CZ304003B6 - Benzofuranové a benzothiofenové deriváty, zpusob jejich prípravy, lécivo a farmaceutická a veterinární kompozice tyto deriváty obsahující a pouzití techto derivátu k príprave léciva - Google Patents

Benzofuranové a benzothiofenové deriváty, zpusob jejich prípravy, lécivo a farmaceutická a veterinární kompozice tyto deriváty obsahující a pouzití techto derivátu k príprave léciva Download PDF

Info

Publication number
CZ304003B6
CZ304003B6 CZ20030521A CZ2003521A CZ304003B6 CZ 304003 B6 CZ304003 B6 CZ 304003B6 CZ 20030521 A CZ20030521 A CZ 20030521A CZ 2003521 A CZ2003521 A CZ 2003521A CZ 304003 B6 CZ304003 B6 CZ 304003B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
compound
benzofuran
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ20030521A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003521A3 (cs
Inventor
Assens@Jean-Louis
Bernhart@Claude
Cabanel-Haudricourt@Frédérique
Gautier@Patrick
Nisato@Dino
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of CZ2003521A3 publication Critical patent/CZ2003521A3/cs
Publication of CZ304003B6 publication Critical patent/CZ304003B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Benzofuranové a benzothiofenové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém mají obecné symboly dané specifické významy, zpusobu jejich prípravy, léciva a farmaceutické a veterinární kompozice, které uvedené deriváty obsahují jako úcinnou látku a pouzití uvedených derivátu k príprave léciv.

Description

Benzofuranové a benzothiofenové deriváty, způsob jejich přípravy, léčivo a farmaceutická a veterinární kompozice tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů k přípravě léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká benzofuranových a benzothiofenových derivátů, způsobu jejich přípravy, léčiva a farmaceutické a veterinární kompozice tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů k přípravě léčiva.
Dosavadní stav techniky
Benzofuranové či benzothiofenové deriváty, které obsahují aminoalkylbenzoylový řetězec, a které jsou různě substituovány na homocyklu, jsou již známé. Tyto sloučeniny byly popsány například v patentech či přihláškách EP 651 998, EP 657 162, WO 95/10513 nebo WO 97/25033, kde jsou popisovány jejich anticholestorlemické, trombin-inhibující či estrogen-agonické vlastnosti nebo inhibiční účinky ve vztahu k úbytku kostní tkáně.
Ve skutečnosti bylo nyní zjištěno, že v kontextu vynálezu, že benzofuranové či benzothiofenové deriváty obsahující aminoalkylbenzoylový řetězec a další skupiny navázané na heterocyklus prostřednictvím atomu uhlíku vykazují vysoce výhodné farmakologické vlastnosti, zejména antiarytmické účinky, přičemž vykazují velmi dobrou metabolickou stabilitu, vysoce přijatelnou rozpustnost a velmi dobrou biologickou dostupnost při orálním podávání.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových benzofuranových a benzothiofenových derivátů obecného vzorce 1
R.
ve kterém znamená lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou nebo znamená skupinu obecného vzorce h
-20' (h), ve kterém
Rig a R2o, které jsou stejné či rozdílné, znamenají každý lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R30 a R31 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu nebo představují skupinu obecného vzorce m —O—R?9—O— (m),
- 1 CZ 304003 B6 ve kterém
R-29 znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
T znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R znamená • kyanoskupinu, formylovou skupinu nebo tetrazolylovou skupinu, • esterovou skupinu obecného vzorce a ve kterém
R4 znamená lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, • karboxylovou skupinu obecného vzorce b
C—OR5 ve kterém
R5 znamená atom vodíku nebo atom alkalického kovu, • amidovou skupinu obecného vzorce c ve kterém
R6 a R7, které jsou stejné či odlišné, představují atom vodíku nebo lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
Ró a R7 společně tvoří alkylenový řetězec obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, • ketonovou skupinu obecného vzorce d c—Rs ve kterém
Rs znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, • oximovou skupinu obecného vzorce e
-ch = n-or9
-7 CZ 304003 B6 ve kterém
R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, • karboxylovou skupinu obecného vzorce f
II
-C-O~Ri0“ ve kterém
Rio znamená lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R] i znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
R12 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
Rii a R12 společně tvoří alkylenový řetězec obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, • skupinu obecného vzorce g
II
ve kterém
R32 a R33, které jsou stejné či odlišné, znamenají lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
Ri znamená lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo
Ri znamená skupinu obecného vzorce j
R23-OH ve kterém
R23 znamená lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
R2 a R3, které jsou stejné či odlišné, představují atom vodíku, lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů popřípadě substituovanou jedním či více atomy halogenu nebo pyrrolidinylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu obecného vzorce k
•25 ve kterém
R24 znamená lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy
-3CZ 304003 B6
R25 znamená lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
R2 a R3 společně tvoří lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří skupinu obecného vzorce 1
ve kterém
R26, R27 a R28, které jsou stejné či odlišné, představují atom vodíku nebo lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
R26 znamená atom vodíku nebo lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
R27 a R28 společně tvoří lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
W, W' a Z nabývají takových významů, že
- pokud W a W', které jsou stejné, znamenají skupiny CH, Z znamená skupinu -O- či -S-,
- pokud W znamená skupinu CH a W' znamená skupinu C-Rj3, Z znamená skupinu obecného vzorce
-CH=C(R14)-, kde
RI3 a R|4, které jsou stejné či odlišné, znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
X znamená skupinu -O- nebo -S-, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž jsou tyto benzofuranové nebo benzothiofenové deriváty ve formě jednotlivých optických izomerů nebo směsi těchto izomerů.
Výhodné jsou benzofuranové nebo benzothiofenové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém A znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu.
Výhodné jsou benzofuranové nebo benzothiofenové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém R znamená isopropoxykarbonylovou skupinu.
Výhodné jsou benzofuranové nebo benzothiofenové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém R, a/nebo R2 a/nebo R3 znamenají n-butylovou skupinu.
. 4 .
Výhodné jsou benzofuranové nebo benzothiofenové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém X znamená skupinu -O-.
Výhodné jsou benzofuranové nebo benzothiofenové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém, když R30 a R31 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, potom skupina ve které W, W' a Z mají výše uvedené významy, znamená benzoylovou skupinu.
Výhodné jsou benzofuranové nebo benzothiofenové deriváty obecného vzorce 1, ve kterém Ri znamená n-butylovou skupinu, A znamená propylenovou skupinu a R2 a R3, které jsou stejné, znamenají n-butylovou skupinu.
Výhodný je derivát obecného vzorce 1, kterým je isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodný je derivát obecného vzorce 1, kterým je isopropyl-2-butyl-6-methyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran—5-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné jsou benzofuranové nebo benzothiofenové deriváty obecného vzorce 1, u kterých je farmaceuticky přijatelná sůl zvolena ze souboru zahrnujícího soli kyseliny maleinové, fumarové, methansulfonové, benzoové, askorbové, pampové, jantarové, hexamové, bismethylensalicylové, octové, propionové, vinné, salicylové, citrónové, glukonové, mléčné, jablečné, skořicové, mandlové, citrakonové, asparagové, palmitové, stearové, itakonové, glykolové, p-aminobenzoové, glutamové, benzensulfonové, p-toluensulfonové a theofylinoctové a soli vytvořené z aminokyseliny, jako jsou soli lysinu a histidinu.
Výhodný je derivát obecného vzorce 1, kterým je isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát-fumarát.
Výhodné jsou benzofuranové nebo benzothiofenové deriváty obecného vzorce 1, u kterých je farmaceuticky přijatelná sůl zvolena ze skupiny zahrnující soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, sulfamové, fosforečné a dusičné.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy benzofuranových nebo benzothiofenových derivátů obecného vzorce 1, ve kterém R znamená skupinu (b) a R30 a R31 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 4
-5CZ 304003 B6 ve kterém mají A, Rt, R2, R3, R4, T, W, W', X a Zvýše uvedené významy, zmýdelní v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě volné báze, kde R5 v karboxylové skupině obecného vzorce b znamená atom alkalického kovu, načež se uvedená sloučenina v případě potřeby působení silné kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě volné báze, kde R5 znamená atom vodíku a takto získaná volná báze se v případě potřeby podrobí působení vhodné organické nebo anorganické kyseliny za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby benzofuranových nebo benzothiofenových derivátů obecného vzorce 1, ve kterém R znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e nebo skupinu f, R2 a R3, které jsou stejné, každý znamená atom vodíku a R30 a R3i znamenají společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se azid obecného vzorce 6,
(S) ve kterém R' znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e nebo skupinu vzorce f a A, Rb T, X, W, W' a Z mají výše uvedené významy, podrobí působení trifenylfosfmu za vzniku požadované sloučeniny ve formě volné báze, která se v případě potřeby podrobí reakci s organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy benzofuranových nebo benzothiofenových derivátů obecného vzorce 1, ve kterém R znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e nebo skupinu vzorce f, A znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů nebo skupinu vzorce h a R3o a R3| znamenají společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se ketonová sloučenina obecného vzorce 7
ve kterém R' znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d), skupinu vzorce e nebo skupinu vzorce f, A' znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů, Hal znamená atom halogenu a Rj, T, W, W', X a Z mají výše uvedené významy, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce 8
HN (8), ve kterém R2 a R3 mají výše uvedené významy, přičemž se reakce provádí v přítomnosti bazického činidla nebo za nadbytku sloučeniny obecného vzorce 8 za vzniku požadované sloučeniny ve
-6CZ 304003 B6 formě volné báze, která se v případě potřeby podrobí reakci s organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy benzofuranových nebo benzothiofenových deri vátů obecného vzorce 1, ve kterém R znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e nebo skupinu vzorce f, R2 znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, R3 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a R3o a R3i znamenají společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se amin obecného vzorce 9 w-w*
ve kterém R' znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e nebo skupinu vzorce f a E, Rb T, X, W, W' a Z mají výše uvedené významy, podrobí reakci s aldehydem obecného vzorce 10
O u
H—C — (10), ve kterém R'2 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, v přítomnosti natriumacetoxyborohydridu, za vzniku požadované sloučeniny ve formě volné báze, která se v případě potřeby podrobí reakci s organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy benzofuranových nebo benzothiofenových derivátů obecného vzorce 1, ve kterém R znamená skupinu vzorce c a R3o a R3i znamenají společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 11
HO2'
II w-w
ve kterém A, R,, R2, R3, T, W, W' a Z mají výše uvedené významy, podrobí, po protekci aminové funkční skupiny, pokud R2 a/nebo R3 znamenají atom vodíku, reakci s halogenačním činidlem za vzniku acylhalogenidu, který se následně podrobí působení sloučeniny obecného vzorce 12
HN
(12),
-7CZ 304003 B6 ve kterém mají R$ a R7 výše uvedené významy a potom, pokud je to nutné, se ze získané sloučeniny odstraní ochranná skupina za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě volné báze, přičemž se v případě potřeby takto vytvořená volná báze podrobí reakci s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy benzofuranových nebo benzothiofenových derivátů obecného vzorce 1, ve kterém R znamená skupinu vzorce a a R3o a R3| znamenají společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 11
ve kterém A, Rb R2, R3, T, W, W' a Z mají výše uvedené významy, podrobí, po protekci aminové funkční skupiny, pokud R2 a/nebo R3 znamenají atom vodíku, reakci s halogenačním činidlem za vzniku acylhalogenidu, který se následně podrobí působení alkoholu obecného vzorce 13
R4-OH (13), ve kterém R4 má výše uvedený význam a potom se v případě potřeby z takto získané sloučeniny odstraní ochranná skupina za vzniku požadované sloučeniny ve formě volné báze, přičemž se vytvořená volná báze v případě potřeby podrobí reakci s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodně se v předcházejících způsobech provede uvedená protekce reakcí získané aminové funkční skupiny pomocí 9-fluorfenylmethylchIorformiátu a deprotekce se provede pomocí sekundárního aminu.
Předmětem vynálezu je rovněž léčivo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše defmova30 ný benzofuranový nebo benzothiofenový derivát obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická nebo veterinární kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden benzofuranový nebo benzothiofenový deri35 vát obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s vhodnou pomocnou látkou nebo farmaceutickou přísadou.
Výhodně je farmaceutická nebo veterinární kompozice určena k léčení patologických syndromů kardiovaskulárního systému.
Výhodně je farmaceutická nebo veterinární kompozice určena k léčení angíny pectoris, hypertenze, ventrikulámí nebo supraventrikulámí arytmie nebo cerebrální cirkulační nedostatečnosti, srdeční nedostatečnosti nebo infarktu myokardu, komplikované nebo nekomplikované srdeční nedostatečnosti nebo k prevenci poinfarktové mortality.
Výhodně farmaceutická nebo veterinární kompozice obsahuje od 50 do 500 mg účinné látky.
-8CZ 304003 B6
Předmětem vynálezu je rovněž použití alespoň jednoho benzofuranového nebo benzothiofenového derivátu obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva určeného k léčení patologických syndromů v oblasti kardiovaskulárního systému.
Předmětem vynálezu je rovněž derivát obecného vzorce 1, kterým je isopropyl-2-butyl-3-[4[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l,l-benzofuran-5-karboxylát-oxalát.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy benzofuranových nebo benzothiofenových derivátů obecného vzorce 1, ve kterém R znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu io vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e nebo skupinu vzorce f, R2 znamená atom vodíku nebo lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, R3 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a R3U a
R3i znamenají společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, při kterém se vychází z ketonové sloučeniny obecného vzorce 7, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce 7
(7), ve kterém R' znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, 20 skupinu vzorce e nebo skupinu vzorce f, A' znamená lineární nebo rozvětvenu alkylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů, Hal znamená atom halogenu a Rb T, W, W', X a Z mají výše uvedené významy, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 2
ve kterém R' znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e nebo skupinu vzorce f a Ri, Τ, X mají výše uvedené významy, s dihalogenidem obecného vzorce 63
O w-w·
ve kterém A, Hal, W, W' a Z mají výše uvedené významy a Hal' znamená atom halogenu, přičemž se reakce provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn.
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují pozoruhodné farmakologické vlastnosti, zejména antiarytmické vlastnosti, protože bylo prokázáno, že jsou schopné potlačovat či předcházet poruchám ventrikulámího či aurikulámího rytmu. Většina sloučenin podle vynálezu vyka40 zuje elektrofyziologické vlastnosti tříd 1, 2, 3 a 4 Vaughan-Williamsovy klasifikace, což znamená bradykardické, antihypertenzívní a anti-a-adrenergní a anti-f3-adrenergní vlastnosti, které
-9CZ 304003 B6 jsou nekompetitivní. Většina sloučenin dále vykazuje antioxidační vlastnosti, afinitu k sigmareceptorům a schopnost zvyšovat syntézu NO.
Tyto sloučeniny podle vynálezu dále vykazují inhibiční schopnosti ve vztahu k různým hormonálním činidlům, jako jsou například angiotensin II, arginin-vasopressin, neuropeptid Y či endothelin.
Tyto vlastnosti činí příslušné sloučeniny velmi užitečnými pro léčení určitých patologických syndromů kardiovaskulárního systému, zejména pro léčení angíny pectoris, hypertenze, arytmie, zejména atriální, ventrikulámí či supraventrikulámí arytmie, nebo cerebrální cirkulační nedostatečnosti. Sloučeniny podle vynálezu lze také použít při léčení srdeční nedostatečnosti či infarktu myokardu, komplikovaném či nekomplikovaném srdeční nedostatečnosti, nebo k prevenci poinfarktové mortality.
V protinádorové oblasti lze sloučeniny podle vynálezu použít jako potenciátory antineoplastik.
Proto se předkládaný vynález také týká léčiva, které se vyznačuje tím, že obsahuje sloučeninu odvozenou od benzofuranu či benzothiofenu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, podle vynálezu.
Proto se předkládaný vynález také týká farmaceutické či veterinární kompozice obsahující, jako účinnou látku, alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu v kombinaci s vhodnou pomocnou látkou či farmaceutickou přísadou.
V závislosti na zvoleném způsobu podávání se bude denní dávka pro člověka o hmotnosti 60 kg pohybovat mezi 2 a 2000 mg účinné látky, zejména mezi 50 a 500 mg účinné látky.
Sloučeniny obecného vzorce (1) lze připravit následujícími způsoby:
A. - V případě, že R znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e či skupinu vzorce f, reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 ve kterém
R' znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e či skupinu vzorce f a
Ri, T a X nabývají významů uvedených výše, s halogenidem obecného vzorce 3 ve kterém mají symboly A, R2, R3, W, W' a Z stejné významy jako výše a Hal znamená atom halogenu, jako je například atom chloru či bromu,
- 10CZ 304003 B6 přičemž reakce probíhá v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, chlorid cíničitý, chlorid železitý nebo trifluormethansulfonát stříbrný, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1 v podobě volné báze.
Výše uvedená reakce obvykle probíhá v přítomnosti nepolárního rozpouštědla, jako je halogenovaná sloučenina, například dichlormethan či dichlorethan, a při teplotě mezi 5 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem.
Β. - V případě, že R znamená skupinu vzorce b, saponifíkací, v přítomnosti bazického činidla, jmenovitě hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného, sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R znamená skupinu vzorce a, tj. sloučeniny obecného vzorce 4
ve kterém mají symboly A, Rt, R2, R3, R4, T, W, W', X a Z stejné významy jako výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1 v podobě volné báze, kde R5 znamená atom alkalického kovu, kterážto sloučenina se podrobí, pokud je to nutné, působení silné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1 v podobě volné báze, kde R5 znamená atom vodíku.
C. - V případě, že R znamená hydroxymethylovou skupinu, deprotekcí ketalu obecného vzorce 5
ve kterém mají symboly A, Rb R2, R3, T, W, W', X a Z stejné významy jako výše, pomocí pyridin-p-toluensulfonátu a výhodně při teplotě varu pod zpětným chladičem, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1 v podobě volné báze.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce 1 získat následujícími způsoby:
D. - V případě, že R znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e či skupinu vzorce f, a R2 a R3, které jsou stejné, znamenají každý atom vodíku, podrobením azidu obecného vzorce 6
- 11 CZ 304003 B6 ve kterém A, R', Rh T, W, W', X a Z nabývají významů uvedených výše, působení trifenylfosfinu za vzniku odvozené sloučeniny obecného vzorce 1 v podobě volné báze.
Ε. - V případě, že R znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce b, skupinu vzorce e či skupinu vzorce f, a A znamená lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů či skupinu vzorce h, reakcí ketonové sloučeniny obecného vzorce 7
Hal
Ri (7), ve kterém
A' znamená lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů a
Hal, R', R], T, W, W', X a Z nabývají významů uvedených výše, se sloučeninou obecného vzorce 8
HN (Q), ve kterém mají symboly R2 a R3 stejné významy jako výše, přičemž reakce probíhá v přítomnosti bazického činidla, jako je uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu, nebo v nadbytku sloučeniny obecného vzorce 8 v bazické formě, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1 v podobě volné báze.
Reakce obecně probíhá při teplotě pohybující se mezi teplotou pokojovou a teplotou varu pod zpětným chladičem rozpouštědla a v polárním rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, acetonitril, methylethylketon nebo dimethylsulfoxid, nebo nepolárním rozpouštědle, jako je benzen či toluen.
Tato reakce se dále obvykle provádí v přítomnosti katalyzátoru, výhodně jodidu sodného nebo jodidu draselného.
Konečně v alternativním formě, když A znamená alkylenovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů substituovanou hydroxylovou skupinou, se místo sloučeniny obecného vzorce 7 sloučenina obecného vzorce 67
ch2 ve kterém (67) ,
- 12Ml n' nabývá hodnoty 0 nebo celého čísla mezi 1 a 3, podrobí reakci s kyselinou metachlorperbenzoovou za vzniku epoxidu obecného vzorce 68
který se následně podrobí reakci s aminem obecného vzorce 8, jak je popsáno výše pro sloučeninu obecného vzorce 7. Získá se tak sloučenina obecného vzorce 69
I
/R2\ (ch2)—ch—ch— (
OH (69) ·
F. - V případě, že R znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu d, skupinu vzorce e či skupinu vzorce f, a R2 znamená atom vodíku nebo lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a R3 znamená lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, reakcí aminu obecného vzorce 9 o
II c
Ri
NH2
ve kterém A, R', R|, T, X, W, W' a Z nabývají významů uvedených výše, s aldehydem obecného vzorce 10
(10) , kde
R2' znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, v přítomnosti natriumtriacetoxyborohydridu, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1 v podobě volné báze.
Benzofuranové či benzothiofenové deriváty obecného vzorce 1, které odpovídají také obecnému vzorci 11
- 13 CZ 304003 B6
ve kterém A, Rb R2, R3, T, W, W', X a Z nabývají významů uvedených výše, jsou sami o sobě syntetickými meziprodukty pro přípravu dalších sloučenin obecného vzorce 1.
K tomuto lze použít následující způsoby vycházející z příslušných sloučenin obecného vzorce 11, za vzniku požadovaných sloučenin obecného vzorce 1, tj.:
G. - V případě, že R znamená skupinu vzorce (c), reakcí sloučeniny obecného vzorce 11, po protekci aminové funkční skupiny, pokud R2 nebo/a R3 znamenají atom vodíku, výhodně v halogenovaném uhlovodíku jako rozpouštědle, a obecně při teplotě varu pod zpětným chladičem, s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, fosgen nebo oxalylchlorid, za vzniku acylhalogenidu, který se následně podrobí, výhodně při pokojové teplotě, působení sloučeniny obecného vzorce 12
HN (12), ve kterém mají symboly R^ a R7 stejné významy jako výše, a poté, pokud je to nutné, se z vytvořené sloučeniny odstraní chránící skupina za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1 v podobě volné báze.
Η. - V případě, že R znamená skupinu vzorce (a), reakcí sloučeniny obecného vzorce 11, po protekci aminové funkční skupiny, pokud R2 nebo/a R3 znamenají atom vodíku, výhodně v halogenovaném uhlovodíku jako rozpouštědle, a obecně při teplotě varu pod zpětným chladičem, s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, fosgen nebo oxalylchlorid, za vzniku acylhalogenidu, který se následně podrobí, výhodně při teplotě mezi teplotou pokojovou a teplotou varu pod zpětným chladičem, působení alkoholu obecného vzorce 13
R4-OH (13), ve kterém má symbol R4 stejné významy jako výše, a poté, pokud je to nutné, se z vytvořené sloučeniny odstraní chránící skupina za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1 v podobě volné báze.
I. - V případě, že R znamená skupinu vzorce f:
a) pokud je tato skupina vzorce f primárního dialkylaminoalkylového typu, ponechá se reagovat sloučenina obecného vzorce 11, po protekci aminové funkční skupiny, pokud R2 nebo/a R3 znamenají atom vodíku, výhodně v polárním rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, a obvykle při teplotě mezi 30 a 50 °C, s alkoholem obecného vzorce 14
- 14CZ 304003 B6
’ Rl2 /
N—R10—OH (14) , ve kterém mají symboly Rn a Ri2 stejné významy jako výše, a Rio znamená lineární alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž reakce probíhá v přítomnosti karbonyldiimidazolu a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7enu, a poté se, pokud je to nutné, z vytvořené sloučeniny odstraní chránící skupina za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1 v podobě volné báze,
b) pokud je tato skupina vzorce f sekundárního či terciárního dialkyláminoalkylového typu, ponechá se reagovat sloučenina obecného vzorce 11, po protekci aminové funkční skupiny, pokud R2 nebo/a R3 znamenají atom vodíku, výhodně v aprotickém rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík, a obecně při teplotě varu pod zpětným chladičem media, s halogenačním činidlem, jako je thionylchlorid, za vzniku acylhalogenidu, který se následně podrobí, výhodně při pokojové teplotě, působení alkoholu výše uvedeného obecného vzorce 14, ve kterém mají symboly Rn a R12 stejné významy jako výše, a Rto znamená sekundární či terciární alkylenovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, a poté se, pokud je to nutné, z vytvořené sloučeniny odstraní chránící skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1 v podobě hydrohalogenidu nebo v podobě volné báze, kterýžto hydrohalogenid lze, pokud je to nutné, podrobit působení bazického činidla, jako je hydroxid alkalického kovu nebo uhličitan alkalického kovu, za vzniku požadované sloučeniny v podobě volné báze.
Při výše uvedených způsobech G, H a I lze protekce aminové funkční skupiny sloučeniny obecného vzorce 10, tj. předpokládané protekce, pokud R2 nebo/a R3 představují atom vodíku, dosáhnout pomocí působení sloučeniny, která umožňuje navázání skupiny, kterou lze snadno odstranit, zejména pomocí 9-fluorenylmethylchlorformiátu, a deprotekce se následně provádí podrobením působení sekundárního aminu, například piperidinu nebo diethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu.
1-1. V případě, že R znamená skupinu vzorce g, reakcí sloučeniny obecného vzorce 64
O
Cl
Hal ve kterém A', Hal, Rb T, W, W', X a Z nabývají významů uvedených výše, se sloučeninou obecného vzorce 65
R33—N HO—R32 (65), za vzniku sloučeniny obecného vzorce 66
- 15CZ 304003 B6
která se následně ponechá reagovat s aminem obecného vzorce 8, jak je popsáno výše pro sloučeninu obecného vzorce 7.
Jako syntetické meziprodukty pro sloučeniny podle vynálezu lze použít další sloučeniny obecného vzorce 1, zejména kyanoderiváty, které odpovídají také obecnému vzorci 15
(15) , ve kterém A, R|, R2, R3, T, W, W', X a Z nabývají významů uvedených výše.
Tak lze použít následující způsoby, tj.:
J. - V případě, že R znamená skupinu vzorce c, kde Rý a R7 každý znamená atom vodíku, se sloučenina obecného vzorce 15 hydrolyzuje v přítomnosti silné kyseliny, jako je například kyselina sírová, a obecně při pokojové teplotě, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1 v podobě volné báze.
K. - V případě, že R znamená tetrazolylovou skupinu, se sloučenina obecného vzorce 15 ponechá reagovat, výhodně v aprotickém rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík, například benzen či toluen, a obvykle při teplotě varu pod zpětným chladičem media, s trialkylazidotinem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy v každé zalkylových částí, například tributylazidotinem, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1.
Jinak lze sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e či skupinu vzorce f, a ve kterém R2 a R3, které jsou odlišné, každý znamená lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, získat konverzí sekundárního aminu obsahujícího skupinu -NHR3, kde má R3 jiný význam než atom vodíku, na terciární amin reakcí sloučeniny obecného vzorce 16
(16) , ve kterém mají symboly A, Rb R', Τ, X, W, W' a Z stejné významy jako výše a R3' znamená lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů,
-16CZ 304003 B6 s halogenidem obecného vzorce 17
Hal-R2 (17), ve kterém
Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu, a
R2 znamená lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, přičemž se reakce provádí v přítomnosti bazického činidla, jako je uhličitan či hydroxid alkalického kovu, a výhodně při teplotě varu pod zpětným chladičem, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1 v podobě volné báze.
Výše popsané způsoby umožňují získat sloučeniny obecného vzorce 1 v podobě směsí izomerů, pokud je přítomen jeden či více asymetrických uhlíků.
Lze však tyto izomery připravit v oddělené formě, a to použitím známých způsobů, jako jsou například chromatografie či precipitace.
L. - Sloučeniny obecného vzorce 1 získané v podobě volné báze jedním či dalším ze způsobů popsaných výše lze následně konvertovat, pokud je to nutné, na farmaceuticky přijatelné soli reakcí s vhodnou organickou či anorganickou kyselinou, například kyselinou šťavelovou, maleinovou, fumarovou, methansulfonovou, benzoovou, askorbovou, pamoovou, jantarovou, hexamovou, bismethylensalicylovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glokonovou, mléčnou, jablečnou, skořicovou, mandlovou, citraconovou, asparagovou, palmitovou, stearovou, itaconovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou či teofyllinoctovou, lyseinem či histidinem nebo ještě kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou či dusičnou.
Sloučeniny obecného vzorce 2 lze získat různými způsoby dle jejich chemické struktury a zejména dle polohy skupiny R'.
A. - Sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterém je skupina R' umístěna v poloze 5 a představuje kyanoskupinu, skupinu vzorce a či skupinu vzorce f a Ri je umístěn v poloze 2, lze připravit pomocí níže uvedené posloupnosti stupňů:
a) buď se kyanoderivát obecného vzorce 18
ve kterém mají symboly T a X stejné významy jako výše, podrobí působení jodu v přítomnosti amoniaku za vzniku jodderivátu obecného vzorce 19 (18) ,
- 17CZ 304003 B6
(19) , ve kterém mají symboly T a X stejné významy jako výše, nebo se derivát kyseliny benzoové obecného vzorce 20 co2h TV x—H (20) , ve kterém mají symboly T a X stejné významy jako výše, podrobí působení nejprve jodidu alkalického kovu a oxidačního činidla, jako je chlornan alkalického kovu, například chlornan sodný, a následně alkoholu obecného vzorce 21
R,—OH (21), ve kterém má symbol R4 stejné významy jako výše, za vzniku jodderivátu obecného vzorce 22
(22) , ve kterém mají symboly R4, T a X stejné významy jako výše,
b) jodovaný derivát obecného vzorce 19 nebo 22 se ponechá reagovat s acety lenovým derivátem obecného vzorce 23
HC=C—R, (23), ve kterém má symbol Ri stejné významy jako výše, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je derivát palladia, například tetrakis(trifenylfosfin)palladium, a jodid měďný, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 2.
- 18SŠMSŠ jféMs#iefe
Pokud je to nutné, lze přípravu esteru obecného vzorce 22 provádět způsobem popsaným výše, avšak vycházejícím z kyseliny obecného vzorce 20 v podobě acylhalogenidu získaného po zpracování derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce 20 pomocí halogenačního činidla, například thionylchloridu, fosgenu nebo oxalylchloridu.
B. - Sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterém je skupina R' umístěna v poloze 6 a představuje kyanoskupinu nebo skupinu vzorce a nebo skupinu vzorce f a Rl je umístěn v poloze 2, lze získat následovně:
a) sloučenina obecného vzorce 24
R’t
OH (24) , ve kterém mají symboly T a X stejné významy jako výše a R/ znamená kyanoskupinu, skupinu vzorce a nebo skupinu f, se ponechá reagovat s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v přítomnosti pyridinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce 25 τ-
ο SO2CF3 (25) , ve kterém mají symboly Rf, T a X stejné významy jako výše,
b) takto vytvořená sloučenina se podrobí reakci s acetylenovým derivátem obecného vzorce 22 v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například derivátu palladia, jako je dichlorbis(trifenylfosfin)palladium, a kyselinového akceptoru, jako je triethylamin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 26
R'i
X-CHs
C = C“Ri (26) , ve kterém mají symboly Rf, Rj, T a X stejné významy jako výše,
- 19CZ 304003 B6
c) tato sloučenina obecného vzorce 26 se poté cyklizuje v přítomnosti bromidu boritého při teplotě nižší než -50 °C, za vzniku heterocyklické sloučeniny obecného vzorce 27
T
R
ve kterém mají symboly Rb T a X stejné významy jako výše, a
R znamená kyanoskupinu nebo karboxylovou skupinu, za vzniku buď požadované sloučeniny obecného vzorce 2, kde R znamená kyanoskupinu nebo kyseliny, pokud R znamená karboxylovou skupinu,
d) tato kyselina se esterifikuje alkoholem obecného vzorce 21 nebo obecného vzorce 14 za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 2.
C. - Sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterém je skupina R' umístěna v poloze 4 a představuje kyanoskupinu, skupinu vzorce a nebo skupinu vzorce f a Ri je umístěn v poloze 2, lze získat následovně:
a) sloučenina obecného vzorce 28 ve kterém mají symboly R/, T a X stejné významy jako výše, se podrobí reakci s kyselinou trifluormethansulfonovou v přítomnosti pyridinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce 29
T
O“ SO2CF3 X“CH3 (29) , ve kterém mají symboly Rf, T a X stejné významy jako výše,
b) takto vytvořená sloučenina se podrobí reakci s acetylenovým derivátem obecného vzorce 23 v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je derivát palladia, například dichlorbis(trifenylfosfin)palladium, a kyselinového akceptoru, jako je triethylamin, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 30
T (30) ,
-20CZ 304003 B6 ve kterém mají symboly R/, Ri a X stejné významy jako výše,
c) tato sloučenina obecného vzorce 30 se poté cyklizuje v přítomnosti bromidu boritého za vzniku heterocyklické sloučeniny obecného vzorce 31
Rí (31) , ve kterém mají symboly Rf, R,, T a X stejné významy jako výše, která odpovídá požadované sloučenině obecného vzorce 2.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterém je skupina R' umístěna v poloze 5 a představuje kyanoskupinu, skupinu vzorce a či skupinu vzorce f a Ri je v poloze 2, připravit také následovně:
I. - Pokud R' znamená skupinu vzorce a:
a) benzoát obecného vzorce 32
Ri5
T
X“H (32) , ve kterém mají symboly T a X stejné významy jako výše, a R,s znamená skupinu vzorce a nebo f, se nejprve podrobí působení kyseliny methansulfonové v přítomnosti oxidu fosforečného a hexamethylentetraaminu za vzniku formylového derivátu obecného vzorce 33
Ris
T
CH
X—H (33) , ve kterém mají symboly Ri5, T a X stejné významy jako výše,
b) tato sloučenina obecného vzorce 33 se následně podrobí reakci s esterem obecného vzorce 34
-21 CZ 304003 B6
R1 ψΗ CO2 C4 Hg t Br (34), ve kterém má symbol Ri stejné významy jako výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 35
R i-CH—CO2C4H9-1 ve kterém mají symboly Rb R]5, T a X stejné významy jako výše,
c) tento ester obecného vzorce 35 se podrobí působení kyseliny mravenčí nebo kyseliny trifluoroctové za vzniku kyseliny obecného vzorce 36
R 4-CH—CO2H ve kterém mají symboly Rb R15, T a X stejné významy jako výše,
d) tato sloučenina obecného vzorce 36 se cyklizuje v přítomnosti benzensulfonylchloridu nebo p-toluensulfonylchloridu a kyselinového akceptoru, jako je triethylamin, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 2.
II. - Pokud R' znamená kyanoskupinu:
a) formylový derivát obecného vzorce 37
ve kterém mají symboly Hal, T a X stejné významy jako výše,
-22μμΜΜΜΗΜΗιΗΙ
CZ 304003 Β6 se nejprve podrobí působení kyanidu zinečnatého v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například derivátu palladia, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 38
ve kterém mají symboly T a X stejné významy jako výše,
b) tato sloučenina obecného vzorce 38 se následně demethyluje pomocí chloridu lithného za vzniku sloučeniny obecného vzorce 39
(39), ve kterém mají symboly T a X stejné významy jako výše,
c) tato sloučenina obecného vzorce 39 se poté podrobí působení esteru obecného vzorce 40
R —(pH-CO2 R4 Br (40) , ve kterém mají symboly Rt a R4 stejné významy jako výše, v přítomnosti bazického činidla, jako je uhličitan alkalického kovu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 41
R —CH“CO2 R 4 ve kterém mají symboly Rb R4, T a X stejné významy jako výše,
-23 CZ 304003 B6
d) a e) tento ester obecného vzorce 41 se saponifikuje v přítomnosti bazického činidla, jako je hydroxid alkalického kovu, a takto získaná kyselina se cyklizuje v přítomnosti benzensulfonylchloridu nebo p-toluensulfonylchloridu a kyselinového akceptoru, jako je triethylamin, za vzniku požadované sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterém je R' umístěn v poloze 7 a znamená kyanoskupinu, skupinu vzorce a či skupinu vzorce f a Rt je umístěn v poloze 2, lze získat pomocí posloupnosti stupňů uvedené níže:
ío a) alkohol obecného vzorce 42
(42) , ve kterém Ri6 znamená kyanoskupinu nebo formylovou skupinu a symboly T a X mají stejné 15 významy j ako výše, se podrobí působení methyljodidu v přítomnosti hydridu alkalického kovu za vzniku sloučeniny obecného vzorce 43
ve kterém mají symboly R)6, T a X stejné významy jako výše,
b) takto vytvořená sloučenina se podrobí reakci s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové 25 za vzniku sloučeniny obecného vzorce 44
OSO2CF3
X—ch3
R16 (44) , ve kterém mají symboly R]6, T a X stejné významy jako výše,
c) takto vytvořená sloučenina se podrobí působení sloučeniny obecného vzorce 23 v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je derivát palladia, například dichlorbis(trifenylfosfm)palladium, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 45
-24CZ 304003 B6
(45) , ve kterém mají symboly Rb R]6, T a X stejné významy jako výše,
d) takto vytvořená sloučenina obecného vzorce 45 se následně podrobí reakci • pokud Ri6 znamená kyanoskupinu, s chloridem lithným za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 2, kde R' znamená kyanoskupinu, • pokud Rie znamená formylovou skupinu, s kyanidem alkalického kovu v přítomnosti oxidu manganatého a kyseliny octové za vzniku sloučeniny obecného vzorce 46 •—C=C-R-| '— X-CH3
CO2CH3 (46), ve kterém mají symboly Rt, T a X stejné významy jako výše, která se cyklizuje pomocí chloridu lithného za vzniku směsi esteru a kyseliny obecného vzorce 47
ve kterém mají symboly R(, T a X stejné významy jako výše a Rp znamená methoxykarbonylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, kterážto směs se podrobí působení methanolu v přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina sírová, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 2, kde R' znamená methoxykarbonylovou skupinu.
Další sloučeniny obecného vzorce 2, tj. sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterém R' umístěný v poloze 7 znamená skupinu vzorce a, s výjimkou methoxykarbonylové skupiny, nebo skupinu vzorce f, lze získat saponifikací esteru obecného vzorce 2, kde R' umístěný v poloze 7 znamená methoxykarbonylovou skupinu, v přítomnosti bazického činidla, jako je hydroxid alkalického kovu, za vzniku soli, která se acidifikuje silnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, za vzniku 7-karboxybenzofuranového derivátu, který se esterifikuje alkoholem obecného vzorce 14 nebo alkoholem obecného vzorce 48
R'4-OH (48),
-25CZ 304003 B6 ve kterém R4' znamená alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 2.
Sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterém R' znamená formylovou skupinu, lze připravit oxidací, pomocí oxalylchloridu, alkoholu obecného vzorce 49
(49) , ve kterém mají symboly Rb X a T stejné významy jako výše, za vzniku požadované sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterém R' znamená oximovou skupinu obecného vzorce e, lze připravit podrobením aldehydu obecného vzorce 50
O
(50) , ve kterém mají symboly RbXaT stejné významy jako výše, působení sloučeniny obecného vzorce 51
R9-O-NH2 (51), ve kterém má symbol R9 stejné významy jako výše, popřípadě v podobě jejích solí, v kyselino-očišťujícím rozpouštědle, například pyridinu, za vzniku požadované sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce 2, ve kterém R' znamená ketonovou skupinu obecného vzorce vzorce d lze získat podrobením kyseliny obecného vzorce 52
HO2C-(;
T
X (52) , ve kterém mají symboly Rb T a X stejné významy jako výše,
-26BB«8 působení halogenačního činidla, jako je thionylchlorid či oxalylchlorid, a poté reakcí takto vytvořeného acylhaiogenidu s derivátem kadmia obecného vzorce 53 (R8)2Cd (53), ve kterém má Rg stejné významy jako výše, za vzniku požadované sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce 3 jsou buď známé produkty nebojsou to produkty, které lze připravit známými způsoby.
Například sloučeniny obecného vzorce 3, ve kterém A znamená alkylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů, lze získat pomocí níže uvedené posloupnosti stupňů: a) acylací sloučeniny obecného vzorce 54 'A’ Hal (54) , ve kterém mají symboly A', Hal, W, W' a Z stejné významy jako výše, pomocí acetylchloridu v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 55
H3CO2C
A*—Hal (55) , ve kterém mají symboly A', Hal, W, W' a Z stejné významy jako výše,
b) reakcí sloučeniny obecného vzorce 55, nejprve s bromem v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu a následně se silnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, za
(56) , ve kterém mají symboly A', Hal, W, W' a Z stejné významy jako výše,
c) esterifikací kyseliny obecného vzorce 56 nebo jejího halogenidu získaného po podrobení například působení thionylchloridu, přičemž se tato esterifikace provádí pomocí alkoholu obecného vzorce 57
-27CZ 304003 B6 (57),
Ri8—OH ve kterém R|g představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, za vzniku esteru obecného vzorce 58 yV^A^-Hal RtsOaC—\z/ (58) , ve kterém mají symboly A', Hal, R]8, W, W' a Z stejné významy jako výše,
d) aminolýzou sloučeniny obecného vzorce 58 pomocí aminu obecného vzorce 6 v přítomnosti bazického činidla, jako je uhličitan alkalického kovu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 59
W'W' ^R2\ :59), ve kterém mají symboly A', R2, R3, R|8, W, W' a Z stejné významy jako výše,
e) saponifikací sloučeniny obecného vzorce 59 pomocí bazického činidla, jako je hydroxid alkalického kovu, za vzniku kyseliny obecného vzorce 60
HO2C
N x^R2\
Έ37 (60) , ve kterém mají symboly A', R2, R3, W, W' a Z stejné významy jako výše,
f) reakcí pomocí halogenačního činidla, jako je thionylchlorid, fosgen či oxalylchlorid, za vzniku požadované sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce 5 lze připravit vycházejíc z esteru obecného vzorce 1, ve kterém R znamená skupinu vzorce a:
a) podrobením tohoto esteru obecného vzorce 1 působení glykolu v přítomnosti kyseliny ptoluensulfonové při teplotě varu pod zpětným chladičem media, za vzniku ketalu obecného vzorce 61
(61),
-28CZ 304003 B6 ve kterém mají symboly A, Rb R2, R3, R4, T, X, W, W' a Z stejné významy jako výše,
b) redukcí této sloučeniny obecného vzorce 61 pomocí hydridu alkalického kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid, a v rozpouštědle, jako je ether, za vzniku požadované sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce 6 lze získat reakcí ketonové sloučeniny obecného vzorce 62
Hal (62) , ve kterém mají symboly A, Hal, R', Rb T, X, W, W' a Z stejné významy jako výše, s natriumazidem v přítomnosti tetrabutylammoniumjodidu za vzniku požadované sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce 7 lze připravit vycházejíc ze sloučeniny obecného vzorce 2, pomocí reakce této sloučeniny s dihalogenidem obecného vzorce 63
Hal’
Hal—C (63) , ve kterém mají symboly A', Hal, W, W' a Z stejné významy jako výše a Hal' znamená atom halogenu, jako je atom chloru či bromu, přičemž reakce probíhá v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid hlinitý, chlorid cíničitý, chlorid železitý či trifluormethansulfonát stříbrný, za vzniku požadované sloučeniny.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce 7, ve kterém znamená R' skupinu vzorce a či skupinu vzorce f, získat saponifikací esteru obecného vzorce 7, ve kterém R' znamená skupinu CO2R4, kde R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, v přítomnosti bazického činidla, obecně hydroxidu alkalického kovu, podrobením takto vytvořené soli působení silné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, reakcí takto vytvořené kyseliny s halogenačním činidlem, jako je oxalylchlorid, a nakonec esterifikací takto vytvořeného acylhalogenidu pomocí alkoholu obecného vzorce 13 nebo 14 za vzniku požadované sloučeniny.
Rovněž sloučeniny obecného vzorce 62 lze připravit identickým způsobem, jako je způsob popsaný výše pro syntézu sloučenin obecného vzorce 7.
Část sloučenin obecného vzorce 63 lze připravit halogenací kyseliny obecného vzorce 56 pomocí vhodného činidla, jako je thionylchlorid, fosgen nebo oxalylchlorid, za vzniku požadované sloučeniny.
-29CZ 304003 B6
Další výchozí sloučeniny nebo meziprodukty zahrnuté v různých způsobech popsaných výše jsou většinou známé sloučeniny nebo sloučeniny, které lze připravit známými způsoby.
Například aminy obecného vzorce 8 jsou známé a jsou popsány v patentech US 4 831 054 či EP 471 609, neboje lze připravit způsoby zde popsanými.
Benzofuranové či benzothiofenové deriváty, které obsahují aminoalkylbenzoylový řetězec, a které jsou různě substituovány na homocyklu, jsou již známé. Tyto sloučeniny byly popsány například v patentech či přihláškách EP 651 998, EP 657 162, WO 95/10513 nebo WO 97/25033, kde jsou popisovány jejich anticholestorlemické, trombin-inhibující či estrogen-agonické vlastnosti nebo inhibiční účinky ve vztahu k úbytku kostní tkáně.
Ve skutečnosti bylo nyní zjištěno, v kontextu vynálezu, že benzofuranové či benzothiofenové deriváty obsahující aminoalkylbenzoylový řetězec a další skupiny navázané na heterocyklus prostřednictvím atomu uhlíku vykazují vysoce výhodné farmakologické vlastnosti, zejména antiarytmické účinky, přičemž vykazují velmi dobrou metabolickou stabilitu, vysoce přijatelnou rozpustnost a velmi dobrou biologickou dostupnost při orálním podávání.
Výsledky farmakologických testů provedených za účelem stanovení vlastností sloučenin podle vynálezu s ohledem na kardiovaskulární systém jsou uvedeny níže.
I. Ventrikulámí aiytmie
Cílem tohoto testu je stanovení schopnosti sloučenin podle vynálezu poskytovat ochranu proti arytmiím vyvolaným reperfuzí. Za tímto účelem byla použita metoda popsaná Manningem A. S. a kol. v Circ. Res., 1984, 55, str. 545 až 548, modifikovaná následovně:
Krysy, rozdělené do skupin, byly nejprve anestezovány pentobarbitalem sodným (60 mg/kg, pomocí intraperitoneální aplikace) a poté byly intubovány a udržovány na asistované respiraci.
Následně byla do jejich pravých jugulámích žil zavedena kanyla pro intravenózní podávání, byla podána intravenózní dávka testované sloučeniny, a o 5 minut později byla okolo levé přední sestupné koronární artérie v bezprostřední blízkosti jejího počátku umístěna smyčka ligatury. Tato artérie byla poté na 5 minut okludována zatáhnutím za konce ligatury tak, aby byla povolením tahu vyvolána reperfuze.
Poté byly hodnoceny arytmie vyvolané touto reperfuzí.
Analogický test byl proveden při orálním podání. V tomto případě byla testovaná sloučenina podána 120 minut před ligováním levé přední sestupné koronární artérie.
Výsledky těchto testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu významně chrání ošetřené živočichy, až 100% při dávkách pohybujících se mezi 0,3 a 10 mg/kg při intravenózním podání a 10 až 90 mg/kg při orálním podání.
II. Antiadrenergní vlastnosti
Cílem tohoto testuje stanovit schopnost sloučenin podle vynálezu snižovat zvýšení krevního tlaku vyvolané fenylefrinem (anti-α účinky) a zrychlení srdeční frekvence vyvolané isoprenalinem (anti-β účinky) u psů předešle anestezovaných pentobarbitalem a chloralosem.
Nejprve byla pro každého psa stanovena dávka fenylefrinu (5 nebo 10 pg/kg), která by vedla ke zvýšení arteriálního tlaku ve výši mezi 3,33 a 5,33 kPa, a dávka isoprenalinu (0,9 nebo 1 pg/kg), která by měla vést ke zvýšení srdeční frekvence ve výši mezi 60 a 120 úderů za minutu.
-30CZ 304003 B6
Takto stanovené dávky fenylefrinu a isoprenalinu byly alternativně injikovány každých 10 minut a, po obdržení 2 po sobě jdoucích referenčních odpovědích, byla intravenózní cestou podána dávka testované sloučeniny.
- Anti-α účinky
Bylo zaznamenáno procentuální snížení, způsobené sloučeninou podle vynálezu, vyvolané hypertenze, v porovnání s referenční hypertenzí získanou před injekcí této sloučeniny (přibližně lOOmmHg, tj. 13,33 kPa).
- Anti-β účinky
Bylo zaznamenáno procentuální snížení, způsobené testovanou sloučeninou, vyvolaného zrychlení srdeční frekvence.
Výsledky těchto testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu v dávkách pohybujících se od 1 do 10 mg/kg vykazují anti-α nebo/a anti-β účinky, o čemž svědčí snížení vyvolané hypertenze pohybující se od 50 % až v podstatě do 100 % nebo/a vyvolaného zvýšení srdeční frekvence.
III. Aurikulámí fibrilace
Cílem tohoto testu je zhodnotit účinnost sloučenin podle vynálezu s ohledem na aurikulámí fibrilaci vyvolanou permanentní stimulací nervus vagus u anestezovaného psa dle metody popsané v Circulation, 1993, 88, str. 1030 až 1044. Testované sloučeniny byly podávány v úhrnných dávkách ve výši 3 až 10 mg/kg pomocí pomalých intravenózních infúzí 10 minut během epizody trvalé aurikulámí fibrilace.
V dávce 10 mg/kg sloučeniny podle vynálezu obecně konvertují 100 % aurikulámích fíbrilací na sinusový rytmus a předcházející jejich opětovnému vyvolání v 50 až 100 % případů. V této dávce byla pozorována významná zvýšení srdeční periody a aurikulámích efektivních refraktomích period pro různé bazální hodnoty srdeční periody.
IV. Inhibiční účinky na neurohumorální systém
Cílem tohoto testu je nalézt inhibiční účinky na sloučeniny podle vynálezu s ohledem na vasokonstrikční účinky vyvolané různými peptidy, jako je noradrenalin (NA), angiotensin II (A-II), arginin-vasopresin (AVP), neuropeptid Y (NPY) a endotelin (ET), a rovněž s ohledem na tachykardické účinky vyvolané isoprenalinem (Iso) u krysy při vědomí.
Samčím krysám Sprague Dawley o hmotnosti přibližně 300 g byl 24 hodin před testem pro měření arteriálního tlaku implantován arteriální katétr (pravá karotická artérie) a pro injekční podávání testovaných produktů venózní katétr (pravá jugulámí žíla). Následující den byly krysy umístěny do cylindrických klecí a arteriální katétr byl připojen k tlakovému senzoru prostřednictvím otočného kloubu na kyvadle. Tento tlakový senzor byl sám o sobě připojen k polygrafu pro záznam arteriálního tlaku.
Poté byla pozorována aktivita sloučenin podle vynálezu podávaných intravenózně s ohledem na vasokonstrikční účinky vyvolané NA (1 gg/kg), A-II (100 gg/kg) a AVP (40 gg/kg) v příslušných dávkách buď ve výši, 3, 10 a 30 mg/kg nebo ve výši 1,3 až 10 mg/kg a pouze v dávce 10 mg/kg s ohledem na vasokonstrikční účinky vyvolané NPY (6 gg/kg) a ET (0,5 gg/kg) nebo tachykardické účinky vyvolané Iso (1 gg/kg).
Nejprve byly různí peptidoví agonisté rozpuštěni v 0,9% fyziologické solance a testovaná sloučenina byla rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle. Tyto peptidy byly následně injikovány jako
-31 CZ 304003 B6 bolus v objemu 0,05 ml/kg, 30 a 10 minut před intravenózním podáním 0,1 ml/kg roztoku testované sloučeniny nebo rozpouštědla. Tyto peptidové injekce byly následně opakovány 10, 30, 60 a 120 minut po podání testované sloučeniny. Podle doby trvání účinky testované sloučeniny bylo případně možné tyto injekce prodlužovat každých 30 minut, aniž by však došlo k překročení celkových 5 hodin.
Změny arteriálního tlaku po podání daného peptidu byly poté hodnoceny pomocí měření, v různých časech, rozdílu nejvyšším účinkem vyvolaným peptidovým agonistou a bazální hodnotou arteriálního tlaku. Získané výsledky ukazují, že NA, A-II, AVP, NPY a ET vyvolávají příslušná zvýšení arteriálního tlaku ve výši 45 ± 3, 40 ± 3, 30 ± 2 a 34 ± 4 mmHg a Iso vyvolává zvýšení srdeční frekvence ve výši 209 ± 7 úderů za minutu.
Dále bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu antagonizují, v závislosti na dávce, vasokonstrikční účinky vyvolané NA, A-II a AVP. Rovněž antagonizují účiny vyvolané NPY a ET a vzestup srdeční frekvence vyvolaný Iso. V nejvyšších dávkách se maximální získaná inhibice po 15 minutách pohybovala mezi 40 a 80 % a doba trvání účinku byla vyšší nebo rovna alespoň 30 minutám.
V. Toxicita
Bylo vyzkoušeno, že toxicita sloučenin podle vynálezu je kompatibilní s jejich terapeutickým použitím.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být v libovolné formě vhodné pro podávání v rámci lidské či veterinární terapie. Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze například připravit pro orální, sublinguální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální nebo rektální podávání.
Pokud jde o podávači jednotku, může mít například podobu tablety, včetně cukrem potažené tablety, kapsle, včetně tvrdé želatinové kapsle, prášku, suspenze, sirupu nebo granulí pro orální podávání, čípku pro rektální podávání, nebo roztoku či suspenze pro parenterální podávání.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat, na podávači jednotku, například od 50 do 500 mg hmotnosti účinné látky pro orální podávání, od 50 do 200 mg účinné látky pro rektální podávání a od 50 do 150 mg účinné látky pro parenterální podávání.
V závislosti na zvoleném způsobu podávání budou farmaceutické či veterinární kompozice podle vynálezu připraveny smícháním alespoň jedné ze sloučenin obecného vzorce 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny s vhodnou pomocnou látkou, přičemž je možné aby se tato skládala například alespoň z jedné látky zvolené ze skupiny zahrnující následující látky: laktózu, škroby, talek, stearát hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, kyselinu alginovou, koloidní siliku, destilovanou vodu, benzylalkohol nebo sladidla.
Pokud jsou kompozicí tablety, lze je upravit tak, že vykazují ustálené nebo prodloužené účinky, a že kontinuálně uvolňují předem stanovené množství účinné látky.
Následující příklady provedení vynálezu ilustrují přípravu sloučenin a kompozic podle vynálezu, v žádném případě však vynález nikterak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethyl-2-butyl_6-methyl-3-[4-[3-(dibutylamíno)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát
-32CZ 304003 B6
Wfíwti
A. 2-Methyl-4-hydroxyfenyl-brommethylketon g (0,499 mol) 2-methyl-4-hydroxyfenyl-methylketonu se vloží do 500 ml dioxanu a poté se přidá 29,7 ml bromu v 750 ml dioxanu při teplotě nižší nebo rovné 25 °C. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a koncentruje se, a zbytek se rekrystalizuje z diisopropyletheru. Tak se získá 76,82 g požadované produktu.
Výtěžek: 67,2 %
Teplota tání: 130 až 131 °C
B. Kyselina 2-methyl—4—hydroxybenzoová
76.8 g sloučeniny získané v předchozím stupni se vloží do 310 ml ethylacetátu a poté se přidá
70.8 ml pyridinu. Teplota se stupňovitě zvyšuje z 20 °C na 50 °C. Reakční medium se poté zahřívá při teplotě 70 °C po dobu 1 hodiny a poté se ponechá ochladit na pokojovou teplotu.
Reakční směs se filtruje a poté se izolovaná pevná látka obnoví v 710 ml 10% vodného hydroxidu sodného. Směs se přivede na 1 hodinu kvaru pod zpětným chladičem a poté se ponechá ochladit na pokojovou teplotu. Vodná fáze se promyje diethyletherem, acidifikuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se následně promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Poté se provede purifikace rekrystalizací z vody.
Tak se získá 41,94 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 82,2 %
Teplota tání: 178 až 182 °C
C. Kyselina 2-methyl-4-hydroxy-5-jodbenzoová
Směs 7 g (46 mmol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni, 125 ml methanolu, 3,68 g (2 ekvivalenty) hydroxidu sodného a 15,87 g (2,3 ekvivalenty) jodidu sodného se přivede kvaru pod zpětným chladičem. Stále za varu pod zpětným chladičem se přibližně během 30 minut přidá 115 ml roztoku chlornanu sodného obsahujícího přibližně 4 % aktivního chloru. Ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 15 minut a poté se směs ponechá ochladit na pokojovou teplotu. Přidá se 92 ml 10% thiosíranu sodného, následovaného 20,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Provede se extrakce pomocí diisopropyletheru a poté se provede promytí vodou na neutrální pH.
Tak se získá 13,34 g požadované sloučeniny v surové formě.
Výtěžek: kvantitativní
Teplota tání: mezi 143 °C a 150 °C
D. Ethyl-2-methyl-4-hydroxy-5-jodbenzoát
13,3 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni se míchá v 250 ml absolutního ethanolu obsahujícího 2,5 ml kyseliny sírové. Směs se přivede na 60 hodin k varu pod zpětným chladičem a koncentruje do sucha, a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Poté se extrakt za horka rozpustí v hexanu. Směs se filtruje přes filtrační papír k odstranění olejovitého nerozpustného materiálu, filtrát se ochladí a vyfiltruje se produkt za zisku 2,79 g požadovaného produktu. Filtrát se koncentruje a provede se chromatografie na silice (eluent: dichlormethan) za zisku dalších 2,12 g očekávaného produktu.
-33CZ 304003 B6
Tak se získá 4,91 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 34,9 %
Teplota tání: 131 až 134 °C
E. Ethyl-2-butyl-6-methyl-l-benzofuran-5-karboxylát
Připraví se reakční médium z 4,91 g (16 mmol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni a z 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, k němuž se přidá 2,66 g n-hexynu, 19 ml piperidinu, 0,340 g dichlorbis(trifenylfosfin)palladia a 0,087 g jodidu měďného. Směs se po dobu 2 hodin zahřívá při 90 °C, ochladí se a koncentruje se. Extrakce se provede pomocí ethylacetátu a extrakt se promyje ředěnou kyselinou chlorovodíkovou a poté vodou. Následně se provede purifíkace pomocí chromatografie na silice (eluent: 50/50 dichlormethan/heptan).
Tak se získá 2,87 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 68,9 %
F. Ethyl-2-butyl-6-methyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát
2,87 g (11 mmol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni ve 25 ml 1,2-dichlorethanu se při teplotě nižší než 15 °C přidá k 2,68 g (16,5 mmol) chloridu železitého v 70 ml dichlorethanu. Poté se přidá 4,32 g (16,5 mmol) 4-(3-brompropyl)benzoylchloridu ve 25 ml 1,2-dichlorethanu, stále při teplotě nižší než 15 °C. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a poté se nalije na směs led/voda. Provede se extrakce pomocí dichlormethanu a poté se provede promytí, a to nejprve vodou na neutrální pH a následně roztokem chloridu sodného. Poté se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 70/30 dichlormethan/heptan).
Tak se získá 2,72 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 50,9 %
G. Ethyl-2-butyl-6-methyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5karboxylát
2,7 g (5,56 mmol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni se rozpustí v 60 ml acetonitrilu a k tomuto reakčnímu mediu se přidá 1,43 g (11,1 mmol) dibutylaminu, 0,833 g (1 ekvivalent) jodidu sodného a 2,31 g (16,7 mmol) uhličitanu draselného. Směs se přivede na 18 hodin k varu pod zpětným chladičem a nalije se do vody. Provede se extrakce pomocí ethylacetátu a poté se provede promytí vodou a roztokem chloridu sodného. Poté se provede purifíkace pomocí chromatografie na silice (eluent: 98/2/0,1 dichlormethan/methanol/20% vodný amoniak).
Tak se získá 2,052 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 69,14 %
Následující sloučeniny se připraví analogickým způsobem ke způsobu popsanému výše:
Methyl-2-butyl-6-methyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát (Příklad 2)
Výtěžek: 84,4 %
Isopropyl-2-butyl-6-methyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát (Příklad 3)
-34MM
Výtěžek: 87 %
Příklad 4
Ethyl-2-butyl-6-methyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátoxalát
1,997 g (3,74 mmol) ethyl-2-butyl-6-methyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátu se vloží do množství absolutního ethanolu potřebného k dosažení úplného rozpuštění. Poté se přidá 0,337 g (1 ekvivalent) kyseliny šťavelové. Směs se koncentruje do sucha a trituruje z diethyletheru. Produkt se filtruje a suší.
Tak se získají 2 g požadovaného oxalátu.
Výtěžek: 85,7 %
Teplota tání: 158 až 160 °C
Následující sloučeniny se připraví analogickým způsobem ke způsobu popsanému výše:
Methy 1-2-buty 1-6-methy l-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl] benzoy 1]-1 -benzofuran-5-karboxylát-oxalát (Příklad 5)
Výtěžek: 83,8 %
Teplota tání: 164 až 166 °C
Isopropyl-2-butyl-6-methyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát-oxalát (Příklad 6)
Výtěžek: 85 %
Teplota tání: 104 až 106 °C
Příklad 7
Isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-{dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát-fumarát
14,67 g (přibližně 30 mmol) isopropy 1-2-butyl-3-[4-(3-(brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran5-karboxylátu, 11,72 g (3 ekvivalenty) dibutylaminu, 4,53 g (1 ekvivalent) jodidu sodného a 12,63 g (3 ekvivalenty) uhličitanu draselného se vloží do 300 ml acetonitrilu.
Směs se přivede na 18 hodin k varu pod zpětným chladičem a poté odpaří. Výparek se obnoví v diethyletheru a následně se provede promytí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Poté se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 100/3/0,2 dichlormethan/methanol/vodný amoniak) za zisku 11,5 (výtěžek: 72 %) požadované sloučeniny v podobě volné báze.
0,533 g takto získaného bazického produktu se poté rozpustí ve 20 ml acetonu a přidá se 0,116 g (1 ekvivalent) kyseliny fumarové. Směs se odpaří a výparek se obnoví v diethyletheru. Produkt se vyfiltruje a suší za vakua.
Tak se získá požadovaný fumarát.
-35 CZ 304003 B6
Teplota tání: 132 až 134 °C
Následující sloučeniny se připraví analogickým způsobem ke způsobu popsanému výše:
Isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát-oxalát (Příklad 8)
Teplota tání: 131 až 133 °C
Isopropyl-2-butyl-6-methyl-3-[4-[3-(butylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát-oxalát (Příklad 9)
NMR (nukleární magnetická resonance) spektrum (200 MHz)
Rozpouštědlo: DMSO (dimethylsulfoxid), 2,5 ppm δ (ppm): 0,6 až 1,7; neurčitý; 2OH, 4CH3, 4CH2 1,85; multiplet; 2H, CH2 2,6; singlet; 3, CH3 2,6 až 3; neurčitý; 8H, 2CH2, 2NCH2 5; septet; 1H, OCH 6,1; široký singlet; 2COOH, DOH 7,2 až 7,9; neurčitý; 6H, aromatický *H
Příklad 10
Methyl-2-butyl-3-[4—[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát g (0,01 mol) methyl-2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátu,
2,58 g (0,02 mol) dibutylaminu, 1,5 g (0,01 mol) jodidu sodného a 4,18 g (3 ekvivalenty) uhličitanu draselného se vloží do 100 ml acetonitrilu. Směs se přivede na přibližně 20 hodin k varu pod zpětným chladičem a extrahuje pomocí diethyletheru, extrakt se dvakrát promyje vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 98/2/0,1 dichlormethan/methanol/vodný amoniak).
Tak se získají 4 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 79 %
Příklad 11
Hydrochlorid kyseliny 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylové
Reakční medium tvořené 4 g methyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátu, 0,632g (2 ekvivalenty) hydroxidu sodného, 66 ml dioxanu, 13 ml vody a 13 methanolu se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Směs se odpaří, výparek se obnoví ve vodě a přidává se ředěná kyselina chlorovodíková k pH = 4. Provede se extrakce pomocí chloroformu a extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného.
Poté se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 95/5 dichlormethan/methanol) za zisku 2,3 g (výtěžek: 59,2 %) požadované sloučeniny.
- 36 CZ 304003 B6
2,3 g takto získané sloučeniny se poté rozpustí v ethylacetátu a po kapkách se přidává směs kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu až do dosažení kyselého pH. Ethylacetát se odpaří, výparek se obnoví v diethyletheru a precipitát se vyfiltruje.
Tak se získá 2,18 g požadovaného hydrochloridu.
Výtěžek: 88,2 %
Teplota tání: 147 až 149 °C
Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem jako výše:
Oxalát kyseliny 2-butyl-6-methyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5karboxylové (Příklad 12).
Teplota tání: 138 °C
Příklad 13
2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxamid-hydrochlorid
3,5 g (7,1 mmol) kyseliny 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5karboxylové se rozpustí v 50 ml 1,2 dichlorethanu. Následně se přidá 10 ml thionylchloridu a směs se přivede na 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Směs se odpaří za vzniku surového produktu, který se opět obnoví v 50 ml dichlormethanu obsahujícího 10 ml vodného amoniaku.
Reakční medium se po dobu 15 hodin uchovává při pokojové teplotě a poté se odpaří. Výparek se obnoví v diethyletheru a roztok se promyje vodou a poté roztokem chloridu sodného.
Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 95/5/0,1 dichlormethan/methanol/vodný amoniak) za zisku 1,9 g (výtěžek: 54 %) požadované sloučeniny v podobě volné báze.
1,9 g (3,9 mmol) takto získané bazické sloučeniny se následně rozpustí v diethyletheru, přidá se roztok chlorovodíku v diethyletheru a směs se odpaří.
Tak se získá 1,6 g požadovaného hydrochloridu v podobě amorfního prášku.
Výtěžek: 78 %
NMR spektrum (200 MHz)
Rozpouštědlo: DMSO (dimethylsulfoxid), 2,5 ppm DOH, 3,33 ppm δ (ppm): 0,7; triplet; 3H, CH3
0,8; triplet; 6H, 2CH3 1,2; multiplet; 6H, 3CH2 1,5; multiplet; 6H, 3CH2 1,95; multiplet; 2H, CH2 2,7; triplet; 4H, 2CH2 2,9; multiplet; 6H, 3NCH2 7 až 8; neurčitý; 9H, CONH2, 7 arom. H 10,2; široký singlet; IH, NH+
-37CZ 304003 B6
Příklad 14
2-Butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-N,N-dimethyl-l-benzofuran-5-karboxamidoxalát
2,8 g (5,3 mmol) kyseliny 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5karboxylové se rozpustí v 50 ml dichlorethanu.
Přidá se 10 ml thionylchloridu a směs se na 3 hodinu přivede k varu pod zpětným chladičem.
Směs se odpaří, vytvořený acylchlorid se obnoví ve 40 ml dichlormethanu a roztok se při 5 °C nasytí plynným dimethylaminem. Míchání se provádí po dobu 15 hodin při pokojové teplotě a směs se obnoví ve vodě. Provede se separace pomocí extrakce a vodná vrstva se extrahuje pomocí dichlormethanu. Dichlormethanové extrakty se následně promyjí vodou a roztokem chloridu sodného a poté se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 98/2/0,2 dichlormethan/methanol/vodný amoniak) za zisku 2 g (výtěžek: 68 %) požadované sloučeniny v podobě volné báze.
1,82 g (3,3 mmol) takto získané bazické sloučeniny se poté rozpustí v absolutním ethanolu a přidá se 0,296 g (3,3 mmol) kyseliny šťavelové rozpuštěné v absolutním ethanolu. Směs se odpaří a výparek se krystalizuje z diethyletheru. Produkt se následně vyfiltruje a poté suší za vakua. Tak se získá 1,65 g požadovaného oxalátu.
Výtěžek: 78 %
Teplota tání: 77 až 79 °C
Příklad 15
Methyl-2-butyl-3-[4-(2-aminoethyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát
A. Methyl-2-butyl-3-[4—(2-azidoethyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát
1,99 g (5 mmol) methyl-2-butyl-3-[4-(2-chlorethyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátu, 0,650 g (10 mmol) natriumazidu a 0,180 g (přibližně 0,5 mmol) tetrabutylammoniumjodidu se vloží do 10 ml acetonitrilu obsahujícího 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu.
Směs se přivede na 20 hodin k varu pod zpětným chladičem a poté se rozředí ve vodě. Provede se extrakce pomocí diethyletheru a extrakt se promyje dvakrát až třikrát vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Poté se provede purifikace pomocí chromatografie na silice, při níž se jako eluent použije dichlormethan.
Tak se získá 1,80 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 89 %
Teplota tání: 60 až 62 °C
B. Methyl-2-butyl-3-[4-(2-aminoethyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát
1,37 g (přibližně 3,4 mmol) sloučeniny získané v předchozím odstavci se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí pomocí směsi led/voda a po částech se přidá 0,89 g trifenylfosfinu. Ledová lázeň se odstraní a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Přidá se 1 ml
-38CZ 304003 B6 vody a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Směs se odpaří, výparek se obnoví v diethyletheru a roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 100/7/0,5 dichlormethan/methanol/vodný amoniak).
Tak se získá 1,17 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 91 %
Příklad 16
Methyl-2-butyl-3-[4—[2-(dibutylamino)ethyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát
1,12 g (přibližně 3 mmol) methyl-2-butyl-3-[4-(2-aminoethyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátu a 0,648 g (přibližně 9 mmol) butyraldehydu se pod argonem rozpustí ve 40 ml dichlormethanu. Najednou se přidá 1,91 g (9 mmol) natriumtriacetoxyborohydridu a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a výparek se obnoví v diethyletheru. Roztok se následně promyje roztokem hydrogenuhliěitanu sodného, vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného.
Poté se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 100/0,5/0,15 dichlormethan/methanol/vodný amoniak).
Tak se získá 1,016 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 69 %
Příklad 17
Kyselina 2-butyl-3-[4-[2-(dibutylamino)ethyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylová
15,5 g (31,7 mmol) methyl-2-butyl-3-[4-[2-(dibutylamino)ethyl]benzoyl]-l-benzofuran-5karboxylátu, 60 ml vody a 60 ml methanolu se vloží do 300 ml dioxanu.
Poté se přidá 2,59 g hydroxidu sodného a směs se míchá při pokojové teplotě přibližně po dobu 20 hodin za vzniku požadované sloučeniny v podobě sodné soli. Směs se odpaří, výparek se obnoví ve vodě a roztok se acidifikuje na pH = 5 až 6 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Provede se extrakce pomocí ethylacetátu a extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného.
Tak se získá 18 g požadované sloučeniny v surové formě
Příklad 18
Isopropyl-2-butyl-3-[4-[2-(dibutylamino)ethyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát-oxalát
3,33 g kyseliny 2-butyl-3-[4-[2-(dibutylamino)ethyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylové a 5 ml thionylchloridu se vloží do 50 ml dichlorethanu. Směs se přivede na 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem a odpaří. Výparek se obnoví v diethyletheru a roztok se opět odpaří.
Výparek se obnoví v 50 ml isopropanolu a směs se přivede na 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Směs se odpaří a výparek se obnoví v roztoku hydrogenuhliěitanu sodného. Provede
-39CZ 304003 B6 se extrakce pomocí diethyletheru a extrakt se purifikuje pomocí chromatografie na silice (eluent: 100/2/0,1 dichlormethan/methanol/vodný amoniak) za vzniku 1,63 g (výtěžek: 53,5 %) požadované sloučeniny v bazické formě.
1,58 g takto získané bazické sloučeniny a 0,270 g kyseliny šťavelové se poté vloží do acetonu. Směs se odpaří, výparek se obnoví v diethyletheru a vyfiltruje se produkt. Ten se poté suší za vakua.
Tak se získá 1,29 g požadovaného oxalátu.
Výtěžek: 68,5 %
Teplota tání: 148 až 151 °C
Příklad 19
Isobutyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát-oxalát
1,58 g (3 mmol) kyseliny 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylové se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a přidá se 6 ml thionylchloridu. Směs se přivede na 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem a odpaří. Výparek se obnoví třikrát v diethyletheru.
Získaný surový produkt se opět obnoví ve 30 ml isobutanolu a přivede na 15 hodin k varu pod zpětným chladičem. Směs se odpaří a výparek se obnoví v diethyletheru. Roztok se promyje zředěným roztokem uhličitanu draselného. Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 96/4/0,1 dichlormethan/methanol/vodný amoniak) za vzniku požadované sloučeniny v bazické formě.
1,5 g (2,6 mmol) takto získané bazické sloučeniny se poté rozpustí v absolutním ethanolu a přidá se 0,231 g kyseliny šťavelové v absolutním ethanolu.
Směs se odpaří a výparek se obnoví v diethyletheru. Produkt se následně vyfiltruje a suší za vakua.
Tak se získá 1,22 g požadovaného oxalátu.
Výtěžek: 73 %
Teplota tání: 105 až 107 °C
Příklad 20
Cyklobutyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát-oxalát
3,21 g (65,3 mmol) kyseliny 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5karboxylové se vloží do 50 ml toluenu. Poté se při pokojové teplotě přidají 2 ml oxalylchloridu v 10 ml toluenu.
Směs se míchá při pokojové teplotě a poté se zahřívá po dobu 2 hodiny při 80 °C. Směs se koncentruje do sucha a výparek se obnoví v diethyletheru. Směs se opět koncentruje do sucha a získaný surový produkt se obnoví v 50 ml dichlorethanu. Poté se přidá 0,518 g (71,8 mmol) cyklobutanolu a 0,568 g (71,8 mmol) pyridinu.
-40CZ 304003 B6
Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 72 hodin a koncentruje se do sucha, a výparek se obnoví v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a poté se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 97/3/0,1 dichlormethan/methanol/vodný amoniak) za vzniku 1,409 g (výtěžek: 39,5 %) požadované sloučeniny v bazické formě.
1,335 g (24,5 mmol) takto získané bazické sloučeniny se poté přidá k množství methanolu potřebnému k dosažení úplného rozpuštění a přidá se 0,220 g (24,5 mmol) kyseliny šťavelové. Směs se koncentruje do sucha, výparek se trituruje v diethyletheru. Produkt se vyfiltruje a suší.
Tak se získá 1,409 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 90,45 %
Teplota tání: 134 až 137 °C
Příklad 21
Isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-7-karboxylát-oxalát
A. 3-Hydroxy-2-methoxybenzaldehyd
13,08 g (0,39 mol) natriumhydridu se vloží do 300 ml dimethylsulfoxidu a poté se přidá 54 g (0,39 mol) 2,3-dihydroxybenzaldehydu. Reakční medium se po dobu 1 hodiny udržuje při pokojové teplotě a poté se po kapkách přidá 55,35 g (26,3 ml, 0,39 mol) methyljodidu v 60 ml dimethylsulfoxidu. Směs se uchovává při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a poté se zředí vodou. Přidá se kyselina chlorovodíková, provede se extrakce pomocí ethylacetátu a extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 97/3 dichlormethan/ethylacetát).
Tak se získá 27,69 požadovaného produktu.
Teplota tání: 116°C
B. 2-Methoxy-3-(trifluormethansulfonyloxy)benzaldehyd
27,69 g (0,182 mol) 3-hydroxy—2-methoxybenzaldehydu se rozpustí ve 290 ml dichlormethanu a přidá se 16 g (0,2 mol) pyridinu. Následně se při teplotě Oaž 5 °C přidá 56,42 g (33,65 ml, 0,2 mol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové ve 290 ml dichlormethanu. Reakční medium se ponechá ohřát na pokojovou teplotu a udržuje se na ni po dobu 2 hodin. Poté se odpaří a výparek se extrahuje pomocí diethyletheru. Roztok se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 90/10 dichlormethan/hexan).
Tak se získá 45,1 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 87 %
C. 2-Methoxy-3-(hexyn-1 -y l)benzaldehyd g (0,158 mol) 2-methoxy-3-(trifluormethansulfonyloxy)benzaldehydu a 26 g (36,36 ml, 0,317 mol) 1-hexynu se rozpustí v 426 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Přidá se 79,58 g (109,6 ml, 0,788 mol) triethylaminu a 5,53 g (0,0079 mol) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia. Reakční medium se po dobu 2 hodin zahřívá při 90 °C, zředí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a
-41 CZ 304003 B6 extrahuje pomocí diethyletheru. Extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 5/5 dichlormethan/hexan).
Tak se získá 22,4 g požadovaného produktu.
Výtěžek: 65 %
D. Methyl-2-methoxy-3-(hexyn-l-yl)benzoát g (0,092 mol) 2-methoxy-3-(hexyn-l-yl)benzaldehydu se rozpustí v 840 ml methanolu a přidá se 23,9 g kyanidu sodného, 9,24 ml kyseliny octové a 187,8 g oxidu manganatého. Reakční směs se po dobu 18 hodin uchovává při pokojové teplotě, filtruje se a odpaří. Výparek se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného.
Tak se získá 20 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 88 %
E. Methy 1—2—butyl— 1 -benzofuran-7-karboxy lát
16,57 g (0,0673 mol) methyl-2-methoxy-3-(hexyn-l-yl)benzoátu se rozpustí v 500 ml N,Ndimethylformamidu a přidá se 8,56 g chloridu lithného. Směs se na 18 hodin přivede k varu pod zpětným chladičem a poté se zředí vodou. Přidá se roztok hydrogensíranu draselného a provede se extrakce pomocí ethylacetátu. Extrakt se následně promyje vodou a roztokem chloridu sodného za zisku 16,51 g směsi požadované sloučeniny a kyseliny 2-butyl-l-benzofuran-7-karboxylové.
17,5 g (0,078 mol) výše získané směsi se poté rozpustí ve 300 ml methanolu a přidá se 5 ml kyseliny sírové. Směs se na 5 hodin přivede k varu pod zpětným chladičem a odpaří se. Výparek se extrahuje ethylacetátem a extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 6/4 dichlormethan/hexan).
Tak se získá 13,24 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 73 %
F. Methyl-2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-7-karboxylát
5,29 g (0,0326 mol) chloridu železitého se vloží do 122 ml 1,2-dichlorethanu a poté se při teplotě nižší či rovné 15 °C přidá 5,05 g (0,0217 mol) methyl-2-butyl-l-benzofuran-7-karboxylátu v 61 ml 1,2-dichlorethanu. Následně se přidá 8,2 g (0,0326 mol) 4-(3-brompropyl)benzoylchloridu v 61 ml 1,2-dichlorethanu a směs se uchovává při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Poté se nalije na směs led/voda a extrahuje pomocí dichlormethanu. Extrakt se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: dichlormethan).
Tak se získá 7,95 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 82 %
G. Kyselina 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-7-karboxylová
9,26 g (0,0207 mol) methyl-2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-7-karboxylátu se rozpustí ve 168ml dioxanu a přidá se 1,65 g (0,0414 mol) hydroxidu sodného ve 39 ml
-42CZ 304003 B6 ieňéwfe··.
vody. Přidá se 39 ml methanolu a směs se uchovává při pokojové teplotě po dobu 15 hodin. Směs se odpaří a výparek se obnoví v kyselině chlorovodíkové na pH = 1. Provede se extrakce pomocí ethylacetátu a extrakt se promyje, nejprve vodou na pH = 7 a následně roztokem chloridu sodného.
Tak se získá 8,39 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 94 %
H. Isopropyl-2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-7-karboxylát
8,39 g (0,0193 mol) kyseliny 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-7-karboxylové se rozpustí ve 100 ml toluenu a při pokojové teplotě se přidá 6,5 ml oxalylchloridu ve 20 ml toluenu. Směs se na 2 hodiny přivede k varu pod zpětným chladičem a poté se odpaří. Výparek se obnoví ve 100 ml isopropanolu a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin a poté se odpaří. Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: dichlormethan).
Tak se získá 4,7 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 51 %
I. Isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofiiran-7-karboxylátoxalát
4,5 g (0,0095 mol) isopropyl-2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-7-karboxylátu se rozpustí v 80 ml acetonitrilu. Poté se přidá 3,68 (0,0285 mol) dibutylaminu, následovaného 1,42 g (0,0095 mol) jodidu sodného a 3,94 g (0,0285 mol) uhličitanu draselného. Směs se na 15 hodin přivede k varu pod zpětným chladičem a poté se odpaří. Provede se extrakce pomocí diethyletheru a extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 100/3/0,2 dichlormethan/methanol/vodný amoniak) za zisku 2,91 g požadované sloučeniny v podobě volné báze (výtěžek: 57 %).
2,91 g (0,00545 mol) takto získané bazické sloučeniny se poté rozpustí v absolutním ethanolu a poté se přidá roztok 0,490 g (0,00545 mol) kyseliny šťavelové v absolutním ethanolu. Směs se odpaří a výparek se obnoví v diethyletheru a ponechá krystalizovat. Produkt se vyfiltruje a suší. Tak se získá 2,65 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 78 %
Teplota tání: 118 až 119 °C
Příklad 22
Isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-6-karboxylát-oxalát
A. Isopropyl-3-methoxy-4-(trifluormethansulfonyloxy)benzoát
2,1 g (0,01 mol) isopropyl-3-methoxy-4-hydroxybenzoátu a 0,3 g (1,1 ekvivalentu) pyridinu se vloží do 20 ml dichlormethanu. Poté se při teplotě mezi 0 a 5 °C po kapkách přidá roztok 3,1 g (1,1 ekvivalentu) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v 10 ml dichlormethanu. Směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu, míchá se po dobu 0,5 hodiny při této teplotě a odpaří se. Výparek se extrahuje pomocí ethylacetátu a extrakt se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného.
-43 CZ 304003 B6
Tak se získá 3,22 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 94 %
B. Isopropyl-3-methoxy—4-(hexyn-l-yl)benzoát
3,18 g (9,3 mmol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni, 1,52 g (2 ekvivalenty) 1-hexynu,
6.5 ml (přibližně 5 ekvivalentů) triethylaminu a 0,325 g (0,05 ekvivalentu) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia se vloží do 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se po dobu 2 hodin zahřívá při 90 °C, zředí se vodou a přidá se zředěná kyselina chlorovodíková. Provede se extrakce pomocí diethyletheru a extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí ehromatografie na silice (eluent: 1/1 dichlormethan/heptan).
Tak se získá 1,35 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 53 %
C. Kyselina 2-butyl-l-benzofuran-6-karboxylová
9,62 g (35 mmol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni se vloží do 200 ml dichlormethanu a roztok se ochladí přibližně na -70 °C. Poté se přidá 70 ml (2 ekvivalenty) 1M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu. Směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu a při pokojové teplotě se míchá po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí pomocí směsi led/voda a hydrolyzuje. Provede se extrakce dichlormethanem a extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí ehromatografie na silice (eluent: 100/3 dichlormethan/methanol).
Tak se získá 2,5 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 32,7 %
Teplota tání: 102 až 104 °C
D. Methyl-2-butyl-l-benzofuran-6-karboxylát
2.5 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni se vloží do 80 ml methanolu a přidá se 1 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se na 6 hodin přivede k varu pod zpětným chladičem a odpaří se. Provede se extrakce pomocí diethyletheru a extrakt se promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného.
Tak se získá 2,60 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 98 %
E. Methy 1-2-buty l-3-[4-(3-brompropy l)benzoyl]-1 -benzofuran-6-karboxylát
7,3 g (1,5 ekvivalentu) chloridu železitého se vloží do 70 ml dichlormethanu. Poté se při teplotě nižší či rovné 15 °C přidá 6,96 g (0,03 mol) methyl-2-butyl-l-benzofuran-6-karboxylátu rozpuštěného ve 30 ml dichlormethanu, následovaného za stejných podmínek 11,77 g (1,5 ekvivalentu) 4-(3-brompropyl)benzoylchloridu rozpuštěného ve 30 ml dichlormethanu. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a poté se nalije na směs led/voda. Provede se extrakce pomocí dichlormethanu a extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí ehromatografie na silice (eluent: dichlormethan).
Tak se získá 7,60 g požadované sloučeniny.
-44CZ 304003 B6
Výtěžek: 55,4 %
F. Kyselina 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-6-karboxylová
7,27 g (přibližně 16 mmol) methyl-2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-6karboxylátu a 1,28 g (2 ekvivalenty) hydroxidu sodného se rozpustí ve směsi 100 ml dioxanu, 30 ml methanolu a 30 ml vody. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin, odpaří se a výparek se obnoví ve vodě. Roztok se acidifíkuje na pH = 1 až 2 a provede se extrakce pomocí ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného.
Tak se získá požadovaná sloučenina, která se použije v surové formě.
G. Isopropyl-2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-6-karboxylát
Kyselina 2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-6-karboxylová získaná v surové formě v předcházejícím stupni se rozpustí ve 100 ml toluenu a poté se po kapkách přidá 4,5 ml oxalylchloridu v 15 ml toluenu. Reakční medium se zahřívá při 80 °C po dobu 2 hodin a poté se odpaří. Výparek se obnoví ve 100 ml isopropanolu a směs se na 2 hodiny přivede kvaru pod zpětným chladičem. Odpaří se, výparek se obnoví ve vodě a provede se extrakce pomocí diethyletheru. Extrakt se následně promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a purifikuje se pomocí chromatografie na silice (eluent: dichlormethan).
Tak se získá 5,47 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 77,6 %
H. Isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-6-karboxylátoxalát
2,7 g (přibližně 6 mmol) isopropyl-2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-6karboxylátu, 2,66 g (3 ekvivalenty) dibutylaminu, 1,03 g (1 ekvivalent) jodidu sodného a 2,87 g (3 ekvivalenty) uhličitanu draselného se rozpustí v 50 ml acetonitrilu. Reakční medium se na 40 hodin přivede k varu pod zpětným chladičem a odpaří a výparek se obnoví ve vodě. Provede se extrakce pomocí diethyletheru a extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Poté se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 100/2,5/0,2 dichlormethan/methanol/vodný amoniak) za zisku 2,35 g (výtěžek: 73,5 %) požadované sloučeniny v bazické formě. 2,23 g takto získané bazické sloučeniny a 0,376 g kyseliny šťavelové se následně smíchá v acetonu. Směs se odpaří, výparek se obnoví v diethyletheru a produkt se vyfiltruje a suší za vakua.
Tak se získá 2,15 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 82,5 %
Teplota tání: 104 až 105 °C
Příklad 23
Isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-4-karboxylát-oxalát
A. Methyl-2-hydroxy-3-methoxybenzoát
25,5 g (0,152 mol) kyseliny 2-hydroxy-3-methoxybenzoové se vloží do 250 ml methanolu obsahujícího 1 ml kyseliny sírové. Kombinovaná směs se na 4 dny přivede k varu pod zpětným
-45 CZ 304003 B6 chladičem a koncentruje do sucha a poté se výparek extrahuje pomocí ethylacetátu. Extrakt se následně promyje vodou, 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného.
Tak se získá 25,2 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 91,2 %
Teplota tání: 68 až 69 °C
B. Methyl-2-trifluormethansulfonyloxy-3-methoxybenzoát g (0,137 mol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni se vloží do 200 ml dichlormethanu a přidá se 11,93 g (0,151 mol) pyridinu. Poté se při teplotě 0 °C až 5 °C přidá směs 42,6 g (0,151 mol anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové ve 200 ml dichlormethanu. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin a koncentruje se do sucha a výparek se extrahuje pomocí diethyletheru. Extrakt se poté promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného. Poté se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 5/5 dichlormethan/heptan). Tak se získá 19,36 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 54,9 %
C. Methy l-3-(hexyn-l -y l)-3-methoxybenzoát
19,26 g (74,9 mmol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni se vloží do 200 ml N,N-dimethylformamidu a poté se přidá 12,3 g (16,85 ml, 149,7 mmol) 1-hexynu, 37,94 g (52,2 ml, 375 mmol) triethylaminu a 2,62 g (3,74 mmol) dichlorbis(trifenylfosfin)palladia. Směs se po dobu 3 hodin zahřívá při 90 °C, poté se zředí vodou a extrahuje pomocí diethyletheru. Extrakt se poté promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 5/5 dichlormethan/heptan a dichlormethan).
Tak se získá 6,1 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 33,1 %
D. Methyl-2-butyl-l-benzofuran^l-karboxylát
5,45 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni se vloží do 100 ml dichlormethanu. Poté se přibližně při teplotě -5 °C přidá 44,5 ml molámího roztoku bromtribromidu v dichlormethanu. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin a poté se opatrně přidá voda, přičemž se teplota udržuje pod 30 °C. Směs se následně extrahuje pomocí dichlormethanu a provede se purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: dichlormethan).
Tak se získají 2 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 39 %
E. Methyl-2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-4-karboxylát
5,23 g (32,2 mmol) chloridu železitého se vloží do 150 ml 1,2-dichlorethanu a poté se při teplotě nižší než 15 °C po kapkách přidá roztok 5,0 g (21,5 mmol) methyl-2-butyl-l-benzofuran-4karboxylátu v 50 ml 1,2-dichlorethanu. Poté se při teplotě nižší než 15 °C po kapkách přidá roztok 8,45 g (32,2 mmol) 4-(3-brompropyl)benzoylchloridu v 50 ml 1,2-dichlorethanu a reakční
-46CZ 304003 B6 medium se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Poté se nalije na směs led/voda a extrahuje pomocí dichlormethanu. Extrakt se promyje vodou do neutrality a poté roztokem chloridu sodného. Poté se provede purifíkace pomocí chromatografie na silice (eluent: dichlormethan).
Tak se získá 7,4 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 75,3 %
F. Methyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-4-karboxylát
7,4 g (16,2 mmol) methyl-2-butyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-l-benzofuran-4-karboxylátu se vloží do 200 ml acetonitrilu a poté se přidá 2,3 g (17,8 mmol) dibutylaminu, 2,67 g (17,8 mmol) jodidu sodného a 4,48 g (32,4 mmol) uhličitanu draselného. Reakční medium se na 18 hodin přivede k varu pod zpětným chladičem a koncentruje se a výparek se extrahuje pomocí diethyletheru. Extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 97/3/0,1 dichlormethan/methanol/vodný amoniak).
Tak se získá 5,24 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 63,96 %
G. Kyselina 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-4—karboxylová
5,24 g (10,36 mmol) methyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-4karboxylátu se vloží do směsi 60 ml dioxanu a 10 ml methanolu. Poté se přidá 0,829 g (20,72 mmol) hydroxidu sodného a 10 ml vody. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a koncentruje se do sucha a výparek se obnoví ve vodě. Provede se acidifikace zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 6 a provede se extrakce pomocí ethylacetátu. Extrakt se poté promyje vodou a roztokem chloridu sodného.
Tak se získá 4,48 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 88 %
H. Isopropyl—2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran—4-karboxylát— oxalát
4,48 g (9,11 mmol) kyseliny 2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-4karboxylové se vloží do 50 ml toluenu a poté se přidá roztok 4,5 ml oxalylchloridu ve 20 ml toluenu. Reakční medium se míchá při pokojové teplotě a poté se na 2 hodiny přivede na teplotu 80 °C. Pak se koncentruje do sucha a výparek se obnoví v diethyletheru a koncentruje se. Takto vytvořený acylchlorid se vloží do 300 ml isopropanolu a reakční medium se na 48 hodin přivede k varu pod zpětným chladičem. Poté se koncentruje do sucha a výparek se extrahuje pomocí diethyletheru. Extrakt se poté promyje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifíkace pomocí chromatografie na silice (eluent: 97/3/0,1 dichlormethan/methanol/vodný amoniak) za zisku 1,83 g (výtěžek: 24,3 %) požadované sloučeniny v podobě volné báze.
I. 137 g (2,13 mmol) takto získané bazické sloučeniny se poté rozpustí v methanolu a přidá se 0,192 g (1 ekvivalent) kyseliny šťavelové. Směs se koncentruje do sucha, výparek se trituruje v diethyletheru a produkt se vyfiltruje a suší.
Tak se získá 1,094 g požadované sloučeniny.
-47CZ 304003 B6
Výtěžek: 80 %
Teplota tání: 120 až 122 °C
Příklad 24
Isopropyl-2-butyl-3-[4-[4-(dibutylamino)butyl]benzoyl]-l-benzofuran-5_karboxylát-oxalát
A. l-Chlor-4-(4-acetylfenyl)butan ml dichlormethanu se vloží do baňky s třemi hrdly a kulatým dnem a poté se přidá 16,21 g (0,122 mol) chloridu hlinitého a 9,8 g (0,125 mol) acetylchloridu. Při teplotě od 0 do 5 °C se následně po kapkách přidá 20 g (0,118 mol) (4-chlorbutyl)benzenu a 20,3 g (0,26 mol) acetylchloridu. Reakční medium se míchá po dobu 2 hodin v ledové lázni a poté se nalije na směs led/voda/kyselina chlorovodíková, směs se míchá po dobu 15 minut a poté se extrahuje pomocí dichlormethanu. Extrakt se následně promyje vodou na neutrální pH a poté roztokem chloridu sodného.
Tak se získá 20,6 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 83 %
Teplota varu: 118 až 126 °C při 0,05 mmHg
B. Kyselina 4-(4-chlorbutyl)benzoová
32,2g (0,8 mol) hydroxidu sodného se rozpustí ve 252 ml vody a přidá se 178 ml dioxanu. Následně se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 15 ml (0,293 mol) bromu a poté se při teplotě mezi -5 °C a 0 °C přidá 20,6 g (0,097 mol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni. Reakční medium se udržuje na 0 °C po dobu 2 hodin a poté se přidá kyselina chlorovodíková na kyselé pH. Směs se extrahuje pomocí dichlormethanu a poté se extrakt promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Následně se provede krystalizace z diethyletheru.
Tak se získá 16,1 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 68 %
C. 4-(4-chlorbutyl)benzyl-chlorid
14,65 g (0,0688 mol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni se rozpustí v 60 ml 1,2-dichlorethanu. Poté se přidá 15 ml thionylchloridu a směs se na 3 hodiny přivede kvaru pod zpětným chladičem a odpaří se.
Tak se získá 7,45 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 47 %
Teplota varu: 129 až 130 °C při 0,05 mmHg
D. Methyl-2-butyl-3-[4-(4-brombutyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát
5,23 g chloridu železitého se vloží do 122 ml 1,2-dichlorethanu a poté se při teplotě nižší nebo rovné 15°C přidá 7,45 g (0,0322 mol) methyl-2-butyl-l-benzofuran-5-karboxylátu v 61 ml 1,2-dichlorethanu. Následně se přidá 5g (0,0217 mol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni v 61 ml dichlormethanu. Reakční medium se uchovává při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a poté se nalije na směs led/voda. Provede se extrakce pomocí dichlormethanu a poté se extrakt promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydrogenuhličitanu sod-48CZ 304003 B6 ného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: dichlormethan).
Tak se získá 7 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 76 %
E. Kyselina 2-butyl-3-[4-{4-brombutyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylová
6,7 g (0,0157 mol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni se rozpustí ve 127 ml dioxanu a přidá se 1,256 g (0,0314 mol) hydroxidu sodného rozpuštěného ve 30 ml vody. Přidá se 30 ml methanolu a reakční medium se uchovává při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Poté se odpaří a výparek se acidifikuje kyselinou chlorovodíkovou na pH = 2. Provede se extrakce pomocí ethylacetátu. Extrakt se následně promyje vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Tak se získá 7,06 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 100 %
F. Isopropyi-2-butyl-3-[4-(4-brombutyl)benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát
7,06 g (0,0175 mol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni se rozpustí v 90 ml toluenu a při pokojové teplotě se po kapkách přidá 6 ml oxalylchloridu rozpuštěného v 18 ml toluenu. Směs se přivede k varu pod zpětným chladičem a poté se odpaří. Výparek se obnoví v diethyletheru a směs se odpaří. Výparek se opět obnoví ve 100 ml isopropanolu a přivede k varu pod zpětným chladičem. Směs se odpaří a výparek se purifikuje pomocí chromatografie na silice (eluent: dichlormethan).
Tak se získá 3,94 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 50 %
G. Isopropyl-2-butyl-3-[4-[4-(dibutylamino)butyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylátoxalát
3,7 g (0,0081 mol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni se rozpustí v 80 ml acetonitrilu a poté se přidá 3,14 g (0,0243 mol) dibutylaminu, 1,21 g (0,0081 mol) jodidu sodného a 3,36 g (0,0243 mol) uhličitanu draselného. Směs se přivede k varu a poté se odpaří. Výparek se obnoví v diethyletheru a roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: 98/2/0,1 dichlormethan/methanol/vodný amoniak) za zisku 2 g (výtěžek: 45 %) požadované sloučeniny v bazické formě.
1,59 g (0,0029 mol) takto získané bazické sloučeniny se poté rozpustí v absolutním ethanolu a přidá se roztok 0,261 g (0,0029 mol) kyseliny šťavelové. Směs se odpaří a výparek se obnoví v diethyletheru. Následně se provede krystalizace z diethyletheru.
Tak se získá 1,55 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 84 %
Teplota tání: 79 až 80 °C
Příklad 59
Methoxymethylamid-oxalát kyseliny 2-butyl-3-[4-(3-(dibutylamino)propyl)benzoyl]-benzofuran-5-karboxylové
-49CZ 304003 B6
Λ. Chlorid kyseliny 3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-2-butylbenzofuran-5-karboxylové
2.8 g kyseliny 3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-2-butylbenzofuran-5-karboxylové, 2,8 g SOC12 (thionylchloridu) a 30 ml DCM (dichlormethanu) se smíchá a směs se přivede na 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Poté se odpaří a výparek se několikrát zpracuje v etheru k odstranění nadbytku SOCH. Směs se odpaří do sucha.
Tak se získají 3 g požadované sloučeniny.
B. Methoxymethylamid kyseliny 3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-2-butylbenzofuran-5-karboxylové
1.9 g dimethylhydroxylaminu se přidá za studená k 3 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni A v EtCl2. Během 20 minut se po kapkách přidá 1,9 g diisopropylethylaminu (DIPEA) v DCM. Směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu. DCM se odpaří a poté se výparek obnoví ve vodě a ethylacetátu. Třikrát se provede extrakce pomocí ethylacetátu a poté se extrakty dvakrát promyjí vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného. Extrakty se suší pomocí Na2SO4 a koncentrují a výparek se purifikuje pomocí chromatografie na silice (eluent: ethylacetát/DCM).
Tak se získá 2,2 g požadované sloučeniny.
C. Methoxymethylamid kyseliny 2-butyl-3-[4-(3-(dibutylamino)propyl)benzoyl]benzofuran5-karboxylové
Smíchá se 2,2 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni B, 3 molámí ekvivalenty dibutylaminu, 750 mg jodidu sodného, 2,3 g uhličitanu draselného a 50 ml acetonitrilu. Směs se na 16 hodin přivede k varu pod zpětným chladičem. Když není reakce dokončena, přidá se jeden ekvivalent dibutylaminu (celkově 3 ml pro tuto reakci) a směs se ponechá reagovat po dobu 16 hodin za varu pod zpětným chladičem. Odpaří se do sucha a výparek se obnoví ve vodě a etheru. Třikrát se provede extrakce pomocí etheru a extrakty se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Extrakty se suší pomocí Na2SO4 a koncentrují a výparek se purifikuje pomocí chromatografie na silice (eluent: ethylacetát/DCM, až 30 % ethylacetátu, a poté methanol/DCM).
Tak se získá 1,977 g požadované sloučeniny.
E. Methoxymethylamid-oxalát kyseliny 2-butyl-3-[4-(3-(dibutylamino)propyl)benzoyl]benzofuran-5-karboxylové
1,977 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni C se smíchá s jedním molárním ekvivalentem kyseliny šťavelové v methanolu. Methanol se následně odpaří a výparek se trituruje v etheru. Produkt se vyfiltruje.
Tak se získá 1,3 g požadované sloučeniny.
Příklad 74
Isopropyl-2-butyl-3-[4-(3-dibutylamino-2-hydroxypropyl)benzoyl]benzofuran-5-karboxylátoxalát
A. Kyselina 3-(4-allylbenzoyl)-2-butylbenzofuran-5-karboxylová
1,7 g pelet NaOH se přidá k 8,1 g methyl-3-(4-allylbenzoyl)-2-butylbenzofuran-5-karboxylátu ve 40 ml methanolu, 200 ml dioxanu a 40 ml vody. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Poté se neutralizuje na pH 7 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a poté se odpaří. Přidá se voda a kyselina se regeneruje pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
-50CZ 304003 B6
Třikrát se provede extrakce pomocí etheru a extrakty se promyjí vodou a poté vodným roztokem chloridu sodného. Následně se suší pomocí Na2SO4 a poté koncentrují.
Tak se získá 7,5 g surového produktu, který se tak, jak je, použije v následujícím stupni.
B. Isopropyl-3-{4-allylbenzoyl)-2-butylbenzofuran-5-karboxylát
7,5 ml SOC12 se přidá k 7,5 g produktu získaného v předcházejícím stupni A ve 100 ml DCM. Směs se zahřívá po dobu 3 hodin při 45 °C a poté se odpaří. Výparek se obnoví v etheru a směs se poté odpaří do sucha. Následně se přidá 150 ml isopropanolu a směs se na 2 hodiny přivede k varu pod zpětným chladičem při 100 °C. Poté se odpaří. Výparek se obnoví ve vodě a DCM. Provede se extrakce pomocí DCM a extrakty se promyjí vodou. Poté se suší pomocí Na2SO4 a poté koncentrují a výparek se purifikuje pomocí chromatografie na silice (eluent: hexan/DCM). Tak se získá 5,55 g surového produktu, který se tak, jakje, použije v následující stupni.
C. Isopropyl-2-butyl-3-(4-oxiranylmethyl)benzoyl)benzofuran-5-karboxylát
3,3 g kyseliny 3-chlorperbenzoové se přidá při pokojové teplotě k 5,55 g produktu získaného v předcházejícím stupni B v 50 ml DCM. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Přidá se dalších 660 mg (20 %) kyseliny 3-chlorperbenzoové a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 60 hodin. Nerozpustná materiál se vyfiltruje a filtrát se promyje vodou. Poté se suší pomocí Na2SO4 a koncentruje se a výparek se purifikuje pomocí chromatografie na silice (eluent: hexan/DCM).
Tak se získá 1,5 g požadované sloučeniny.
D. Isopropyl-2-butyl-3-[4—(3-dibutylamino-2-hydroxypropyl)benzoyl]benzofuran-5-karboxylát l,5g sloučeniny získané v předcházejícím stupni C se smíchá s 1,5 g dibutylaminu a 30 ml acetonitrilu a směs se přivede na 60 hodin na teplotu 60 °C. Poté se odpaří a výparek se přímo vloží na silikový sloupec pro purifikaci (eluent: DCM/ethylacetát a poté DCM/methanol).
Tak se získá 899 mg požadované sloučeniny.
E. Isopropyl-2-butyl-3-[4-(3-dibutylamÍno-2-hydroxypropyl)benzoyl]benzofuran-5-karboxylát-oxalát
134 mg kyseliny šťavelové a 899 mg sloučeniny získané v předcházejícím stupni D se rozpustí v isopropanolu. Provede se míchání a směs se odpaří. Výparek se obnoví a trituruje v etheru. Produkt se vyfiltruje.
Tak se získá 771 mg požadované sloučeniny.
Příklad 89
A. Methyl-3-(4-(brommethyl)benzoyl)-2-butylbenzofuran-5-karboxylát ml SOC12 (thionylchloridu a 390 ml DCM (1,2-dichlormethanu) se přidá k 25 g kyseliny 4(brommethyl)benzoové. Směs se zahřívá při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin a 30 minut. Poté se odpaří a výparek se obnoví v diethyletheru. Tak se získá 27,5 g chloridu kyseliny, k němuž se za studená přidá 20 ml SnCl4, 400 ml EtCl2 a 14 g methyl-2-butylbenzofuran-5-karboxylátu. Směs se zahřívá při 49 °C po dobu 18 hodin. Poté se nalije na led. Třikrát se provede extrakce pomocí
-51 CZ 304003 B6
DCM. Extrakty se promyjí vodou a NaHCO3. Poté se suší pomocí Na2SO4. Následně se koncentrují a poté se výparek purifikuje pomocí chromatografie na silice (eluent: hexan/DCM).
Tak se získá 16,85 g požadované sloučeniny.
B. Methyl-2-butyl-3-[4-(2-chlorethoxymethyl)benzoyl]benzofuran-5-karboxylát a 2-chlorethyl-2-butyl-3-[4-(2-chlorethoxymethyl)benzoyl]benzofuran-5-karboxylát
Smíchá se 3,5 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni A, 3,35 g AgClO4 a 25 ml 2-chlorethanolu, a tato směs se zahřívá při 90 °C po dobu 1 hodiny. Následně se přidá DCM a poté se směs filtruje. Filtrát se promyje vodou a poté suší pomocí Na2SO4. Následně se koncentruje a poté se výparek purifikuje pomocí chromatografie na silice (eluent: hexan/DCM).
Tak se získá 2,5g produktu zahrnujícího požadovanou sloučeninu.
C. Kyselina 2-butyl-3-[4-(2-chlorethoxymethyl)benzoyl]benzofuran-5-karboxylová
Smíchá se 2,5 g produktu získaného v předcházejícím stupni B, 10 ml methanolu, 50 ml dioxanu, 10 ml vody a 466mg NaOH. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. Poté se přidá voda a pomocí etheru se extrahují nečistoty. Kyselina se regeneruje pomocí kyseliny chlorovodíkové až do dosažení kyselého pH. Následně se třikrát provede extrakce pomocí ethylacetátu a extrakty se promyjí vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Následně se extrakty suší pomocí Na2SO4 a poté koncentrují.
Tak se získá 2,2 g požadované sloučeniny.
D. Isopropyl-2-butyl-3-[4-(2-chlorethoxymethyl)benzoyl]benzofuran-5-karboxylát
Smíchá se 2,2 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni C, 3 ml SOC12 a 40 ml DCM, a tato směs se zahřívá při 45 °C po dobu 1 hodiny a 30 minut. Směs se odpaří, výparek se obnoví v etheru a poté se směs koncentruje do sucha. Tak se získá 2,1 g produktu, který se smíchá s 50 ml isopropanolu. Směs se na 2 hodiny přivede k varu pod zpětným chladičem a poté se odpaří a výparek se purifikuje pomocí chromatografie na silice (eluent: hexan/DCM).
Tak se získá 1,68 g požadované sloučeniny.
E. Isopropyl-2-butyl-3-[4-(2-dibutylaminoethoxymethyl)benzoyl]benzofuran-5-karboxylát
Smíchá se 1,68 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni D, 551 mgjodidu sodného, 1,85 ml dibutylaminu, 1,52 g uhličitanu draselného a 40 ml acetonitrilu. Směs se zahřívá při 110 °C po dobu 48 hodin. Poté se zpracuje ve vodě a ethylacetátu. Třikrát se provede extrakce ethylacetátem a extrakty se promyjí vodou. Následně se suší pomocí Na2SO4 a poté se koncentrují a výparek se purifikuje pomocí chromatografie na silice (eluent: methanol/DCM).
Tak se získá 1,6 g požadované sloučeniny.
F. Isopropyl-2-butyl-3-[4-(2-dibutylamino-ethoxymethyl)benzoyl]benzofuran-5-karboxylát-oxalát
1,6 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni E se smíchá s 262 mg kyseliny šťavelové v methanolu. Rozpouštědlo se odpaří, výparek se trituruje v etheru a poté se vyfiltruje produkt. Tak se získá 1,39 g požadované sloučeniny.
- 52 CZ 304003 B6
Příklad 97
Isopropyl-3-[4-(3-dibutylamino)propyl)benzoyl]-2-(4-hydroxybutyl)benzofúran-5-karboxylát-oxalát
A. férc-Butyl(hex-5-ynyloxy)difenylsilan
49,1 g (0,178 mol) /erc-butyldifenylsilylchloridu ve 100 ml DMF se při pokojové teplotě vloží do 100 ml DMF (Ν,Ν-dimethylformamidu), 15,91 g (0,162 mol) hex-5-yl-l-olu a 24,27 g (0,356 mol) imidazolu. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin a poté se nalije do vody a provede se extrakce pomocí ethylacetátu, následovaná promytím vodou.
Tak se získá 59,19g požadované sloučeniny.
B. Methyl-2-[4-(/erc-butyldifenylsilanyloxy)butyl]benzofuran-5-karboxylát
Smíchá se 24,2 g (0,0719 mol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni A, 10 g (0,036 mol methyl-4—hydroxy-3-jodbenzoátu, 400 ml DMF, 32,8 ml piperidinu, 819 mg dichlorbis(trifenylfosfin)palladia a 210 mg jodidu měďného. Tato směs se zahřívá při 90 °C po dobu 4 hodin. Poté se koncentruje do sucha, výparek se následně extrahuje pomocí ethylacetátu, poté se extrakt promyje vodou, roztokem chloridu sodného a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a následně se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: DCM).
Tak se získá 13,5 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 77,1 %
C. Methyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-2-{4-[4-(3-brompropyl)benzoyloxy]butyl} benzofuran-5-karboxylát
18,06 g (0,0166 mol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni B, rozpuštěné ve 200 ml EtCE (1,2-dichlorethanu) se přidá ke směsi 6,62 g (0,0497 mol) chloridu hlinitého a 100 ml EtCl2, což následuje 13,06 g (0,0497 mol) chloridu kyseliny 4-(3-brompropyl)benzoové a 100 ml EtCl2. Směs se na 72 hodiny přivede na 35 °C. Následně se nalije na vodu a led a poté extrahuje pomocí DCM, extrakty se promyjí vodou a poté se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: DCM a methanol 98/2).
Tak se získá 3,3 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 28,46 %
D. Kyselina 3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-2-(4-hydroxybutyl)benzofuran-5-karboxylová
759 mg NaOH a 10 ml vody se přidá ke směsi 3,30 g (0,0472 mol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni C, 50 ml dioxanu a malého množství ml methanolu k úplnému rozpuštění. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Poté se koncentruje do sucha. Výparek se obnoví v destilované vodě. Provede se acidifikace zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Následně se provede extrakce pomocí ethylacetátu a extrakt se promyje vodou, a poté se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: DCM/methanol).
Tak se získá 1,156 g požadované sloučeniny.
Výtěžek: 53,3 %
E. Isopropyl-3-[4-(3-brompropyl)benzoyl]-2-(4-hydroxybutyl)benzofuran-5-karboxylát
Smíchá se 1,094 g (0,0238 mol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni D, 50 ml acetonitrilu, 1,156 g (0,0357 mol) uhličitanu česného a 4,06 g (0,0238 mol) isopropyljodidu, a směs se na 2 hodiny a 30 minut přivede k varu pod zpětným chladičem. Směs se filtruje přes filtr ze slinutého skla a filtrát se poté koncentruje do sucha. Koncentrovaný produkt se obnoví v ethylacetátu.
-53CZ 304003 B6
Roztok se promyje zředěným NaHCO3, vodou a roztokem NaCl a poté se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: DCM/methanol).
Tak se získá 699 mg požadované sloučeniny.
Výtěžek: 58,6 %
F. Isopropyl-3-[4-(3-(dibutylaminopropyl)benzoyl]-2-(4-hydroxybutyl)benzofuran-5-karboxylát
Smíchá se 869 mg (0,00173 mol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni E, 20 ml acetoio nitrilu, 672 mg (0,0052 mol) dibutylaminu, 718 mg (0,0052 mol) uhličitanu draselného a 259 mg (0,0073 mol) jodidu sodného, a směs se na 5 hodin přivede k varu pod zpětným chladičem. Koncentruje se do sucha a poté se výparek extrahuje pomocí ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou a nasyceným roztokem NaCl a poté se provede purifikace pomocí chromatografie na silice (eluent: DCM/methanol/NH4OH).
Tak se získá 482 mg požadované sloučeniny.
Výtěžek: 50,67 %
G. Isopropyl-3-[4-(3-(dibutylamino)propyl)benzoyl]-2-(4-hydroxybutyl)benzofuran-5-kar20 boxylát-oxalát
Připraví se směs obsahující 443 mg (0,806 mol) sloučeniny získané v předcházejícím stupni F, množství methanolu dostatečné pro úplné rozpuštění a 73 mg (0,806 mol) kyseliny šťavelové. Ta se koncentruje do sucha a výparek se vloží do isopropyletheru. Produkt se vyfiltruje a suší.
Tak se získá 463 mg požadované sloučeniny.
Výtěžek: 89,8 %
Pomocí způsobů popsaných v předcházejících příkladech provedení vynálezu se připraví slouče30 niny uvedené níže. Pokud jde o sloučeniny z příkladů 25, 32, 33, 42, 45, 46 a 58, jsou uvedeny výsledky NMR spekter.
i - H7C3O2I
-co (CH2)3—Am // v
θχ—C4H9 - n
Am Vlastnosti Příklad
-N(C2H5)2 oxalát amorfní pevná látka 25
-N(C3H7)2 hydrochlorid bílá pevná látka teplota tání: 121 až 122 eC 26
-54CZ 304003 B6
-NÍCsHuh oxalát teplota tání: 123 až 125 °C 27
-N(i-C4H9)2 oxalát bílá pevná látka teplota tání: 123 °C 28
-n(í-c5h11)2 oxalát bílá pevná látka teplota tání: 126 °C 29
-nhc4h9 hydrochlorid teplota tání: 122 °C 30
—Chfa oxalát teplota tání: 150 °C 31
hydrochlorid pevná látka 32
>o CzHs oxalát amorfní prášek 33
-o hydrochlorid teplota tání: 149 °C 34
Cfo oxalát bílá pevná látka teplota tání: 127 °C 35
XD hydrochlorid bílá pevná látka teplota tání: 209 °C 36
-55CZ 304003 B6
CHí ΌΗ, hydrochlorid bílá pevná látka teplota tání: 135 °'C 37
7 CH, hydrochlorid bílý prášek teplota tání: 167 °C 38
VD hydrochlorid teplota tání: 146 °C 39
oxalát bílý prášek teplota tání: 160 °C 40
O xc2h5 dioxalát bílý prášek teplota tání: 227 až 228 °C 48
1 Νη3 ^%h3 oxalát bílý prášek teplota tání: 74 až 75 °C 49
'ύςν oxalát prášek teplota tání: 146 °C 50
XN---s^-CH3 €H3 oxalát bílá pevná látka teplota tání: 97 až 98 °C 51
V-~Y^ch3 \^ΝΧ°Η3 ch3 dioxalát prášek teplota tání: 90 až 93 cC 52
-56CZ 304003 B6
oxalát pevná látka teplota tání: 109 až 111 °C 53
CH3 dioxalát prášek 54
oxalát prášek teplota tání: 90 až 93 °C 55
Ό V> dioxalát prášek teplota tání: 148 °C 56
R Am Vlastnosti Příklad
-H3CO2C- -Ό hydrochlorid teplota tání: 153 °C 41
-H5C2O2C- -N(C4H9)2 oxalát pevná látka 42
-H7C3O2C- -N(C4H9)2 oxalát pevná látka teplota tání: 119 C 43
^°2°- -N (C4H9)2 oxalát teplota tání: 132 °C 44
-57CZ 304003 B6
-<h5c2)2-n-co -N(C4H9)2 oxalát pevná látka 45
í-H7C3NH-CO- -N(C4H9)2 oxalát amorfní pevná látka 46
l^=C— -N(C4H9)2 oxalát bílá pevná látka teplota tání: 129 až 131 °C 57
Λ Ά -N(C4H9)2 oxalát amorfní bílá pevná látka 58
1 ch3 -N(C4H9)2 oxalát prášek teplota tání: 82 až 83 °C 59
(CH3)2N(CH2)2<j> -N (C4H9) 2 oxalát bílá pevná látka teplota tání: 138 až 141 °C 60
hoch2- -N (C4H9) 2 oxalát bílá pevná látka teplota tání: 117 až 119 °C 61
HOC- -N(C4H9)2 oxalát pevná látka teplota tání: 114 až 116 °C 62
h3c -N(C4H9)2 oxalát prášek teplota tání: 94 °C 63
h3co2c- oxalát prášek teplota tání: 107 až 109 °C 64
Také sloučeniny uvedené níže byly připraveny. Pokud jde o sloučeniny z příkladů 81 a 92, jsou 5 uvedeny také výsledky NMR spekter.
-58CZ 304003 B6
Sloučenina Vlastnosti Příklad
oxalát bílá pevná látka teplota tání: 155 až 157 °C 65
oxalát prášek teplota tání: 128 až 130 °C 66
•χχΚ θ'- oxalát pevná látka teplota tání: 155 až 157 °C 67
oxalát pevná látka teplota tání: 119 až 121 °C 68
XáS/c-' oxalát bílá pevná látka teplota tání: 124 až 126 °C 69
i yo^cs XEX-, oxalát bílá pevná látka teplota tání: 124 až 126 °C 70
oxalát bílá pevná látka teplota tání: 124 až 126 °C 71
-59CZ 304003 B6
oxalát bílá pevná látka teplota tání: 105 až 107 °C 72
oxalát pevná látka teplota tání: 75 až 78 °C 73
oxalát bílá pevná látka teplota tání: 90 až 91 °C 74
oxalát bílá pevná látka teplota tání: 96 až 97 °C 75
oxalát bílá pevná látka teplota tání: 107 až 108 °C 76
'0— oxalát bílý prášek teplota tání: 107 až 108 °C 77
oxalát prášek teplota tání: 85 až 88 °C 78
HO Aá/rú' oxalát prášek teplota tání: 150 až 151 °C 79
oxalát pevná látka teplota tání: 87 až 90 °C 80
-60CZ 304003 B6
oxalát amorfní pevná látka 81
dioxalát krystaly teplota tání: 220 až 221 °C 82
oxalát bílá pevná látka teplota tání: 107 až 108 °C 83
dioxalát pevná látka teplota tání: 222 až 224 °C 84
oxalát bílý prášek teplota tání: 105 °C 85
ýl oh oxalát bílá pevná látka teplota tání: 107 až 108 °C 86
oxalát pevná látka teplota tání: 86 až 89 °C 87
oxalát pevná látka teplota tání: 92 až 93 °C 88
oxalát prášek teplota tání: 73 °C 89
-61 CZ 304003 B6
A o ffy lV-\ Z“' o CA oxalát prášek teplota tání: 100 °C 90
A oxalát 91
yQ prášek
X/~l_ <s-x teplota tání:
73 až 74 °C
oxalát 92
0 yC aac amorfní prášek
ΥΑ oÍÍ
oxalát 93
1 '“'o °vX bílý prášek
O**''·»** TV-\ teplota tání: 134 až 135 °C
oxalát 94
„ r5* prášek
AA
k DA~y Λ teplota tání:
93 až 94 °C
V -o oxalát 95
o. /7^ ^C? bílá pevná látka
o'ífy^ A, Vy.7 A>0 \ teplota tání: 106 až 108 °C
A oxalát 96
<γρ o—/ r^CA pevná látka
L A”\ ”^~~O \— teplota tání: 106 až 108 °C
A oxalát 97
y-O ca amorfní pevná látka
Y A:
C-OH
A et 0Λ J/Ί oxalát 98
rA -= ca pevná látka
^•0 N— teplota tání:
87 až 89 °C
0 0 oxalát 99
bílá pevná látka
'o' A A teplota tání:
133 až 135 °C
H-NMR spektra při 200 MHz
- A? MM «ΜΜΜΜ
CZ 304003 Β6
Příklad 25
Rozpouštědlo: DMSO, 2,5 ppm DOH, 3,3 ppm
δ (ppm): 0,8; triplet; 3H, 1CH3 1 až 1,4; triplet + dublet; 12H, 4CH3 1,6; kvintet; 2H, 1CH2 2; multiplet; 2H, 1CH2 2,8; multiplet; 4H, CH2 fenyl., CH2-CH= 3,1; multiplet; 6H, 3NCH2 5,1; multiplet; 1H, O-CH 7,4; dublet; 2H, 2 arom. H 7,8; dublet; 3H, 3 arom. H 8,0; dvojitý dublet; 1H, 1 arom. H 8,1; dublet; 1H, 1 arom. H
Příklad 32
Rozpouštědlo.DMSO, 2,5 ppm DOH, 3,3 ppm
δ (ppm): 0,7; triplet + dublet; 9H, 3CH3 1; multiplet; 2H, 1CH2 1,1; dublet; 6H, 2CH3 1.4 až 2; neurčitý; 9H, 4CH2, 1CH 2.4 až 3,4; neurčitý; 10H, 3NCH2, 1 fenyl. CH2, 1CH2-CH: 5; 1 septet; 1H, 10CH 7,4; dublet; 2H, 2 arom. H 7,7; multiplet; 3H, 3 arom. H 7,9; dvojitý dublet; 1H, 1 arom. H 8; dublet; 1H, 1 arom. H
Příklad 33
Rozpouštědlo:DMSO, 2,5 ppm
δ (ppm): 0,85; triplet; 3H, CH3 1 až 2,25; neurčitý; 25 H, 3CH3, 8CH2 2,85; multiplet; 4H, 2 fenyl. CH2 3 až 3,45; neurčitý; 5H, NCH, 2NCH2 5,15; septet; 1H, OCH 7,4 až 8,2; neurčitý; 7H, 7 arom. H 7,8; dublet; 3H, 3 arom. H 8,0; dvojitý dublet; 1H, 1 arom. H velmi široký signál se středem v 7,5; 2COOH+DOH
Příklad 42
Rozpouštědlo:DMSO, 2,5 ppm DOH, 3,3 ppm
δ (ppm): 0,8 až 1; triplet; 9H, 3CH3 1 až 1,8; multiplet; 12, 6CH2 2; multiplet; 2H, 1CH3
-63 CZ 304003 B6
Příklad 45 2,7; multiplet; 4H, 1 fenyl. CH2, 1CH2-CH 3; multiplet; 6H, 3NCH2 4,2; kvartet; 2H, 10CH2 7,4; dublet; 2H, 2 arom. H 7,7; dublet; 3H, 3 arom. H 7,9; dvojitý dublet; IH, 1 arom. H 8; dublet; 1 Η, 1 arom. H
Rozpouštědlo:DMSO, 2,5 ppm
δ (ppm): 0,6 až 1,7; neurčitý; 27H, 5CH3, 6CH2 1,9; multiplet; 2H, CH2 2,6 až 2,8; neurčitý; 4H, 2CH2 2,8 až 3,5; neurčitý; 10H, 5NCH2 6,8; velmi široký signál; 2COOH, DOH 7,1 až 7,8; neurčitý; 7H, arom. 'H
Příklad 46
Rozpouštědlo.DMSO, 2,5 ppm
δ (ppm): 0,8; triplet; 3H, CH3 0,9; triplet; 3H, CH3 1 až 1,8; neurčitý; 18H, 2CH3; 6CH2 1,95; multiplet; 2H, CH2 2,75; triplet; 4H, 2CH2 3; multiplet; 6H, 3NCH2 5,9; velmi široký signál; 2COOH+DOH 7,3 až 8,1; neurčitý; 7H, arom. ’H 8,3; dublet; ΙΗ,ΝΗ
Příklad 58
Rozpouštědlo: DMSO
δ (ppm): 0,8; triplet; 3H 0,9; triplet; 6H 1.1 až 2,2; neurčitý; 14H 2,6 až 2,9; neurčitý; 4H 2,9 až 3,2; neurčitý; 6H 7.2 až 8,2; neurčitý; 7H
Příklad 81
Rozpouštědlo:DMSO
δ (ppm): 0,8; triplet; 3H 1.1 až 2; neurčitý; 6H 2,6; triplet; 2H 2,9; triplet; 6H 5,2; septet; IH 7.1 až 8,1; neurčitý; 12H
-64CZ 304003 B6
Příklad 92
Rozpouštědlo: DMSO δ (ppm): 0,3 až 2,0; neurčitý; 28H
2,6 až 3,4; neurčitý; 13H 3,7; široký triplet; 2H 4,6; singlet; 2H 7,0 až 7,9; neurčitý 7H
Příklad 47
Pomocí známých farmaceutických způsobů se připraví kapsle obsahující následující látky:
Látka mg sloučenina podle vynálezu 100,0 škrob 99,5 koloidní silika 0,5

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzofuranové či benzothiofenové deriváty obecného vzorce 1 (1).
    ve kterém
    A znamená lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou nebo
    A znamená skupinu obecného vzorce h —Ri9—O—R2o— (h),
    40 ve kterém
    R,9 a R2o, které jsou stejné či rozdílné, znamenají každý lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R30 a R3i tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu nebo 45 představují skupinu obecného vzorce m —O—R29—O— (m), ve kterém
    -65CZ 304003 B6
    R29 znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    T znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R znamená • kyanoskupinu, formylovou skupinu nebo tetrazolylovou skupinu, • esterovou skupinu obecného vzorce a ve kterém
    R4 znamená lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, • karboxylovou skupinu obecného vzorce b ve kterém
    R5 znamená atom vodíku nebo atom alkalického kovu, • amidovou skupinu obecného vzorce c ve kterém
    Ré a R7, které jsou stejné či odlišné, představují atom vodíku nebo lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
    R/, a R7 společně tvoří alkylenový řetězec obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, • ketonovou skupinu obecného vzorce d —c—Re ve kterém
    R8 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, • oximovou skupinu obecného vzorce e
    -CH=N-OR9 (e), ve kterém
    Rq znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    -66CZ 304003 B6 • karboxylovou skupinu obecného vzorce f
    -C- O~Ri0~
    Rn
    R12 ve kterém
    Rio znamená lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    Ri i znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    R12 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
    Rii a R12 společně tvoří alkylenový řetězec obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, • skupinu obecného vzorce g
    C—N ‘33 ve kterém
    R32 a R33, které jsou stejné či odlišné, znamenají lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    Ri znamená lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo
    Ri znamená skupinu obecného vzorce j —R23-OH ve kterém
    R23 znamená lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
    R2 a R3, které jsou stejné či odlišné, představují atom vodíku, lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů popřípadě substituovanou jedním či více atomy halogenu nebo pyrrolidinylovou skupinou, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo skupinu obecného vzorce k (k), ve kterém
    R24 znamená lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy
    R25 znamená lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
    -67CZ 304003 B6
    Ri a R3 společně tvoří lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, nebo společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří skupinu obecného vzorce 1 ve kterém
    R2ň, R27 a R28, kteréjsou stejné či odlišné, představují atom vodíku nebo lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo
    R26 znamená atom vodíku nebo lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a
    R27 a R28 společně tvoří lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    W, W' a Z nabývají takových významů, že
    - pokud W a W', kteréjsou stejné, znamenají skupiny CH, Z znamená skupinu -O- či -S-,
    - pokud W znamená skupinu CH a W' znamená skupinu C-Rj3, Z znamená skupinu obecného vzorce
    -CH=C(R14)-, kde
    R|3 a R14, které jsou stejné či odlišné, znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,
    X znamená skupinu -O- nebo -S-, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž jsou tyto benzofuranové či benzothiofenové deriváty ve formě jednotlivých optických izomerů nebo směsí těchto izomerů.
  2. 2. Benzofuranové či benzothiofenové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde A znamená lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu.
  3. 3. Benzofuranové či benzothiofenové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce 1, kde R znamená isopropoxykarbonylovou skupinu.
  4. 4. Benzofuranové či benzothiofenové deriváty podle libovolného z nároků 1 až 3 obecného vzorce 1, kde Ri nebo/a R2 nebo/a R3 znamenají n-butylovou skupinu.
    -68CZ 304003 Β6
  5. 5. Benzofuranové či benzothiofenové deriváty podle libovolného z nároků 1 až 4 obecného vzorce 1, kde X znamená skupinu -O-.
  6. 6. Benzofuranové či benzothiofenové deriváty podle libovolného z nároků 1 až 5 obecného vzorce 1, kde, když R30 a R3] tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, skupina ve které W, W' a Z mají významy definované v nároku 1, představuje benzoylový zbytek.
  7. 7. Benzofuranové či benzothiofenové deriváty podle libovolného z nároků 1 až 6 obecného vzorce 1, kde Ri představuje n-butylovou skupinu, A znamená propylenovou skupinu a R2 a R3, které jsou stejné, znamenají n-butylovou skupinu.
  8. 8. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce 1, kterým je isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce 1, kterým je isopropyl-2-butyl-6-methyl-3-[4[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  10. 10. Benzofuranové či benzothiofenové deriváty podle libovolného z nároků 1 až 9 obecného vzorce 1, kde je farmaceuticky přijatelná sůl zvolena ze skupiny zahrnující soli kyseliny maleinové, filmařové, methansulfonové, benzoové, askorbové, pamoové, jantarové, hexamové, bismethylensalicylové, octové, propionové, vinné, salicylové, citrónové, glukonové, mléčné, jablečné, skořicové, mandlové, citrakonové, asparagové, palmitové, stearové, itakonové, glykolové, p-aminobenzoové, glutamové, benzensulfonové, p-toluensulfonové a theofylinoctové a soli vytvořené z aminokyseliny, jako jsou soli lysinu a histidinu.
  11. 11. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce l, kterým je isopropyi-2-butyl-3-[4—[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát-fumarát.
  12. 12. Benzofuranové či benzothiofenové deriváty podle libovolného z nároků 1 až 9 obecného vzorce 1, kde je farmaceuticky přijatelná sůl zvolena ze skupiny zahrnující soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, sulfamové, fosforečné a dusičné.
  13. 13. Způsob přípravy benzofuranových nebo benzothiofenových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R znamená skupinu vzorce b a R3o a R3i tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 4
    Z
    -69CZ 304003 B6 ve které mají symboly A, Rh R2, R3, R4, T, W, W', X a Z stejné významy jako v nároku 1, saponifikuje v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě volné báze, kde R5 v karboxylové skupině obecného vzorce b znamená atom alkalického kovu, kterážto sloučenina se podrobí, pokud je to potřebné, působení silné kyseliny za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě volné báze, kde R5 znamená atom vodíku, takto vytvořená volná báze se může, pokud je to potřebné, podrobit působení vhodné organické či anorganické kyseliny za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
  14. 14 Způsob výroby benzofuranových nebo benzothiofenových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e či skupinu f, R2 a R3, které jsou stejné, znamenají každý atom vodíku a R3o a R3i znamenají společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, vyznačený tím, že se azid obecného vzorce 6, ve kterém R' znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e či skupinu vzorce f a symboly A, R(, T, X, W, W'aZ mají stejné významy jako v nároku 1, podrobí působení trifenylfosfmu za vzniku požadované sloučeniny ve formě volné báze, kterou lze, pokud je to potřebné, podrobit reakci s organickou či anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
  15. 15. Způsob přípravy benzofuranových či benzothiofenových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e či skupinu vzorce f, A znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů ěi skupinu vzorce h a R30 a R3) znamenají společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, vyznačený tím, že se ketonová sloučenina obecného vzorce 7 (7), ve kterém R' znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e či skupinu vzorce f, A' znamená lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů, Hal znamená atom halogenu a symboly Rb T, W, W', X a Z mají stejné významy jako v nároku 1, podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce 8
    HN (8), ve kterém symboly R2 a R3 mají stejné významy jako v nároku 1, přičemž reakce probíhá v přítomnosti bazického činidla nebo v nadbytku sloučeniny obecného vzorce 8 za vzniku poža-70CZ 304003 B6 dováné sloučeniny ve formě volné báze, kterou lze, pokud je to potřebné, podrobit reakci s organickou či anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
  16. 16. Způsob přípravy benzofuranových či benzothiofenových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e či skupinu vzorce f, R2 znamená atom vodíku nebo lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, R3 znamená lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů a R3o a R3] znamenají společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, vyznačený tím, že se amin obecného vzorce 9 (9), ve kterém R' znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e či skupinu vzorce f a symboly A, R|, T, X, W, W' a Z mají stejné významy jako v nároku 1, podrobí reakcí s aldehydem obecného vzorce 10 (10), kde RS znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, v přítomnosti natriumacetoxyborohydridu, za vzniku požadované sloučeniny ve formě volné báze, kterou lze, pokud je to potřebné, podrobit reakci s organickou či anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
  17. 17. Způsob přípravy benzofuranových či benzothiofenových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R znamená skupinu vzorce c a R3o a R3t znamenají společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 11 ho2
    A-N ve kterém symboly A, R|, R2, R3, T, W, W' a Z mají stejné významy jako v nároku 1, podrobí, po protekci aminové funkční skupiny, pokud R2 nebo/a R3 znamenají atom vodíku, reakci s halogenačním činidlem za vzniku acylhalogenidu, který se následně podrobí působení sloučeniny obecného vzorce 12
    -71 CZ 304003 B6
    HN (12), ve kterém mají obecné symboly R6 a R7 stejné významy jako v nároku 1, a potom, pokud je to nutné, se z vytvořené sloučeniny odstraní chránící skupina za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce 1 ve formě volné báze, přičemž lze, pokud je to potřebné, takto vytvořenou volnou bázi podrobit reakci s vhodnou organickou či anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
  18. 18. Způsob přípravy benzofuranových či benzothiofenových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R znamená skupinu vzorce a a R30 a R3i znamenají společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, karbonylovou skupinu, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 11
    Z ve kterém symboly A, Rb R2, R3, T, W, W' a Z mají stejné významy jako v nároku 1, podrobí, po protekci aminové funkční skupiny, pokud R2 nebo/a R3 znamenají atom vodíku, reakci s halogenačním činidlem za vzniku acylhalogenidu, kteiý se následně podrobí působení alkoholu obecného vzorce 13
    OH (13), ve kterém má symbol R4 stejný význam jako v nároku 1, a potom, pokud je to nutné, se z vytvořené sloučeniny odstraní chránící skupina za vzniku požadované sloučeniny ve formě volné báze, přičemž lze, pokud je to potřebné, podrobit takto vytvořenou volnou bázi reakci s vhodnou organickou či anorganickou kyselinou za vzniku farmaceuticky přijatelné soli.
  19. 19 Způsob přípravy benzofuranových či benzothiofenových derivátů podle nároků 13, 14 nebo 15, vyznačený tím, že se protekce reakcí vytvořené aminové funkční skupiny provede pomocí 9-fluorfenylmethylchlorformiátu a deprotekce se provede pomocí sekundárního aminu.
  20. 20. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje benzofuranový či benzothiofenový derivát podle libovolného z nároků 1 až 12 obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  21. 21. Farmaceutická či veterinární kompozice, vyznačená tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden benzofuranový či benzothiofenový derivát podle libovolného z nároků 1 až 12 obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s vhodnou pomocnou látkou nebo farmaceutickou přísadou.
  22. 22. Farmaceutická či veterinární kompozice podle nároku 21, vyznačená tím, že je určena k léčení patologických syndromů kardiovaskulárního systému.
  23. 23. Farmaceutická či veterinární kompozice podle nároku 21 nebo 22, vyznačená tím, že je určena k léčení angíny pectoris, hypertenze, atriální, ventrikulámí či supraventrikulámí arytmie nebo cerebrální cirkulační nedostatečnosti, srdeční nedostatečnosti či infarktu myokardu,
    -72CZ 304003 B6 komplikovaného či nekomplikovaného srdeční nedostatečností, nebo k prevenci poinfarktové mortality.
  24. 24. Farmaceutická či veterinární kompozice podle libovolného z nároků 21 a 22, vyzna5 čený tím, že obsahuje od 50 do 500 mg účinné látky.
  25. 25. Použití alespoň jednoho benzofuranového či benzothiofenového derivátu podle libovolného z nároků 1 až 12 obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva určeného k léčení patologických syndromů v oblasti kardiovaskulárního systému.
  26. 26. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce 1, kterým je isopropyl-2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propyl]benzoyl]-l-benzofuran-5-karboxylát-oxalát.
  27. 27. Způsob přípravy benzofuranových či benzothiofenových derivátů podle nároku 15, 15 vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce 7 (7), ve kterém R' znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, 20 skupinu vzorce e či skupinu vzorce f, A' znamená lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 3 až 5 uhlíkových atomů, Hal znamená atom halogenu a symboly R|, T, W, W', X a
    Z mají stejné významy jako v nároku 1, připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 (2), ve kterém R' znamená kyanoskupinu, formylovou skupinu, skupinu vzorce a, skupinu vzorce d, skupinu vzorce e či skupinu vzorce f a symboly Ri, T, X mají stejné významy jako v nároku 1, s dihalogenidem obecného vzorce 63 o w-w
    Hal—
    -A-Hať (63), ve kterém A, Hal, W, W' a Z mají stejné významy jako v nároku 15 a Hal' znamená atom halogenu, přičemž se reakce provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
CZ20030521A 2000-08-23 2001-08-21 Benzofuranové a benzothiofenové deriváty, zpusob jejich prípravy, lécivo a farmaceutická a veterinární kompozice tyto deriváty obsahující a pouzití techto derivátu k príprave léciva CZ304003B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0010834A FR2813306B1 (fr) 2000-08-23 2000-08-23 Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003521A3 CZ2003521A3 (cs) 2003-05-14
CZ304003B6 true CZ304003B6 (cs) 2013-08-14

Family

ID=8853674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20030521A CZ304003B6 (cs) 2000-08-23 2001-08-21 Benzofuranové a benzothiofenové deriváty, zpusob jejich prípravy, lécivo a farmaceutická a veterinární kompozice tyto deriváty obsahující a pouzití techto derivátu k príprave léciva

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6949583B2 (cs)
EP (1) EP1315709B1 (cs)
JP (2) JP5081363B2 (cs)
KR (1) KR100911280B1 (cs)
CN (1) CN1246315C (cs)
AR (1) AR032892A1 (cs)
AT (1) ATE469138T1 (cs)
AU (2) AU8414901A (cs)
BG (1) BG66240B1 (cs)
BR (1) BR0113425B1 (cs)
CA (1) CA2415847C (cs)
CY (1) CY1110738T1 (cs)
CZ (1) CZ304003B6 (cs)
DE (1) DE60142240D1 (cs)
DK (1) DK1315709T3 (cs)
EA (1) EA006237B1 (cs)
ES (1) ES2346291T3 (cs)
FR (1) FR2813306B1 (cs)
HK (1) HK1053113A1 (cs)
HU (1) HU229456B1 (cs)
IL (2) IL153632A0 (cs)
IS (1) IS2821B (cs)
MA (1) MA26943A1 (cs)
ME (2) MEP23008A (cs)
MX (1) MXPA03001463A (cs)
NO (1) NO328138B1 (cs)
NZ (1) NZ523446A (cs)
OA (1) OA12359A (cs)
PL (1) PL219848B1 (cs)
PT (1) PT1315709E (cs)
RS (1) RS51603B (cs)
SI (1) SI1315709T1 (cs)
SK (1) SK288126B6 (cs)
TW (1) TWI290920B (cs)
WO (1) WO2002016339A1 (cs)
ZA (1) ZA200300744B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7401072B2 (en) * 2003-06-10 2008-07-15 Google Inc. Named URL entry
WO2007086911A2 (en) * 2005-05-05 2007-08-02 Sanofi-Aventis U.S. Llc Stable nanoparticle formulations
FR2893616B1 (fr) * 2005-11-23 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
EP2308488A1 (en) 2009-10-09 2011-04-13 Sanofi-Aventis Use of celivarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of implantable cardioverter defibrillator interventions or death
US20110207811A1 (en) * 2010-02-19 2011-08-25 Sanofi-Aventis Use of celivarone for reducing occurrences of cardiovascular hospitalization
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
AU2011202542A1 (en) 2010-07-14 2012-02-02 Indian Institute Of Science Benzothiophene carboxamide compounds, composition and applications thereof
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
FR2967067A1 (fr) 2010-11-10 2012-05-11 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
CN102757444B (zh) * 2011-04-29 2016-02-10 南京信诺泰医药有限公司 具有一氧化氮供体性质的苯并呋喃类化合物
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
WO2013121234A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
WO2013124745A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
WO2013178337A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by grignard reaction
CN105315245B (zh) * 2014-06-16 2018-10-12 华润赛科药业有限责任公司 苯并呋喃类衍生物、其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0641791A1 (en) * 1991-11-15 1995-03-08 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Novel benzothiophene derivative
WO1995010513A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3248401A (en) * 1966-04-26 Diethylaminoe hoxybenzoyl benzofurans
GB1345872A (en) * 1970-09-03 1974-02-06 Wyeth John & Brother Ltd Amino-and acylamino-pyridine and hydropyridine derivatives
US4851554A (en) 1987-04-06 1989-07-25 University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4806663A (en) 1987-04-06 1989-02-21 The University Of Tennessee Research Corporation Certain 3-substituted 2-alkyl benzofuran derivatives
US4831054A (en) * 1988-04-18 1989-05-16 Taro Pharmaceuticals, Ltd. 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia
AT391316B (de) 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
US5482949A (en) 1993-03-19 1996-01-09 Eli Lilly And Company Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes
US5364880A (en) * 1993-06-16 1994-11-15 Advanced Therapies, Inc. Compound for treatment of cardiac arrhythmia, synthesis, and methods of use
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
CA2217373A1 (en) * 1996-10-10 1998-04-10 Michael John Martin Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0641791A1 (en) * 1991-11-15 1995-03-08 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Novel benzothiophene derivative
WO1995010513A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5523309A (en) * 1995-03-10 1996-06-04 Eli Lilly And Company Benzofuran pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US6949583B2 (en) 2005-09-27
TWI290920B (en) 2007-12-11
AU8414901A (en) 2002-03-04
MEP23008A (en) 2010-06-10
JP5081363B2 (ja) 2012-11-28
CA2415847C (fr) 2011-09-27
MA26943A1 (fr) 2004-12-20
ATE469138T1 (de) 2010-06-15
HU229456B1 (en) 2013-12-30
WO2002016339A1 (fr) 2002-02-28
IS2821B (is) 2013-02-15
NO20030800D0 (no) 2003-02-20
PT1315709E (pt) 2010-07-29
OA12359A (fr) 2006-05-16
IL153632A (en) 2007-07-24
NO20030800L (no) 2003-04-23
IS6677A (is) 2003-01-13
CY1110738T1 (el) 2015-06-10
RS51603B (sr) 2011-08-31
CN1471521A (zh) 2004-01-28
EA006237B1 (ru) 2005-10-27
SK288126B6 (sk) 2013-10-02
KR20030023767A (ko) 2003-03-19
BG107527A (bg) 2003-10-31
MXPA03001463A (es) 2004-05-04
EP1315709A1 (fr) 2003-06-04
NZ523446A (en) 2004-12-24
HUP0302968A3 (en) 2005-02-28
SI1315709T1 (sl) 2010-09-30
EA200300062A1 (ru) 2003-08-28
AR032892A1 (es) 2003-12-03
JP2004506727A (ja) 2004-03-04
JP5603849B2 (ja) 2014-10-08
FR2813306B1 (fr) 2005-10-21
JP2012097100A (ja) 2012-05-24
CZ2003521A3 (cs) 2003-05-14
BR0113425B1 (pt) 2014-02-25
DE60142240D1 (de) 2010-07-08
HK1053113A1 (en) 2003-10-10
AU2001284149B2 (en) 2006-09-21
EP1315709B1 (fr) 2010-05-26
ES2346291T3 (es) 2010-10-14
NO328138B1 (no) 2009-12-14
FR2813306A1 (fr) 2002-03-01
CN1246315C (zh) 2006-03-22
BR0113425A (pt) 2003-07-15
PL219848B1 (pl) 2015-07-31
US20030225100A1 (en) 2003-12-04
DK1315709T3 (da) 2010-09-20
SK2162003A3 (en) 2003-08-05
HUP0302968A2 (hu) 2003-12-29
IL153632A0 (en) 2003-07-06
ME00106B (me) 2010-10-10
KR100911280B1 (ko) 2009-08-11
PL362119A1 (en) 2004-10-18
BG66240B1 (bg) 2012-08-31
ZA200300744B (en) 2004-02-05
CA2415847A1 (fr) 2002-02-28
YU12903A (sh) 2006-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5603849B2 (ja) アミノアルキルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物
CZ288527B6 (cs) Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
IE77776B1 (en) New 5-isoquinolinesulfonamides process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
DK2599774T3 (en) DEHYDRATED pyridine AS CB2 cannabinoid receptor ligands
JP5140226B2 (ja) アミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
JP4918209B2 (ja) アミノアルケニルベンゾイル−ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、その製造方法およびそれを含む組成物
JP2834506B2 (ja) 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬
JPH01216961A (ja) １２−リポキシゲネース阻害剤
JP4021964B2 (ja) ピリダジノン誘導体、その製造法およびそれを含有するアデノシンａ１拮抗剤
JPH07179457A (ja) Ｎ−置換イミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170821