DK174703B1 - Dihydropyridinderivat, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende en sådan forbindelse - Google Patents

Dihydropyridinderivat, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende en sådan forbindelse Download PDF

Info

Publication number
DK174703B1
DK174703B1 DK198405664A DK566484A DK174703B1 DK 174703 B1 DK174703 B1 DK 174703B1 DK 198405664 A DK198405664 A DK 198405664A DK 566484 A DK566484 A DK 566484A DK 174703 B1 DK174703 B1 DK 174703B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
dihydropyridine derivative
phenyl
Prior art date
Application number
DK198405664A
Other languages
English (en)
Other versions
DK566484D0 (da
DK566484A (da
Inventor
Kazuyuki Nakagawa
Shigeharu Tamada
Kazuyoshi Nagami
Shuji Teramoto
Tatsuyoshi Tanaka
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of DK566484D0 publication Critical patent/DK566484D0/da
Publication of DK566484A publication Critical patent/DK566484A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174703B1 publication Critical patent/DK174703B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1787—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/283—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/46—Preparation of carboxylic acid esters from ketenes or polyketenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i DK 174703 B1
Den foreliggende opfindelse angår dihydropyridinderiva-ter og salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling af sådanne forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne forbindelser som den aktive bestanddel.
5 De omhandlede dihydropyrldinderivater og saltene deraf er hidtil ukendte forbindelser, som ikke er omtalt i tidligere litteratur. De omhandlede forbindelser ifølge opfindelsen har den almene formel I: O R3 0 R40-C c-or5 I jC , R N Rz
H
hvori R1 og R4 hver betegner en lavere-alkylgruppe; Rz er en lavere-alkylgruppe eller en gruppe med formlen -CH2-A-R6 [hvori A er en umættet carbonhydridgruppe med 2-6 carbonatomer og med lige eller forgrenet kæde, som kan indeholde et oxygenatom eller en gruppe med formlen -N-R7 (hvori R7 er en lavere-alkylgruppe) ; og R6 er en phenylgruppe, som kan bære en hydroxylgruppe]; R3 er en ^ phenylgruppe, som kan have en til to substituenter valgt blandt nitro, lavere-alkyl, som kan bære et til tre halogenatomer, lavere-alkoxy eller halogen; og R5 er en lavere-alkylgruppe, en 1,2,3,6-tetrahydropyridylalkylgruppe med en lavere-alkyldel, der som substituent kan bære en 20 phenylgruppe, som kan have halogenatomer eller lavere-alkylgrupper som substituenter i phenylringen, eller en gruppe med formlen -Cf^-A’-R8 [hvori A* er en umættet carbonhydridgruppe med 2-6 carbonatomer og med lige eller forgrenet kæde, som kan indeholde et oxygenatom, et 25 svovlatom, en gruppe med formlen -N-R7 (hvori R7 DK 174703 B1 2 er en lavere-alkylgruppe) eller en gruppe med formlen
/—\ O
_^N- i den umættede carbonhydridgruppe; og R er en phenylgruppe, som kan have en til tre substituenter blandt lavere-alkoxy, halogen, lavere-alkylthio, hydroxy, 5 lavere-alkanoyloxy, tetrahydropyranyloxy og lavere-alkoxy- lavere-alkoxy; en pyridyIgruppe; en thienylgruppe; en furylgruppe eller en tetrazolylgruppe, der kan have en lavere-alkylgruppe som substituent]; forudsat, at når R5 er en lavere-alkylgruppe, så må R2 være en gruppe med 10 formlen -CH2-A-R6 (hvor A og R6 har den i det foregående angivne betydning).
Dihydropyridinderivater og salte deraf med den almene formel I har fremragende calciumantagonist1st virkning, hypotensive virkning, blodpladeaggregerings-inhiberende 15 virkning, phosphodiesterase-inhiberende virkning, Calmo- dulin-inhiberende virkning og nedsættende virkning på peroxideret lipid, og dihydropyridinderivater og salte deraf med den almene formel I er således nyttige som et coronart blodstrømningsforløbende middel, såsom coronarvasodilator, 20 hypotensivt middel, prophylaxe- og behandlingsmiddel for thrombose, phosphodiesterase-inhiberende middel, peroxideret lipid-metabolisme nedsættende middel, antiinflammato-risk middel og andet.
Forbindelser, der ligner dihydropyridinderivater ifølge 25 opfindelsen, er kendt fra offentliggjort japansk patentansøgning nr. 51-108075 (1976) og offentliggjort japansk patentansøgning nr. 56-36455 (1981). Forbindelser fra denne kendte teknik er kendt for at være nyttige hypotensive midler, perifere og cerebrale vasodilaterende midler 30 og behandlingsmiddel til coronare blodkar. I modsætning hertil har dihydropyridinderivaterne ifølge opfindelsen de træk, at de udviser deres farmakologiske virkninger i længere tid med færre bivirkninger sammenlignet med kendte forbindelser. Endvidere er dihydropyridinderivaterne 35 ifølge opfindelsen nyttige som carcinostatiske midler.
DK 174703 B1 3
Dihydropyridinderivater med den almene formel I ifølge den foreliggende opfindelse er eksemplificeret i det følgende.
1 8 I grupperne R - R , A og A' kan den lavere-alkylgruppe være en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, såsom methyl, 5 ethyl, propyl, isobutyl, butyl, tert.-butyl, pentyl og hexyl.
Som den lavere-alkylgruppe, der kan være substitueret med halogenatomer, kan nævnes en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, som kan have 1 til 3 halogenatomer som substi-tuenter, foruden ovennævnte alkylgrupper med 1 til 6 carbon-10 atomer, trifluromethyl, 2,2-difluorethyl, 1,1-dichlorethyl, trichlormethyl, dichlormethyl, tribrommethyl, 2,2,2-tri-fluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2-chlorethyl, 1,2-dichlor-ethyl, 3,3,3-trichlorpropyl, 3-fluorpropyl, 4-chlorbutyl, 3-chlor-2-methylethyl og andre grupper kan nævnes som eks-15 empier.
Hvad angår den lavere-alkoxygruppe, kan der være tale om en alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, såsom methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.-butoxy, pentyloxy, hexyl, oxy og andre grupper.
20 Halogenatomet kan være fluor, chlor, brom og iod.
Som den lavere-alkoxy-lavere-alkoxygruppe kan nævnes en alkoxyalkoxygruppe, hvis alkoxydele har 1 til 6 carbonatomer og er grupper, såsom methoxymethoxy, 2-methoxyethoxy, 1-methoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 4-methoxybutoxy, 1,1-di-25 mehyl-2-methoxyethoxy, 5-methoxypentyloxy, 6-methoxyhexyl- oxy, 2-methyl-3-methoxypropoxy, ethoxymethoxy, 3-ethoxy-propoxy, 6-ethoxyhexyloxy, 2-propoxyethoxy, 4-propoxybut-oxy, 5-butoxypentyloxy, pentyloxymethoxy- 1-oentyloxyeth-oxy, l,l-dimethyl-2-hexyloxyethoxy og 3-hexyloxypropoxy.
30 Som eksempler på den lavere-alkylthiogruppe kan nævnes en alkylthiogruppe med 1 til 6 carbonatomer, såsom methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, tert.-but- DK 174703 B1 4 ylthio, pentyIthio og hexylthio.
Den lavere-alkanoyloxygruppe kan for eksempel være en alkanoyloxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, såsom formyl-oxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, 5 pentanoyloxy, tert.-butyryloxy og hexanoyloxy.
Hvad angår phenylgruppen (Rf) , som kan have 1 til 3 substi-tuenter valgt blandt lavere-alkoxy, halogen, lavere-alkyl-thio, hydroxy, lavere-alkanoyloxy, tetrahydroxypyranyloxy og lavere-alkoxy-lavere-alkoxy, kan det være phenyl med 1 til 3 10 substituenter valgt blandt alkoxy med 1 til 6 carbonatomer, halogen, alkylthio med 1 til 6 carbonatomer, hydroxyl, alkanoyloxy med 1 til 6 carbonatomer, tetrahydropyranyl-oxy og alkoxyalkoxy, hvor alkoxygrupperne har 1 til 6 carbonatomer, såsom phenyl, 2-, 3- eller 4-chlorphenyl, 15 2-, 3- eller 4- fluorphenyl, 2-, 3- eller 4-bromphenyl, 2- , 3- eller 4-iodphenyl, 3,5-dichlorphenyl, 2,6-dichlor-phenyl, 3,4-dichlorphenyl, 3,4-difluorphenyl, 3,5-dibrom-phenyl, 2-, 3- eller 4-methylthiophenyl, 2-, 3- eller 4-butylthiophenyl, 4-propylthiophenyl, 3-isopropylthiophenyl, 20 2-butylthiophenyl, 4-hexylthiophenyl, 3-pentylthiophenyl, 4-tert.-butylthiophenyl, 3,4-dimethylthiophenyl, 2,5-di-methylthiophenyl, 2-, 3- eller 4-methoxyphenyl, 2-, 3-eller 4-ethoxyphenyl, 3-propoxyphenyl, 4-isopropoxyphenyl, 3- butoxyphenyl, 2-pentyloxyphenyl, 4-tert.-butoxyphenyl, 25 4-hexyloxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,4-diethoxyphenyl, 2.5- dimethoxypheny1, 2-, 3- eller 4-(2-tetrahydropyranyl-oxy)phenyl, 2,4-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl, 3-methylthio-4-chlorphenyl, 2-chlor-6-methylthiophenyl, 2-methoxy-3-hydroxyphenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 3,4,5- 30 trimethylthiophenyl, 3,4,5-trichlorphenyl, 2-, 3- eller 4-hydroxyphenyl, 3,4-dlhydroxyphenyl, 2,6-dihydroxyphenyl, 3.4.5- trihydroxyphenyl, 2-, 3- eller 4-acetyloxyphenyl, 4-propionyloxyphenyl, 3-isopropionyloxyphenyl, 2-butyryloxy-phenyl, 4-hexanoyloxyphenyl, 3-pentanoyloxyphenyl, 4-tert.- 35 butyryloxyphenyl, 3,4-diacetoxyphenyl, 2,5-diacetoxyphenyl, DK 174703 B1 5 3,4,5-tridiacetyloxyphenyl, 2-methoxymethoxyphenyl, 3—(2— methoxyethoxy)phenyl, 4-(1-methoxyethoxy)phenyl, 2-(3-methoxypropoxy)phenyl, 3-(4-methoxybutoxy)phenyl, 4-(1,1-dimethyl-2-methoxyethoxy)phenyl, 2-(5-methoxypentyloxy)-5 phenyl, 3-(6-methoxyhexyloxy)phenyl, 4-(2-methyl-3-methoxy-propoxy)phenyl, 2-(ethoxymethoxy)phenyl, 3-(3-ethoxyprop-oxy)phenyl, 4-(6-ethoxyhexyloxy)phenyl, 2-(2-propoxyeth-, oxy)phenyl, 3-(4-propoxybutoxy)phenyl, 4-(5-butoxypentyl- oxy)phenyl, 2-(pentyloxymethoxy)phenyl, 3-(1-pentyloxy-10 ethoxy)phenyl, 4-(1,1-dimethyl-2-hexyloxyethoxy)phenyl, 2- (3-hexyloxypropoxy)phenyl, 2-(3-hexyloxypropoxy)phenyl►
Som eksempler på phenylgruppen, der kan have 1 til 2 sub-stituenter vlagt blandt nitro, lavere-alkyl, som kan have 15 1 til 3 halogenatomer, lavere-alkoxy og halogen, kan næv nes en phenylgruppe, som har 1 til 2 substituenter i phen-ylringen valgt blandt nitro, alkyl med 1 til 6 carbon-atomer, som kan bære 1 til 3 halogenatomer, alkoxy med 1 til 6 carbonatomer og halogen, såsom phenyl, 2-, 3-20 eller 4-chlorphenyl, 2-, 3- eller 4-fluorphenyl, 2-, 3- eller 4-bromphenyl, 2-, 3- eller 4-iodphenyl, 3,5-dichlor-phenyl, 2,6-dichlorphenyl, 3,4-dichlorphenyl, 2,4-dichlor-phenyl, 3,4-dichlorphenyl, 3,5-dibromphenyl, 2-, 3- eller 4-nitrophenyl, 2,3-dinitrophenyl, 2,6-dinitrophenyl, 3,4-25 dinitrophenyl, 3,5-dinitrophenyl, 2-, 3 eller 4-methoxy-phenyl, 2-, 3- eller 4-ethoxyphenyl, 3-propoxyphenyl, 4-isopropoxyphenyl, 3-butoxyphenyl, 2-pentyloxyphenyl, 4-isopropoxyphenyl, 3-butoxyphenyl, 2-pentyloxyphenyl, 4-tert.-butoxypheny1, 4-hexyloxypheny1, 3,4-dimethoxyphenyl, 30 3,4-diethoxyphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 2-, 3- eller 4-methylphenyl, 2-, 3- eller 4-ethylphenyl, 4-propylphenyl, 3- isopropylphenyl, 2-butylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 2-(trifluormethyl)phenyl, 3-(2,3-difluor-ethyDphenyl, 4-(1,1-dichlorethyl)phenyl, 3-(trichlormethyl)- 35 phenyl, 2-(dichlormethyl)phenyl, 4-(trobrommethyl)phenyl, 3-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl, 2-(2-chlorethyl)phenyl, 4- DK 174703 B1 6 (1,2-dichlorethyl)phenyl, 3-(3,3,3-trichlorpropyl)phenyl, 4- (3-chlor-2-methylethy1)phenyl, 3- (4-chlorbutyl) phenyl, 2- (3-fluorpropyl)phenyl, 3-methyl-4-chlorphenyl, 2-chlor- 6-methylphenyl og 2-methoxy-3-nitrophenyl.
5
Som eksempler på den 1 ,2,3,6-tetrahydropyridyl-(lavere-alkyl)-gruppe, der som substituent kan have en phenylgrup-pe, som kan indeholde halogenatomer eller lavere-alkylgrupper som substituenter ' på phenylrintjen> kan nævnes 1,2,3,6-tetrahydropy- ridylmethyl, 2-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)ethyl, 1-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)ethyl, 3- (1,2,3,6-tetrahydropyridyl)propy 1,, 4-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)butyl, 1,l-dimethyl-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridy1) ethyl, 5-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)pentyl, 6-(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)hexyl, 2-methyl-3~(1,2,3,6-tetrahydropyridyl ) proDyl, (4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridyl)-15 methyl, 2-[4-(2-fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl]ethyl, 1- [4-(3-bromphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl3 ethyl, 3-(3-(4- chlorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl]propyl, (4-(4-chlor— phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl]methyl, [4-(4-methylphenyl) - 1.2.3.6- te trahydropyridyl]methyl, 4-(2-(2-ethylphenyl)- 20 1.2.3.6- tetrahydropyridyl]methyl, 1,l-dimethyl-2-[3-(3-propylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)ethyl, 5- [2-(2-tert.-butylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl]pentyl, 6- [3-(4-pentylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl]hexyl og 2-methyl- 3- [4-(3-hexylpheny1)-1,2,3,6-tetrahydropyridyl]propyl.
25
Som eksempler på den umættede carbonhydridgruppe (A') med 2- 6 carbonatomer og med lige eller forgrenet kæde, som eventuelt kan have et oxygenatom, et svovlatom, en gruppe med formlen -N-R7 (hvori R7 er en lavere-alkylgruppe) 3ø eller en gruppe med formlen -N_N- i den umættede carbon hydridgruppe, kan nævnes en umættet carbonhydridgruppe 35 DK 174703 B1 7 med lige eller forgrenet kæde og 1 til 3 dobbeltbindinger og/eller tredobbeltbindinger, hvor den umættede carbon-hydridgruppe eventuelt kan have 7
et. oxygenatom, et svovl atom, en gruppe med formlen —N-R
7 * 5 (hvori R er en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer) eller en gruppe med formlen såsom vinylen, 1-propenylen, 1- methyl-l-propenylen, 2-methyl-l-propenylen, 2-propenylen, 2- butenylen, 1-butenylen, 3-butenylen, 2-pentenylen, 1-pen-tenylen, 3-pentenylen, 4-pentenylen, 1,3-butadienylen, 1,3- 10 pentadienylen, 2-penten-4-ylen, 2-hexenylen, 1-hexenylen, 5-hexenylen, 3-hexenylen, 4-hexenylen, 3,3-dimethyl-1-propenylen, 2-ethyl-l-propenylen, ethynylen, 2-propynylen, 1-propynylen, 1,1-dimethyl-2-propynylen, 3,3-dimethy1-1-pro-pynylen, 2-butynylen, 3-butynylen, 1-butynylen, 2-pentynylen, 15 1-pentynylen, 3-pentynylen, 4-pentynylen, 2-hexynylen, 1- hexynylen, 3-hexynylen, 4-hexynylen, 5-hexynylen, 1,3-hexa-dienylen, 1,4-hexadienylen, 1,3,5-hexatrienylen, 1-propenyl-enoxy, 1-methyl-l-propenylenoxy, 2-methyl-l-propenylenoxy, 2-propenylenoxy, 2-butenylenoxy, 1-propenylenoxymethylen, 1-20 butenylenoxy, 3-butenylenoxy, 2-pentenylenoxy, 1-pentenylen-oxy, 3-pentenylenoxy, 4-pentenylenoxy, 1,3-butadienylenoxy, 1.3- pentadienylenoxy, 2-penten-4-ylenoxy, 2-hexenylenoxy, 1-hexenylenoxy, 5-hexenylenoxy, 3-hexenylenoxy, 4-hexenylenoxy, 3.3- dimethyl-l-propenylenoxy, 2-ethyl-l-propenylenoxy, ethy-25 nylenoxy, 2-propynylenoxy, 1-propynylenoxy, l,l-dimethyl-2- propynylenoxy, 3,3-dimethyl-l-propynylenoxy, 3-butynylenoxy, 1- butynylenoxy, 2-pentynylenoxy, 1-pentynylenoxy, 3-pentynyl-enoxy, 4-pentynylenoxy, 2-hexynylenoxy, 1-hexynylenoxy, 3-hexynylenoxy, 4-hexynylenoxy, 5-hexynylenoxy, 1,3-hexadienyl- 30 enoxy, 1,4-hexadienylenoxy, 1,3,5-hexatrienylenoxy, 1-pro-penylenoxyethylen, 1-propenylenoxypropylen, 1-methyl-1-propenylenoxymethylen, 2-methyl-l-propenylenoxyethylen, 2-pro-penylenoxypropylen, 2-butenylenoxymethylen,1-butenylenoxy-ethylen, 2-pentenylenoxymethylen, 1,3-butadienylenoxymethyl-35 en, 1,3-pentadienylenoxymethylen, 1-propynylenoxymethylen, 2- propynylenoxyethylen, ethynylenoxymethylen, 3-butynylenoxymethylen, 1-butynylenoxyethylen, 1-pentynylenoxymethylen, 3.3- dimethy1-1-propynylenoxymethylen, 1-propenylenthio, 1- DK 174703 B1 8 methyl-l-propenylenthio, 2-methyl-l-propenylenthio, 2-pro-penylenthio, 2-butenylenthio, 1-propenylenthiomethylen, 1-butenylenthio, 3-butenylenthio, 2-pentenylenthio, 1-pente-nylenthio, 3-pentenylenthio, 4-pentenylenthio, 1,3-butadie-5 nylenthio, 1,3-pentadienylenthio, 2-penten-4-ylenthlo, 2- hexenylenthio, 1-hexenylenthio, 5-hexenylenthio, 3-hexenylenthio , 4-hexenylenthio, 3,3-dimethyl-l-propenylenthio, 2-ethyl-l-propenylenthio, ethynylenthio, 2-propynylenthio, 1-propynylenthio, 1,1-dimethy1-2-propynylenthio, 3,3-diraethyΙ-ΙΟ 1-propynylenthio, 3-butynylenthio, 1-butylnylenthio, 2-pen- tynylenthio, 1-pentynylenthio, 3-pentynylenthio, 4-pentynylen-thlo, 2-hexynylenthio, 1-hexynylenthio, 3-hexynylenthio, 4-hexynylenthio, 5-hexynylenthio, 1,3-hexadienylenthio, 1,4-hexadienylenthio, 1,3,5-hexatrienylenthio, 1-propenylenthlo-15 ethylen, 1-propenylenthiopropylen, 1-methyl-l-propenylenthio-methylen, 2-ruethyl-l-propeny lenthioethylen , 2-propeny lenthiopropylen, 2-butenylenthioraethylen, 1-butenylenthioethylen, 2-pentenylenthiomethylen, 1,3-butadlenylenthiomethylen, 1,3-pentadienylenthiomethylen, 1-propenylenthiomethylen, 2-pro-20 pynylenthioethylen, ethynylenthiomethylen, 3-butynylenthio-methylen, 1-butynylenthioethylen, 1-pentynylenthiomethylen, 3,3-dimethyl-1-propynylenthiomethylen, 3,3-dimethyl-l-propyl-nylenthiomethylen, N-methyl-N-(1-propenylen)amino, N-ethyl-N-(1-methyl-l-propenylen)amino, N-propyl-N-(2-methyl-l-pro-25 penylen)amino, N-n-butyl-N-(2-propenylen)amino, N-pentyl-N-(2-butenylen)amino, N-methyl-N-(1-propenylen)aminomethylen, N-hexyl-N-(1-butenylen)amino, N-methyl-N-(3-butenylen)amino, N-ethyl-N-(2-pentenylen)amino, N-propyl-N-(1-pentenylen)-amino, N-tert.-butyl-N-(3-pentenylen)amini, N-pentyl-N-(4-30 pentenylen)amino, N-hexyl-N-(1,3-butadienylen)amino- N-methyl- N-(1,3-pentadienylen)amino, N-ethyl-N-(2-penten-4-ynylen)-amino, N-propyl-N-(2-hexenylen)amino, N-n-butyl-N-(1-hexenyl-en)amino, N-pentyl-N-(5-hexenylen) amino, N-hexyl-N-(3-hexen-ylen)amino, N-methyl-N-(1-propynylen)amino, N-ethyl-N-(1,1-35 dimethyl-2-propynylen)amino, N-propyl-N-(3,3-dimethyl-l- propynylen)amino, N-tert.-butyl-N-(3-butnylen)amino, N-pentyl-N-(1-butynylen)amino, N-hexyl-N-(2-pentynylen)amino, DK 174703 B1 9 N-methyl-N-(1-pentynylen)amino, N-ethyl-N-(3-pentynylen)-amino, N-propyl-N-(4-pentynylen)amino, N-butyl-N-(2-hexynyl-en)amino, N-pentyl-N-(1-hexynylen)amino, N-hexyl-N-(3-hexynyl-en)amino, N-methyl-N-(4-hexynylen)amino- N-ethyl-N-(5-5 hexynylen)amino, N-propyl-N-(1,3-hexadienylen)amino, N- tert.-buty1-N-(1,4-hexadienylen)amino, N-pentyl-N-(1,3,5-hexatrienylen)amino, N-hexyl-N-(1-propenylen)aminoethylen, N-methyl-N-(1-propenylen)aminopropylen, N-ethyl-N-(1-methyl-1-propenylen(a minomethylen, N-propyl-N-(2-methyl-l-propenyl-10 en(aminoethylen, N-butyl-N-(2-propenylen)aminopropylen, N- penty1-N-(2-butenylen)aminomethylen, N-hexyl-N-(1-butenylen)-aminoethylen, N-methyl-N-(2-pentenylen) aminoethylen, N-ethyl-N-(1,3-butadienylen)aminomethylen, N-propyl-N-(1,3-pentadienyl-en)aminomethylen, N-methyl-N-(1-propynylen)aminomethylen, N-15 buty1-N-(2-propynylen)aminoethylen, N-pentyl-N-ethynylen- aminomethylen, N-hexyl-N-(3-butnylen)aminomethylen, N-methyl-N-(1-butynylen)aminoethylen, N-ethyl-N-(1-pentynylen)aminomethylen , N-methyl-N-(3,3-dimethyl-1-propynylen)aminomethylen, 4-(1-propenylen)-1-piperazinyl, 4-(1-methyl-l-propen-20 ylen)-1-piperazinyl, 4-(2-methyl-l-propenylen)-1-piperazinyl, 4-(2-propenylen)-1-piperazinyl, 4-(2-butenylen)-1-piperazinyl, 4-(1-propenylen)-1-piperazinylmethylen, 4-(1-butenylen)-1-piperazinyl, 4-(3-butenylen)-1-piperazinyl, 4-(2-pentenylen)-1-piperazinyl, 4-(1-pentenylen)-1-piperazinyl, 4-(3-pentenyl-25 en)-1-piperazinyl, 4-(4-pentenylen)-1-piperazinyl, 4-(1,3- butadienylen)-1-piperazinyl, 4-(1,3-pentadienylen)-1-piperazinyl, 4-(2-penten-4-ynylen)-1-piperazinyl, 4-(2-hexenylen)- 1- piperazinyl, 4-(1-hexenylen)-1-piperazinyl, 4-(5-hexenyl-len)-1-piperazinyl, 4-(1-butynylen)-1-piperazinylethylen, 4- 30 (1-pentynylen)-1-piperazinylmethylen, 4-(3,3-dimethyl-l- propynylen)-1-piperazinylmethylen, 4-(3-hexenylen)-1-piperazinyl, 4-(4-hexanylen)-1-piperazinyl, 4-(3,3-dimethyl-l-pro-penylen)-1-piperazinyl, 4-(2-ethyl-l-propenylen)-1-piperazinyl, 4-(ethynylen)-1-piperazinyl, 4-(3-propynylen)-1-35 piperazlnyl, 4-(1-propynylen)-1-piperazinyl, 4-(1,1-dimethyl- 2- propylen)-1-piperazinyl, 4-(3,3-dimethyl-1-propylen)1-1-piperazinyl, 4-(3-butnylen)-1-piperazinyl, 4-(1-butnylen)-1- DK 174703 B1 10 piperazinyl, 4-(2-pentynylen)-1-piperazinyl, 4-(1-pentynylen)-1-piperazinyl, 4-(3-pentylen)-1-plperazinyl, 4-(4-pentynylen)-1-piperazinyl, 4-(2-hexynylen)-1-piperazinyl, 4-(1-hexynyl-en)-1-piperazinyl, 4-(3-hexynylen)-1-piperazinyl, 4-(4-5 hexynylen)-1-piperazinyl, 4-(5-hexynylen)-1-piperazinyl, 4-(1,3-hexadienylen)-1-piperazinyl, 4-(1,4-hexadienylen)-1-piperazinyl, 4-(1,3,5-hexatrienylen)-1-piperazinyl, 4—(1— propenylen)-1-piperazinylethylen, 4-(1-propenylen)-1-pipera-zinylpropylen, 4-(1-methy1-1-propenylen)-1-piperazinyl-10 methylen, 4-(2-propenylen)-1-piperazinylpropylen, 4 —(2— butenylen)-1-piperazinylmethylen, 4-(1-butenylen)-1-piperazinylethylen , 4-(2-pentenylen)-1-piperazinylmethylen, 4-(1,3-butadienylen)-1-piperazinylmethylen, 4-(1,3-pentadienylen)-1-piperazinylmethylen, 4-(1-propynylen)-1-piperazinylmeth-15 ylen, 4-(2-propynylen)-1-piperazinylethylen, 4-ethylen-l- piperazinylmethylen og 4-(3-butylen)-1-piperazinylmethylen.
Som eksempler på tetrazolylgruppen (i R0) , der kan have en lavere-alkylgruppe som substituent, kan nævnes en tetra-zolylgruppe, som kan have en alkylgruppe med 1 til 6 20 carbonatomer som substituent, såsom tetrazolyl, 1-methyl-5-tetrazolyl, l-ethyl-5-tetrazolyl, 1-propyl-5-tetrazolyl, 1-tert.-butyl-5-tetrazolyl, l-pentyl-5-tetrazolyl, l-hexyl-5-tetrazolyl, 5-methyl-l-tetrazolyl, 5-isopropyl-1-tetrazolyl , 5-n-butyl-l-tetrazolyl og 5-hexyl-l-tetrazolyl.
25
Som eksempler pa phenylgruppen (R ) , som kan have en hydroxylgruppe som substituent, kan nævnes phenyl, 2-, 3-eller 4-hydroxyphenyl.
Hvad angår den umættede carbonhyridgruppe (A) med 2-6 2Q carbonatomer og med lige eller forgrenet kæde, som eventuelt kan have et oxygenatom eller en gruppe med formlen -N-R7 (hvori R7 er en lavere-alkylgruppe) kan som eksempel nævnes en umættet carbonhydridgruppe, som har 1 til 3 dobbeltbindinger og/eller tripelbindinger, hvilken umættede DK 174703 B1 11 carbonhydridgruppe eventuelt kan have et oxygenatom eller 7 7 en gruppe med formlen -N-R (hvori R er en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer), såsom vinylen, 1-propenylen, 1-methyl-l-propylen, 2-methyl-l-propylen, 2-propenylen, 2-5 butenylen, 1-butenylen, 3-butenylen, 2-pentenylen, 1-pente-nylen, 3-pentenylen, 4-pentenylen, 1,3-butadienylen, 1,3-pentadienylen, 2-pentan-4-ynylen, 2-hexenylen, 1-hexenylen, 5-hexenylen, 3-hexenylen, 4-hexenylen, 3,3-dimethyl-l-pro-penylen, 2-ethyl-l-propenylen, ethynylen, 2-propynylen, Ι-ΙΟ propynylen, 1,l-dimethyl-2-propynylen, 3,3-dimethyl-l-pro- pynylen, 2-butynylen, 3-butynylen, 1-butynylen, 2-pentynylen, 1- pentynylen, 3-pentynylen, 4-pentynylen, 2-hexynylen, 1-hexynylen, 3-hexynylen, 4-hexynylen, 5-hexynylen, 1,3-hexa-dienylen, 1,4-hexadienylen, 1,3,5-hexatrienylen, 1-propenyl- 15 enoxy, 1-methyl-l-propenylenoxy, 2-methyl-l-propenylenoxy, 2- propenylenoxy, 2-butenylenoxy, l,propenylenoxymethylen, 1-butenylenoxy, 3-butenylenoxy, 2-pentenylenoxy, 1-pentenyl-enoxy, 3-pentenylenoxy, 4-pentenylenoxy, 1,3-butadienylen-oxy, 1,3-pentadienylenoxy, 2-penten-4-ylnylenoxy, 2-hexenyl- 20 enoxy, 1-hexenylenoxy, 5-hexenylenoxy, 3-hexenylenoxy, 4-hexenylenoxy, 3,3-dimethy1-1-propenylenoxy, 2-ethyl,1-pro-penylenoxy, ethynylenoxy, 2-propynylenoxy, 1-propynylenoxy, 1,l-dimethyl-2-propynylenoxy, 3,3-dimethy1-1-propynylenoxy, 3- butynylenoxy, 1-butynylenoxy, 2-pentynylenoxy, 1-pentynyl-25 enoxy, 3-pentynylenoxy, 4-pentynylenoxy, 2-hexynylenoxy, 1- hexynylenoxy, 3-hexynylenoxy, 4-hexynylenoxy, 5-hexynylenoxy, 1,3-hexadienylenoxy, 1,4-hexadienylenoxy, 1,3,5-hexa-triethylenoxy, 1-propenylenoxyethylen, 1-propenylenoxypro-pylen, 1-methyl-l-propenylenoxymethylen, 2-methyl-l-pro-30 penylenoxyethylen, 2-propenylenoxypropylen, 2-butenylenoxy-methylen, 1-butenylenoxyethylen, 2-pentenylenoxymethylen, 1,3-butadienylenoxymethylen, 1,3-pentadlenylenoxymethylen, 1-propynylenoxymethylen, 2-propynylenoxymethylen, ethynylen-oxymethylen, 1-pentynylenoxymethylen, 3,3-dimethy1-1-propyn-35 ylenoxymethylen, N-methyl-N-(1-propenylen)amino, N-ethyl-N- (1-methyl-l-propenylen)amino, N-propyl-N-(2-methyl-l-propen-yl)amino, N-propyl-N-(2-methyl-l-propenylen)amino, N-n- DK 174703 B1 12 butyl-N-(2-propenylen)amino, N-pentyl-N-(2-butenylen)amino, N-methyl-N-(1-propenylen)aminomethylen, N-hexyl-N-(1-butenyl-en)amino, N-methyl-N-(3-butenylen)amino, N-tert.-butyl-N-(3-pentenylen) amino, N-pentyl-N-(4-pentenylen)amino, N-hexyl-5 N-(1,3-butadienylen)amino, N-methyl-N-(1,3-pentadienylen)-amino, N-ethyl-N-(2-penten-4-ynylen)amino, N-propyl-N-(2-hexenylen)amino- N-n-butyl-N-(1-hexenylen)amino- N-pentyl-N-(5-hexenylen)amino, N-hexyl-N-(3-hexenylen)amino, N-methyl-N-(1-propynylen)amino, N-ethyl-N-(1,l-dimethyl-2-propynylen)-10 amino, N-propyl-N-(3,3-dimethyl-l-propynylen)amino, N-tert.-butyl-N-(3-butynylen)amino, N-pentyl-N-{1-butynylen)amino, N-hexyl-N-(2-pentynylen)amino- N-ethyl-N-(3-pentynylen)-amino, N-methyl-N-(1-pentynylen)amlno, N-propyl-N-(4-penty-nylen)amino, N-butyl-N-(2-hexynylen)amino, N-pentyl-N-(1-15 hexynylen)amino, N-hexyl-N-(3-hexynylen)amino, N-methyl-(4- hexynylen)amino, N-ethyl-N-(5-hexynylen)amino, N-propyl-N-(1,3-hexadienylen)amino, N-tert.-butyl-N-(1,4-hexadienylen)-amino, N-pentyl-N-(1,3,5-hexatrienylen)amino- N-hexy1-N-(1-propenylen)aminoethylen, N-methyl-N-(1-propenylen)amino-20 propylen, N-ethyl-N-(1-methy1-1-propenylen)aminomethylen, N-propyl-N-(2-methyl-l-propenylen)aminoethylen, N-butyl-N-(2-propenylen)aminopropylen, N-pentyl-N-(2-butenylen)-aminomethylen, N-hexyl-N-(1-butanylen)aminoethylen, N-methyl-N-(2-pentenylen)aminomethylen, N-ethyl-N-(1,3-buta-25 dienylen)aminomethylen, N-propyl-N-(1,3-pentadienylen)- aminomethylen, N-methyl-N-(1-propynylen)aminomethylen, N-butyl-N-(2-propynylen)aminoethylen, N-pentyl-N-ethynylen-aminomethylen, N-hexyl-N-(3-butynylen)aminomethylen, N-methyl-N-(1-butynylen)aminoethylen, N-ethyl-N-(1-pentynylen)-30 aminomethylen og N-methyl-N-(3,3-diraethyl-l-propynylen)-aminomethylen.
Dlhydropyridlnderivater og salte deraf med den almene formel I ifølge opfindelsen kan fremstilles på forskellige må der.
35 DK 174703 B1 13
Opfindelsen angår også fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne, hvilke fremgangsmåder er ejendommelige ved det i krav 23-26 angivne. Fremgangsmåderne uddybes nedenfor.
REAKTIONSSKEMA I
0 3 0 O R O
f ί-« avai^c-0«5 || Il r5-x (III) j] 11 Η^Λη2 -—K^N^R2
H H
(II) (I) hvori X er en hydroxygruppe eller et halogenatom, og R1, 2 3 4 5 R , R , R og R er som defineret i det foregående.
Ved omsætningen af forbindelse II med forbindelse III kan der, når X er en hydroxylgruppe, anvendes reaktionsbetin-5 gelser som sædvanligt anvendt ved forestringsreaktion.
Reaktionen kan almindeligvis udføres i nærværelse af en katalysator, som sædvanligvis anvendes i forestrlngsreaktio-ner. Som eksempler på typiske katalysatorer kan nævnes uorganiske syrer, såsom hydrogenchlorid, koncentreret svovl-10 syre, polyphosphorsyrer, bortrifluorid og perchlorsyre; organiske syrer, såsom triflureddikesyre, trifluormethansul-fonsyrer, naphthalensulfonsyrer, p-toluensulfonsyre, ben-zensulfonsyre og ethansulfonsyre; og dehydratiseringsmidler, såsom trifluormethansulfonsyreanhydrid, thionylchlorid, te-15 tramethylurinstof-oxalylchlorid, acetonedimethylacetal, di- cyclohexylcarbodiimid (DCC), l-alkyl-2-halogenpyridinium-halogenid og -tosylat, Ν,Ν-carbonyldilmidazol og andre forbindelser. Yderligere kan også sure ionbytterharpikser anvendes soro katalysatorer. Mængden af disse katalysato-20 rer er ikke begrænset til et specifikt område, og de kan anvendes i en vilkårlig mængde, der er sædvanlig ved almindelig forestring.
DK 174703 B1 14
Reaktionen kan uføres i fravær eller nærvær af et opløsningsmiddel . Som det i reaktionen anvendte opløsningsmiddel kan effektivt anvendes et vilkårligt opløsningsmiddel, der sædvanligvis anvendes i en almindelig forestringsreak-5 tion. Som specielle opløsningsmidler kan nævnes aromatiske carbonhydrider, fx benzen, toluen og propylen; halogenerede carbonhydrider, fx dichlormethan, dichlorethan, chloroform, carbontetrachlorid; ethere, fx diethylether, tetra-hydrofuran, dioxan, ethylenglycol, monoethylether, pyridin 10 og andre, samt blandede opløsningsmidler deraf.
I ovennævnte reaktion kan forholdet mellem forbindelse III og forbindelse II vælges inden for et bredt område, og førstnævnte anvendes i en ækvimolær mængde til fem gange den molære mængde, foretrukkent den ækvimolære mængde til to gange 15 den molære mængde af sidstnævnte.
Ved udøvelse af ovennævnte reaktion kan udbyttet af det ønskede produkt forøges ved fjernelse af det i reaktionen dannede vand fra reaktionssystemet ved anvendelse af et dehydratiseringsmiddel, som for eksempel vandfri calcium-20 chlorid, vandfri kobbersulfat, vandfri calciumsulfat, phos-phorpentoxid eller lignende. Reaktionstemperaturen for reaktionen kan vælges frit, og der er ikke nogen begrænsning for temperaturen, selv om den i almindelighed udføres 1 området -20 til 200°C, foretrukkent fra ca. 0 til 150°C.
25 Reaktionen er almindeligvis fuldstændig på ca. 10 minutter til 20 timer, afhængigt af udgangsmaterialerne og reaktionsbetingelserne . 1 ovennævnte reaktion kan det ønskede produkt, når X er et halogenatom, opnås ved udøvelse af reaktionen under dehy-30 drohalogeneringsbetingelser. Dehydrohalogeneringsbetingel-ser er sædvanligvis anvendelse af en basisk forbindelse som dehydrohalogeneringsmiddel. Hvad angår den basiske forbindelse, kan der for eksempel anvendes en vilkårlig kendt basisk forbindelse, såsom uorganiske, basiske forbindelser, DK 174703 B1 15 for eksempel natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbo-nat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydro-gencarbonat, sølvcarbonat eller en lignende forbindelse; alkoholater, såsom natriummethylat, natriumethylat og an-5 dre; organiske, basiske forbindelser, såsom triethylamin, pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin og andre forbindelser.
Dehydrohalogeneringsreaktionen kan med fordel udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, og et vilkårligt inert opløsningsmiddel, som ikke giver nogen uheldig virkning på 10 reaktionen, kan anvendes. Hvad angår opløsningsmidlet, kan man som eksempel nævne alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, butanol og ethylenglycol; ethere, såsom dimethylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylen-glycol-dimethylether og diethylenglycoldimethylether; 15 ketoner, såsom acetone og methylethylketon; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen; estere, såsom methylacetat og ethylacetat; aprotiske poly,ere opløsningsmidler, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid og hexamethylphosphoryltriamid. Reaktionen 20 kan også udføres i nærværels af et metaliodid, såsom na-triumiodid eller kaliumiodid. Forholdet mellem mængden af forbindelse III og forbindelse II er ikke særlig begrænset og kan vælges inden for et bredt område, almindeligvis en ækvimolær mængde til fem gange den molære mængde, 25 foretrukkent en ækvimolær mængde til to gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte. Reaktionstemperaturen er heller ikke særlig kritisk, og reaktionen udføres almindeligvis ved stuetemperatur til 200°C, foretrukkent ved stuetemperatur til 160°C. Reaktionen ud-30 føres foretrukkent på 1 til 30 timer. Der kan således fremstilles dihydropyridinderivater med den almene formel I.
DK 174703 B1 16
REAKTIONSSKEMA II
o O R3-CH0 (V) O
r5_0_C-CH_-C-R2 ----—> r5-o-c-c=ch-r3 2 t 2
C-R
(Ιγ) O (VI)
i 0 O R3 O
RX --- ”4 λ η I n c ^C=C H-C-OR (VII) r4-0-C I C-OR5
--> JOG
Η (I) 1 2 3 4 5 hvori R , R , R , R og R har den tidligere angivne betydning.
Omsætningen af forbindelse IV med forbindelse V efter ovennævnte reaktionsskema II kan også udføres i et egnet opløs-5 ningsmiddel i nærværelse eller fravær af en katalysator.
Som eksempler på opløsningsmidlet kan nævnes alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol og ethylenglycol; ethere, såsom tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglycoldimethylether og diethylenglycoldimethylether; 10 aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen; halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform og 1,2-dichlormethan; aprotiske polære opløsningsmidler, såsom dimethyl sulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid og hexa-methylphosphoryltriamid·, carboxylsyrer, såsom eddikesyre 15 og propionsyrej og pyridin.
Den i reaktionen anvendte katalysator kan for eksmpel være en organisk basisk forbindelse, såsom pyridin, piperidin, triethylamin, diethylamin og 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-unde-cen-5 (DBU); et metalalkoholat, såsom natriumethylat og 20 natriummethylat; en uorganisk basisk forbindelse, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat og kalium- DK 174703 B1 17 acetat; en mineralsyre, såsom saltsyre og svovlsyre; en carboxylsyre, såsom eddikesyre, og propionsyre; Lewis-syrer, såsom bortrifluorid.
Forholdet mellem mængden af forbindelse IV og mængden af 5 forbindelse V kan være således, at sidstnævnte anvendes i en ækvimolær mængde, foretrukkent en ækvimolær mængde til 2 gange den molære mængde af førstnævnte. Hvad angår mængden af katalysatoren, kan der anvendes 0,01 til 10 gange den molære mængde, foretrukkent 0,1 til 5 gange den 10 molære mængde af katalysatoren i forhold til forbindelsen IV. Reaktionen kan udføres alment ved -20 til 200°C, foretrukkent -20 til 150°C, og reaktionen fuldendes sædvanligvis på 10 minutter til 50 timer.
Omsætningen af forbindelsen VI med forbindelsen VII kan 15 fordelagtigt udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel.
Som opløsningsmiddel kan anvendes et vilkårligt inert opløsningsmiddel, som ikke giver nogen uheldige virkninger på reaktionen, for eksempel ketoner, såsom acetone; halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform; alkoholer, så-20 som methanol, ethanol, propanol, isopropanol og ethylengly-col; ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, ethylenglycoldimethylester og diethylenglycoldimethylether; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen; estere, såsom methylacetat og ethylacetat; en carboxylsyre, 25 såsom eddikesyre, og propionsyre; organiske, basiske forbindelser, såsom pyridin; og et aprotisk pålært opløsningsmiddel, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethylphosphoryltriamid.
Forholdet mellem mængden af forbindelse VI og mængden af 30 forbindelse VII kan være en ækvimolær mængde til 10 gange den molære mængde, foretrukkent en ækvimolær mængde til 2 gange den molære mængde af sidstnævnte i forhold til førstnævnte. Reaktionen kan almindeligvis udføres ved -20 til 200°C, foretrukkent 50 til 150°C. Reaktionen udføres al- DK 174703 B1 18 mlndeligvis på 10 minutter til 20 timer, hvorpå den ønskede forbindelse med formlen I opnås.
Ved at udføre reaktionen af forbindelse IV med forbindelse V til dannelse af forbindelse VI, efterfulgt af omsætning 5 af forbindelse VI med forbindelse VII til fremstilling af den ønskede forbindelse I, behøver mellemproduktforbindelsen VI ikke skilles fra reaktionssystemet, hvorved forbindelse V og forbindelse VII kan forefindes i samme reaktionssystem og reagere i samme reaktion (i ét trin).
10 Blandt dihydropyridinderivaterne med den almene formel I
O
kan de forbindelser, hvori R betegner en phenylgruppe, som Indeholder mindst én hydroxylgruppe som substituent, fremstilles ved hydrolysering af en forbindelse valgt
O
blandt de med den almene formel I, hvori R° betegner en 15 phenylgruppe, som indeholder mindst én substituent valgt blandt lavere-alkoxy, tetrahydropyranyloxy, lavere-alkanoyl-oxy og lavere-alkoxy-rlavere-alkoxy.
g
Hydrolyseringen af forbindelsen I, hvori R er en phenylgruppe, og som in-20 deholder mindst én substituent valgt blandt lavere-alkoxy, tetrahydropyranyloxy og lavere-alkoxy-lavere-alkoxy, udføres uden opløsningsmiddel eller i et egnet opløsningsmiddel ved omsætning med en syre. Som eksempler på det ved hydrolysen anvendte opløsningsmiddel kan nævnes vand; 25 nitrobenzen; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen; mættede carbonhydrider, såsom hexan og oc-tan; lavere-alkoholer, såsom methanol, ethanol og iso-propanol; ethere, såsom dioxan og tetrahydrofuran; ketoner, såsom acetone; eddikesyre; acetonitril og blandede 30 opløsningsmidler.
Den i hydrolysereaktionen anvendte syre kan for eksempel være en mineralsyre, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre og svovlsyre; p-toluensulfonsyre, pyridin-p-toluensulfonat; DK 174703 B1 19 carboxylsyre, såsom eddikesyre og propionsyre; aluminium-chlorid; tinchlorid; bortrifluorid; zinkchlorid. Den mængde syre, der skal anvendes i forhold til mængden af forbindelse la, kan være i det mindste en ækvimolær mæng-5 de, almindeligvis et stort overskud. Reaktionen kan alment udføres ved -30 til 200°C, foretrukkent -30 til 100°C, og reaktionen er almindeligvis fuldstændig på ca. 0,5 til 8 timer.
O
Hydrolysen af den forbindelse I, hvori R betegner en 10 phenylgruppe, som indeholder mindst én lavere-alkanoyloxy-gruppe, udføres under reaktionsbetingelser, der almindeligvis anvendes ved hydrolyse af estere. Hydrolysen kan for eksempel udføres i nærværelse af en sur eller alkalisk katalysator, i et inert opløsningsmiddel ved 0 til 100°C 15 il til 5 timer. Som katalysator kan anvendes en uorganisk syre, såsom saltsyre, svovlsyre og aluminiumchlorid; en organisk syre, såsom eddikesyre og myresyre; en uorganisk basisk forbindelse, såsom natriumhydroxid, natriumcarbonat og kaliumhydroxid; ammoniak; en organisk basisk forbin-20 delse, såsom triethylamin. Som det inerte opløsningsmiddel kan for eksempel anvendes vand; en alkohol, såsom methylalkohol og ethylalkohol; en carboxylsyre, såsom eddikesyre og propionsyre; en ether, såsom diethylether; et amin, såsom dimethylformamid og acetamid.
25 - De af dihydroxypyridinderivaterne med den almene formel I, * 8 hvori R betegner en phenylgruppe, som indeholder mindst én substituent valgt blandt lavere-alkoxy, tetrahydropyra-nyloxy og lavere-alkoxy-lavere-alkoxy, kan også fremstil-
O
les ved alkylering af en forbindelse, hvori R betegner en 30 phenylgruppe, der indeholder mindst én hydroxylgruppe som substituent. Denne alkyleringsreaktion udføres under betingelser, der sædvanligvis anvendes i en almindelig alkylerings-reaktion. For eksempel udføred1alkylering ved anvendelse af et alkyleringsmiddel irnærværelse'af eh basisk forbindelse. Som 35 DK 174703 B1 20 basisk forbindelse i denne reaktion kan anvendes alkali-metaller,· såsom metallisk natrium og metallisk kalium; og hydrider, hydroxider, carbonater, dicarbonater eller alkoholater af disse alkalimetaller; aromatiske amin-5 forbindelser, såsom pyridin og piperidin; organiske basiske forbindelser, såsom triethylamin, N,N-diethylani-lin og 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU). Som alky-leringsmiddel kan for eksempel anvendes et lavere-alkyl-halogenid, et tetrahydropyranylhalogenid, dihydropuran, 10 et lavere-alkoxy-lavere-alkyl-halogenid, et dialkylsul-fat eller en diazoalkan.
Ved anvendelse af et lavere-alkylhalogenid, et tetrahydropyrany lhalogenid eller et lavere-alkoxy-lavere-alkoxy-halo-genid som alkyleringsmiddel udføres alkyleringen effektivt 15 i et egnet opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel kan for eksempel anvendes vand; en lavere-alkohol, såsom methanol, ethanol, isopropanol og n-butanol; en ether, såsom diethylether, dioxan og tetrahydrofuran; en keton, såsom acetone og methylethylketon; et halogeneret carbon-20 hydrid, såsom chloroform og dlchlorethan; et aromatisk carbonhydrid, såsom nitrobenzen, chlorbenzen, benzen, toluen og xylen; et aprotisk polært opløsningsmiddel, såsom Ν,Ν-dimethylformamid og dimethylsulfoxid. Mængden af alkyleringsmiddel 1 forhold til mængden af forbindelse Ib 25 er i det mindste ækvimolær, idet der foretrukkent anvendes en ækvimolær mængde til fem gange den molære mængde i forhold til sidstnævnte.
Reaktionen udføres almindeligvis ved -20 til 200°C, foretrukkent 0 til 100°C og fuldendes på ca. 10 minutter til 30 24 timer.
Ved anvendelse af et dialkylsulfat som alkyleringsmiddel udføres alkyleringen i et inert opløsningsmiddel ved stuetemperatur til 150°C. Som dialkylsulfatet anvendes for eksempel dimethylsulfat eller diethylsulfat. Som det DK 174703 B1 21 inerte opløsningsmiddel kan for eksempel anvendes aromatiske carbonhydrider, såsom benzen og toluen; eller ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran og diethylether.
Ved anvendelse af dihydropyran som alkyleringsmiddel udfø-5 res alkyleringen i nærværelse af en syre, i et opløsningsmiddel og almindeligvis ved 0 til 150°C, foretrukkent ved 0 til ca. 100°C, og reaktionen fuldendes på 0,5 til 10 timer. Som syren til anvendelse i dette tilfælde kan nævnes mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre og svovl-10 syre; p-toluensulfonsyre og pyridin-p-toluensulfonat.
Som opløsningsmidlet kan for eksempel anvendes lavere-al-koholer, såsom methanol, ethanol og isopropanol; ethere, såsom diethylether, dioxan og tetrahydrofuran; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen og toluen; mættede carbonhy-15 drider, såsom hexan og octan; ketoner, såsom acetone; eddikesyre; acetonitril og blandinger af de nævnte opløsningsmidler.
Hvad angår mængden af dihydrofuran i forhold til mængden af forbindelse Ib kan der almindeligvis anvendes en ækvimolær 20 mængde, foretrukkent en ækvimolær mængde til fem gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte.
De dihydropyridinderivater med den almene formel I, hvori
Q
R er en phenylgruppe, som indeholder mindst én lavere-al-kanoyloxygruppe som substituent, kan også fremstilles ved 25 acylering af en forbindelse Ib. Denne acyleringsreaktion udføres under anvendelse af et syrehalogenid, såsom halo-genidet af en lavere-alkansyre, eller anhydridet af en alkansyre, på i og for sig kendt måde. Ved anvendelse af et syrehalogenid udføres reaktionen i et inert opløsnings-30 middel, og om nødvendigt i nærværelse af et dehydrohaloge-nerende middel, såsom en amin, fx triethylamin, d.iisopro-pylethylamin, pyridin og N,N~diethylanilin, og ved -50° til 150° i 1 til 24 timer. Ved udøvelse af acylering ved anvendelse af syreanhydrid udføres reaktionen i et inert op- DK 174703 B1 22 løsningsraiddel ved stuetemperatur til 200°C på 1 til 10 timer. Som det inerte opløsningsmiddel, der anvendes i ovennævnte reaktion, kan for eksempel nævnes aromatiske carbonhydrider, såsom nitrobenzen og chlorbenzen; ami-5 ner, såsom pyridin og Ν,Ν-dimethylamin; ethere, såsom tetrahydrofuran og diethylether; halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, dichlorethan og chloroform. Den anvendte mængde acyleringsmiddel i forhold til mængden af forbindelse Ib udgør almindeligvis en 10 mindst ækvimolær mængde, foretrukkent en ækvimolær mængde til fem gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte.
Forbindelser med den almene formel III som anvendt som udgangsmateriale i ovennævnte reaktionsskema I og for-15 bindeiser med den almene formel IV som anvendt som udgangsmateriale i reaktionsskema II omfatter hidtil ukendte forbindelser, hvilke forbindelser har de almene formler Illa, Hib, IIIc og Uld, der fremstillet efter følgende reaktionsskemaer III til V.
DK 174703 B1 23
REAKTIONSSKEMA III
(D) -C-0-R10 CH2 O
R-,B,nrS-R9 V1 <IX> O -> (VIII) R9 .(D) -C-O-R10 \_/ o „ Reduktion 8 >—< O ->
R -(3)/ XH
m (X)
R9 (D)o-CH2OH
\- — / Halogenering r8-(b) / h r: — ^ m (Illa) R9 (D) -CH-X1 (Illb) 8 q hvori R har den i det foregående angivne betydning, Ry er et hydrogenatom eller en lavere-alkylgruppe, R^^ er en lavere-alkylgruppe, R^ er en carboxylgruppe eller en gruppe med formlen -P(OR10')„ (hvori R10 er en lave- II ^ o 5 re-alkylgruppe), B' ogD betegner hver især en umættet al-kylengruppe, m og o er 1, er et halogenatom, forudsat at antallet af carbonatomer i gruppen med formlen (D)0~ ikke overskrider 6.
CH, "'V1
Omsætningen af forbindelse VIII med forbindelse IX kan ud-10 føres i nærværelse af en basisk forbindelse, i et opløsningsmiddel. Som eksempler på den basiske forbindelse kan nævnes uorganiske baser, såsom metallisk natrium, me- DK 174703 B1 24 tallisk kalium, natriumhydroxid, natriumamid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat og natriumhydrogencarbonat; metalalkoholater, såsom na-triummethylat og natriumethylat; organiske basiske for-5 bindeiser, såsom pyridin, piperidin, quinolin, triethyl-amin og N,N-dimethylanilin. Som opløsningsmiddel kan anvendes et vilkårligt inert opløsningsmiddel, som ikke giver nogen uheldig virkning på reaktionen, fx ethere, såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglycol-10 dimethylether og diethylenglycoldimethylether; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen; alifatiske carbonhydrider, såsom n-hexan, heptan og cyclohexan; aminer, såsom pyridin og N,N-dimethylanilin; aprotiske polære opløsningsmidler, såsom N,N-dimethyIformamid (DMF), 15 dimethylsulfoxid (DMSO) og hexamethylphosphoryltriamid (ΗΜΡΛ). Reaktionen udføres almindeligvis ved 0 til 150°C, foretrukkent ved fra stuetemperatur til ca. 120°C og er almindeligvis fuldstændig på 0,5 til 15 timer. Mængden af forbindelsen VIII i forhold til mængden af forbindelsen IX 20 er almindeligvis en ækvimolær mængde, idet der foretrukkent anvendes en ækvimolær mængde til to gange den molære mængde af sidstnævnte i forhold til førstnævnte.
Reduktionen af forbindelsen X udføres almindeligvis ved anvendelse af et hydrogeneringsreduktionsmiddel. Som hydro-25 generingsreduktionsmiddel kan anvendes natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid, aluminiumdialkylhydrid, såsom alu-mlniumdiisobutylhydrid (DIBAL) og diboran. Mængden af hydrogeneringsreduktionsmidlet i forhold til mængden af forbindelse X er almindeligvis 0,1 til 3 gange den molære 30 mængde, idet der foretrukkent anvendes 0,5 til 2 gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte. Reaktionen udføres almindeligvis i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, fx vand; en lavere-alkohol, såsom methanol, ethanol og isopropanol; en ether, såsom tetrahydrofuran, 35 diethylether og diethylenglycoldimethylether; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, ved -60 til DK 174703 B1 25 5Q°C, foretrukkent ved -40°C til stuetemperatur, på ca.
10 minutter til 5 timer. Ved udøvelse af reaktionen ved anvendelse af lithiumaluminiumhydrid, aluminiumdialkyl-hydrid eller diboran som reduktionsmiddel kan der for-5 trinsvis anvendes et vandfrit opløsningsmiddel, såsom diethylether, tetrahydrofuran, diethylenglycoldimethyl-ether, benzen, toluen eller xylen.
Halogeneringen af forbindelse Illa som således fremstillet udføres i et opløsningsmiddel, fx en ether, såsom di-10 oxan eller tetrahydrofuran, et chloreret carbonhydrid, såsom chloroform, methylenchlorid og carbontetrachlorid, eller uden et opløsningsmiddel ved omsætning af en forbindelse Illå med et halogeneringsmiddel, fx en hydrogen-halogenidsyre, såsom saltsyre eller hydrogenbromidsyre; 15 N,N-diethyl-l,2,2-trichlorvinylamid, phosphorpentachlorid, phosphorpentabromid, phosphoroxychlorid og thionylchlorid, ved stuetemperatur til 150°C, foretrukkent ved stuetemperatur til 80°C, i 1 til 6 timer. Mængden af halogeneringsmiddel i forhold til mængden af en forbindelse Illa er så-20 ledes, at der anvendes en i det mindste ækvimolær mængde, almindeligvis et stort overskud af halogeneringsmidlet i forhold til sidstnævnte.
REAKTIONSSKEMA IV
r8- (BI nf?- tCR2\ "χ1-^ r8- IB) m-?-(3H2 V -1 0 o (XI) (XII.) OH .
Reduktion o » / Λ --> Ra-(B)m-CH-f (CH2)^_1 (XIII)
HX1 (XIV) _/(CH2)f-l'’X
----^ g / ^ R "(B)m (IIIc) DK 174703 B1 26 8 1 hvori R , B, m og X er som defineret i det foregående, /1 er et helt tal 3 til 6, forudsat at antallet af carbon-atomer i en gruppe med formlen - (B) -CH=CH- _·^ ikke er over 6.
5 Omsætningen til fremstilling af forbindelse XII ud fra forbindelse XI udføres i nærværelse af en basisk forbindelse i et inert opløsningsmiddel, fx en ether, såsom dioxan, tetrahydrofuran og ethylenglycoldimethylether; et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen, toluen og xylen; 10 en lavere-alkohol, såsom methanol, ethanol og isopropanol; et polært opløsningsmiddel, såsom acetonitril, N,N-dimeth-ylformamid og dimethylsulfoxid. Som eksempler på den basiske forbindelse kan nævnes uorganiske basiske forbindelser, såsom calciumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumcarbo-15 nat, natriumhydrogencarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumamid, natriumhydrid, kaliumhydrid, natri-ummethylat og natriumethylat; og organiske basiske forbindelser, såsom triethylamin, pyridin, quinolin, l,5dibi-azabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo[5,4,0]-20 undecen-7 (DBU) og 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO). Reaktionen udføres almindeligvis ved stuetemperatur til 200°C, foretrukkent ved 60 til 120°C, og omsætningen fuldendes almindeligvis på 1 til 24 timer.
Reduktionsreaktionen af forbindelse XII udføres under lig-25 nende betingelser som de, der blev anvendt ved reduktion af forbindelse X i ovennævnte reaktionsskema III.
Omsætningen af en forbindelse XIII med en forbindelse XIV udføres i et egnet inert opløsningsmiddel. Som eksempler på det opløsningsmiddel, der kan anvendes i reaktionen, 30 kan nævnes ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran og diethyl-ether; halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, meth-ylenchlorid og carbontetrachlorid. Reaktionstemperaturen er almindeligvis 0 til 150°C, foretrukkent 0 til ca. 100°C, og reaktionen fuldendes almindeligvis på 10 minutter til 6 ti-35 mer. Mængden af forbindelse XIV i forhold til mængden af DK 174703 B1 27 forbindelse XIII er almindeligvis mindst en ækvimolær mængde, idet der foretrukkent anvendes et stort overskud af førstnævnte i forhold til sidstnævnte.
REAKTIONSSKEMA V O
" i n R8-(B) -x1 MC5C-(D’)o-C-ORXU (XV) " -:-> (Uld) o n Reduktion
R -(B) -C=C-(D1) -C-OR
m o -> (XVI) R8-(B} -C=C-(D') -CH-OH m oz (Ille) hvori R8, R"*"8, B, x\ m og o er som defineret i det foregå-5 ende, M er et metal, såsom kobber, natrium, lithium og kalium, D" er en mættet eller umættet alkylengruppe, forudsat at antallet af carbonatomer i en gruppe med formlen -(B)m~C=C-(D') ikke overskrider 6.
Omsætningen af en forbindelse Uld med en forbindelse XV 10 udføres i et egnet opløsningsmiddel. Som eksempler på opløsningsmidlet til anvendelse i reaktionen kan nævnes ethere, såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, ethyl-englycoldimethylether og diethylenglycoldimethylether; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylenj ali-15 fatiske carbonhydrider, såsom n-hexan, heptan og cyclohexan; aminer, såsom triethylamin, pyridin, N,N-dimethylanllin; aprotiske polære opløsningsmidler, såsom Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO) og hexamethylphosphoryl-triamid (HMPA). Reaktionstemperaturen er almindeligvis 0 20 til 200°C, foretrukkent fra stuetemperatur til ca. 150°C, og reaktionen fuldendes almindeligvis på 0,5 til 10 timer.
DK 174703 B1 28 Mængden af forbindelsen XV i forhold til mængden af forbindelsen Uld er således, at der anvendes mindst en æk-vimolær mængde, foretrukkent en ækvimolær mængde til 1,5 gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til 5 sidstnævnte.
Reduktionen af en forbindelse XVI kan udføres under samme betingelser som de, der anvendes ved reduktion af en forbindelse X ifølge reaktionsskema III.
Forbindelser med de almene formler Illa, Hib, IIIc og 10 Uld kan overføres i en forbindelse med den almene formel XVII
O
R8-(B) -Z-C-H (XVII) 9 ^ ^ hvori Z er en gruppe med formlen ^ / o / 2J -1 H / B 9 eller -C=C-(D') og R , R , B, D, m, o og^ er som defi- 15 neret i det foregående, ved oxidation i nærværelse af et egnet oxidationsmiddel.
En del af forbindelserne med den almene formel XVII svarer til forbindelse nr. VIII, som er det udgangsmateriale, der anvendes i ovennævnte reaktionsskema III, hvorved 20 forskellige ønskede forbindelser med formlen III således kan opnås ved udøvelse af reaktionerne i sekvens i ovennævnte reaktionsskema III til V og IX og ovennævnte oxidationsreaktion. Som eksempler på det oxidationsmiddel, der anvendes i ovennævnte oxidation, kan nævnes chromforbin-25 delser, såsom kaliumchromat, natriumbichromat, chromtri-oxid, pyridiniumchlorchromat og vandfrit chromtrioxid-di-pyridinkomplex; manganforbindelser, såsom mangandioxid og kaliumpermanganat; blytetraacetat; periodsyre; dimethyl-sulfoxid; aminoxider, såsom dimethylaminoxid; pyridin-30 nitroso-forbindelser, såsom pyridin-p-nitroso-N,N-dimethyl- DK 174703 B1 29 anilin. Som opløsningsmiddel til reaktionen kan for eksempel anvendes carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen; halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlo-rid, chloroform og carbontetrachlorid; ethere, såsom 5 diethylether, dioxan og tetrahydrofuran; alifatiske carbonhydrider, såsom hexan, pentan og cyclohexan; ketoner, såsom acetone og methylethylketon; lavere-alkoholer, såsom methanol, ethanol og isopropanol; vand; eddikesyre og dimethylsulfoxid. Reaktionen kan udføres under anven-10 delse af en syre, såsom svovlsyre eller perchlorsyre, som katalysator. Reaktionen udføres almindeligvis ved 0 til 200°C, foretrukkent ved 0 til ca. 150°C, og den fuldendes almindeligvis på 0,5 til 15 timer.
En forbindelse med den almene formel XI som anvendt til 15 udgangsmateriale i ovennævnte reaktion fremstilles for eksempel efter følgende reaktionsskema VII.
REAKTIONSSKEMA VII O
HO-C-(CH Π1 MQI O
o _ ^ cv. o II 1 R -(B)m-Li — ^ R -C-fCH^X^ (XVIII) (XI) 8 å 1 hvori R , B, m,>c og X har den i det foregående angivne betydning.
20 Omsætningen af en forbindelse XVIII med en forbindelse IX udføres i et egnet opløsningsmiddel. Som opløsningsmiddel for reaktionen kan for eksempel anvendes ethere, såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran og 1,2-dimethoxyethan; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen; 25 alifatiske carbonhydrider, såsom hexan, heptan og pentan; og blandinger af disse opløsningsmidler.
DK 174703 B1 30
Reaktionen udføres almindeligvis ved -70 til 50°C, fore-trukkent -65°C til ca. stuetemperatur, og den fuldendes almindeligvis på 3 til 30 timer. Mængden af forbindelsen IX i forhold til mængden af forbindelsen XVIII er så-5 ledes, at der anvendes mindst to gange den molære mængde, foretrukkent to til tre gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte.
Blandt forbindelserne med den almene formel XI kan de, hvori m er 0, og hvor der således er tale om forbindelse 10 Xla, fremstilles efter følgende reaktionsskema VIII.
REAKTIONSSKEMA VIII O
X2-C- (CH_)tf -X1 (XXI) O .. 1
2 % ^ R -C-(CH_)o-X
Re-H - ^ eller (XX) 1 (Xla) [x1(CH2)^co32o (XXII) 8 1 i hvori R , X og & har den tidligere angivne betydning, og 2 X er et halogenatom.
Omsætningen af en forbindelse XX med en forbindelse XXI el-15 ler XXII kaldes almindeligvis Friedel-Craft-reaktion, og den kan udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en Lewis-syre. Som opløsningsmiddel i reaktionen kan anvendes et vilkårligt opløsningsmiddel, der almindeligvis anvendes i denne reaktionstype med fordel, fx carbon-20 disulfid, nitrobenzen, chlorbenzen, dichlorethan, dichlor-methan, trichlorethan og tetrachlorethan. Som Lewis-syre til reaktionen kan foretrukkent anvendes de forbindelser, som konventionelt anvendes i denne type reaktion, fx alu-miniumchlorid, zinkchlorid, jernchlorid, tinchlorld, bor-25 trifluorid, bortribromid og koncentreret svovlsyre. Mængden af Lewis-syre kan afstemmes på passende måde, og al- DK 174703 B1 31 mindeligvis anvendes 2 til 6 gange den molære mængde, fo-retrukkent 3 til 4 gange den molære mængde af en Lewis-syre i forhold til forbindelsen XX. Mængden af forbindelsen XXI eller XXII i forhold til mængden af forbindel-5 sen XX er almindeligvis en mindst ækvimolær mængde, fore-trukkent en ækvimolær mængde til tre gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte. Reaktionstemperaturen kan vælges inden for et bredt område, og almindeligvis udføres reaktionen ved 0 til 120°C, fo-10 retrukkent 0 til 70°C, og den fuldføres på 0,5 til 6 timer.
REAKTIONSSKEMA IX
4 O
R8- (BJ^ChC^DM^CH^R (Ulf) Λ 9
Reduktion R8-(B) -CH=CH- (D') -CH -R .......' ' in. o i (Hig)
Q
hvori R , B, D', m og o har den i det foregående angivne 12 betydning, og R er en hydroxylgruppe eller en lavere-al-15 kanoylgruppe, forudsat at antallet af carbonatomer i gruppen med formlen - (B^-CsC- (D1) 0“CH2~ og i gruppen med formlen - (B^-CHsCH- (D') ikke overskrider 6,
Reduktionen af en forbindelse Illf kan udføres ved metoder ifølge forskellige reduktionsreaktioner, der er kendt 20 i teknikken. Man kan for eksempel udføre katalytisk reduktion ved anvendelse af palladium-sort, palladium/carbon, platinoxid, platin-sort, Raney-nikkel, Lindlar-katalysator og andre reduktionskatalysatorer; reduktionsmetoder under anvendelse af natriumborhydrid, lithiumaluminiumhydrid og 25 lignende stoffer som reduktionsmiddel kan også anvendes.
DK 174703 B1 32
Ved udøvelse af den katalytiske reduktion kan reaktionen udføres ved anvendelse af et konventionelt opløsningsmiddel, fx vand, methanol, ethanol, isopropanol, eddikesyre, dioxan og tetrahydrofuran, og i nærværelse af ovennævnte 5 katalysator under et normalt atmosfærisk tryk til 20 atmosfæres tryk, foretrukkent fra et normalt atmosfærisk tryk til 20 atmosfære hydrogen, og almindeligvis ved -30°C til 100°C, foretrukkent 0 til 50°C. Mængden af katalysator er almindeligvis 0,1 til 40 vægtprocent, foretrukkent 1 10 til 20 vægtprocent katalysator i forhold til en forbindelse Ulf, og reaktionen fuldendes almindeligvis på 1 til 12 timer.
Ved udøvelse af reaktionen ved anvendelse af et reduktionsmiddel·, såsom lithiumaluminiumhydrid, anvendes en æk-15 vimolær mængde til 20 gange den molære mængde, foretrukkent 1,5 til 3,5 gange den molære mængde reduktionsmiddel i forhold til forbindelsen Ilf. Reduktionsreaktionen udføres i et konventionelt opløsningsmiddel, såsom diethyl-ether, tetrahydrofuran og dioxan, og almindeligvis ved 20 -30 til 100°C, foretrukkent ved 0 til 70°C, og reduktio nen fuldendes på 30 minutter til ca, 12 timer. Ifølge disse procedurer kan man let opnå en forbindelse med den almene formel Hig.
12
Blandt forbindelserne med formlen Illg kan de, hvori R
25 betegner en lavere-alkanoyloxygruppe, overføres i en for- 12 bindelse Illg, hvori R betegner en hydroxulgruppe, under betingelser, der ligner dem, der anvendes ved hydro- g lysen af en forbindelse I, hvori R er en phenylgruppe, som indeholder mindst én lavere-alkanoyloxygruppe som sub-30 stituent. En del forbindelser med den almene formel Ulf kan fremstilles ved en fremgangsmåde som skitseret ved hjælp af efterfølgende reaktionsskema X.
REAKT X ON S S KEMA X
DK 174703 B1 33 r8-(b) -x1 + mc=c-{d*) -ch2-R13 (XXIII) m (Uld) -> R8-(B) -C=C-(D') -ch.-r13 ni o 2 (Illh) 8 1 hvori R , B, ni, X , M, D' og o har den i det foregående 13 angivne betydning, R er en hydroxylgruppe, en tetrahy-dropyranyloxygruppe, en lavere-alkoxy-lavere-alkoxygrup-5 pe eller en lavere-alkanoylgruppe, forudsat at antallet af carbonatoraer i en gruppe med formlen -(B)m-C=C-(D')Q-CH2_ ikke overskrider 6.
Omsætningen mellem en forbindelse Illd og en forbindelse XXIII kan udføres under samme reduktionsbetingelser som 10 anvendt ved omsætningen af en forbindelse Illd med en forbindelse XV i ovennævnte reaktionsskema V.
REAKTIONSSKEMA XI
9 Reduktion p
R8-(B)m-C-H -> R3-(B)ra-CH2-OH
(Villa) (Illh)
O
hvori R , B og m har den i det foregående angivne betydning.
15 Reduktionen af en forbindelse Villa kan udføres under samme reaktionsbetingelser som anvendt ved reduktion af en forbindelse X i ovennævnte reaktionsskema III.
REAKTIONSSKEMA XII
DK 174703 B1 34 R8- (D) o'CH^X1 + H-Y- (D 1 ) o-CH2-0H (XXIV) (XXV)
____^ R8-(D)o-CH2-Y-(D')q-CH2-OH
(Illi)
Q
hvori R , D, D" og o har den i det foregående angivne betydning, Y er et oxygenatom, et svovlatom, en gruppe med formlen _N- eller en gruppe med formlen -N-RX (hvori 5 R^ er som defineret i det foregående), forudsat at antallet af carbonatomer i en gruppe med formlen - (D) -CH2-Y-(D‘)o~CH2- ikke overskrider 6.
Omsætningen af en forbindelse XXIV med en forbindelse XXV udføres i et egnet opløsningsmiddel eller uden opløs-10 ningsmiddel, i fravær eller nærvær af en basisk forbindelse. Som opløsningsmiddel i reaktionen kan for eksempel anvendes vand; lavere-alkoholer, såsom methanol, ethanol og isopropanol; halogenerede carbonhydrider, såsom dichlormethan, dichlorethan, chloroform og carbon-15 tetrachlorid; ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran og dioxan; alifatiske carbonhydrider, såsom n-hexan, oc-tan og cyclohexan; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen; aprotiske polære opløsningsmidler, såsom acetone, acetonitril, N,N-dimethylformamid, dimethylsulf-20 oxid og hexamethylphosphoryltriamid samt blandinger af disse opløsningsmidler. Som basisk forbindelse i reaktionen kan anvendes uorganiske basiske forbindelser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, ka-liumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbo-25 nat, natriumamid og natriumhydrid; alkoholater, såsom natriummethylat og natriumethylat; organiske basiske forbindelser, såsom triethylamin, pyridin og N,N-dlmethylani-lin.
DK 174703 B1 35
Reaktionen kan fordelagtigt foregå ved anvendelse af en katalysator, såsom tetrabutylaluminiumbromid. Reaktionen udføres almindeligvis ved 0 til 150°C, foretrukkent ved 0 til 120°C, og fuldendes på ca. 1 til 10 timer. For-5 holdet mellem mængden af forbindelse XXIV og mængden af forbindelse XXV er almindeligvis ækvimolært, idet der foretrukkent anvendes en ækvimolær mængde til 10 gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte.
En forbindelse IV anvendt som udgangsmateriale i reakti-10 onsskema II kan fremstilles ved metoder som skitseret i reaktionsskema XIII og XIV i det følgende.
REAKTIONSSKEMA XIII
CL^[. (27) 5 ? 2
R -OH 0 R -O-C-CH -C-CH
-> 2 (xxvi) (iVa) 5 o hvori R har den i det foregående angivne betydning.
Omsætningen af en forbindelse XXVI med en forbindelse 15 XXVII i ovennævnte reaktionsskema XIII udføres i et eg net opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator.
Som katalysator kan for eksempel anvendes basiske forbindelser, specielt organiske basiske forbindelser, såsom triethylamin, pyridln og Ν,Ν-dimethylanilin; uorganiske 20 basiske forbindelser, såsom natriumacetat og kaliumcar-bonat; samt sure forbindelser, specielt sulfonsyrer, såsom p-toluensulfonsyre; Lewis-syrer, såsom bortriflu-orid. Som opløsningsmiddel kan anvendes aromatiske car-bonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen; estere, så-25 som methylacetat, ethylacetat; halogenrede carbonhydri-der, såsom methylenchlorid, chloroform og 1,2-dichlor-ethan; ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, DK 174703 B1 36 hexan, ethylenglycol-diraethylether og diethylenglycol-di-methylether; ketoner, såsom acetone og methylethylketon; aprotiske polære opløsningsmidler, såsom N,N~methylform-amid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphoryltriamid og N-5 methylpyrrolidon. Forholdet mellem mængden af forbindelse XXVI og mængden af forbindelse XXVII er almindeligvis mindst ækvimolært, idet der foretrukkent anvendes en ækvi-molær mængde til 2 gange den molære mængde af sidstnævnte i forhold til førstnævnte. Mængden af katalysator er ikke 10 særligt begrænset, og almindeligvis anvendes 0,01 til 10 gange den molære mængde, foretrukkent 0,1 til 5 gange den molære mængde katalysator 1 forhold til forbindelsen XXVI. Reaktionen udføres almindeligvis ved -20 til 200°C, foretrukkent ved -20 til 100°C, og fuldendes på 10 minutter 15 til 20 timer.
REAKTIONSSKEMA XIV
2 1 R V (XXVIII) ° ° 2« r5-oh 0 >-°Λ ^ r5-0-c-ch2-c-r2 (XXVI) ^ (IVb) 5 2' hvori R har den tidligere angivne betydning, og R er en lavere alkylgruppe.
Omsætningen af en forbindelse XXVI med en kendt forbin-20 delse XXVIII kan udføres under samme betingelser som anvendt ved omsætning af en forbindelse XXVI med en forbindelse XXVII i ovennævnte reaktionsskema XIII.
REAKTIONSSKEMA XV
DK 174703 B1 37 o O o o ii i» c Halogenering i " "5
CH3-C-CH2»C-0-Ri> -^-> X^-CH^C-CH^C-O-R
(IVC) (XXIX)
6 O O
R -A-M (XXX) r i. i. c _^ r°-a-ch2-c-ch2-c-o-rj (ivd) 5 1 6 hvori R , X , Μ, Α og R har den tidligere angivne betydning.
Halogeneringsreaktionen for forbindelse IVc udføres i et 5 egnet opløsningsmiddel i nærværelse af et halogenerings-middel. Som opløsningsmiddel i halogeneringen kan anvendes halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, dichlor-methan og carbontetrachlorid; ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran og dioxan; og eddikesyre. Som halogene-10 ringsmiddel ved halogeneringen kan anvendes halogenmolekyler, såsom brom og chlor; metalhalogenider, såsom cupri-bromid, cuprichlorld og lithiumchlorid; thionylchlorid; N-halogenerede succlnimider, såsom N-chlorsuccinimid og N-bromsuccinimid.
15 Halogeneringsmidlet kan alment anvendes i stor overskud. Halogeneringen udføres almindeligvis ved 0 til 150°C, fo-retrukkent ved 0 til 120°C og fuldføres på 1 til 24 timer.
Omsætningen af en forbindelse XXIX med en forbindelse XXX kan udføres i et egnet opløsningsmiddel i nærværelse af en 20 basisk forbindelse. Som opløsningsmiddel kan i denne reaktion anvendes ethere, såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglycol-dimethylether og diethylenglycol-dimethylether; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen; alifatiske carbonhydrider, såsom n-hexan, 25 heptan og cyclohexan; aprotiske polære opløsningsmidler, såsom Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid og hexamethyl-phosphoryltriamid. Som den basiske forbindelse kan anven- DK 174703 B1 38 des uorganiske basiske forbindelser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhy-drogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, metallisk natrium, metallisk kalium, natriumamid og natriumhydrid; alkohola-5 ter, såsom natriummethylat og natriumethylat; organiske basiske forbindelser, såsom triethylamin, pyridin og N,N-dimethylanilin.
Omsætningen udføres almindeligvis ved stuetemperatur til 200°C, foretrukkent ved stuetemperatur til 150°C, og den 10 fuldendes på 1 til 24 timer. Forholdet mellem mængden af forbindelse XXX og mængden af forbindelse XXIX er almindeligvis mindst ækvimolært, idet der foretrukkent anvendes en ækvimolær mængde til 2 gange den molære mængde af førstnævnte 1 forhold til sidstnævnte.
15 Dihydropyridin-derivater med den almene formel I kan også fremstilles ved metoder som vist i følgende reaktionsskema XVI og XVIII.
REAKTIONSSKEMA XVI
° R 0 0 R3 0 4 " t» 1 M ti I π 4 4 R °“c C-OE-X1 R40-C ^^A^^C-OE-R14
Il I H pl4 II i „iA Λ „2 H_R (XXXII) 2 R N R -^ R^^N^^R^
H H
(XXXI) (la) hvori R^, , R4 og X^ har den i det foregående an- 14 20 givne betydning, E er en lavere-alkylengruppe, R er en 1,2,3,6-tetrahydropyridylgruppe, der som substituent kan have en phenylgruppe, som kan have halogenatomer eller lavere-alkylgrupper som substituenter i phenyl ringen, 8 8 eller en gruppe med formlen R -D-Y- (hvori R , D og 25 Y er som defineret i det foregående).
DK 174703 B1 39
Omsætningen af en forbindelse XXXI med en forbindelse XXXII kan udføres i et egnet opløsningsmiddel, i fravær eller nærvær af en basisk forbindelse. Som opløsningsmiddel i reaktionen kan anvendes halogenerede carbonhydrider, så-5 som dichlormethan, dichlorethan, chloroform og carbontetra-chlorid; ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran, di-oxan og ethylenglycol-dimethylether; alifatiske carbonhydrider, såsom n-hexan, octan og cyclohexan; aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen; aprotiske 10 polære opløsningsmidler, såsom acetone, acetonltril, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphoryl-triamid. Som de basiske forbindelser til anvendelse i reaktionen kan anvendes uorganiske basiske forbindelser, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kali-15 umcarbonat, natriumhydrogencarbonat og natriumhydrid; aminer, såsom triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin og quinolin. Endvidere kan reaktionen om nødvendigt udføres ved tilsætning af et alkalimetaliodid, såsom kaliumlodid og natriumiodid, eller hexamethylphosphoryltriamid som re-20 aktionsaccelerator. Reaktionen udføres ved stuetemperatur til 200°C, foretrukkent ved stuetemperatur til 120°C, og den er fuldstændig på 1 til 24 timer.
Forholdet mellem mængden af forbindelse XXXII og mængden af forbindelse XXXI er i det mindste ækvimolært, idet der fo-25 retrukkent anvendes en ækvimolær mængde til 5 gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte.
Blandt forbindelserne med den almene formel XXXII er nogle hidtil ukendte forbindelser, og de kan for eksempel fremstilles efter følgende reaktionsskema XVII.
DK 174703 B1 40 REAKTIONSSKEMA XVXI 15
Ron h ' (1) R -D-CH-,-Χ1 (XXXIV) w 0 ——--> o (2) Hydrolyse H ch2- d-r8 (XXXIH) (xxxv) 8 1 hvori R , D og X har den i det foregående angivne 15 betydning, og R er en lavere-alkanoylgruppe.
Omsætningen af en forbindelse XXXIII med en forbindelse 5 XXXIV kan udføres under samme betingelser som anvendt ved omsætningen af en forbindelse XXIV med en forbindelse XXV, og hydrolysen efter omsætningen kan udføres under samme betingelser som anvendt ved hydrolysen af forbindelse Hig i ovennævnte reaktionsskema IX.
10 REAKTIONSSKEMA XVIII
o R3 o O R3 O -
C-0E-X ,—V rVc 1 C-OE-N NH
III HN NH j| |Γ^ v—' R^nAr2 ^ rV^Ar2 H -> h (XXXI) • O (XXXVI)
O R O
R8-D-CH2-x2 (XXXIVa) R40-C ^λ/C-OE-N N-CH - D-R8 --> il T 2 rAn^r
H
(Ib) hvori R^, R^, R^, R^, E, X^, R8 og D er som defineret 2 1 det foregående, og X er et halogenatom.
DK 174703 B1 41
Omsætningen af en forbindelse XXXI med piperazin udføres under samme betingelser som anvendt ved omsætningen af en forbindelse XXXI med en forbindelse XXXII. Endvidere kan omsætningen af en forbindelse XXXVI med en forbindelse 5 XXXIVa udføres under samme betingelser som anvendt ved omsætning af en forbindelse XXIV med en forbindelse XXV.
Blandt forbindelserne med formlen I kan de, der har basiske grupper, overføres i de tilsvarende salte ved behandling med farmakologisk acceptable syrer. Eksempler på 10 sådanne syrer omfatter uorganiske syrer, såsom svovlsyre, salpetersyre, saltsyre og hydrogenbromidsyre; såvel som organiske syrer, såsom oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, citronsyre og benzoesyre.
Forbindelser ifølge opfindelsen fremstillet på denne måde 15 kan let isoleres og renses ved en metode, der sædvanligvis anvendes til adskillelse, såsom udfældning ekstraktion, omkrystallisering, søjlekromatografi, tyndtlagskro-matografi og lignende.
Forbindelser ifølge opfindelsen med den almene formel I 20 omfatter de enkelte optiske isomere såvel som de forskellige krystalformer.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne ifølge krav 1 og kendetegnet ved det i krav 27-28 angivne.
25
Forbindelser ifølge opfindelsen med den almene formel I kan administreres enten alene eller sammen med konventionelle farmakologisk acceptable bærere til dyr såvel som i til mennesker. Der er ingen særlig begrænsning i henseende 30 til administreringsenhedsformer, idet forbindelser ifølge opfindelsen med den almene formel I kan anvendes på en vilkårlig ønsket administreringsenhedsform. Egnede administreringsenhedsformer omfatter enhedsformer til peroral administrering, såsom tabletter, granuler og opløsninger, og enhedsformer til parenteral administrering, såsom injektioner.
DK 174703 B1 42
Dosis af en forbindelse med formlen I som den aktive bestanddel til administrering er ikke underkastet nogen særlig restriktion og kan vælges inden for et stort område. Til opnåelse af de ønskede farmakologiske virknin-5 ger anbefales det at vælge en dosering i området 0,06 til 10 mg/kg legemsvægt/dag. Det foreslås også, at den ønskede administreringsenhedsform Indeholder 1 til 500 mg af den aktive bestanddel.
I den foreliggende opfindelse kan de ønskede perorale ad-10 ministreringsenhedsformer, såsom tabletter, kapsler og opløsninger, fremstilles efter konventionelle metoder.
Til formgivning af administreringsenhedsformer i form af tabletter dannes en forbindelse ifølge opfindelsen med farmaceutisk acceptable excipienter, såsom gelatine, sti-15 velse, lactose, magnesiumstearat, talkumpulver og gumml-arabicum. Kapsler kan fremstilles ved blanding af en forbindelse ifølge opfindelsen med inerte farmaceutiske acceptable fyldstoffer eller fortyndingsmidler, og fylde den opnåede blanding i hårde gelatinekapsler eller bløde 20 kapsler. Sirupper eller elixirer kan fremstilles ved blanding af en forbindelse ifølge opfindelsen med et sødemiddel, såsom saccharose; antiseptica, såsom methyl- eller propylparabener; farvestoffer; smagsstoffer og/eller andre egnede additiver. Parenterale præparater kan også 25 fremstilles ved konventionelle metoder. Således opløses en forbindelse ifølge opfindelsen i et steriliseret væskeformet hjælpemiddel. Som det foretrukne hjælpemiddel anvendes vand eller saltvand. Væskeformige præparater med ønsket transparens, stabilitet og parenteral anvendelig-30 hed kan fremstilles ved opløsning af ca. 1 til 500 mg af den aktive bestanddel i en opløsning af polyethylenglycol med en molvægt på 200 til 5.000, som er opløselig i såvel vand som organiske opløsningsmidler. Sådanne væskeformige præparater kan om ønsket indeholde et smøremiddel, såsom 35 natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl-pyrrolidon og polyvinylalkohol. De nævnte væskeformige DK 174703 B1 43 præparater kan også indeholde et bactericid og fungicid, såsom benzylalkohol, phenol og thimerosal og om nødvendigt et isotonisk middel, såsom saccharose eller natrium-chlorid, et lokalbedøvende middel, en stabilisator og puf-5 feropløsninger. Endvidere kan de parenterale præparater til yderligere sikring af stabilitet fryses efter påfyldnings- og dehydratiseringstrin ved kendt lyofiliserings-teknik. Det lyofiliserede pulver af det parenterale præparat kan reetableres til normal anvendelse lige før an-10 vendeisen.
Fremstilling_af_tabletter 1.000 tabletter til peroral anvendelse, hver indeholdende 5 mg methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propenyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat frem-15 stilles ud fra følgende præparat.
Formulering Mængde (g)
Methyl-3(4-hydroxyphenyl)-2-propenyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylat ................. 5 20 Lactose (japansk farmakopé, officiel lægemiddelkvalitet) .......................... 50
Majsstivelse (japansk farmakopé, officiel lægemiddelkvalitet) ..................... . 25
Krystallinsk cellulose (japansk farmakopé, 25 officiel lægemiddelkvalitet) ............. 25
Methylcellulose (japansk farmakopé, officiel lægemiddelkvalitet) ................. 1,5
Magnesiumstearat (japansk farmakopé, officiel lægemiddelkvalitet) ................. 1 30 Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propenyl-l,4-dihydro-2,6-di-methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat, lactose, majsstivelse og krystallinsk cellulose blandes godt, og blandingen granuleres med 5% methylcellulose, vandig opløsning. hvorpå granulerne passeres gennem en 200 mesh sigte DK 174703 B1 44 og derpå tørres omhyggeligt. De tørrede granuler passeres gennem en 200 mesh sigte og blandes med magnesiumste-arat og slås derpå til tabletter.
FLeH}stilling_af _]S§P§lsr 5 1.000 kapsler af hårde gelatinekapsler i to stykker til peroral anvendelse, hver indeholdende 10 mg methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propenyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat, fremstilles ved anvendelse af følgende præparat.
10 Formulering Mængde (g)
Methy1-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propenyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3 ,5-dicarboxylat ...................... 10
Lactose (japansk farmakopé, officiel læge-15 middelkvalitet) .................... 80
Stivelse (japansk farmakopé, officiel lægemiddelkvalitet) ........................... 30
Talkumpulver (japansk farmakopé, officiel lægemiddelkvalitet) ....................... 5 20 Magnesiumstearat (japansk farmakopé, officiel lægemiddelkvalitet) .................. 1
Ovennævnte bestanddele findeles, blandes derpå tilstrækkeligt til en ensartet blanding og fyldes i gelatinekapsler af en ønsket størrelse til peroral administrering.
25 Fremstilling_af_injektionsgpløsnlng
En steril vandig opløsning egnet til parenteral anvendelse fremstilles ud fra følgende formulering.
Formulering Mængde (g) 30 Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propenyl-l,4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3 ,5-dicarboxylat ................... 1
Polyethylenglycol (molvægt = 4.000) (japansk farmakopé, officiel lægemiddel-35 kvalitet) ................................ 0,9 DK 174703 B1 45
Formulering Mængde (g)
Natriumchlorid (japansk farmakopé, officiel lægemiddelkvalitet) ................. 0,9
Polyoxyethylensorbitan-monooleat (japansk 5 farmakopé, officiel lægemiddelkvalitet) .. 0,4
Natriummetabisulfit ...................... 0,1
Methyl-p-hydroxybenzoat (japansk farmakopé, officiel lægemiddelkvalitet) ............. 0,18
Propyl-p-hydroxybenzoat (japansk farmakopé, 10 officiel lægemiddelkvalitet) ............. 0-02
Destilleret vand til injektion ........... 100 (ml)
Ovennævnte methyl-p-hydroxybenzoat, propyl-p-hydroxybenzoat, natriummetabisulfit og natriumchlorid opløses i ca. et halvt volumen destilleret vand ved 80°C under omrø-15 ring. Den opnåede opløsning afkøles til 40°C, hvorpå methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propenyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat, polyethylenglycol og polyoxyethylen-sorbitan-monooleat opløses i opløsningen. Den således opnåede opløsning 20 blandes yderligere med destilleret vand til injektion til det endelige volumen, steriliseres derpå ved steril filtrering med et egnet filtrerpapir.
Den foreliggende opfindelse forklares nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
25 REFERENCEEKSEMPEL 1
Til 20 g p-hydroxybenzaldehyd og 32,5 g monoethylmalonat blev der sat 6 ml pyridin og 0,2 ml piperidin, hvorpå den således opnåede blanding blev opvarmet ved 100 - 110°C i 10 timer under omrøring. Reaktionsblandingen blev derpå 25 afkølet, ekstraheret med chloroform, og chloroformlaget blev vasket med en mættet vandig opløsning af kaliumhydro-gensulfit og vand i nævnte rækkefølge, chloroformekstrak-ten blev tørret med magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og den således opnåede rest DK 174703 B1 46 blev udkrystalliseret fra isopropylether-n-hexan til opnåelse af 25,2 g ethyl-hydroxycinnamat. Lysegule krystaller af ubestemt form. Smeltepunkt: 70 - 71°C.
REFERENCEEKSEMPEL 2 5 Ved at anvende 20 g 3-hydroxybenzaldehyd og 32,5 g mono-ethylmalonat som udgangsmaterialer og en lignende metode som den i referenceeksempel 1 beskrevne fremstilledes 25,5 g ethyl-3-hydroxycinnamat. Smeltepunkt: 65 - 68°C (fra isopropylether).
10 REFERENCEEKSEMPEL 3
Ved at anvende 25,8 g 4-hydroxy-3-chlorbenzaldehyd og 32,5 g monoethylmalonat som udgangsmaterialer og en lignende metode som den i referenceeksempel 1 beskrevne fremstilledes 46 g ethy1-4-hydroxy-3-chlorcinnamat. Farveløse, prisme-15 lignende krystaller (fra methylenchlorid). Smeltepunkt: 118 - 119°C.
REFERENCEEKSEMPEL 4
Til 30 ml af en vandfri etheropløsning indeholdende 5 g ethyl-4-hydroxycinnamat blev der sat 7,1 ml dihydropyran og 20 50 mg p-toluensulfonsyre, blandingen blev omrørt ved stue temperatur i 2 timer, reaktionsblandingen blev neutraliseret med 1% natriumhydroxidopløsning, vasket med vand og tørret med vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning til opnåelse af 6,8 g ethyl-4-(2-25 tetrahydropyranyloxy)cinnamat. Farveløse krystaller af ubestemt form. Smeltepunkt: 52 - 53°C.
REFERENCEEKSEMPEL 5 50 ml vandfri etheropløsning indeholdende 6,8 g ethyl-4-(2-tetrahydropyranyloxy)cinnamat blev dråbevis sat til en 30 vandfri etheropløsning indeholdende 0,47 g lithiumaluminium- DK 174703 B1 47 hydrid, afkølet til -30°C. Efter fuldendt tilsætning blev reaktionsblandingen omrørt i 1 time ved samme temperatur, hvorpå temperaturen af reaktionsblandingen gradvist blev hævet til 10°C, hvorefter en mættet vandig opløsning af 5 natriumsulfat gradvist blev sat til reaktionsblandingen, og de dannede bundfald blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev tørret med vandfri natriumsulfat, derpå koncentreret til tørhed, den således opnåede rest blev behandlet ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (eluerings-10 middel:chloroform) til opnåelse af 3,2 g 4-(2-tetrahydro- pyranyloxy)cinnamylalkohol i form af et farveløst, olieag- 22 tigt stof. Refraktionsindeks: ηβ = 1,5520.
REFERENCEEKSEMPEL 6 15 g 4-(2-tetrahydropyranyloxy)cinnamylalkohol og 5,2 g 15 natriumacetat og 5,2 g natriumacetat blev suspenderet i vandfrit methylenchlorid, hvorpå der til denne suspension blev sat 18 g pyridiniumchlorchromat på én gang under iskøling. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved samme temperatur, hvorpå temperaturen blev hævet til 20 stuetemperatur, og reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 1 time. 100 ml ether blev sat til reaktionsblandingen, blandingen blev filtreret med "Celite" (et varemærke for et diatomé-produkt fremstillet og solgt af Johns-Manville Products Corp., Celite Division, New York, 25 N.Y., U.S.A.), filtratet blev koncentreret, og den såle des opnåede rest blev behandlet ved silicagel-søjlekromatografi. Omkrystallisering fra ether til opnåelse af 4-(2-tetrahydropyranyloxy)cinnamylaldehyd i form af farveløse nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 65 - 67°C.
30 REFERENCEEKSEMPEL 7 5,6 g triethylphosphonacetat blev dråbevis under omrøring ved stuetemperatur sat til en tetrahydrofuran-opløsning indeholdende 1,06 g 60% natriumhydrid, hvorpå reaktionsblandingen blev yderligere omrørt ved 40°C i 1 time. Reak- DK 174703 B1 48 tionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, så blev der tilsat en trahydrofuranopløsning indeholdende 5,6 g 4-(2-tetrahydropyranyloxy)cinnamylaldehyd, omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, hvorpå reaktionsblandingen blev 5 udhældt i 100 ml vand. Hele blandingen blev ekstraheret med ether, og etherlaget blev vasket med vand og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid i rækkefølge, derpå tørret med vandfri natriumsulfat. Omkrystallisation fra isopropylether gav 3,8 g ethyl-5-%4-(2-tetrahydropyranyΙ-ΙΟ oxy)phenyl]-2(E),4(E)-pentadienoat i form af farveløse, nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 66 - 67,5°C.
REFERENCEEKSEMPEL 8
Til 30 ml vandfri benzenopløsning indeholdende 3,6 g ethy1-4-[4-(2-tetrahydropyranyloxy) phenyl]-2(E),4(E)-15 pentadienoat blev der dråbevis sat 15 ml diisobutyl- aluminiumhydrid (25% efter vægt/volumen) under vandkøling, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetempet u ratur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev derpå udhældt i en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid og omrørt 20 ved stuetemperatur i 2 timer. Det uopløselige stof blev behandlet med "Celite", og det uopløselige stof blev vasket med ether. Det organiske lag blev vasket med vand og tørret over vandfri natriumsulfat og derpå koncentreret til opnåelse af resten. Resten blev omkrystalliseret 25 fra chloroform-n-hexan til opnåelse af 2,8 g 5—%4—(2-tetrahydropyranyloxy) phenyl]-2(E),4(E)-pantadienol i form af farveløse, nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 54 - 58°C.
REFERENCEEKSEMPEL 9 30 25 g p-hydroxyacetophenon, 50 ml dihydropyran og 0,25 g p-toluensulfonsyre blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer i vandfri ether. Derpå blev reaktionsblandingen neutraliseret med IN natriumhydroxid og vasket med vand og en mættet, vandig natriumchloridopløsning i nævnte række- DK 174703 B1 49 følge og derpå tørret med vandfri natriumsulfat. Produktet blev koncentreret til opnåelse af 34 g 4-(2-tetrahy-dropyranyloxy)acetophenon. Farveløse, prismelignende krystaller. Smeltepunkt: 79 - 83°C.
5 REFERENCEEKSEMPEL 10 45,8 g triethyl-phosphonacetat og en vandfri tetrahydro-furanopløsning indeholdende 8,7 g 60% natriumhydrid blev omrørt ved 40°C i 1 time, reaktionsblandingen blev afkølet, og 30 g 4-(2-tetrahydropyranyloxy)acetophenon blev 10 sat til reaktionsblandingen. Hele reaktionsblandingen blev kogt under tilbagesvaling i 4 timer ved opvarmning, derpå blev opløsningsmidlet fjernet ved afdampning, den således opnåede rest blev ekstraheret med ether og vasket med vand og derpå tørret. Ekstrakten blev koncentreret, 15 og den således opnåede rest blev behandlet ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af 27,5 g ethyl-3-methyl-p-(2~tetrahydropyranyloxy)cinnamat i form af et lysegult, olieagtigt stof.
1H-NMR (90 MHz, CDC13)<$: 20 1,29 (3H, t, J=6Hz), 1,4 - 2,1 (6H, m), 2,49 (3H, d, J=lHz), 3,3 - 3,9 (2H, m), 4,10 {2H, q, J=6Hz), 5,3 - 5,45 (IH, m), 6,03 (IH, d, J=lHz), 6,9 - 7,4 (4H, m).
REFERENCEEKSEMPEL 11 25 Til en tetrahydrofuranopløsning indeholdende 27,5 g ethyl-3-methyl-p-(2-tetrahydropyranyloxy)cinnamat blev der dråbevis sat 118 ml diisobutylaluminiumhydrid (25% efter vægt/ volumen) ved stuetemepratur. Efter 2 timers forløb blev reaktionsblandingen udhældt i en iskølet, vandig ammonium-30 chloridopløsning, og det uopløselige stof blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev vaske’t med vand og derpå tørret med vandfri natriumsulfat og koncentreret. Den således DK 174703 B1 50 opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af 12,7 g 3-methy1-p-(2-tetrahydro-pyranyloxy)cinnamoylalkohol i form af et farveløst, olie-agtigt stof.
5 1H-NMR (90 MHz, CDCL3)å : 1,5 - 2,0 (6H, m), 2,0 (3H, s), 3,3 - 4,0 (2H, m), 4,1 - 4,3 (3H, m), 5,26 - 5,4 (IH, m), 5,81 (IH, t, J=6Hz), 6,8 - 7,5 (4H, m).
10 REFERENCEEKSEMPEL 12
Til en carbodisulfidopløsning indeholdende 53 g aluminium-chlorid og 26,2 g thioanisol blev der dråbevis under iskøling sat 24,0 ml γ-chlorbutyrylchlorid. Efter 1 time og 30 minutter blev reaktionsblandingen udhældt i isvand, og 15 det uopløselige stof blev samlet ved filtrering og opløst i chloroform. Chloroformopløsningen blev vasket med vand og tørret med vandfri natriumsulfat og koncentreret til tørhed. Omkrystallisering fra methanol gav 36,2 g γ-chlor- 4-methylthiobutyrophenon i form af lysegule, prismelignende 20 krystaller. Smeltepunkt: 75 - 76°C.
REFERENCEEKSEMPEL 13 35 g y-chlor-4-methylthiobutyrophenon, 34 ml 1,8-diazabi-cyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU) og 150 ml acetonitril blev kogt under tilbagesvaling i 4 timer, hvorpå 500 ml vand blev sat 25 til reaktionsblandingen, og hele blandingen blev ekstraheret med ether. Etherekstrakten blev vasket med vand, tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning. Den således opnåede rest blev omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af 24,6 g cyclopropyl-(4-methylthiophenyl)keton 30 i form af lysegule, prismelignende krystaller. Smeltepunkt: 76 - 76,5°C.
REFERENCEEKSEMPEL 14 DK 174703 B1 51
Til 200 ml methanolopløsning indeholdende 24 g cyclopro-pyl-(4-methylthiophenyl)keton blev der langsomt sat 9,4 g natriumborhydrid under iskøling, og reaktionsblandingen 5 blev omrørt i 2 timer. Derpå blev der til reaktionsblandingen sat en passende mængde acetone og koncentreret under reduceret tryk. Til den således opnåede rest blev der sat chloroform, og chloroformopløsningen blev vasket med vand, tørret med vandfri natriumsulfat, og opløsnings-10 midlet blev fjernet ved afdampning til opnåelse af 18 g 1-(cyclopropyl,hydroxylmethyl)-4-methylthiobenzen i form af et farveløst, olieagtigt stof.
NMR (90 MHz, CDC13) & : 0,2-0,7 (4H, m) 0,9 - 1,4 (IH, m) 15 1,4 - 2,0 (6H, m) 3,2 - 3,7 (2H, m) 5,17- 5,3 (IH, m) 6,8 - 7,3 (8H, m).
REFERENCEEKSEMPEL 15 20 Til 10 ml dioxanopløsning 'indeholdende 5 g 1- (cyclopropyl, hydroxymethyl)-4-methylthiobenzen blev der dråbevis sat 6 ml 47% hydrogenbromidsyre under iskøling, hvorpå blandingen blev omrørt i 30 minutter, og reaktionsblandingen blev koncentreret under reduceret tryk. Til den således 25 opnåede rest blev der sat vand, derpå ekstraheret med ether, ekstrakten blev vasket med vand og tørret med vandfri natriumsulfat og koncentreret til tørhed. Resten blev omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af 2,2 g 4-(4'-methylthiophenyl)-3(E)-butenylbromid i form af farveløse, 30 flagelignende krystaller. Smeltepunkt: 54 - 56°C.
REFERENCEEKSEMPEL 16 10 g p-iodphenol, 8 ml dihydropyran og en katalytisk mængde DK 174703 B1 52 p-toluensulfonsyre blev opløst i 30 ml vandfri ether, alle disse stoffer blev blandet sammen og opløst ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev vasket med vand, tørret, hvorpå opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning 5 til opnåelse af 12,4 g 4-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-iod- benzen i form af et gult, olieagtigt stof. Kogepunkt: 84 - 87°C (ved 25 mmHg).
REFERENCEEKESMPEL 17 6,25 g triethylphosphonocrotonat blev dråbevis sat til en 10 tetrahydrofuranopløsning indeholdende 1,06 g 60% natrium-hydrid ved stuetemperatur, reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved 40°C. Rekationsblandingen blev afkølet til stuetemperatur, hvorpå en tetrahydrofuranopløsning indeholdende 5,0 g p-(2-tetrahydropyranyloxy)benzaldehyd blev 15 sat til reaktionsblandingen, og der blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og derefter udhældt i 100 ml vand.
Hele blandingen blev ekstraheret med ether, etherekstrak-ten blev vasket med vand og en mættet vandig natriumchlo-ridopløsning i nævnte rækkefølge, hvorpå der blev tørret 20 med vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved inddampning, den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: hexan-chloroform), derefter omkrystalliseret fra isopro-pylether til opnåelse af 4,01 g ethyl-5-[4-(2-tetrahydro-25 pyranyloxyphenyl)]-2(E),4(E)-pentadienoat. Farveløse, nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 66 - 67,5°C.
REFERENCEEKSEMPEL 18 20 g p-tetrahydropyranyloxyiodbenzen og 70 ml vandfri py-ridin indeholdende 11,3 g kobber(I)-3-acetyloxy-l-propyn-l-30 id blev kogt under tilbagesvaling i 6 timer under en atmosfære af argon. Efter afsluttet reaktion blev reaktionsnlandingen udhældt i vand, og hele blandingen blev ekstraheret med chloroform. Chloroformlaget blev vasket med DK 174703 B1 53 vand, tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning. Den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: chloroform: n-hexan =1:1) til opnåelse af 8 g 4-[4-(2-tetrahydropy-5 ranyloxy)phenyl)-3-butynylacetat i form af et farveløst, olieagtigt stof.
1H“NMR (60 MHz, CDC13) 6 : 6,98 (2H, d, J=8Hz) 6,63 (2H, d, J=8Hz) 6,15 (IH, m) 10 4,05 (2H, t, J=6Hz) 3.3 - 3,7 (2H, m) 2,58 (2H, t, J=6Hz) 1,97 (3H, s) 1,5 - 1,9 (6H, m).
15 REFERENCEEKSEMPEL 19
Til en vandfri tetrahydrofuranopløsning indeholdende 2,4 g 4-[4-(2-tetrahydropyranyloxy)phenyl]-3-butynylacetat blev der sat 1 g lithiumaluminiumhydrid, og blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 12 timer. Efter afsluttet re-20 aktion blev en mættet, vandig natriumsulfatopløsning langsomt sat til reaktionsblandingen, og det dannede bundfald blev fjernet ved filtrering, hvorpå filtratet blev tørret med vandfri natriumsulfat og koncentreret til tørhed. Den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-25 søjlekromatografi til opnåelse af 2 g 4-[(2-tetrahydropyranyloxy) phenyl]-3(E)-butenylalkohol i form af et farveløst, olieagtigt stof. 1 H-NMR (90 MHz, CDCl-j) S : 1,5 - 2,1 (6H, m) 2,43 (2H, q, J=6Hz) 30 3,4 - 4,0 (5H, m) 5,37 (IH, m) 6.03 (IH, d, t, J=16Hz) 6,40 (IH, d, J=16Hz) REFERENCEEKSEMPEL 20 DK 174703 B1 54 6,97 {2H, d, J=9Hz) 7,25 (2H, d, J=9Hz) 15 g l-iod-4-(1-ethoxyethoxy)benzen, 6 g propargylace-5 tat, 0,26 g triphenylphosphin, 0,09 g palladium-chlorid og 20 ml diethylaminopløsning af kobberiodid blev omrørt i 40-50°C i 1 time. Efter færdig reaktion blev reaktionsblandingen udhældt i vand og ekstraheret med diethylether. Etherekstrakten blev vasket med vand, tørret, og opløs-10 ningsmidlet blev fjernet ved afdampning, hvorpå resten blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (elu-eringsmiddel: dichlormethan:n-hexan = 1:1 og dichlor- methan) til opnåelse af 10,1 g 3-[4-(1-ethoxyethoxy)-phenyl]propargylacetat.
15 NMR (CDCl3)å: 1,17 (3H, 5, J=7Hz), 1,47 (3H, d, J=5Hz) 2,09 (3H, s, 3,3 - 3,9 (2H, m) 4,87 (2H, s), 5,37 (IH, q, J=5Hz) 6,92 (2H, d, J=9Hz), 7,37 (2H, q, J=9Hz).
REFERENCEEKSEMPEL 21 20 Til 50 ml ethanolopløsning indeholdende 10 g 3—[4—{1— ethoxyethoxy)phenyl]propargylacetat blev der sat 1,5 g 5% Pd-BaSO^ og 10 dråber quinolin, og blandingen blev katalytisk reduceret. Efter reaktionen blev reaktionsblandingen filtreret, og filtratet blev inddampet, hvor-25 på den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (eluering: dichlormethan og dichlormethan:methanol = 100:1) til opnåelse af 3 g 4(Z)-(1-ethoxyethoxy)cinnamylacetat. 4 g 4(Z)-(hydroxy-cinnamylacetat opnået på denne måde blev opløst i 20 ml 30 vandfri ether, til denne opløsning blev der sat 50 mg p-toluensulfonsyre og 10 ml ethylvinylether, og hele blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 3 timer. Reaktionsblandingen blev derpå vasket med 5% vandig natrium- DK 174703 B1 55 hydroxidopløsning og vand i nævnte rækkefølge og tørret. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning til opnåelse af 4,8 g 4(Z)-(1-ethoxyethoxy)cinnamylacetat.
NMR (CDClg) i : 1,21 (3H, 5, J=7Hz) 5 1,50 (3H, d, J=5Hz) 2,09 (3H, S) 3,24 - 3,64 (IH, m) 3,70 - 3,90 (IH, m) 4,84 (2H, dd, J=6,5Hz, 1,5Hz) 10 5,40 (IH, q, J=5Hz) 5,73 (IH, dt, J=ll,5Hz, 6,5Hz) 6,60 (IH, dm, J=ll,5Hz) 6,98 (2H, d, J=9Hz) 7,15 (2H, d, J=9Hz).
15 REFERENCEEKSEMPEL 22 7,8 g 4(Z)-(1-ethoxyethoxy)cinnamylacetat og 50 ml meth-anolopløsning indeholdende 5 g kaliumcarbonat blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, og til den således opnåede rest 20 blev der sat vand og ekstraheret med ether. Etherekstrak-ten blev vasket med vand, tørret, og opløsningsmidlet fjernet ved afdampning til opnåelse af 4(Z)-(1-ethoxyethoxy ) cinnamylalkohol.
NMR (90 MHz, CDC13) £ : 1,19 (3H, t, J=7Hz) 25 1,48 (3H, d, J=5Hz) 3,4 - 3,9 {2H, m) 4,39 (2H, dd, J=6Hz, J=2Hz) 5,36 (IH, q, J=5Hz) 5,75 (IH, dt, J=llHz, J=6Hz) 30 6,45 (IH, dm, J=llHz) 6,95, 7,10 (4H, AB-q, J=9Hz).
DK 174703 B1 56 REFERENCEEKSEMPEL· 23 8 ml 85% vandig natriumhydroxidopløsning blandet med 46 g ethylenglycol blev opvarmet ved 40-5Q°C, og 15 g cinnamyl-bromid blev tilsat dråbevis. Efter tilsætningen blev reak-5 tionsblandingen opvarmet ved 100-110°C i 2 timer. Reaktionsblandingen fik lov at afkøle og blev udhældt i 50 ml vand og derpå ekstraheret med ether. Etherekstrakten blev vasket med vand og en mættet, vandig opløsning af natrium-chlorid i nævnte rækkefølge og tørret med vandfri natrium-10 sulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning» den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: chloroform) til op nåelse af 5,5 g 2-(3-phenyl-2(E)-propenyloxy)ethanol.
NMR CDC13 (90 MHz) S : 2,20 (IH, t, J=6Hz) 15 3,50 - 3,85 (4H, m) 4,18 (2H, d, J=6Hz) 6,23 (IH, dt, J=6Hz, J=16Hz) 6,57 (1K, d, J=16Hz) 7,20 - 7,50 (5H, m).
20 REFERENCEEKSEMPEL 24 5,33 g 60% natriumhydrid blev suspenderet i 25 ml dimeth-ylformamid, og 9,3 ml ethylenglycol blev dråbevis sat dertil. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt ved 45°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev iskølet, der-25 på blev 6,5 g 3-phenylpropargylbromid dråbevis sat til reaktionsblandingen og omrørt ved samme temperatur i 1 time.
Efter afslutning af reaktionen blev reaktionsblandingen udhældt i 200 ml vand, og hele blandingen blev ekstraheret med ether. Etherekstrakten blev vasket med vand og tørret 30 med vandfri magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning. Den således opnåede rest blev renset ved hjælp af en silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: chloroform:n-hexan = 3:1) til opnåelse af 2,4 g 2- DK 174703 B1 57 24 (3-phenyl-2-propionyloxy)ethanol. Refraktionsindeks: ηβ 1,5590.
REFERENCEEKSEMPEL 25 6,5 g propargylbromid, 0,32 g tetrabutylammoniumbromid og 5 2,7 g natriumhydroxid blev opløst i 20 ml methylenchlorid og 8 ml vand, og denne opløsning blev kogt under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen blev det organiske lag samlet ved separation, vasket med vand, tørret med vandfri magnesiumsulfat. Opløsningsmid-10 let blev fjernet ved afdampning, den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (elu-eringsmiddel: chloroform:n-hexan = 2:1) til opnåelse af 4,0 g 2.(3-phenyl-2-propionylthio)ethanol. Refraktionsindeks: n22 = 1,6078.
15 REFERENCEEKSEMPEL 26 4,3 g 2-mercaptoethanol, 10 ml 40% vandig natriumhydroxidopløsning, 0,2 g tetrabutylammoniumbromid og 40 ml methylenchlorid blev opvarmet ved 40 - 45°C, hvorpå 20 ml meth-ylenchloridopløsning Indeholdende 10 g cinnamylbromid blev 20 tilsat dråbevis. Reaktionsblandingen blev omrørt kraftigt ved samme temperatur 14-5 timer. Det organiske lag blev samlet ved separation og vasket med vand, tørret med vandfri natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, den således opnåede rest blev destilleret under 25 reduceret tryk til opnåelse af 8,6 g 2-(3-phenyl-2(E)-pro-pionylthio)ethanol. Kogepunkt: 150 - 153°C (1 mmHg).
NMR CDCI3 (90 MHz) S : 2,16 (IH, t, J=6Hz) 2,70 (2H, t, J=6Hz) 3,30 (2H, d, J=6Hz) 30 3,70 (2H, q, J=6Hz) 6,14 (IH, dt, J=6Hz) 6,40 (IH, d, J=16Hz) 7,20 - 7,60 (5H, m).
REFERENCEEKSEMPEL· 27 DK 174703 B1 58 12,5 g cinnaraylchlorid og 21 g 2-methylaralnoethanol blev opløst i 100 ml ethanol, og opløsningen blev kogt under tilbagesvaling i 5 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet 5 ved afdampning, til den således opnåede rest blev der sat vand og vasket med n-hexan. Til vandlaget blev der sat 3 N natriumhydroxidopløsning til indstilling af pH deraf til 10 - 11 og ekstraheret med ether. Etherekstrakten blev vasket med vand og tørret med vandfri natriumsulfat, 10 og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning. Resten blev renset ved hjælp af en!silicagelsøjle-kromatografi (elueringsmiddel: chloroform methanol = 25:1) til opnå else af 15 g 2-[N-methyl-N-(3-pheny1-2(E)-propenyl)-amino]ethanol.
15 NMR CDC13 (90 MHz) J5: 2,30 (3H, s) 2,55 (2H, t, J=7Hz) 2,90 (IH, s) 3,20 (2H, d, J=7Hz) 3,60 (2H, t, J=7Hz) 20 6,20 (IH, dt, J=7Hz, J=16Hz) 6,48 (IH, d, J=16Hz) 7,25 - 7,50 (5H, m).
REFERENCEEKSEMPEL· 28
Ved en metode lignende den i referenceeksempel 27 beskrev-25 ne ved anvendelse af et egnet udgangsmateriale blev følgende forbindelse fremstillet: 2-(N-methyl-N-(3-phenyl-2-propenyl)amino]ethanol.
Kogepunkt: 124 - 126°C (1,2 mmHg) 24
Refraktionsindeks: ηβ = 1,5599.
30 REFERENCEEKSEMPEL 29 5 g cinnamylbromid, 5 g vandfri piperazin og 50 ml acetone- DK 174703 B1 59 opløsning indeholdende 8,4 g vandfrit kalliumcarbonat blev kogt under tilbagesvaling i 6 timer. Til reaktionsblandingen blev der sat vand, og hele blandingen blev ekstraheret med chloroform. Chloroformlaget blev vasket med 5 vand, tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning. 2,2 g l-acetyl-4-cinnamylpiperazin opnået på denne måde blev opløst i 80% methanol, og 2 g kaliumhydroxid blev sat dertil, hvorpå blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 8 timer. Til reaktionsblandingen blev sat 10 vand, og hele blandingen blev ekstraheret med chloroform, vasket med vand, tørret, og chloroform blev fjernet ved afdampning. Den således opnåede rest blev renset ved hjælp af en silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: chlo roform og chloroform:methanol = 30:1) til opnåelse af 1,2 g 15 N-cinnamylpiperazin.
NMR CDC13S: 2,34 (IH, s) 2,46 (4H, m, J=5Hz) 2,92 (4H, m, J=5Hz) 3,13 (2H, d, J=6Hz) 20 6,23 (IH, dt, J=15Hz, 6Hz) 6,82 (IH, d, J=15Hz) 7,2 - 7,5 (5H, m).
REFERENCEEKSEMPEL 30
Til 150 ml vandfri carbontetrachloridopløsning indehol-25 dende 116 g methylacetoacetat blev der dråbevis sat 51 ml brom ved under 5°C. Efter endt tilsætning blev reaktionsblandingen omrørt natten over, hvorpå reaktionsblandingen blev udhældt i isvand, vasket med en fortyndet, vandig natriumcarbonatopløsning 5 gange, derpå med en mæt-30 tet vandig natriumchloridopløsning og tørret med vandfri calciumchlorid. Opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning til opnåelse af 170 mg methy1-4-bromacetoacetat.
DK 174703 B1 REFERENCEEKSEMPEL 31 60 1,6 g 60% natriumhydrid blev suspenderet i 80 ml vandfri dimethoxyethan, hvorpå 40 ml dimethoxyethanopløsning indeholdende 8 g methyl-4-bromacetoacetat blev tilsat drå-5 bevis ved -40 til ~50°C. Ved samme temperatur blev li-thium-N-methylcinnamylamld fremstillet ud fra 20 ml dimethoxyethanopløsning Indeholdende 5,9 g N-methylcinna-mylamin og 40 ml 1 N n-butyllithlum tilsat dråbevis. Efter endt tilsætning blev reaktionsblandingen omrørt ved 10 65 - 70°C i 15 timer. Reaktionsblandingen blev udhældt i isvand, og hele blandingen blev ekstraheret med diethyl-ether. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning, den således opnåede rest blev renset ved silicagel-søjlekromatografi (elu-15 eringsmiddel: dichlormethan og dichlormethanrmethanol = 50:1) til opnåelse af 4-(N-methyl-E-cinnamylamino)aceto-acetat.
NMR CDC134: 2,32 (3H, s) 3,22 (2H, d, J=6Hz) 20 3,31 (2H, s) 3,51 (2H, 2) 3,68 (3H, s) 6,18 (IH, dt, J=16Hz, 6Hz) 6,50 (IH, d, J=16Hz) 25 7,0 - 7,5 (5H, m).
REFERENCEEKSEMPEL 32 4 g 60%’s natriumhydrid blev suspenderet i 150 ml vandfri dimethoxyethan, og suspensionen blev afkølet til -30°C.
30 Derpå blev 19,4 g methyl-4-bromacetoacetat dråbevis sat til suspensionen, og der blev omrørt i 1 time. Ved samme temperatur blev der yderligere dråbevis tilsat en vandig dimethoxyethanopløsning af natriumcinnamylalkoholat fremstillet ud fra 13,4 g cinnamylalkohol, 4 g 60%'s natrium-35 hydrid og 75 ml dimethoxyethan, og reaktionsblandingen blev kogt under DK 174703 B1 61 blev kogt under tilbagesvaling i 15 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen til stuetemperatur blev reaktionsblandingen udhældt i IN saltsyre, der var iskølet, og hele blandingen blev ekstraheret med ether. Etherekstrakten 5 blev vasket med og tørret med vandfri natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning. Resten blev renset ved hjælp af en silicagel-søjlekromatografi (elu-eringsmiddel: methanolidichlormethan = 1:20) til opnå else af 6 g methyl-4(E)-cinnamyloxyacetoacetat. Refrak-10 tionsindeks: = 1,5402.
REFERENCEEKSEMPEL· 33
Ved en fremgangsmåde svarende til den i referenceeksempel 32 beskrevne, men under anvendelse af et egnet udgangsma-terial, fremstilledes følgende forbindelser: 15 Methyl-4-[4(E)-(1-ethoxyethoxy)cinnamyloxy]acetoacetat.
20
Refraktionsindeks: n^ = 1,5232.
REFERENCEEKSEMPEL 34
En blanding af 9 g 4(E)-(1-ethoxyethoxy)cinnamyl-alkohol og 0,5 ml triethylamin blev opvarmet ved 70 - 80°C, og 20 6 g diketen blev langsomt tilsat dråbevis. Efter afslut tet tilsætning blev reaktionsblandingen opvarmet til 110 -120°C i 30 minutter. Efter fuldendt reaktion blev opløsningsmidlet fjernet ved afdampning under reduceret tryk, og den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silica-25 gel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: diethylether:n- hexan = 1:3) til opnåelse af 8,8 g 4(E)-(1-ethoxyethoxy)- 24 cinnamylacetoacetat. Refraktionsindeks: ηβ = 1,5305.
NMR CDC13 (90 MHz)i: 1,17 (3H, t, J=7Hz) 1.48 (3H, d, J=6Hz) 30 2,25 (3H, s) 3.48 (2H, s) 3,40 - 3,85 (2H, m) DK 174703 B1 62 NMR (forts.): 4,75 (2H, d, J=6Hz) 5,36 (IH, g, J=6Hz) 6,18 (IH, dt, J=6Hz, J=16Hz) 6,94 (2H, d, J=9Hz) 5 7,28 (2H, d, J=9Hz) REFERENCEEKSEMPEL 35
Til 400 ml acetonitrilopløsning Indeholdende 30 g 2-iod-ethylmethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4dihydropy-ridin-3,5-dicarboxylat blev der sat 26,6 g piperazin, og 10 blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over.
Efter afsluttet reaktion blev det uopløselige stof fjernet ved filtrering, hvorpå chloroform blev sat til filtratet, chloroformlaget blev vasket med en vandig, mættet hydrogencarbonatopløsning og vand i nævnte rækkeføl-15 ge og tørret med vandfri natriumsulfat. Reaktionsblandingen blev filtreret ved afdampning af opløsningsmidlet, og den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: dichlor- methan:methanol:triethylamin = 100:10:1) til opnåelse af 20 21 g methyl-5-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat i form af lysegule krystaller med ubestemt form.
NMR CDC13 (200 MHz)i: 1,892 (IH, bs) 2,366 (3H, s) 25 2,379 (3H, s) 2,40 - 2,50 (4H, m) 2,52 - 2,60 (2H, m) 2,80 - 2,90 (4H, m) 3,651 (3H, s) 30 4,08 - 4,28 (2H, m) 5,109 (IH, s) 5,947 (IH, bs) 7,3 - 8,2 (4H, m).
REFERENCEEKSEMPEL 36 DK 174703 B1 63 18,6 g 5-acetyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion og 50 ml tetrahydrofuranopløsning indeholdende 22,2 g 4-(2-l-eth-oxyethoxy)cinnamylalkohol blev kogt under tilbagesvaling 5 i 6 timer. Efter fuldendt reaktion blev opløsningsmidlet fjernet ved afdampning, og den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (eluerings-middel: ethylacetat:n-hexan = 1:4) til opnåelse af 5,8 g 4-[(1-ethoxy)ethoxy]cinnamylacetoacetat i form af et olie-10 agtigt stof.
NMR (CDC13) $ i 1,15 (3H, t, J=7Hz) 1,44 (3H, d, J=5,4Hz) 2,20 (3H, s) 3,31 - 3,95 (2H, m) 15 3,45 (2H, s) 4,71 (2H, d, J=6Hz) 5,35 (IH, q, J=5,2Hz) 6,10 (IH, dt, J=6,lHz, 15,3Hz) 6,59 (IH, d, J=15,3Hz) 20 6,91 (2H, d, J=9Hz) 7,29 (2H, d, J=9Hz) IR (film)y: 1650, 1730_1.
EKSEMPEL 1 5,4 g 4-(2-tetrahydropyranyloxy)cinnamylalkohol, 11,5 g l,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitro-25 phenyl)pyridin-3-carboxylsyre og 7,1 g DCC blev opløst i 30 ml pyridin, og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. 200 ml vand blev sat til reaktionsblandingen, og den blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand, en mættet, van-30 dig kaliumhydrogensulfatopløsning, vand og en mættet, vandig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge, hvorpå der blev tørret, og opløsningsmidlet blev fjernet ved af- DK 174703 B1 64 dampning. Den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: chloro form) til opnåelse af 3,4 g methyl-3-(4-tetrahydropyra-nyloxyphenyl)-2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-5 (3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat.
NMR (CDC13)S : 1,4 - 2,0 (6H, m) 2,26 (6H, m) 3,53 (3H, s) 3,4 - 4,0 (2H, m) 10 4,58 (2H, d, J=6Hz) 5,03 (IH, S) 5.30 (IH, t, J=3Hz) 5,97 (IH, dt, Ja=6Hz, Jb=16Hz) 6.30 (IH, bs) 15 6,37 (IH, d, J=16Hz) 6,88 (2H, d, J=9Hz) 7,14 (2H, d, J=9Hz) 7,20 (lH, t, J=6Hz) 7,50 (IH, dt, Ja=2Hz, Jb=6Hz) 20 7,82 (IH, dt, Ja=2Hz, Hb=6Hz) 8,00 (IH, t, J=2Hz) .
EKSEMPEL 2 3,4 g methyl-3-(4-tetrahydropyranyloxyphenyl)-2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-25 pyridin-3,5-dicarboxylat blev opløst i 50 ml methanol, hvorpå 0,2 g p-toluensulfonsyre blev sat til opløsningen, og hele blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Reaktionsblandingen blev neutraliseret ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat, og methanol blev 30 fjernet ved afdampning. Den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: chloroform), omkrystallisering fra benzen/ ether til opnåelse af 2 g methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-35 pyridin-3,5-dicarboxylat i form af et lysegult, pulverfor- DK 174703 B1 65 migt stof. Smeltepunkt: 137,5 - 139°C.
EKSEMPEL 3
Til 20 ml af en vandfri methylenchloridopløsning indeholdende 1,6 g tetramethylurinstof blev der sat 1,9 g 5 oxalylchlorid ved stuetemperatur, og blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 2 timer, hvorpå der blev tilsat 4,3 g 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl- 4-(3-nitrophenyl)pyridin-3-carboxylsyre, mens reaktionsblandingen blev iskølet og omrørt, 1,7 g 3-p-(2-tetra-10 hydropyranyloxy)phenylpropargylalkohol i 10 ml vandfri methylenchloridopløsning blev sat til suspensionen, og hele blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Reaktionsblandingen blev under iskøling udhældt i 1 N saltsybe, og det organiske lag blev vasket med vand tre 15 gange og tørret med vandfri natriumsulfat, hvorpå opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning. Den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: chloroform) til opnåelse af 2,8 g methyl-3-[4-(2-tetrahydropyranyloxyphenyl)]-2-pro-20 pynyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin- 3.5- dicarboxylat i form af lysegule krystaller med ubestemt form.
EKSEMPEL 4 2,7 g methyl-3-[4-(2-tetrahydropyranyloxyphenyl)]-2-pro-25 pynyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin- 3.5- dicarboxylat blev opløst i 30 ml methanol, hvorpå 10 mg p-toluensulfonsyre blev tilsat, og blandingen blev omrørt i 1 time. Reaktionsblandingen blev neutraliseret ved tilsætning af mættet, vandig natriumhydrogencarbonat- 30 opløsning, yderligere 100 ml vand blev tilsat, hvorpå blandingen blev ekstraheret med chloroform. Chloroformlaget blev vasket med vand tre gange, hvorpå der blev tørret med vandfri natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning. Den således opnåede rest blev renset DK 174703 B1 66 ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (elueringsraiddel: ethylacetat:h-hexan = 4:1), hvorpå der blev udkrystalliseret fra tetrahydrofuran-n-hexan til opnåelse af 1,2 g methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propynyl-l,4-dihydro-2,6-di-5 methyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat i form af gule, prismelignende krystaller. Smeltepunkt: 173 - 176°C.
EKSEMPEL 5
Til en blanding bestående af 1,9 g 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-10 5-methgxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3-carboxylsyre, 0,78 ml 30%'s vandig natriumhydroxid og 15 ml HMPA blev der dråbevis sat 1,5 g 4-(4-methylthiophenyl)-3(E)-butenylbro-mid. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 8 timer, og derpå ved 40 - 45°C i 5 timer, hvorpå reaktionsblandin-15 gen blev udhældt i isvand og ekstraheret med chloroform.
Chloroformlaget blev vasket med vand, dernæst tørret med vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet blev fjernet ved afdampning. Den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: 20 ethylacetat:n-hexan = 1:2), omkrystallisation fra ethyl-acetat/n-hexan til opnåelse af 1,0 g methy1-4-(4-methylthiophenyl )-3(E)-butenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat i form af et lysegult, pulverformigt stof. Smeltepunkt: 165 - 170°C.
25 EKSEMPEL 6 3,36 g 1-[2(E)-acetoacetoxymethylvinyl)-4-(2-tetrahydropy-ranyloxy)benzen, 1,5 g 3-nitro-benzaldehyd og 1,2 g methyl-3-aminocrotonat blev sat til 20 ml isopropanol, og blandingen blev kogt under tilbagesvaling i 8 timer. Reaktions-30 blandingen blev koncentreret, og resten blev renset ved silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: chloroform) til opnåelse af 1,2 g methyl-3-(4-tetrahydropyranyloxy-phenyl)-2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) pyridin-3,5-dicarboxylat.
DK 174703 B1 67 NMR (CDCI3) S : 1,4 - 2,0 (6H, m) 2,26 (6H, m) 3,53 (3H, s) 3,4 - 4,0 (2H, κι) 5 4,58 (2H, d, J=6Hz) 5,03 (IH, s) 5.30 (IH, t, J=3Hz) 5,97 (IH, dt, Ja=6Hz, Jb=16H) 6.30 (IH, bs) 10 6,37 (IH, d, J=16Hz) 6,88 (2H, d, J=9Hz) 7,14 (2H, d, J=9Hz) 7,20 (IH, t, J=6Hz) 7,50 (IH, dt, Ja=2Hz, Jb=6Hz) 15 7,82 (IH, dt, Ja=2Hz, Jb=6Hz) 8,00 (IH, t, J=2Hz) EKSEMPEL 7-30
Ved anvendelse af et egnet udgangsmateriale og metoder svarende til de i eksempel 1 og 6 beskrevne fremstilledes de 20 i den efterfølgende tabel I angivne forbindelser.
DK 174703 B1 68 3 i i i ' (0 tn J-l
Id) I , | ,—- i—I >"H P Ϊ p P rH OH dJ g pp o ® (¾ > (d P d> Od)
gm-HH Ή P to P 'H'-J
P P rH 3D) >i®
Od)(d &i>i P d> Φ Φ
m > P P A. > -P
>H tH ro 3 «Η to nj 3 >i <u <d
p & p H d) H 3 P< P
m X 3 in 3d) M
>. - θ' Ή O' S "· po)d) d>e <u, g ® ® to P to p P r-j (ji
3-H >i O >i<DO 3-H
Og (3 P >3 Ή P Og 0) — 03 3 -H rH er, d) O ή d) oo n oo ° °° O Ή Ό rH C <0 Ή 1-1 3 Ό d) -P -Η I P I I 1
• CO g I
dl >1 W ID H o in rH
g H O Ό 0~ °°
t n m c r- p M
in g -H oo P
CC O P Ή d) 0 ^ ~
1 CM
0 = 0 « w •«y z = § = g .:« ,b(. &. ej, ^ pc κ om μ γμ 1 s: ng κ = K ~ o o o o ro ro ro tn ^j. k æ x w « o o o o CN OM CM ™
o o o O
ζΤ ςτ ςτ ro ro ro oo
cm K X X M
05 U O O O
ro ro ro oo -H X « w w h o; o o o o r-i
CD
P tO · _ rd Μ P r-- oo sn 5 M W 3 1-1 DK 174703 B1 69
Hil I i 1 m w n mm
Id) i I Φ 0)
IM 5-1 H H -P 5-1 H IH
tj> Φ 0)H (dg Φ H 5-1 H
HH >(d -P Φ >fd 0(d
g Η H Η -P m-P Η-p Η -P
MQJftf 301 >i» 0 10 5-1 M
Og-P Dj>i 5h φ CU >t Φ >i H W 01 5h MA 5-j >5-1
Η H >i * M ø 'X r^M
(d 5-15-1 <D Φ <U 3 t -P (¾½ Η φ Η Ό Η Φ Pi Φ oj p tn c Φ d S' tn
- Φ tn H eng tn H * -H
5h φ Ό Φ g Φg Φ S g «ΗΡ tn Μ ω 5h 5-t mm hh 3Φ >i O >ι Φ O >0 3 0
0 0 t-3 M-j PI Η H PP OH
I > - 5h Φ 0 0 Φ tn — r nJ (d η hh I X IX +* h
U Η Φ won Η O Φ 0) roO
O HT) Γ- 5-1 Xi Γ— LDS-ΙΗΰ '-o I
nJOHOl HH CTiOl HH Hfd -PH >1 0 o >1« O g4 • m g i sø i i ø I Λ I IC I p Οι >s ω (d C <d (dC fd 5h £ P tn η P (d o A O 5H rd ^ .C «> ft
U) M ø r— .ρ m r~~ P <n -P P vo -p ^ O
g -Η Η Φ P ΗΦ Φ 0 Η φ H 8)
SH EhH JS BH S H
i---------1---------1----------J—i—-- ----- i i ϊ * ^ H rH Π~ »w« ^ *-»-· t-i-» *-*-« ^-4 t - i f-Ή CJ o o o o 1 i ____ i ____i_________;__i__
HH m Η H
S K ~ Ϊ0 K
u o u CJ u
CN
“ ζ/ ζί“ ζΜ" Qu" φτ’ tn HH ro H h +5 (\j tø ~ k s s:
M o; ! O O CJ CJ CJ
O
H '-------------------------------------------------- —
HH Η Η H
i—I 1 — i-! v— 1—1 Hu
H pi o CJ CJ CJ CJ
H .------------------------·--------------------------
O
S m · (d j*; μ, H <N h ^ ip
B ppdHH Η Η H
in i I ' ' 1 3 ω 70 DK 174703 B1 i li)
H -P Ml <H -P -H -P
j} 6 M J)H β £ 3 S
+J§ 0) >3 +1(1) +5¾ gtn+J r-t rH +) to +1 to +) u >, M H 4J 3 W >i(0 >1 « o m o) me α >i »j ® y ® m -X λ +» οι μ λ;λ r-i 3 tn+> -Λί 3 4JeHT3 M 0) Ή 0) Hfl 0)30) X Λ 3 ΐτ> 3 0) 3 Φ ·>, tn e c tr>-H cn e cn s
3 0) £ 3)6 0) g Q)S Q) S
3 COMM .-* Ό S WMM W Μ M
>,0)0 30)0 >,00) ><DO >,0)0 ^H4-i O S Ή W +) r-i t+T ·—t M-t +
X — — cT
0) IC IC 3
-H rrj 4J ni +) 3 X
.-It) O 3 X 031 0) η Η + Γ--Ρ0) LO +> 0) o x orne ^ u x ή 3 κ f" <
-p cn o o C
. o) (ji I 3 Ή I 3 i—I II
Q, >, C Ή 3 Ή 3 Μ ·" o- g 3 -H m>,g m>,g co 0) <-< rø ,Χ M to ,3 M ^ .C H g s
go) H 4) O rH+>0 +) S S
OtnWC wc w s s ----------r—-—1---------1-----------[ o M >4 32 K -S.
S _ Vv g £ lfjL* UX- °JL o ^ ^
"- HC t tv Όν- tM
* «" “ ' 1 X X s, X4 °<M 32 CN E <N 3 K W K w π d v v v y _________y__ s ------------------------------------- * n co o rn γί h ^ K K K X X >,
Pi o (D U U u 3 gr ςκ ςτ~ ςτ~ ς/ f tn —---------------____..---_____ ___ .3 +) <*< m ro o cn 0) M cn K s K · K +> j2 B o C . u o u ^ h H« j* J*1 i'
ΰ 5 o G o S
Q) ^ ^ ----------1----,-----f---------------------------------- O
3 X M to ^ I ® 2 S S
B W C Ή H I h 1-1 I M I — DK 174703 B1 71
P
Hl III I I
<d tn I i II S I , HP Η P h P h-p p h-p
(dg rdg Λ g «i g P o OS
jj § -pS p o p o oh P o g uj-P tn P ω -P tn P H øjp p *>. tn >10J >1 W Si ØJ HP >1 il
O P® p o UV PCD ftfg UV
«Η MA MA MA p v MA
H 3 3 3 3 «Ρ 3
(dd) QJ O dJ >1 øl O
p HH Η Η T3 Η Ό Pd) Η Ό tn ød) ød) 3d) 3d) MA 3 0 > g tr> S tng^tng 3 t3 g P og Og Og og o _ o g χ wpp tn p p wpP røpp ΗΌ topp >i d) O >1 O O >h O O ' >i O O 30 >,oo PHP p Η >H Η H <P Og ΡΗΉ o tn Ή r~4 Η O 'XT’ OHO — Γ' O (ri fd ^ ^ >-Π vo tt PH X Pi SS S 2 * øj g S 2 2 ¢5 2 2 CU S W 2 2 2 2 2 g P S' O u _______ w —— —____L________1——____: —— »4-.----— ~ I----— —~ ^ m —* — x tø tø.
O tø cu Ai r; -r; <n ^ x a tø tø
hr? fii Ph ØM
OK o O X £
O E-4 1 ySN c X
X Vi,'f\ U/s ^ s .
“>« kX? uy° v jL·?Ο/ Ογ1 a: cNX is U<n JJs^ (n rj a: rj o.
k tc κ k·^ x s x x o.
0 o O O O o 3
1 II I I 1 P
tr> -------------------------------------------------------- >1
X
to ro ro ro m m O
X X X X X X X
"V o o o o o o £ • o ------------------------------------------------------ p " ζτ8 qrs gr8 gr8 v v f *7 ------------------------------------------------------ p
m P
ri ro ro , ro ro ro ro ¢) u Nxaaa x κ p
n KUUUU u o I
p · ™ w ----------------------------------------—--------- --- ,-H ro ro ro ro ro ro <· H x X X X x x x x
OUOU U U X
H g*
o · ·—--------------------------------4---------------- O
η tn · 0 M u r-i CM HH· UO \£> tø g_, W 3 CM CM CM CN rsj CM "·" DK 174703 B1 72 r-ί i i I II ' id cn il i
H +> iH -P I I Ml -P
nJ g (dg MM MM <D-H tri
4J <5 -MU) Od) Od! >(0 -H
g m-p W -P Wrl M-l i—I iH+J -P
M i>iW SU ΜιΗ Μ·Η 3 W (Τ' O MQ) M d) d) <ΰ d) <fl Dj>i ro ih ,ϋΤΛ Μ Λ > -P > -P M <1)
r-| 0 0 Η M iH 0) *· Μ P
Π30) <D Ρ>ι Ρ>,<1) H
+J ιΗΌ <H T3 CUM (¾ M H (D O
tQ ø 0) 3<D Λί Λ! 3 ΪΤ> >. &> g tr> g - - tn-M * u O G OG 0) 0) 0)0) OG -p *w
χ to Μ M WMM rHtn H O' mMM HO
>id)0 >-» <U O 3 -H P-H >i O 0) 3-P
PHP PHlH Og Og PMH O 0)
ni m fi C
to — - i id i id i •H i—I Η O X Μ* O X g
H tu cnjho) m p o) m M
n r-i m .—- ·—) Td P i—t'O-C σ% O *— O id Ό — ° >1 I >i I Ή-—' ni
+J-H CN ιΗ I jd CJ I P C! I O £ rH
• tog pi Pi ιΰ i <d i Mtd g ruin« S g mMC ni M C ni o X g
gp tr 2 S * -P rd mpfd mn (!) S
mvjc O d) M < I d) M XX
g -H nifHp B P Ol
OP 1—I ' P 4-1 P
"" ______________________________________________________ —. U") <3 '
Sn £ CU sT O j^Y] ^ g s ? sv . V O« ^OU5' CM ‘w °V= I ^
Af A Ak K s “ o i V V V V v V g
------------------------------------------------------------- X
«o m m m m ro 9 x k κ x x 77 ^gooou u g1 ____ rd ro ni ni ni m m q, O O O O o o o
" O’ φΓ' xr Qr' grQf I
"7 T____________________________________________________ M
to -P
i> ,·«-> ro m m m m <u
p ni jr X X XX PC P
0«O CJ O O CJ U.l m ^ •H ro ro ro m ro ·· HPijc x x xx x ^ n CJ CJ O O U g 1-1 o o ^ ' _____________________________________i------------------- 2.
ttj^Mn oo cn o i—i ni (¾ E-iWdm ni m m m m '— DK 174703 B1 73
P
-Hl I I 1 I
P
co II II I I i
Dl >1 to >1 I >1 I >ι I >i
H tø Η P Η M HM
P Λί P Αί ϊ X PA! 3 Μ ε a a a λ λ .
ΪΖ1 <ϋ φ tu ti) tu Ο - “-θ' >- t n ** t n mtud φ β ο) -η φ -η Φ .
Η Η CD p Η φ Ρ Η S Μ Η S Ρ Ί F U
ρ d β φ 3 c ni 3 fi tu ρ η φ ρ ρ <d 4J tntnn tn tn Η tn Ο Η tn Ο Η tn Ο Η Ο) 0) Η Η ΦΗΗ φ <4-1 Η (I) Ή Η Φ 4-4 Η >, Μ Η Ρ Μ Η <0 10 Ρ ctf to Ρ Ρ 05 ί-t cd Μ >ιΦ·Ρ >ί Φ -Ρ >ιΦ -Μ Ν Φ -Ρ >,Φ-Ρ « PI g to PH g to PH > to PI > to Pl>to I — φ β
CO — P
-H —IX I _
Η Φ C4 φ CM CM Γ" O CO
υ-ΠΌΓ-,β CO Γ- ·—* Γ" P c^ Ο id Ό HI Η —N HH Η Ό H^— jj -Η β Φ Ο >ι Φ • to ε ii ip ip ( -p ip Ο, >i in Ρ Ο Ρ Ρ β o
g p tn ο Φ h-Ρ co β iriPttj r--P
ω y C r- .β co (D id .p r~ -Ρ Ρ cn φ
g Η Η P HO Η φ Ηφβ HO
Eu w 5 a η μη <
a: χ X W S
O _ ο Λ O ^ O -. O
"« tiL? Ou= XV ^V XV
if if yT Γ Γ X CN X «Μ X jfM X ^JM X ^ ^zP1
g O o O V
I I I I I
co n ro rn jo
tE tE CP K H
O· o O CU u V .
« _ __________________________________________ co
r-H
"e Q . cJjlg to co co co m co g -¾ S S S S E3 4-1 -------------------'----*--------------------------------- ,π co no co to j*1 H Λ g O 5 u a
Ή I
φ --------------------------------------------------------
Λ to · I
(TS^jpio ^ tn r-
EhWPoo co co I co co DK 174703 B1 74 mi i i ' 1 tf w i ii i i 1
Vi i φ M M I Ml Ml <DM g (ti Φ M © M © ^
>(rt m-P >(ti ><ti >nS
£ M +J MM M -P M -P M-P
M3M M >1 3 M 3 M P W
o a>i aM a >i a >i a >i
Μ Μ Μ Μ Μ M
·. - Ai - AC - P4
(tid) Φ 0) CD CD <D
•p Μ φ Η Ό M 0) ^ © d 2, dj 3 O' PC Ptn 2.*? 2 ?
> tr>M (D CnM tr>M tPM
Μ φ 6 Φ C CDS <D S © B , J4ttMM ω θ' Μ Μ Μ M WMM 2¾¾
>iO<D >i M CD >ι O Φ >ι O Φ !>(0 CD
Ml m Η PHH p Μ P P Ή ri J M-t M
I ^
m —. m co σι ni mM
Mi—! O M KO-p CP
M CD Μ * ! Mg '“’Τ' 1-1 b
rj Μ T) I — Μ M P
O (ti T3 IP— I M 10 I ® 1 »fi -P Μ φ "O O Μ X .,-¾ •MgUIMM lO C OO O M-P ™ φ a>iW-->iM m <ti (OM cnW 2
gatnCN^JO Μ K MO Μ— M
UJ AJ C O -P M -P M
g M i—I CD X! Φ -C
o m s o S u -7s % Τ7Ί.....7 tn x^^m ~ jr* Π Π rs E X KU u u u u I I _____I ______________________ ~ ~ co ro ►t* w*
in CJ U
m K \ / on ro.
MK CM K K y X CJ o u u o (M oa oi na na "-Q* ?.§ i- ^
Oj °*y ·"· K OJ ffi na • Ι-Γ-» ►—
i3 ro ro ro U U
B cm X X X ° O
0X0 u υ · JN na ϋ u O - I i M ro co ro ro ro H X X X X X ?=
U O CJ O U
»—I
0) · -------------------------------------------------------- Λ M · rti A! Μ οο σ\ o <h na
gH W C ro ro Μ Μ M
DK 174703 B1 75
0 O
H ™ h « « I ' ' ^ \ u Η X | | Vi
Cn bi Id) 1 t h Vi -Vi Vi vi h ^ij«i Vi Vi i—i O) i—ID φι—i
OD OD Dr-1 D H > D
g l|| H Hr—I ri ri ri H Η -P
L HH Vi H °D D °D D 3 W
O OD D D d -P d -P ft 5ί η > -P > -P tn tn Vi r—I i—I CO HU) »>1 " >1 -Λί
D 3 >i 3 >i D S-I DVi D
|J av ft VI HA? rHA? HD
tn Αί A? ø ø 0 bi
>, ·> *. b> <u b> D b>H
jl dl DD DO D Ό Dg v;Hbi Hb> tn ø tn ø tn Vi
ø Tt 3 -P >|D >i D >iO
Og Og J ΰ VI C
I r^ 0 D CO D H .
0J ,—^ .— IH ·— Ή X ft
HH OH in +) ft CD H CO H D S
H D O H D S o o m O o .d X
rlHfl HG H -P X H d H C σ\ I
ODOD D D D d
HH I Λ I O I X I Λ II
* οι g H D —. -P -P Vi
Oi>iwr^D m h vi h* o r^-D lod
u ro S ->iD σ\ S m S r-jC
O A C H —' H xj Xj rH H ' -P
g H O -P H W
o p ^WD - rj ----------------------i-----------------------------o 2 = 2 ro _t "i
i \ X rx\ O
a-u _ o i I / X _/ K ni
ir. 2I-=hC_ / \ / X
^QJ o o Ur
K ro ro il il I X
x x p o a - o
u o / \ / \ IN
X x ni χ x ni X
____________________x _________x______________o —----- O u ni
I i X
O
o; ro ro ro ro ro l
X X X X X
u o U O O
"-P-G ζ/ Qrr p-8" ζΤ§~
X
UL~ UL-* X X ro _ U O X co ro ro
. O X —O XXX
tn ™ U O CJ
Jj VH *-H
tJ v----------V-------------------------------------- O 1 1 Η H ro ro ro ro ro
·— ft X X X X .X
O O O CJ CJ
H ----------------------------------------------------------
I—I
D
o tn · D A? vi ro η· n id r-.
B H ^ ^ rj.
DK 174703 B1 76 hi i ' ' (β co i i i i
Cl I Η I Ml Ml
0),-1 <U H 0) H 0) H
> nJ >nJ >fd g r-1 4) H 4-1 H4J i—14> 5 o tn sen 3 cn om o Oc >i P<>1
iw Μ Μ Μ M
H »M -* "X
« CD <D 0) <1>
jj H 0) H 0) H CD H <D
m O tP 3 tJ> g. O' 3 O' s- CP-H tJi-M ΟΉ O'-Η μ 0) g 0) g ® E <Ug
£ tn μ μ tn Μ M W Μ Μ « Μ M
>,0 0) >,0 0) >ί O 0) >i O 0)
JIM Η μ] Μ Μ J Ή Η Μ <M H
«
I I
. s >—» -Η -—- Ή --—·
0) C £ Π3 Μ Ό M
m — 5 <0 ΙΦ Ό I, ® -Hr-H X <N X 4) X '-ΡΧί " ~
Jj m IT) 0) Od) rO(T)4J COn34J IT)
-Η X CO4J0) 1-4)0) H
O^rgl I 0) H 0) H g ° .μ -Η I G IC I O >i IO>i g .tnei i tf ft oft s
π. s- m CM μ ω M IOHO inr-iO
g1 μ fri CO 3 O' Φ - >1 M ->,M
£ £ C X! X ^ l-^CU
2 ·% h 4) 4) CO 4) O 1-4)0
OMW W WM W W
Q 1^1^"'" 9 cj u JJ- cj
II III CM — CM CM
CJ CJ X to K W X
/ \ CM CM CJ CJ CJ
S S CO 2 CO I I I
to CJ S CJ 2 CO O CO
Pi 12— o 2—CJ I I I
CN (N Od CN CN
t—» Η-» *π-» *T ►Τ' •-i—» t->-* »-*H »« cj ο α o o
CM CM CM CM CM
u O CJ u u
I II I I
m co cn m cn se x ro ar 2
O O U CJ CJ
CM CM CM CM
"-pr* pur pr* ςτ* pr* tn m co ro o ro
4-> cm ~ ρρ pp E E
M Pi CJ CJ CJ CJ O
O
m __________________________________________._______________ n co m ro ro
_ -L æ x x x X
H 05 o CJ CJ CJ o H --------------------------:-----r--------------- Φ 'm )4 CO cr> ° H cm
Eh W β fl· ^ co 1/1 10 DK 174703 B1 77 o
<N
rc H I I ' 1 1 7\ ni y cn I i ί I 6
rH -U Ml M 1 Ml M
nje d)rl <DrH Φ -H MO I
+)<D > nj >3 > 3 Φ OH I >i
c c/3 -p >-H+J H +> H +J H
5>itn 3 w 3 w 303 +» 3 Λί O Μ Φ CO >t Λ >i & >< nj S Λ ιμΧΛ μ μ μ -4-» <u φ ζΐ 3 λ; S.^ 03 4-3 -O' <οφ φ φ ω >ι ® *d tl jj i—I 'φ ri φ ΗΦ »—Id) Η Φ S Μ 03 3 Φ 3 σ' 3 O' 3fcn 3 U Φ
>1 0'S D'-Η D'-Η D'-Η 3 Oi.O rH
Γ7 © g © g Φ g Φ6 Φ φήγ-η {3 «MM wmm wmm ο) η μ h py!'? >1 Φ Ο >·, Ο Φ >ι Ο Φ >ι Ο Φ 3 Φ J Η Ή hl Ή Η ι3 Ή Η 31 Ή rH Ο β ιΗί>03 I — i ·— 1 -Η Μ -Η Η
© Ό Φ Ό Φ I
ω— ι χ! I X! 3 HH „ to +> +> to +> +J σ\ °°· ,Η (D £ ri Π3 φ Η <d Φ & η 3-0 2 Η +> Η Η+>Η Η I- -Η Μ ntd'rSoi Φ >1 Φ >1 ·"· Ή Ο 0 £ I Φ ft I ο ο, I Φ g 1¾ .mg S nj O 3 0 3 S o n. >, © 53 lDHM «HH 00 O 2 ^ H 3 g^D' rH >, ft H >ift W3 +J ^ O |d b5c rHÆO ΗΛΟ Ή Φ HH χ g .3 +J03 +>03 Ό Χ3Φ OS-ι H-H W-H <C k> -3 -----------------—_<> J---------p.^ ·- D ό ό W“ “ s'
U r^>S I^S 2P
04 I I || >3 j i
K kJ k > kJ ΓΟ . u 1 J
tn o 2 2 z r /
« O I I i — !Z I
04 CN CN 04 CN 04 >τ· hj Cn ίΠ ΪΠ 03 S o α υ o o 04 CN 04 04 04 04 κ x tc 3: κ k 0 o u u u o
1 I I i I I
cq m m' m cn cn
^ K « K W tc E
w o O U O U U
04 04 04 CN ^ "> pr* ps (pr* p pi p° • trj cn cn cn cn rn m
+J Ol E E E E E E
3-1 E U U U U O U
O
+4 --------------------------------------------------- m m m m rq m
-t x X S X S X
H (¾ u U U o U CJ
Γ—I ---------------— T. I ----— —I— — — — -----— — — - 0) o cn * frf Λί M <v^ ^ ^ ^ ^ 00
En W3m 10 10 10 10 1/1 DK 174703 B1 78 -PH .
h o i 1 P x cj
UI <m X
i S i ?—I M Ml
I ρ M O tf) H
Q) +J tf) Ή > P
g H Jl Η Η 4-> M °p t>i Η -P P 01 O CM rtf g Λ >i
<u M -P ® M
,H v DI -P ·> X
(tf 0) (1) >1» <D
+3 Η Ό M <D H tf) DI PC Λί A 3 Cri
p> tf) C C^H
M fl) C 0) Φ S
X D) t n ΗΌ DIMM
>i-H Ρ tf) >i O tf)
C H 0 6 P M H
o) i 'd —
D) -— -PC IH
-HH OitfC — ^ H o — H O CM -P > OO 00 Ί1 >1 C Os
UHT! CM tf) I VDrH H ftK) H
o mt) oh x P-C g 4J-H IPO IS I Μ -P -¾
» to g i—I C X CU tf) X
asitn r->iP h ^ o i g M Di hjCjC '-o 'S-dim cn x c (N-p-P η η g)
g -H W φ H -C
c> m "-g Q P
0 I h_______ u o
°cm O
E jjT« φ ζ> 9 8tv
'cn CJ CJ »I
EC m m O
o o u
CM CM CM X CM
X x x X
α o α V
III
cn m ro π k— ►*-· )—* *—> w_« »-1-* *·*-*
^ CJ CJ CJ CJ
CM CM CM . CM
g;° ςχ8 gs g'___ •P M „CO ro jn jo ti X CC *-h —· o O CJ CJ o ___ _____________________________ co CO CO ro
Η X X X X
H « CJ CJ CJ CJ
1—) - — - - — - ™ — — — — — — — — — — — — - — — —. —— — — tf) Λ U)
p X Μ cn o H CM
(H W C lo >x> ^ <ø DK 174703 B1 79 IR1) 1660, 1680, 1700 cm"1.
NMR1) (90 MHz, CDC13): 2,28 (3H, s) 2,35 (6H, s) 3,64 (3H, s) 5 4,67 (2H, d, J = 7 Hz) 5.12 (IH,' s) 6,06 (IH, bredt, s) 6,15 (IH, d, t, Ja = 7H, Jb = 16 Hz) 6,50 (IH, d, J = 16 Hz) 10 7,03 (2H, d, J = 8 Hz) 7.30 (2H, d, J = 8 Hz) 7.32 (IH, t, J = 8 Hz) 7,63 (IH, dt, Ja = 2 Hz, Jb = 9 Hz) 7,97 (IH, d, t, Ja = 2 Hz, Jb = 8 Hz) 15 8,12 (IH, t, J = 2 Hz) NMR2 (90 MHz, CDC13) 1,45 - 2,10 (6H, m) 2.30 (6H, t) 3,40 - 4,00 (2H, m) 3,56 (3H, s) 20 4,63 (2H, d, J = 6 Hz) 5,10 (IH, s) 5.37 (IH, t, J = 3 Hz) 6,17 (IH, d, t, Ja = 6 Hz, Jb = 16 Hz) 6,45 (IH, d, J = 16Hz) 25 6,65 - 7,20 (4H, m) 7.30 (IH, t, J = 8 Hz) 7,62 (IH, d, t, Ja = 2 Hz, Jb = 7 Hz) 7,95 (IH, d, t, Ja = 2 Hz, Jb = 7 Hz) 8.13 (IH, t, J = 2 Hz) 30 NMR3 (90 MHz, CDCl3) 2,30 (3H, s) 2.32 (3H, s) 3.38 (3H, s) 3,53 (3H, s) 4,65 (2H, d, J = 7 Hz) DK 174703 B1 80 5,10 (IH, s) 5,13 (2H, s) 6,20 (IH, dt, Ja = 6 Hz, Jb = 16 Hz) 6,47 (IH, s) 5 6,87 (IH, d, J = 16 Hz) 6,87 - 7,48 (5H, m) 7,62 (IH, dt, Ja = 2 Hz, Jb = 7 Hz) 7.93 (IH, dt, Ja = 2 Hz, Jb = 7 Hz) 8,12 (IH, t, J = 2 Hz) 10 NMR4) (90 MHz, CDC13) 1,50 - 1,95 (6H, m) 1,97 (3H, s) 2.32 (6H, s) 3,34 - 3,90 (IH, m) 3.53 (3H, s) 15 4,65 (2H, d, J = 7 Hz) 5.03 (IH, s) 5.33 (IH, t, J = 3 Hz) 5,70 (IH, t, J = 7 Hz) 5,95 (IH, bredt, s) 20 6,97 (2H, d, J = 9 Hz) 7,23 (2H, d, J = 9 Hz) 7,28 (IH, t, J « 7 Hz) 7,58 (IH, d, t, Ja = 2 Hz, Jb = 7 Hz) 7.93 (IH, dt, Ja = 2 Hz, Jb = 7 Hz) 25 8,08 (IH, t, J = 2 Hz) NMR5) (90 MHz, CDCl3): 1,30 - 2,0 (6H, m) 2.32 (6H, s) 3.53 (3H, s) 3.3 - 3,95 (2H, m) 30 4,79 (2H, s) 5,07 (IH, s) 5.33 (IH, t, J = 3 Hz) 6,02 (IH, S) 6.93 (2H, d, J = 10 Hz) 35 7,28 (2H, d, J = 10 Hz) DK 174703 B1 81 7,27 (IH, t, J = 8 Hz) 7,66 (IH, d, J = 8Hz) 7.93 (IH, d, J = 8 Hz) 8,10 (IH, s) 5 NMR6) (90 MHz, CDC13): 1,40 - 2,10 (6H, m) 2.32 (6H, s) 3.43 (3H, s) 3.20 - 3,85 (2H, m) 4.43 (2H, d, J = 7 Hz) 10 4,95 (IH, s) 5.23 (IH, t, J = 3 Hz) 5,40 - 5,80 (IH, m) 5.93 - 6,53 {3H, m) 6.60 (IH, s) 15 6,87 (2H, d, J = 10 Hz) 7.20 (2H, d, J = 10 Hz) 7.23 (IH, t, J = 8 Hz) 7,53 (IH, d, t, Ja = 2 Hz, Jb = 8 Hz) 7,88 (IH, d, t, Ja = 2 Hz, Jb = 8 Hz).
20 NMR7) (60 MHz, CDC13): 1,40 - 2,0 (6H, m) 2,30 (3H, s) 2.33 (3H, s) 3.20 - 3,90 (2H, m) 3.60 (3H, s) 25 4,63 (2H, d, J = 6 Hz) 5,37 (IH, t, J = 3 Hz) 5.80 (IH, s) 6,03 (IH, d, t, Ja = 6 Hz, Jb = 16 Hz) 6.80 (IH, s) 30 6,38 (IH, d, J = 16 Hz) 6,90 (2H, d, J = 9 Hz) 7.20 (2H, d, J = 9 Hz) 6,75 - 7,80 (4H, m) DK 174703 B1 82 NMR8) (90 MHz, CDC13): 1,43 - 2,15 (6H, m) 2,30 (6H, s) 3,38 (3H, s) 3,20 - 3,80 (2H, m) 5 4,47 (2H, dd, Ja = 3 Hz, Jb = 7 Hz) 5,23 (IH, t, J = 3 Hz) 5,43 (IH, s) 6,83 (IH, bredt, s) 5,94 (IH, dr, Ja = 6 Hz, Jb = 16 Hz) 10 6,23 (IH, d, J = 16 Hz) 6,87 (2H, d, J = 9 Hz) 7,13 (2H, d, J = 9 Hz) 6.75 - 7,60 (4H, in) .
NMR9) (90 MHz, CDC13): 1,5 - 2,1 (6H, m) 15 2,28 (3H, s) 3,53 (3H, s) 3.76 (3H, s) 3,4 - 4,1 (IH, m) 4,57 (2H, d, J = 6 Hz) 20 5,28 ]IH, t, J = 3 Hz) 5,99 (IH, dt, Ja = 6 Hz, J = 16 Hz) 6,07 (IH, s) 6.36 (IH, d, J = 16 Hz) 6,73 (IH, d, J = 7 Hz) 25 6,78 (IH, s) 6,93 (IH, d, J = 7 Hz) 7,18 (IH, t, J = 7 Hz) 7,50 (IH, dt, Ja = 2 Hz, Jb = 7 Hz) 7,83 (IH, dt, Ja = 2 Hz, Jb = 7 Hz) 30 7,99 (IH, t, J = 2 Hz) NMR10) (6 MHz, CDC13): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz) 2.37 (3H, s) 3,66 (3H, s) 3,79 (2H, q, J = 7 Hz) 35 4,70 (2H, d, J = 6 Hz) DK 174703 B1 83 5,16 (IH, s) 5.30 (2H, s) 5,91 (IH bredt, s) 6,10 (IH, dt, Ja = 6 Hz, Jb = 16 Hz) 5 6,40 (IH, d, J = 16 Hz) 7,00 - 7,47 (4H, m) 7,64 (IH, dt, Ja = 2 Hz, Jb = 7Hz) 7.97 (IH, dt, Ja = 2 Hz, Jb = 7 Hz) 8.14 (IH, t, J = 2 Hz) 10 NMR11^ (90 MHz, CDC13): 1,40 - 2,10 (6H, m) 2,26 (6H, ra) 3,53 (3H, s) 3.40 - 4,0 (2H, m) 4.58 (2H, d, J = 6 Hz) 15 5,03 (IH, s) 5.30 (IH, t, J = 3 Hz) 5.97 (IH, dt, Ja = 6Hz, Jb = 16 Hz) 6.30 (IH, bredt, s) 6,37 (IH, d, J = 16 Hz) 20 6,88 (2H, d, J = 9 Hz) 7.14 (2H, d, J = 9 Hz) 7,20 (IH, t, J = 6 Hz) 7,50 (IH, dt, Ja = 2 Hz, Jb = 6 Hz) 7,82 (IH, dt, Ja = 2 Hz, Jb = 6 Hz) 25 8,00 (IH, t, J = 2 Hz).
NMR12) (90 MHz, CDC13): 1,5 - 2,1 (6H, m) 2,33 (6H, s) 2,48 (2H, q, J = 6 Hz) 3.58 (3H, s) 30 3,5 - 4,0 (2H, m) 4.15 (2H, t, J = 6 Hz) 5,09 (IH, s) 5.40 (IH, m) 5,93 (IH, d, t, J = 15 Hz, 6 Hz) 35 6,30 (IH, s) DK 174703 B1 84 6,32 (IH, d, J = 15 Hz) 6,96 (2H, d, J = 9 Hz) 7.19 (2H, d, J = 9 Hz) 7.1 - 7,3 (IH, m) 5 7,5 - 7,7 (IH, d, m, J = 6 Hz) 7,8 - 8,0 (IH, d, m, J = 6 Hz) 8.10 (IH, m) NMR13) (90 MHz, CDC13): 2,36 (3H, s) 2,40 (3H, s) 10 3,25 (2H, d, J = 6 Hz) 3.63 (6H, s) 3,6 - 3,9 (2H) 5.10 (IH, s) 6.20 (IH, dt, J = 16 Hz, 6 Hz) 15 6,53 (IH, d, J = 16 Hz) 7.1 - 8,3 (10H, m) NMR14) (90 MHz, CDC13): 2,36 (9H, s) 2.75 (2H, t, J = 6 Hz) 3,53 (2H, s) 20 3,62 (3H, s) 4,16 (2H, t, J = 6 Hz) 5.11 (IH, s) 5.75 (IH, bs) 7.20 - 8,20 (9H, m) 25 NMR15) (90 MHz, CDC13): 2,33 (6H, s) 2.93 (2H, tr J = 6 Hz) 3,48 (2H, s) 3.63 (3H, s) 4,30 (2H, t, J = 6 Hz) 30 5,11 (IH, s) 6,22 (IH, s) 7.20 - 7,50 (6H, m) 7,66 (IH, dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz) 7.93 (IH, bd, J = 8 Hz) 35 8,12 (IH, t, J = 2 Hz) DK 174703 B1 85 NMR16) (90 MHz, CDC13): 2,35 (6H, s) 3,60 (3H, s) 3,76 {2H, t, J = 5 Hz) 4.17 - 4,33 (2H, m) 5 4,36 (2H, s) 5,11 (IH, s) 5,80 (IH, bs) 7,20 - 8,20 (9H, m) NMR17) (90 MHz, CDC13): 2,20 (3H, s) 10 2,27 (3H, s) 2,30 (3H, s) 2,62 (2H, t, J = 6 Hz) 3,51 (3H, s) 4.18 (2H, m) 15 5,72 (IH, s) 5,82 (IH, bs) 6.18 (IH, dt, J = 6 Hz, J = 16 Hz) 6,43 (IH, d, J = 16 Hz) 7,10 - 7,55 (8H, ra) 20 7,62 (IH, d, J = 7,5 Hz) NMR1S) (90 MHz, CDC13): 2,37 (6H, s) 3,64 (3H, s) 4,87 (2H, s) 5,13 (IH, s) 25 6,20 (IH, brs) 6,94 (IH, dd, J = 4,5 Hz, J = 4 Hz) 7,1 - 7,4 (3H, m) 7,67 (IH, d-m, J = 8 Hz) 7,97 (IH, d-m, J = 8 Hz) 30 8,10 (IH, t, J = 2 Hz) NMR19) (90 MHz, CDC13): 1,17 (3H, t, J = 7 Hz) 1,47 (3H, d, J = 5,5 Hz) 2.34 (6H, s) 3.35 - 3,95 (2H, m) DK 174703 B1 86 3/60 (3H, s) 4,65 (2H, d, J = 6 Hz) 5,10 (IH, s) 5,35 (IH, q, J = 5,5 Hz) 5 6,05 (IH, dt, J = 6 Hz, 15,5 Hz) 6,46 (IH, d, J = 15,5 Hz) 6,89 (2H, d, J = 9 Hz) 7,18 - 8,09 (6H, m) EKSEMPEL 63 10 Ved anvendelse af egnede udgangsmaterialer ved en metode svarende til den i eksempel 3 beskevne fremstilledes forbindelser ifølge eksempel 1 og 7 - 62.
EKSEMPEL 64
Ved anvenselse af egnede udgangsmateriaer ved en metode 15 svarende til den i eksempel 5 beskrevne fremstilledes forbindelser ifølge eksempel 1 og 7 - 15 samt 17 - 62.
EKSEMPEL 65 0,5 g methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2(E)-propenyl-1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat blev 20 opløst i 5 ml pyridin, hvorpå der til opløsningen blev sat 0,5 ml eddikesyreanhydrid under iskøling. Reaktionsblandingen fik lov at stå natten over, hvorpå den blev udhældt i isvand og ekstraheret med ether. Etherlaget blev vasket med fortyndet saltsyre, 10%'s vandig natriumbicarbonatopløs-25 ning og vand i nævnte rækkefølge, hvorpå der blev tørret med vandfrit natriumsulfat. Etherekstrakten blev koncentreret, og den således opnåede rest blev renset ved silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddels methanol: chloroform = 1:100) til opnåelse af 0,4 g methyl-3-(4-acetyloxyphenyl)-30 2 (E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- pyridin-3,5-dicarboxylat i form af lysegule krystaller med ubestemt form.
DK 174703 B1 87 NMR: 2,28 (3H, s) 2,35 (6H, s) 3,64 (3H, s) 4,67 (2H, d, J s 7 Hz) 5 5,12 (IH, s) 6,06 (IH, bredt s) 6,15 (IH, d, t, Ja = 7 Hz, Jb = 16 Hz) 6,50 {IH, d, J = 16 Hz) 7,03 (2H, d, J = 8 Hz) 10 7,30 (2H, d, J = 8 Hz) 7,32 (IH, t, J = 8 Hz) 7,63 (IH, dt, Ja = 2 Hz, Jb = 8 Hz) 7,97 (IH, d, t, Ja = 2 Hz, Jb = 8 Hz) 8,12 (IH, t, J = 2H) 15 EKSEMPEL 66 50 g 4-(1-ethoxyethoxy) cinnamylmethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-carboxylat blev opløst i 600 ml tetrahydrofuran, opløsningen blev afkølet til 5 °C, hvorpå 170 ml 0,5 N saltsyre blev tilsat på én gang. Efter 20 1 times forløb blev temperaturen af reaktionsblandingen holdt ved 10 - 15 °C, og reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer. Natriumchlorid blev sat til reaktionsblandingen, og det vandige lag blev fjernet, 5%'s vandig natriumhydrogen- carbonatopløsning blev tilsat for at indstille pH til 7,0 - 25 7,5. Det vandige lag blev fjernet ved adskillelse, hvorpå det organiske lag blev vasket med vand, en mættet vandig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge og tørret med vandfri magnesiumsulfat. Det tørrede organiske lag blev koncentreret ved 20 - 25 °C, den således opnåede rest blev omkrystalliseret fra chloroform til opnåelse af 20 g (4-hydroxyphenyl) -2- (E) -propenylmethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
Smeltepunkt: 145,8 - 149,4°C.
IR: 1670 cm ^.
DK 174703 B1 88 I ovennævnte eksempel 66 blev omkrystalliseringen udført ved anvendelse af ether i stedet for chloroform, hvorved der opnåedes (4-hydroxyphenyl)-2(E)-propenylmethyl-2,6-di-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-5 lat med et smeltepunkt på 163 - 164°C.
IR: 1660 cnf1, 1680 cm”1.
EKSEMPEL 67 3.0 g 3-nitrobenzaldehyd, 2,3 g methyl-3-aminocrotonat og 5 g methyl-4(E)-cinnamyloxyacetoacetat blev suspenderet i 15 ml isopropanol, og suspensionen blev kogt under tilbagesvaling i 10 timer. Efter endt reaktion blev opløsningsmidlet fjernet ved afdampning under reduceret tryk, og den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: ether:n-hexan = 1:3 til 1:2).
Omkrystallisation fra ether til opnåelse af 4,0 g 3,5-dimeth-yl-2-cinnamyloxy-6-methyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-dicarboxy-lat i form af et lysegult, pulverformigt stof. Smeltepunkt: 121 - 122°C.
Ved en lignende måde som den i eksempel 67 beskrevne og ved anvendelse af egnede udgangsmaterialer fremstilledes forbindelser ifølge eksempel 42 til 44.
EKSEMPEL 68 5.1 g 2-iodmethyl-methy1-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat og 3,8 g 4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin blev opløst i 10 ml toluen, og opløsningen blev kogt under tilbagesvaling i 6 timer. Efter henstand af reaktionsblandingen til afkøling til stuetemperature blev udfældede krystaller fjernet ved filtrering, filtratet blev koncentreret, og den således opnåede rest blev opløst i chloroform. Chloroformlaget blev vasket med en mættet, vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i nævnte rækkefølge og derpå tørret med vandfri natriumsulfat. Dernæst blev den tørrede chloroformekstrakt koncen- DK 174703 B1 89 treret ved fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning, og den således opnåede rest blev renset ved hjælp af sili-cagel-søjlekromatografi (elueringsmiddel: chloroform: methanol = 300:1) og omkrystalliseret fra ethylacetat/di-5 isopropylether til opnåelse af 3,6 g methyl-2-(4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat i form af et lysegult, pulverformigt stof. Smeltepunkt: 115 - 116°C.
Ved en lignende metode som den i eksempel 68 beskrevne 10 og ved anvendelse af egnede udgangsmaterialer fremstilledes forbindelser ifølge eksempel 47 - 59.
EKSEMPEL 69 10,2 g methyl-2-piperazinylethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat og 4,5 g 3-15 phenylpropargylbromid i 100 ml acetonitril blev omrørt ved 30°C i 5 timer under opvarmning. Efter afslutning af reaktionen blev chloroform sat til reaktionsblandingen, og blandingen blev vasket med en mættet, vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og vand i nævnte rækkefølge og 20 tørret med vandfrit natriumsulfat. Den tørrede chloroformekstrakt blev koncentreret ved fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning, den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagel-søjlekromatografi (eluerlng: di- chlormethan/methanol:dichlormethan = 1:100). Det således 25 rensede produkt blev derpå overført i et hydrochlorid ved tilsætning af saltsyre/dioxan og omkrystalliseret fra ethylacetat/methanol/vand til opnåelse af 1,2 g methyl-2-[4-(3-phenyl-2-propynyl)-l-piperazinyl]ethyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat i 30 form af lysegule, nålelignende krystaller. Smeltepunkt: 217 - 220°C.
Ved en metode svarende til den i eksempel 69 beskrevne og ved anvendelse af et egnet udgangsmateriale fremstilledes en forbindelse ifølge eksempel 58.
DK 174703 B1 90 EKSEMPEL 70 2,3 g [ 2 (E )-acetoacetoxyinethylvinyl]-benzen og 1,5 g 3-nitrobenzaldehyd blev tilsat i 20 ml isopropanol, hvorpå denne blanding blev kogt under tilbagesvaling 5 ved opvarmning i 4 timer. Reaktionsblandingen blev kon centreret til opnåelse af kanel-2-(3-nitrobenzyliden)ace-toacetat. Dernæst blev 20 ml isopropanol og 1,2 g methyl- 3-aminocrotonat tilsat, og den således opnåede blanding blev kogt under tilbagesvaling ved opvarmning i 4 timer.
10 Reaktionsblandingen blev koncentreret, og den således opnåede rest blev renset ved hjælp af silicagelsøjle-chromatografi (elueringsmiddel: chloroform), derpå omkrystalliseret fra tetrahydrofuran/n-hexan til opnåelse af 0,7 g methyl-3-phenyl-2(E)-propenyl -1,4-dihydro-2,6-15 dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat som et gult pulver. Smeltepunkt: 120,5 - 121,5 °C.
Ved en metode svarende til den i eksempel 70 beskrevne og ved anvendelse af et egnet udgangsmateriale fremstilledes forbindelserne ifølge eksempel 7 og 66.
DK 174703 B1 91
Farmakologiske forsøg
Resultaterne af de farmakologiske forsøg på dihydropyri-din-derivater ifølge opfindelsen fremgår af det følgende.
Prøveforbindelserne anvendt i forsøgene er som følger: 5 Prøveforbindelse nr.
1. Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl~4-(3-nitrophenyl)-pyridin- 3.5- dicarboxylat 2. Methyl-3-phenyl-2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6- 10 dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarb- oxylat 3. Methyl-5-(4-hydroxyphenyl)-2(E), 4(E)-pentadi-enyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-carboxylat 15 4. Me thyl-3-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2(E)-pro penyl-1,4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylat 5. Methyl-3-pheny1-2-propenyl-1,4-dihydro-2,6-di- methy1-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat 20 6. Methyl-3-phenylpropyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat [Referenceforbindelse: Japansk patentansøgning nr. 56-36455 (1981) (fremlagt)] 7. Methyl-3-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-2(E)-pro- 25 penyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- pyridin-3,5-dicarboxylat 8. Methyl-3-(4-methoxyphenyl)-2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin- 3.5- dihydrocarboxylat 30 9. Methyl-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-2(E)- propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl )pyridin-3,5-dicarboxylat 10. Methyl-3-furyl-2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarb-35 oxylat DK 174703 B1 92
Prøveforbindelse nr.
11. Methyl-3-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-2(E)-prop- enyl-1,4-dihydro~2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylat 5 12. Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propenyl-l,4-di- hydro-2,6-dimethy1-4-{3-nitrophenyl)pyridin- 3.5- dicarboxylat 13. Methyl-3-(2-hydroxyphenyl)-2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin- 10 3,5-dicarboxylat 14. Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dicarboxylat 15. Methyl-4-(4-methylthiopheny1)- 3(E)-butenyl-1,4- 15 dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)pyridin- 3.5- dicarboxylat 16. Methyl-3-(4-acetyloxyphenyl)-2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(3-nitrophenyl)pyridin- 3.5- dicarboxylat 20 17. Methyl-2-[4-(4-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro- pyridyl]ethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitropheny1)pyridin-3,5-dicarboxylat 18. Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2(E)-propenyl-1/4-dihydro-2,6-dimethyl-4-phenylpyridin-3,5-dicarb- 25 oxylat 19. Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(2-methylphenyl)pyridin- 3.5- dicarboxylat 20. Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2(E)-propenyl-1,4- 30 dihydro-2,6-dimethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)- pyridin-3,5-dicarboxylat 21. Diraethyl-l,4-dihydro~2-[3-(4-hydroxyphenyl)-2(E)-propenyloxymethyl]-6-methyl-4-(3-nitropheny 1)pyridin-3,5-dicarboxylat 35 22. Methyl-3-(2-thienyl)-2-propynyl-l,4-dihydro-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat 23. Methyl-2-[4-(3-phenyl-2-propynyl)-1-piperazinyl]-ethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-40 pyridin-3,5-dicarboxylat DK 174703 B1 93
Prøveforbindelse nr.
24. Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2(E)-propenyl-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(2, 4-dichlorphenyl)py-ridin-3,5-dicarboxylat 5 25. Methyl-3(3-hydroxyphenyl)-2(E)propenyl-1,4-di- hydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin- 3,5-dicarboxylat 26. Methyl-2(N-methyl-N-benzylamino)ethyl-1,4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-10 3,5-dicarboxylat [Referenceforbindelse kendt som "Nicardipin"].
Farmakologisk prøve nr. 1
Vasodilatative virkninger af dihydropyridin-derivaterne ifølge opfindelsen blev bestemt ved måling af det systo-15 liske blodtryk for prøvedyr før og efter administreringen af prøveforbindelsen.
Systoliske blodtryk og puls for SHR-rotter (spontant hypertensive rotter) blev bestemt ved en såkaldt "halemanchet-metode". Prøvedyrene blev anbragt i et termostatkammer 20 (type FR-12RS, fremstillet af Isuzu & Co.) og opvarmet ved 40°C i 15 minutter for at vasodilatatere halearterien, det systoliske blodtryk blev målt med et elektro-sphygmo-manometer (type: PE-300, fremstillet af Narco-Biosystems,
Inc.) og optegnet med en skriver (type: RECTI-HORITZ 8s, 25 fremstillet af San-Ei Instirument & Co.). Forsøgene blev udført under non-anæstetiserede og semi-indespærrede betingelser. Prøveforbindelsen blev oralt administreret ved anvendelse af en sonde til oral administrering. Prøveforbindelsen blev suspenderet i en 0,15%'s vandig 30 opløsning af gummi-arabicum, hvorved man fik en mængde af prøveforbindelsen på 2,5 ml/kg. Prøvedyret blev ikke fastet, og det systoliske blodtryk blev i mmHg målt før administreringen (i det følgende benævnt "PRE") og efter administreringen (8, 24, 30, 48, 54 og 72 timer efter ad-35 ministreringen) af prøveforbindelsen. Data for systolisk DK 174703 B1 94 blodtryk målt før administreringen er vist som den absolutte værdi i mmHg, og data målt efter administreringen er vist som forskellen fra de absolutte værdier. Resultaterne fremgår af tabel II i det følgende.
5 TABEL II
Prøvefor- Dosis _Blodtryk (mmHg)_ bindelse (mg/kg) Efter administrering (timer) nr. p.o. PRE 8__24__ 30 48 54 72 1 30 195,0 - -41,0 -52,0 -26,5 -19,8 -12,5 2 30 187,4 - -38,6 -21,2 -21,0 -19,2 3 30 180,8 - -31,0 -30,8 -15,6 -12,6 10 4 30 184,4 - -18,0 -25,8 -19,8 -14,6 5 30 180,8 - -75,4 -66,8 -20,8 -10,6 - 9,6 6 30 185,0 -20,3 + 1,8 -
Som det ses af de i tabel IX angivne data, kan de vasodila-tative virkninger af dihydropyridin-derivaterne ifølge opfindelsen forlænges i en vis periode sammenlignet med reference-15 forbindelsen (nr. 6).
Farmakologiske forsøg
Calmodulin (calcium-afhængig modulatorprotein)-inhiberende aktivitet for hver prøveforbindelse blev bestemt ved bedømmelse af forskellen mellem IC,--. (50%’s inhibitorisk koncentra-20 tion) af calmodulin-inhibitorisk aktivitet for prøveforbindelsen målt i nærværelse af calmodulin sammen med calmodulin-' afhængig cyclisk AMP phosphodiesterase og en anden IC^q for calmodulin-afhængig cyclisk AMP phosphodiesterase-inhibitorisk aktivitet for samme forbindelse målt uden tilstedeværelse af 25 calmodulin. Med andre ord blev den calmodulin-specifikke in-hibitoriske aktivitet for hver af prøveforbindelserne bestemt i tilfælde, hvor prøveforbindelsen udviser højere inhibitorisk aktivitet mod calmodulin-afhængig cyclisk AMP phosphodiesterase i nærværelse af calmodulin , højere end anden 30 inhibitorisk aktivitet mod calmodulin-afhængig cyclisk AMP phos- DK 174703 B1 95 phodiesterase alene.
(1) Reagenser_anvendt_i_forsøget (a) Calmodulin:
Et calmodulin-produkt fremstillet af Amano & Co., 5 som blev isoleret fra oksehjernen og renset, så det kan betragtes som et enkelt stof med hensyn til SDS-page (polyacrylamidgel-electrophorese) metoden.
(b) Calmodulln-afhaengig cyclisk AMP phosphodiesterase 10 (EC 3.3.4.17):
Et enzymstof isoleret fra oksehjertet og renset delvist ved en metode, der er en modificeret udførelse af den metode, der er omhandlet i H.C. Ho, T.S. Teo, et al.: "Biochim. Biophys. Acta", 429, 15 461 (1976).
(c) 51-nucleotidase (EC 3.1.3.5) :
Stof af kvalitet IV (isoleret fra Crotalus ada-manteus venom) fremstillet af Sigma & Co.
(d) Andre: 20 Resten af reagenserne anvendt i forsøget var rea genser af kemisk kvalitet fremstillet af Wako Pure-Chemical Industries, Ltd.
(2) Prøvemetode
Calmodulin inhibitorisk aktivitet for hver af prøvefor-25 bindeiserne blev målt ved en metode, dér er en modifi ceret 'version af metoden af T.S. Teo og T.H. Wang: "J. Bio. Chem.", 24_8, 588 (1973).
(a) Cyclisk AMP phosphodiesterase:
En enhed deraf hydroliserer 1,0 mikromol 31:51 — 30 cyclisk AMP til 5' AMP pr. minut ved pH 7,5 og DK 174703 B1 96 30°C i nærværelse af en mætningsmængde af calmodulin.
(b) Calmodulin:
En enhed deraf stimulerer 0,015 aktiveret enhed 5 cyclisk AMP phosphodiesterase til 50% af den maksimale aktivitet af enzymet.
(c) 51-nucleotidase:
En enhed deraf hydrolyserer 1,0 mlcromol uorganisk phosphor fra adnozin-5'-monophospat pr. minut ved 10 pH 9,0 ved 37°C.
(3) Reaktioner_i_forsøget (a) Calmodulincyclisk AMP phosphodiesterase-inhibe-rende aktivitet: 40 mM imidazol, 20 mM MgCl2, 20 mM CaCl2, 0,008 15 enhed cyclisk AMP phosphodiesterase, 1,0 enhed calmodulin, 0,2 enhed 5'-nucleotidase og 1,0 ml 10 mM tris-(hydroxymethyl)-aminomethan/HCl-puf-feropløsning (pH 7,0) indeholdende 0,5 mM cyclisk AMP blev sammenblandet og omsat ved 30°C i 30 20 minutter. Hver af prøveforbindelserne blev opløst i methanol eller N,N-dimethylformamid, forudsat at mængden af opløsningsmidlet ikke overskred 2% af den totale blandingsmængde. Efter fuldendt omsætning blev reaktionsblandingen iskølet, og 25 der blev tilsat 0,5 ml af følgende vandige opløs ninger, 16,5%’s trichloreddikesyre, 1%'s thio-urinstof og 3%'s aramoniumferrosulfat til reaktionsblandingen. Endvidere blev 0,15 ml 4,4%'s ammoniummolybdatopløsning sat til blandingen, og 30 hele blandingen blev omrørt og centrifugeret ved 3.000 omdr./min. i 10 minutter. Derpå fik den centrifugerede blanding lov at stå ved stuetempe- DK 174703 B1 97 ratur i 20 minutter. ODggo nm (brYåningsindeks ved 660 nm) blev målt.
(b) Cyclisk AMP phosphodiestera-inhibitorisk aktivitet: 5 Reaktionen blev udført ved en metode, der ligner den under (a) i det foregående beskrevne, med den undtagelse, at 1 mM EGTA [ethylenglycol-bis-(β-aminoethylether)-Ν,Ν-tetraeddikesyre] blev anvendt i stedet for 20 mM CaCl2. Reaktionen 10 blev vtdført i 3 timer. Resultaterne fremgår af tabel III i det følgende.
TABEL III
Prøvefor- Calmodulin cyclisk Cyclisk AMP phos- bindelse AMP phosphodieste- phodiesterase nr. rase ICc;n (ug/ml) IC^n (ug/ml)_ 1 4,1 60 15 2 2,5 100 3 0,85 100 7 5,2 86 8 2,7 100 9 5,3 36 20 10 1,55 100 11 5,3 100 12 0,78 13 13 1,65 12,5 14 6,25 100 25 15 0.062 0,23 16 3,0 50 17 5,5 100 18 6,8 32 19 5,8 58 30 20 3,2 30 21 6 100 22 1,1 100 23 8,0 100 24 2,45 15 35 25 0,92 24,6 26 6,25 13
Som det kan ses fra tabel III, har dihydropyridin-deriva-terne ifølge opfindelsen specifik inhibitorisk aktivitet over for calmodulin sammenlignet med virkningen af den 40 kendte forbindelse (nr. 26).

Claims (44)

1. Dihydropyridin-derivat med den almene formel: O R3 O Δ " I "S RO-C nAv oor 1Ϊ r1^n^\r2 H 5 (i) hvori R1 og R4 hver især er en lavere-alkylgruppe, R2 er en lavere-alkylgruppe eller en gruppe med formlen -CH2-A-R6 [hvori A er en umættet carbonhydridgruppe med 2-10 6 carbonatomer og med lige eller forgrenet kæde, som kan indeholde et oxygenatom eller en gruppe med formlen -N-R7 T (hvori R7 er en lavere-alkylgruppe) , og R6 er en phe-15 nylgruppe, som kan være substitueret med en hydroxylgrup-pe] , R3 er en phenylgruppe, som kan have 1 eller 2 sub-stituenter valgt blandt nitro, lavere-alkyl, som kan indeholde 1 til 3 halogenatomer, lavere-alkoxy eller halogen, og Rser lavere-alkyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl-20 lavere-alkyl, der som substituent kan bære en phenylgrup-pe, som kan have halogenatomer eller lavere-alkylgrupper som substituenter i phenylringen, eller en gruppe med formlen -CH2-A’-R8 [hvori A' er umættet carbonhydrid med 2-6 carbonatomer med lige eller forgrenet kæde, som even-25 tuelt kan indeholde et oxygenatom, et svovlatom, en gruppe med formlen DK 174703 B1 99 -N-R7 » (hvori R7 er en lavere-alkylgruppe) , eller en gruppe med formlen -N i den umættede carbonhydridgruppe, og R8er 5 en phenylgruppe, som kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt lavere-alkoxy, halogen, lavere-alkylthio, hydroxyl, lavere-alkanoyloxy, tetrahydropyranyloxy og lavere-alkoxy-lavere-alkoxy, en pyridylgruppe, en thienylgruppe, en furylgruppe eller en tetrazolylgruppe, som kan have en 10 lavere-alkylgruppe som substituent], forudsat at når R5 er en lavere-alkylgruppe, så må R2 være en gruppe med formlen -CH8-A-R6, hvori A og R6 har den i det foregående beskrevne betydning, eller et salt deraf.
2. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at R2 er en gruppe med formlen -CH2-A-R6 [hvori A er en umættet carbonhydridgruppe med lige eller forgrenet kæde og 2 til 6 carbonatomer i den umættede carbonhydridgruppe, som har 1 til 3 dobbeltbin-20 dinger og/eller tripelbindinger, hvilken umættede carbonhydridgruppe eventuelt kan indeholde et oxygenatom eller en gruppe med formlen -N-R7 f 25 (hvori R7 er en lavere-alkylgruppe) , og R6 er en phenylgruppe, som kan have en hydroxylgruppe som substituent] .
3. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 1, kende-30 te g n e t ved, at R2 er en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer. DK 174703 B1 100
4. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R5 er en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer. 5
5. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R5 er en 1,2,3,6-tetrahydropyridyl-alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer i alkyldelen, der som substituent i pyridylringen eventuelt kan indeholde 10 en phenylgruppe, der igen kan være substitueret med halogenatomer eller lavere-alkylgrupper i phenylringen.
6. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R5 er en gruppe med formlen
15 -CH2-A'-R8 [hvori A’ er en umættet carbonhydridgruppe med lige eller forgrenet kæde og 2 til 6 carbonatomer og 1 til 3 dobbeltbindinger og/eller tripelbindinger, hvilken umættede carbonhydridgruppe eventuelt kan indeholde et oxygenatom, et svovlatom, en gruppe med formlen 20 -N-R7 f (hvori R7 er alkyl med 1 til 6 carbonatomer) , eller en gruppe med formlen i den umættede carbonhydrid gruppe, og R8 har ovennævnte betydning), 25
7. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R5 er en 1,2,3,6-tetrahydropyridyl-alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer i alkyldelen, der som substituent i pyridylringen kan indeholde en phenyl- 30 gruppe, som igen kan være substitueret med halogenatomer eller alkylgrupper med 1 til 6 carbonatomer i phenylrin- DK 174703 B1 101 gen, eller en gruppe med formlen -CH2-A'-R8 [hvori A' og R8 har den i det foregående angivne betydning].
8. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 3, kende-5 tegnet ved, at R5 er en gruppe med formlen -CH2-A'-R8 [hvori A' er en umættet carbonhydridgruppe med lige eller forgrenet kæde og 2 til 6 carbonatomer, hvilken umættede carbonhydridgruppe indeholder et oxygenatom, et svovlatom, en gruppe med formlen 10 -N-R7 (hvori R7 er alkyl med 1 til 6 carbonatomer) eller en gruppe med formlen -N_N- i den umættede carbonhydrid gruppe, og R8 har ovennævnte betydning]. 15
9. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 8, kendetegnet ved, at A' er en umættet carbonhydridgruppe med lige eller forgrenet kæde og 2 til 6 carbonatomer i den umættede carbonhydridgruppe, som eventuelt kan inde-' 20 holde en gruppe med formlen -N N- i den umættede carbonhydridgruppe .
10. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 8, kendetegnet ved, at R8 er en phenylgruppe, der kan have 25. til 3 substituenter i phenylringen, valgt blandt grup pen bestående af alkoxy med 1 til 6 carbonatomer, halogen, alkylthio med 1 til 6 carbonatomer, hydroxyl, alka-noyloxy med 1 til 6 carbonatomer, tetrahydropyranyloxy og alkoxyalkoxy med 1 til 6 carbonatomer i hver alkoxygrup-30 pe. DK 174703 B1 102
11. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 9, kendetegnet ved, at R8 er en phenylgruppe, som kan have 1 til 3 substituenter, valgt blandt alkoxy med 1 til 6 carbonatomer, halogen, alkylthio med 1 til 6 carbonato- 5 mer, hydroxyl, alkanoyloxy med 1 til 6 carbonatomer, te-trahydropyranyloxy og alkoxyalkoxy med 1 til 6 carbonatomer i alkoxygruppen.
12. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 8 eller 9, k e n -10 detegnet ved, at R8 er en pyridylgruppe, en thie- nylgruppe, en furylgruppe eller en tetrazolylgruppe, som kan bære en lavere-alkylgruppe som substituent.
13. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 11, kende-15 tegnet ved, at R8 er en phenylgruppe, som kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt hydroxyl og alkanoyloxy med 1 til 6 carbonatomer.
14. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 11, kende-20 tegnet ved, at R8 er en phenylgruppe, som indeholder 1 til 3 substituenter valgt blandt alkoxy med 1 til 6 carbonatomer, halogen, alkylthio med 1 til 6 carbonatomer, tetrahydropyranyloxy og alkoxyalkoxy med 1 til 6 carbonatomer i hver alkoxygruppe. 25
15. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 13 eller 14, kendetegnet ved, at R3 er en phenylgruppe, som kan være substitueret med 1 til 2 nitrogrupper.
16. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 13 eller 14, kendetegnet ved, at R3 er en phenylgruppe med DK 174703 B1 103 1 til 2 substituenter valgt blandt alkyl med 1 til 6 car-bonatomer, hvilke alkylgruppe er substitueret med 1 til 3 halogenatomer.
17. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 13 eller 14, kendetegnet ved, at R3 er en phenylgruppe med 1 til 2 substituenter valgt blandt alkyl med 1 til 6 car-bonatomer, alkoxy med 1 til 6 carbonatomer og halogen.
18. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 15, kende tegnet ved, at den umættede carbonhydridgruppe A' med lige eller forgrenet kæde kun indeholder 1 til 3 dobbeltbindinger.
19. Dihydropyridin-derivat ifølge krav 15, kende tegnet ved, at den umættede carbonhydridgruppe A' med lige eller forgrenet kæde kun indeholder 1 til 3 tredobbeltbindinger .
20. Dihydropyridin-derivat eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 er en phenylgruppe, som kan have en substituent valgt blandt nitro og lavere-alkyl, som kan være substitueret med 1 til 3 halogenatomer, og R8 i gruppen -CH2-A'-R8 er en phe- 25 nylgruppe, som kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt lavere-alkoxy, halogen, lavere-alkylthio, hydroxy, lavere-alkanoyloxy, tetrahydropyranyloxy og lavere-alkoxy-lavere-alkoxy, eller en tetrazolylgruppe, som kan være substitueret med lavere-alkyl.
21. Dihydropyridin-derivat eller et salt deraf ifølge 30 DK 174703 B1 104 krav 1, kendetegnet ved, at R3 er phenyl, som har 1 til 2 substituenter valgt blandt halogenatomer og lavere-alkoxygrupper, og R8 i gruppen -CH2-A'~R8 er en phenylgruppe, som kan have 1 til 3 hydroxysubstituenter, 5 eller tetrazolyl, som kan være substitueret med lavere-alkyl.
22. Dihydropyridin-derivat eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 er en phe- 10 nylgruppe, der kan have 1 til 2 nitrosubstituenter, R5 er en gruppe med formlen -CH2-A'-R8, hvori R8 er en pyri-dylgruppe eller en thienylgruppe, A' er en umættet car-bonhydridgruppe med lige eller forgrenet kæde, med 2 til 6 carbonatomer og med 1 til 3 tripelbindinger. 15
23. Dihydropyridin-derivat eller et salt deraf ifølge krav 22, kendetegnet ved, at R2 er en lavere-alkylgruppe.
24. Dihydropyridin-derivat eller et salt deraf ifølge krav 21, kendetegnet ved, at R2 er en lavere-alkylgruppe, og R5 er en gruppe med formlen -CH2-A'-R8, hvori A' er en umættet carbonhydridgruppe med lige eller forgrenet kæde, med 2 til 6 carbonatomer og 1 til 3 tri-25 pelbindinger, R8 er en phenylgruppe, som har 1 til 3 hydroxysubs ti tuenter .
25. Dihydropyridin-derivat eller et salt deraf ifølge krav 21, kendetegnet ved, at R2 er en gruppe 30 med formlen -CH2-A-R6, hvori A og R6 er som defineret ovenfor, R5 er lavere-alkyl, og R3 er phenyl, som kan være » DK 174703 B1 105 substitueret med 1 til 2 halogenatomer.
26. Dihydropyridin-derivat eller et salt deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rz er lavere- 5 alkyl, R3 er en phenylgruppe, som kan være substitueret med en nitro eller en lavere-alkylgruppe, som igen kan være substitueret med 1 til 3 halogenatomer, Rs er en gruppe med formlen CføA'R®, hvori Re er phenyl, som kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt lavere-alkoxy, 10 halogen, lavere-alkylthio, hydroxy, lavere-alkanoyloxy, tetrahydropyranyloxy og lavere-alkoxy-lavere-alkoxy, og A' er en umættet carbonhydridgruppe med lige eller forgrenet kæde, med 2 til 6 carbona tomer og 1 til 3 tripel-bindinger. 15
27. Dihydropyridin-derivat eller et salt deraf ifølge krav 20, kendetegnet ved, at R2 er en lavere-alkylgruppe, R3 er en phenylgruppe, som kan være substitueret med en nitrogruppe, og R5 er en gruppe med formlen
20 -CHa-A’-R8, hvori A' er en umættet carbonhydridgruppe med lige eller forgrenet kæde og med 2 til 6 carbonatomer, og den umættede carbonhydriddel har 1 til 3 dobbeltbindinger og/eller tripelbindinger, og R8 er en phenylgruppe, der kan være substitueret med 1 til 3 hydroxygrupper. 25
28. Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-2(E)-propenyl-1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) pyridin-3,5-dicarboxylat.
29. Methyl-3-phenyl-2(E)-propenyl-1,4-dihydro-2,6-30 dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat. DK 174703 B1 106 4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarboxylat.
31. Fremgangsmåde til fremstilling af et dihydropyridin-derivat med den almene formel I 5 O R3 O
4 I "5 R^°~C\/nv// c_orD 1 -"x 2 R N ^FT H hvori R1, R2, R3, R4 og R5 har den i krav 1 angivne betydning, kendetegnet ved, at man omsætter en for-10 bindelse med den almene formel II O R3 O ^0-C^i.C-OB (II) !i 1 R1ANAR2 H hvori R1, R2, R3 og R4 har den i krav 1 angivne betydning, 15 med en forbindelse med den almene formel III r5-x hvori X er en hydroxylgruppe eller et halogenatom og R5 20 har den i krav 1 angivne betydning.
32. Fremgangsmåde til fremstilling af et dihydropyridin- derivat med den almene formel I DK 174703 B1 107 o R3 o U) B1 ti P2 H 5 hvori R1, R2, R3, R4 og Rs har den i krav 1 angivne betydning, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel IV 10 0 o tt tt R5-0-C-CH2-C-R2 (IV) hvori R2 og R5 har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med den almene formel V R3-CH0 (V) 15 hvori R3 har den ovennævnte betydning, til fremstilling af en forbindelse med den almene formel VI DK 174703 B1 108 O 5 '* 3 R -0-OC=CH-R 1 2 C-R ti O hvori R2, R3 og R5 har den ovennævnte betydning, hvorpå en således fremstillet forbindelse med formlen VI omsættes med en forbindelse med den almene formel VII 5 R1 0 ^C^H-C-OR4 h2n hvori R1 og R4 har den ovennævnte betydning, til fremstilling af det ønskede dihydropyridin-derivat med den almene formel I. 10
33. Fremgangsmåde til fremstilling af et dihydropyridin-derivat ifølge krav 1 og med den almene formel la O R3 O 4 " "14 R40~C ^I^^OOE-R1 (la) ΎΎ n hvori R1, R2, R3 og R4 har ovennævnte betydning, E er en lavere-alkylgruppe, R14 er en 1,2,3,6- 15 DK 174703 B1 109 tetrahydropyridylgruppe, der som substituent kan have en phenylgruppe, der kan være substitueret med halogenatomer eller lavere-alkylgrupper, eller en gruppe med formlen R®-D-Y-, hvori R8 har ovennævnte betydning, D er en umæt-5 tet alkylengruppe, Y er et oxygenatom, et svovlatom, en gruppe med formlen -N-R7 V hvori R7 er en lavere-alkylgruppe, eller en gruppe med . _ /—λ 10 formlen -N N-, idet antallet af carbonatomer i D + E ikke overstiger 7, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel XXXI
0 R3 0 4 *♦ i " i R "C ^Ι^ΙΞ-ΟΕ-Χ (XXXI) R2
15 H hvori R1, R2, R3, R4 og E har ovennævnte betydning, og X1er et halogenatom, med en forbindelse med den almene formel XXXII 20 H-R14 hvori R14 har ovennævnte betydning, til fremstilling af det ønskede dihydropyridin-derivat med den almene formel 25 la.
34. Fremgangsmåde til fremstilling af et dihydropyridin- derivat ifølge krav 1 med den almene formel Ib DK 174703 B1 110 O R3 0 4 ·» j " /—\ o r o-c I, c-oe^n~ch2- D-R (lb} H 5 hvori R1, R2, R3, R4, D, E og R8 har den i krav 1 angivne betydning, og antallet af carbonatomer i E + D ikke overstiger 6, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel XXXVI 10
0 R3 O _^ r4°~C C-OE-N NH (XXXVI) ,aX. H hvori R1, R2, R3, R4 og E har den i det foregående angivne betydning, med en forbindelse med den almene formel XXXI-15 Va R8-D-CH2-X2 (XXXIVa) hvori R8 og D har den i det foregående angivne betydning, og X2 er et halogenatom, til fremstilling af det ønskede dihydropyridin-derivat med den almene formel Ib. 111 DK 174703 B1
35. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at 5 det som aktiv bestanddel indeholder et dihydropyridin- derivat ifølge krav 1 og farmaceutisk acceptable bærere.
36. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder et dihydropyridin- 10 derivat ifølge krav 20 tillige med farmaceutisk acceptable bærere.
37. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder et dihydropyridin- 15 derivat ifølge krav 21 tillige med farmaceutisk acceptable bærere.
38. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder et dihydropyridin- 20 derivat ifølge krav 22 tillige med farmaceutisk acceptable bærere.
39. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder et dihydropyridin- 25 derivat ifølge krav 26 tillige med farmaceutisk acceptable bærere.
DK198405664A 1983-12-02 1984-11-29 Dihydropyridinderivat, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende en sådan forbindelse DK174703B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22888083 1983-12-02
JP58228880A JPS60120861A (ja) 1983-12-02 1983-12-02 ジヒドロピリジン誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK566484D0 DK566484D0 (da) 1984-11-29
DK566484A DK566484A (da) 1985-07-05
DK174703B1 true DK174703B1 (da) 2003-09-29

Family

ID=16883307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198405664A DK174703B1 (da) 1983-12-02 1984-11-29 Dihydropyridinderivat, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende en sådan forbindelse

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5034395A (da)
EP (1) EP0145434B1 (da)
JP (1) JPS60120861A (da)
KR (1) KR880000263B1 (da)
DE (2) DE3482823D1 (da)
DK (1) DK174703B1 (da)
ES (3) ES8604516A1 (da)
MX (1) MX9202910A (da)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137889A (en) * 1983-12-02 1992-08-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivatives and process for preparing the same
DE3577184D1 (de) * 1984-01-13 1990-05-23 Yamanouchi Pharma Co Ltd Arzneimittel fuer die behandlung und verhuetung von leberschaedigungen.
JPS60233058A (ja) * 1984-05-04 1985-11-19 Fujirebio Inc １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4672068A (en) * 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
JPS6143165A (ja) * 1984-08-07 1986-03-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体の製造法
JPH0676405B2 (ja) * 1986-06-13 1994-09-28 日清製粉株式会社 １，４―ジヒドロピリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
IL77843A (en) * 1985-02-11 1989-07-31 Syntex Inc Dihydropyridine derivatives,process and novel intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1201454B (it) * 1985-08-19 1989-02-02 Boehringer Biochemia Srl 1,4-diidropiridine-2-sostituite
DE3709796C2 (de) * 1986-03-27 1996-05-23 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung von Diarylpiperidyl-1,4-dihydropyridin-dicarbon-säurederivaten
US4814455A (en) * 1986-04-16 1989-03-21 Bristol-Myers Company Dihydro-3,5-dicarboxylates
DE3617976A1 (de) * 1986-05-28 1988-01-14 Alter Sa 1,4-dihydropyridin, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung in antithrombotischen medikamenten
US4761420A (en) * 1986-06-13 1988-08-02 Laboratoires Syntex S.A. Antihypertensive dihydropyridine derivatives
JPS63112560A (ja) * 1986-10-29 1988-05-17 Green Cross Corp:The ジヒドロピリジン誘導体
GB8709447D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Dihydropyridines
MY104933A (en) * 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
JPH0725750B2 (ja) * 1987-12-18 1995-03-22 富士レビオ株式会社 １，４‐ジヒドロピリジン誘導体
JPS6425758A (en) * 1988-07-08 1989-01-27 Fujirebio Kk 1,4-dihydropyridine derivative
JPH0768241B2 (ja) * 1989-06-17 1995-07-26 富士レビオ株式会社 光学活性な１，４―ジヒドロピリジン誘導体
US5286869A (en) * 1988-12-15 1994-02-15 Fujirebio Kabushiki Kaisha 1,4-dihydropyridine derivatives
US5445830A (en) * 1989-07-25 1995-08-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Highly absorbable pharmaceutical composition
US5288866A (en) * 1991-12-20 1994-02-22 American Cyanamid Company 5,6-disubstituted-3-pyridylmethyl ammonium halide compounds useful for the preparation of 5- (substituted methyl)-2,3-pyridinedicarboxylic acids
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
USRE39300E1 (en) 1993-01-28 2006-09-19 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance
US5698518A (en) * 1994-03-30 1997-12-16 Oklahoma Medical Research Foundation Method for regulating inflammation and tumor growth with calmodulin, calmodulin analogues or calmodulin antagonists
AU2788397A (en) * 1996-05-27 1998-01-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmovascular blood flow ameliorants and optic papilla protectives
US6096759A (en) * 1997-09-19 2000-08-01 Georgetown University Method for treating essential hypertension
US6541479B1 (en) 1997-12-02 2003-04-01 Massachusetts College Of Pharmacy Calcium channel blockers
US6306853B1 (en) 1998-02-10 2001-10-23 Nikken Chemicals Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
ES2287110T3 (es) * 2000-04-11 2007-12-16 Sankyo Company, Limited Composicion farmaceutica estabilizada que contiene un bloqueador de calcio consistente en azelnidipina.
FR2874318B1 (fr) * 2004-08-19 2006-11-24 Oreal Utilisation en cosmetique de composes polysaccharidiques amphoteres a chaine(s) polymerique(s) cationique(s)
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
WO2022087456A1 (en) * 2020-10-23 2022-04-28 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai New compounds for the treatment of alzheimer's disease

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1291258A (en) * 1969-02-21 1972-10-04 Nexus Ltd Shelving structure
DE2117572C3 (de) * 1971-04-10 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
DE2508181A1 (de) * 1975-02-26 1976-09-09 Bayer Ag 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
FR2405937A1 (fr) * 1977-10-14 1979-05-11 Labaz Nouveaux derives de dihydropyridine, leur procede de preparation et leur application
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE2844595A1 (de) * 1978-10-13 1980-04-30 Bayer Ag Acylaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2921429A1 (de) * 1979-05-26 1980-11-27 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,4- dihydropyridincarbonsaeuren, ihre verwendung bei der herstellung von arzneimitteln sowie einige dieser neuen verbindungen
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
DE3023821A1 (de) * 1980-06-25 1982-01-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4,4-disubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3042769A1 (de) * 1980-11-13 1982-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen C-3 verknuepfte 1,4-dihydropyridine, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
JPS57175164A (en) * 1981-04-18 1982-10-28 Banyu Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative and its preparation
JPS57175165A (en) * 1981-04-21 1982-10-28 Tokyo Tanabe Co Ltd Novel 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic diester derivative and its salt
JPS57175166A (en) * 1981-04-23 1982-10-28 Banyu Pharmaceut Co Ltd Carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivative and its preparation
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
WO1983003249A1 (en) * 1982-03-17 1983-09-29 Yoshitomi Pharmaceutical 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate derivatives
ATE50987T1 (de) * 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
AU561213B2 (en) * 1983-06-02 1987-04-30 Teijin Limited 1, 4-dihydropyridine derivative
US4672068A (en) * 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
JPS6143165A (ja) * 1984-08-07 1986-03-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
ES8604516A1 (es) 1986-02-01
ES8701727A1 (es) 1986-12-01
ES538152A0 (es) 1986-02-01
US5034395A (en) 1991-07-23
ES548671A0 (es) 1986-12-01
DK566484D0 (da) 1984-11-29
MX9202910A (es) 1992-06-30
KR850004463A (ko) 1985-07-15
JPS60120861A (ja) 1985-06-28
EP0145434A3 (en) 1987-06-16
DK566484A (da) 1985-07-05
EP0145434A2 (en) 1985-06-19
EP0145434B1 (en) 1990-07-25
KR880000263B1 (ko) 1988-03-15
JPH0129187B2 (da) 1989-06-08
DE3482823D1 (de) 1990-08-30
DE145434T1 (de) 1986-04-10
ES8701726A1 (es) 1986-12-01
ES548672A0 (es) 1986-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174703B1 (da) Dihydropyridinderivat, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende en sådan forbindelse
US4952689A (en) 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation
HU187868B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives
DK166414B1 (da) Alfa-aryl-4-(4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3h)-yl)-benzenacetonitriler, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
CN87100531A (zh) 5，6-二氢-2-(取代的苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮类
JPH0649083A (ja) 置換アミノホスホネート誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物
JPH07100701B2 (ja) Ｐａｆ拮抗物質である新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフランおよびその類似体
HU192406B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4576934A (en) Antihypertensive dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic esters
DK173807B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af dihydropyridin-derivater
US4870091A (en) 1,4-dihydropyridine compounds
EP1309558A1 (en) Aspartate derivative of amlodipine as calcium channel antagonist
JP2000504352A (ja) ハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２―ｃ］キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩
JPS6270359A (ja) ２−置換−１，４−ジヒドロピリジン、その製法およびそれを含有する医薬組成物
KR100841409B1 (ko) 암로디핀 겐티세이트 염과 이의 제조방법
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
DK146762B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(2&#39;-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carboxylsyreisobutylester
JP4032193B2 (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
JPH0528702B2 (da)
CS274445B2 (en) Method of new trisubstituted amines production
KR940005016B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 제조방법
HUT66288A (en) Phenyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and process for producing them
US4558134A (en) Certain phenoxy-pyridine-carbonitriles having antiviral activity
HU225921B1 (en) Process and intermediates for preparing 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole
NL1012886C1 (nl) 1,4-Dihydropyridine-5-carbonzuuresterderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan.

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired