように
、前述の酸、エステルまたは酸塩化物を他のアミンと反
応させることにより類似の方法で製造することができる
。

６．５−ブロモペンツ〔ｂ〕フラン−７−カルボントル
エンＪＱｄ中の５−ブロモベン−／　［ｊ）フラン−７
−カルボン酸５．５　ｇ（２２，８ミリモル）２よび塩
化チオニル６．７ｍ（９１，，９ミリモル）の混合物を
電流下で３時間加熱した。その後、溶媒８よび過剰の塩
化チオニルを減圧下に除去して黄色固体の化合物（８６
）５．０４　ｇ（８５，２％）を得た。

これはアミンと反応させるために精製することなく使用
した。

＠酸塩の製造 ＣＨ，ＣＬ、１５ｄ中の５−ブロモベンツ〔ｂ〕フラノ
−７−カルボン酸塩化物１．５　ｇ（５，８ミリモル）
の水冷溶液に、ＣＭ、ＣＬ、　１０１１１４中のＮ、Ｎ
−ジエチレンジアミン０．７４　ｇ（６，４ミリモル）
を加えた。室温で一晩攪拌後、沈殿物をＦ取して粗製ア
ミド１．１４ｙ（ｓｓ、ｚ％）を得た。これをエタノー
ルから再結晶（活性炭で脱色）して白色固体の目的アミ
ドｏ、５４ｙ（２＋、ｓ％）を得た。融点２０２〜２０
３．５℃。

ＪＲ（ＫＢｒ）１６７５（Ｃ’−０）ａｎ−菫。

元素分析Ｃｃ、、ｇ、。ＢデＮ、Ｏ，・ＨＣｌ）：Ｃ，
４’１．９５；Ｈ，５，３７，Ｎ、’１．４６．　実１
１１１１　ｆｉｉコ［：Ｃ，４７，８７：Ｈ。

５．４８　：Ｎ、　７．３３　。

ＣＨｚＣＬ４１５ｄ中の合成実施例８で製造した５−ブ
ロムペンツ〔ｂ〕フラン−７−カルボンｌ１ｌｉ２ｕ化
物１−５　Ｆ　（５，８ミリモル）の水冷溶液に、ｃＨ
，ｃ１４１Ｑｍ中の８−ベンジル−３β−アミノ−１α
Ｈ１５αＨ−ノルトロパン１．２５　Ｍ　（５，８ミリ
モル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次い
で飽和／ｌ／　ａ　ＨＣＱＳ水溶液中に注（・だ。層を
分離させ。

有機層を無水Ｎａ１ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて
ｆｆｌ製アミド２．２ａｇ（ｓ９．ｓ％）を得た。分析
用試料はエタノールから２回再結晶することにより、白
色結晶質固体として純粋な目的アミドの試料０．８１１
３１．８％）を得た。融点１６１〜１６３℃。

元素分析（ＣＢＨｕＥｒＮ２０＠）　：　Ｃ＋　６２．
８８７　Ｈ。

５．２８＋／ｌ／、６．３８．実＋１１１［：　Ｃ、６
２，９９；Ｈ，５，３７。

Ｎ、６．２７゜ ＣＨ，Ｃ１ｌ　２５１１ｊ中の合成実施例８で製造した
５−ブロモペンツ〔ｂ〕フラン−７−カルボン酸塩化物
１．８２１　（７，０ミリモル）の氷冷浴液に、ＣＨ，
ＣＬ、　１０１７中の３−アミ／−１−ぺ７ジルヒロリ
ジン１．２４　ｇ（７，０ミリモル）を９口えた。この
混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和■αＨＣＯ。

水溶液中に注いだ。層を分離させ、有機層を無水Ｎａｐ
！１０４で乾燥し、溶媒を蒸発させて目的生成物１．９
．Ｂ（ｓｓ、９％）をその遊離塩基として得た。

無水エタノール１５ｄ中のこの遊離塩基に７マル醒０．
５６ｇを加え、この混合物を室温で１時間撹拌すること
により、遊離塩基をそのフマル酸塩として有利に単離し
た。得られた沈殿物を戸数して塩２．１２ｇ（５８，６
％）を得た。これをエタノールから再結晶してベージュ
色固体として目的アミドの分析的に純粋な試料ｘ、ｌｏ
ｇ（３ｏ、ｓ％）を得た。融点１９７．〜２００℃。

Ｉｎ（ＫＥデ）１７１０（ＣＱＯｆｆ）、１６５５ＣＣ
ＯＮＨ）１１’ｆｆｉ”。

元素分析（ＣｗＨｔ＠Ｂ　ｒＮ＊Ｏｔ　・Ｃ４Ｈ＋Ｏｈ
＞　：　Ｃ、５５，９３；Ｈ，４，５０、Ｎ、　５．４
４　＋実測値：Ｃ，５Ｆ３．４４．Ｈ。

４．８５　、Ｎ、　５．８１　。

下記の表■に示したベンゾフランカルボキサミド類のア
ポモルヒネ誘発よじ登り行動（ａ　ｌ　ｉｍｂ休ｇ体８
んａｔｔｏデ）に対する作用を、コステチン（Ｃａ＠ｔ
ａｔｔ％）らの１マワス脳に２ける異なるドーパミン受
容体の感受性の急速でかつ切り離された変化−／ｌ／ａ
ｔｓｒｇ、２５７，４０５（１９７５）に記載の条件下
で試験した。各マウスに０．１〜５０Ｉｌ１９／ｉｃ９
の試験化合物を投与し、そして１　ｍ９７に９のアポモ
ルヒネの注射後２０分して拮抗作用を観察した。ＥＤ　
５０値を表■に示す。

ｂ、鎮吐作用の計画 表■に示す試験化合物を０．０５．０．１．１．０３よ
び１０．Ｏｆｆり／ＩＣ９の投与量で２匹のピーグル犬
に皮下注射した。試駆化合物投与の１時間後に、各動物
に０．１η／ｑの塩仮アポモルヒネを皮下注射した。ア
ポモルヒネは常に延髄の化字受各器トリガー帯域（ｃｈ
−惰Ｏデーｃａｐｔｏｑｐ　　ｔｒｉｇｇａデ　Ｚｏ％
−：ｃｒｚ）での直接的ビー３ミフ作働性相互作用によ
り直ちに催吐応答を引き起こ丁。ＣＴｌ１’ｊ６よび／
または中脳の嘔吐中枢に作用する鎮吐性化合物はこの作
用を遮断するであろう。特定の処置を施された両動物が
保護された場合（すなわち、アポモルヒネ投与後１時間
以内に催吐応答がない場合）、試験化合物は活性である
とみなされる。両動物が保護（１００％の効果）された
投与量を表４に示す。

本発明はその特定の実施態様に関して詳細に説明してき
たが、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲か
ら逸脱することなく多くの修飾および変更が可能である
ことは明らかであろう。

代　理　人　弁理士　　湯　浅　恭　三（外５名）

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｚは５〜７員環を完成するのに必要な炭素原子を
   表わし；Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一であるかま
   たは相異なり、水素原子、低級アルキル基、シクロアル
   キル基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルアミノ
   基、アルコキシ基、アシルアミド基、スルホンアミド基
   およびニトロ基から成る群より選択され；そしてＡはア
   ミノアルキル部分を表わす） で表わされる化合物またはその酸付加塩。
2. （２）Ａは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）▲数式、化学
   式、表等があります▼（Ｖ） −（ＣＭ＾１Ｍ＾２）−＿ｎ＿＋＿１ＮＲ＾７Ｒ＾８（
   VI）▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｘ） （各式中、Ｗは単結合または３〜８員環を完成するのに
   必要な炭素原子および水素原子を表わし；Ｙは単結合ま
   たは４〜８員環を完成するのに必要な炭素原子および水
   素原子を表わし；Ｒ＾６は水素原子、低級アルキル基、
   フェニル基、フェナルキル基、フッ素置換低級アルキル
   基、アリル基およびプロパルギル基から成る群より選択
   され；Ｒ＾７およびＲ＾８は水素原子、低級アルキル基
   または低級ヒドロキシアルキル基から成る群より選択さ
   れ、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は同一であるかまたは
   相異なり、低級アルキル基、シクロアルキル基およびフ
   ェナルキル基より選択され；Ｍ＾１およびＭ＾２は同一
   であるかまたは相異なり、水素原子またはメチル基を表
   わし；そしてｎは０または１〜３の整数である）で表わ
   されるアミノアルキル部分より選択される、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。
3. （３）Ｚはベンゾ〔ｂ〕フラン環またはジヒドロベンゾ
   〔ｂ〕フラン環を完成するのに必要な原子を表わす、特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。
4. （４）Ａは式（IV）で表わされる、特許請求の範囲第３
   項記載の化合物。
5. （５）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＡは特許請求の範
   囲第１項で定義した通りであり、Ｒ＾９は水素原子、炭
   素原子数１〜３のアルキル基またはフェニル基を表す） で表わされる化合物またはその酸付加塩である、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。
6. （６）Ａは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）▲数式、化学
   式、表等があります▼（Ｖ） −（ＣＭ＾１Ｍ＾２）−＿ｎ＿＋＿１ＮＲ＾７Ｒ＾８（
   VI）▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｘ） （各式中、Ｗは単結合または３〜８員環を完成するのに
   必要な炭素原子および水素原子を表わし；Ｙは単結合ま
   たは４〜８員環を完成するのに必要な炭素原子および水
   素原子を表わし；Ｒ＾６は水素原子、低級アルキル基、
   フェニル基、フェナルキル基、フッ素置換低級アルキル
   基、アリル基およびプロパルギル基から成る群より選択
   され；Ｒ＾７およびＲ＾８は水素原子、低級アルキル基
   または低級ヒドロキシアルキル基から成る群より選択さ
   れ、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は同一であるかまたは
   相異なり、低級アルキル基、シクロアルキル基およびフ
   ェナルキル基より選択され；Ｍ＾１およびＭ＾２は同一
   であるかまたは相異なり、水素原子またはメチル基を表
   わし；そしてｎは０または１〜３の整数である）で表わ
   されるアミノアルキル部分より選択される、特許請求の
   範囲第５項記載の化合物。
7. （７）Ａは式（IVａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） （式中Ｒ＾６は特許請求の範囲第６項で定義した通りで
   ある） で表わされる、特許請求の範囲第６項記載の化合物。
8. （８）Ｒ＾９は２位に存在し、そして水素原子またはメ
   チル基である、特許請求の範囲第７項記載の化合物。
9. （９）Ａは２−ピロリジニルメチル基を表わす、特許請
   求の範囲第８項記載の化合物。
10. （１０）Ａは２−（Ｎ−エチル）ピロリジニルメチル基
    を表わす、特許請求の範囲第８項記載の化合物。
11. （１１）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＡは特許請求の範
    囲第１項で定義した通りであり、Ｒ＾９＾ＡおよびＲ＾
    ９＾Ｂは同一であるかまたは相異なり、水素原子、炭素
    原子数１〜３のアルキル基またはフェニル基を表わす）
    で表わされる化合物またはその酸付加塩である、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。
12. （１２）Ａは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）▲数式、化学
    式、表等があります▼（Ｖ） −（ＣＭ＾１Ｍ＾２）−＿ｎ＿＋＿１ＮＲ＾７Ｒ＾８（
    VI）▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）▲数式、化
    学式、表等があります▼（Ｘ） （各式中、Ｗは単結合または３〜８員環を完成するのに
    必要な炭素原子および水素原子を表わし；Ｙは単結合ま
    たは４〜８員環を完成するのに必要な炭素原子および水
    素原子を表わし；Ｒ＾６は水素原子、低級アルキル基、
    フェニル基、フェナルキル基、フッ素置換低級アルキル
    基、アリル基およびプロパルギル基から成る群より選択
    され；Ｒ＾７およびＲ＾８は水素原子、低級アルキル基
    または低級ヒドロキシアルキル基から成る群より選択さ
    れ、Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は同一であるかまたは
    相異なり、低級アルキル基、シクロアルキル基およびフ
    ェナルキル基より選択され；Ｍ＾１およびＭ＾２は同一
    であるかまたは相異なり、水素原子またはメチル基を表
    わし；そしてｎは０または１〜３の整数である）で表わ
    されるアミノアルキル部分より選択される、特許請求の
    範囲第１１項記載の化合物。
13. （１３）Ａは式（IVａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） （式中Ｒ＾６は特許請求の範囲第１２項で定義した通り
    である）で表わされる、特許請求の範囲第１２項記載の
    化合物。
14. （１４）Ｒ＾９＾ＡおよびＲ＾９＾Ｂは２位に存在し、
    そして水素原子またはメチル基を表わす、特許請求の範
    囲第１３項記載の化合物。
15. （１５）式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中Ｚはベンゾ〔ｂ〕フラン環またはジヒドロベンゾ
    〔ｂ〕フラン環を完成するのに必要な原子を表わし；Ｒ
    ＾１、Ｒ＾２、およびＲ＾３は特許請求の範囲第１項で
    定義した通りであり、そしてＲ＾６は水素原子、低級ア
    ルキル基、フェニル基、フェナルキル基、フッ素置換低
    級アルキル基、アリル基またはプロパルギル基を表わす
    ）で表わされる化合物またはその酸付加塩である、特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
16. （１６）Ｒ＾１およびＲ＾２の少なくとも１つはハロゲ
    ン原子であり、Ｒ＾３は水素原子である、特許請求の範
    囲第１５項記載の化合物。
17. （１７）Ｒ＾３はメトキシ基であり、Ｒ＾１およびＲ＾
    ２は水素原子である、特許請求の範囲第１５項記載の化
    合物。
18. （１８）Ｒ＾１およびＲ＾２のうち一方はアセトアミド
    基であり、他方は水素原子である、特許請求の範囲第１
    ５項記載の化合物。
19. （１９）Ｒ＾１、Ｒ＾２、およびＲ＾３の少なくとも１
    つはアミノ基またはアルキルアミノ基である、特許請求
    の範囲第１５項記載の化合物。
20. （２０）治療上有効な量の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｚは５〜７員環を完成するのに必要な炭素原子を
    表わし；Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一であるかま
    たは相異なり、水素原子、低級アルキル基、シクロアル
    キル基、ハロゲン原子、アミノ基、低級アルキルアミノ
    基、アルコキシ基、アシルアミド基、スルホンアミド基
    およびニトロ基から成る群より選択され；そしてＡはア
    ミノアルキル部分を表わす） で表わされる化合物を薬学的に受容される担体と共に含
    有してなる精神病治療薬または鎮吐薬として有用な医薬
    組成物。
21. （２１）Ａは２−ピロリジニルメチル基を表わす、特許
    請求の範囲第２０項記載の医薬組成物。
22. （２２）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｚはベンゾ〔ｂ〕フラン環またはジヒドロベンゾ
    〔ｂ〕フラン環を完成するのに必要な原子を表わし；Ｒ
    ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一であるかまたは相異な
    り、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、ハロゲ
    ン原子、アミノ基、アルキルアミノ基（炭素原子数１〜
    ６のアルキル置換基を１または２個含む）、炭素原子数
    １〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のアシルアミ
    ド基、炭素原子数６以下のスルホンアミド基およびニト
    ロ基から成る群より選択され；Ａは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＲ＾７Ｒ＾８▲数式、化学式、表
    等があります▼（各式中Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は
    水素原子および炭素原子数１〜６のアルキル基から選択
    される）で表わされるアミノアルキル部分から選択され
    る〕で表わされる化合物。
23. （２３）Ｚはベンゾ〔ｂ〕フラン環を完成するのに必要
    な原子を表わす、特許請求の範囲第２２項記載の化合物
    。
24. （２４）Ｚは２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン環を
    完成するのに必要な原子を表わす、特許請求の範囲第２
    ２項記載の化合物。
25. （２５）Ｚは２−メチルベンゾ〔ｂ〕フラン環または３
    −メチルベンゾ〔ｂ〕フラン環を完成するのに必要な原
    子を表わす、特許請求の範囲第２３項記載の化合物。
26. （２６）Ｚは２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ
    〕フラン環または３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ
    〔ｂ〕フラン環を完成するのに必要な原子を表わす、特
    許請求の範囲第２４項記載の化合物。
27. （２７）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一であるかまた
    は相異なり、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基
    、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基（炭素原
    子数１〜６のアルキル置換基を１または複数個含む）、
    炭素原子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６の
    アシルアミド基、炭素原子数６以下のスルホンアミド基
    およびニトロ基より成る群から選択され；Ａは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＲ＾７Ｎ＾８▲数式、化学式、表
    等があります▼（各式中Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は
    水素原子または炭素原子数１〜６のアルキル基を表わす
    ）で表わされるアミノアルキル部分から選択され；そし
    てＲ＾９は水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル
    基を表わす〕で表わされる化合物またはその酸付加塩で
    ある、特許請求の範囲第２２項記載の化合物。
28. （２８）Ｒ＾９は水素原子またはメチル基である特許請
    求の範囲第２７項記載の化合物。
29. （２９）Ａは２−ピロリジニルメチル基を表わす、特許
    請求の範囲第２８項記載の化合物。
30. （３０）式（IIIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一であるかまた
    は相異なり、水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基
    、ハロゲン原子、アミノ基、アルキルアミノ基、炭素原
    子数１〜６のアルコキシ基、炭素原子数１〜６のアシル
    アミド基、炭素原子数６以下のスルホンアミド基および
    ニトロ基から成る群より選択され；Ａは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＮＲ＾７Ｒ＾８▲数式、化学式、表
    等があります▼（式中Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は水
    素原子または炭素原子数１〜６のアルキル基を表わす）
    で表わされるアミノアルキル部分から選択され；そして
    Ｒ＾９は水素原子または炭素原子数１〜３のアルキル基
    を表わす〕で表わされる化合物またはその酸付加塩であ
    る、特許請求の範囲第２２項記載の化合物。
31. （３１）Ｒ＾９は水素原子またはメチル基を表わす、特
    許請求の範囲第３０項記載の化合物。
32. （３２）Ａは２−ピロリジニルメチル基を表わす、特許
    請求の範囲第３１項記載の化合物。