JPH053850B2 - - Google Patents

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JPH053850B2
JPH053850B2 JP25157886A JP25157886A JPH053850B2 JP H053850 B2 JPH053850 B2 JP H053850B2 JP 25157886 A JP25157886 A JP 25157886A JP 25157886 A JP25157886 A JP 25157886A JP H053850 B2 JPH053850 B2 JP H053850B2
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JP
Japan
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compounds
formula
compound
mmol
acid
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JP25157886A
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JPS62223170A (ja
Inventor
Esu Hoindekusutaa Gurahamu
Eru Temupuru Deiuisu
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPS62223170A publication Critical patent/JPS62223170A/ja
Publication of JPH053850B2 publication Critical patent/JPH053850B2/ja
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】
発明の背景 本発明はアリールピペラジニアルキレン成分に
結合した3−カルボン酸基またはカルボキサミド
基を有する1,4−ジヒドロピリジン類の複素環
式炭素化合物の血小板機能抑制剤としての用途に
関する。これらの化合物は生物作用性を有する。 カルシウム拮抗性を有し、心血管疾患の治療に
有用な4−アリール−1,4−ジヒドロピリジン
系列の化合物を含む従来技術の重要な一団がこの
10年に展開された。これらのカルシウム遮断効果
は血管拡張を媒介し、これらの化合物をアンギナ
および高血圧症の治療に有用にする。これらの構
造はニフエジピン(式1)、 化学的には4−(2′−ニトロフエニル)2,6
−ジメチル−3,5−ジカルボメトキシ−1,4
−ジヒドロピリジン、により代表される。ニフエ
ジピンおよび若干の関連4−アリール1,4−ジ
ヒドロピリジンは米国特許第3485847号(1969年
12月23日発行)の主題である。その後、他の置換
基がジヒドロピリジン部分の種々の環位置に多く
の化学結合基を経由して組込まれた1,4−ジヒ
ドロピリジンを包含する多くの特許が付与され
た。 本発明の目的は薬化学手法を用いてα,−アド
レナリン遮断性とカルシウム遮断作用とを単一分
子構造中に組合せた治療剤を設計することであつ
た。作用の組合せに対する生物学的論理根拠が、
そのような薬物が血管痙攣性循環疾患に対する強
力かつ有効な治療を与えることを示唆する。 本発明の一連の化合物に関連する技術は次の構
造式(2)、 (式中、R2,R4,R5およびR6は前に多くのジ
ヒドピリジンの文献に規定された多くの置換基の
いずれかであることができる) により概括することができるが、しかし、1,4
−ジヒドロピリジン環の3−位置に結合した置換
基構造に対する規定に特に注目される。発明者の
知るところでは、アリールまたはヘタリル−ピペ
ラジニアルキル部分は、これまで1,4−ジヒド
ロピリジン環化合物中に環の3−位置中のカルボ
ン酸アミドまたはエステル官能基を経由して組込
まれなかつた。発明者の判断では、開示された最
も関連する技術はBossert他に対しそれぞれ1975
年9月16日および1976年8月10日に発行された分
割特許の米国特許第3905970号および米国特許第
3974275号である。これらの特許に開示し請求さ
れた化合物は、上記構造(2)に示した3−置換基側
鎖部分、 として次の構造(2a): を有する。 この同じ3−置換基側鎖(2a)はまたサトウ
他に対する米国特許第4393070号(1983年7月発
行)に開示された。 欧州特許出願第88903号(1983年9月21日公表)
には次の構造(2b)、 (式中、nは0〜5であり、Zはアリールまた
はヘトアリールであり、Rは低級アルキル、アル
コキシカルボニルまたはアルカノイルアミノであ
る)を有する3−カルボン酸エステル基をもつ
1,4−ジヒドロピリジンが開示されている。抗
高血圧薬として開示された新規性の要点は、「側
鎖中の環式アミノアルキルエステル部分のα−位
置における芳香族環または芳香族複素環の導入が
増大かつ著しく長い有効性を生ずる」点でZに基
いている。 多少関連の少ない欧州特許出願第63365号
(1982年10月27日公表)にはピペリジン環(3): (式中、nは0〜3であり、R5はアリールア
ルキルまたはアシルである) を含む3−カルボン酸エステル基をもつ1,4−
ジヒドロピリジンが開示されている。 さらに、アルキルまたはアルコキシアルキル鎖
を経てジヒドロピリジン環の2−位置に結合した
アリールピペラジン系を有する1,4−ジヒドロ
ピリジン化合物が開示されている。アリトミ他は
ケム・フアルム・ブル(Chem.Pharm.Bull),29
(11)、3163〜71(1980)に環の2−位置に基(4): (式中、n=2で、Rはアルキル、アリールま
たはアリールアルキルである) を有する化合物を開示している。例として化合物
(4a): が特定的に開示されている。 欧州特許出願第60674号(1982年9月22日公表)
には構造(5): (式中、Yはエチレンまたはプロピレン鎖であ
り、R5はC1〜C4アルキル、アリール、アリール
アルキルなどである) の抗虚血性、抗高血圧性薬物が開示されている。
これらの化合物は環の位置および結合官能基によ
り本発明の化合物と構造的に容易に区別される。
すなわち、本発明の化合物はアルキル、により環
の3−位置中のカルボン酸エステル基またはカル
ボン酸アミド官能に結合したα−位を塞いだアリ
ールまたはヘトアリールピペラジン部分を含む。 前記化合物はすべてカルシウムチヤンネル遮断
薬として作用するそれらの固有の能力のために、
それらの生物学的機構の普通の理論に従いそれら
の治療有用性を推進する。本質的に本発明の化合
物は分子構造に基いても、また生物学的作用によ
つても従来技術の化合物と区別することができ
る。本化合物はカルシウムチヤンネルおよびα−
アドレナリン作用の両方の遮断性を有し、それに
より高血圧性および虚血性疾患の治療におけるこ
れらの化合物の有用性を高める。本化合物はまた
血小板の一定機能の抑制に有用な作用を有するこ
とが認められた。従来技術には本発明の化合物を
予期し、または示唆するものが存在しない。 発明の概要および詳細な説明 本発明には式: およびこれらの物質の酸付加塩で示される化合
物が包含される。前記構造中、符号R2,R4,R5
R6,X,YおよびZは以下の意味を有する。R2
及びR6はメチルであり、R4は2−または3−ニ
トロフエニルであり、R5はメチル、エチルまた
はブチルであり、XはOであり、YはC2〜C4
アルキレンであり、そしてZは2−メトキシフエ
ニルまたはシアノピリジニルである 本発明の好ましい化合物はR2およびR6が低級
アルキルであり、R4がニトロフエニルであり、
R5が低級アルキルまたは
【式】であ り、XがOまたはNHであり、YがC2〜C5アルキ
レン鎖であり、Zが置換フエニルである式の構
造を有する。本発明の最も好ましい化合物は、
R2およびR6がメチルであり、R4が2−または3
−ニトロフエニルであり、R5がメチルまたは
【式】であり、XがOであり、Yが プロピレン鎖であり、Zが2−置換フエニル環、
好ましくはo−メトキシフエニルである式の構
造を有する。 本発明の化合物は光学異性体として存在するこ
とができ、これらの異性体のラセミ混合物並びに
個々の光学異体そのものは本発明の範囲内であ
る。ラセミ混合物はよく知られた方法、例えば光
学活性酸で形成されたジアステレオマー塩を分割
し、次に光学活性塩基に逆に転化することにより
それらの個々の異性体に分割することができる。 上記のように、本発明はまたこれらの塩基化合
物の薬剤に許容される無毒性塩に関する。そのよ
うな塩には有機および無機酸例えば、限定されな
いで塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンス
ルホン酸、酢酸、洒石酸、乳酸、コハク酸、クエ
ン酸、マレイン酸、ソルビン酸、アコニツト酸、
サリチル酸、フタル酸、エムボン酸(embonic
acid)、エナント酸などから誘導されたものが含
まれる。 本発明の化合物は、適当な出発物質に適用した
ハンチ(Hantzch)合成反応の変法を用いる下記
プロセスにより製造することができる。 殊に、本発明は下記反応図式により式の化合
物を製造する変形ハンチ法を用いる。一般反応プ
ロセスおよび必要な中間体化合物の多くは先に米
国特許第4414213号に記載され、該特許は参照と
してここに記載する。 式、 の化合物の一般製法:一般図式: 上記一般図式において、R4およびXは式に
規定したとおりである。R′は式のR2またはR6
であることがで、R″はR5または
【式】であることができる。一般図 式のプロセスによる式の化合物の製造には一般
に型および型の中間体化合物をともに希釈せ
ずまたは種々の反応不活性有機溶媒の存在下に加
熱することが含まれる。適当な溶媒にはベンゼン
トルエン、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテ
ル、ブタノール、ヘキサノール、メタノール、ジ
メトキシエタン、エチレングリコール、エタノー
ル、プロパノールなどが含まれるが、しかしこれ
らに限定されない。適当な反応温度は約60N150
℃である。触媒または縮合剤は通常必要ではな
い。中間体エナミンエステルまたはアミドcは
中間体からハンチ型反応条件(NF4OAc/ア
ルコール)により生成される。中間体(後に規
定する)は通常単離されないで直接化合物と反
応させることが可能である。構造の中間体アシ
ルシンナメート化合物は一般に公知のクネベナゲ
ル(Knoevenagel)縮合反応条件を用いることに
より製造される。一般に適当な置換アルデヒドと
1,3−ジカルボニル化合物とを縮合させると
が生ずる。 一般図式の好ましい変法は次の反応図式に示さ
れる。 これらの上記図式中のR2,R4,R5,R6,X,
YおよびZは式に規定したとおりである。 図式に従つて、クロロアルカノール()ま
たはアリールピペラジニルアルカノール()
を、図式4に示したメルドラム酸(Meldrum′s
acid)(The Merck Index,10版、5635、p.828
(1983)参照)で、またはジケテンで処理するこ
とにより生じた中間体1,3−ジカルボニル化合
物を変形ハンチ縮合条件(酢酸アンモニウム/
エタノール)に反応を行ない、次にシンナメート
中間体(b)と反応させると図式1Bのように
式()の所望の生成物または図式1Aに示した
クロロアルキルエステル化合物()が生ずる。
中間体化合物()は簡単なアリールピペラジン
()またはアリールピペラジンアルキルアルコ
ールまたはアミン()と反応させると図式1A
に示した式()の種々の態様の3−カルボン酸
エステル化合物を生成することができる。図式1
に略示した方法により得られるジヒドロピリジン
生成物()はクロマトグラフイーにより適度の
収率で単離される。 合成図式2は3−カルボン酸アミドサブクラス
の式1の生成物を得るために用いる反応例を示
す。図式2において、アミノアルキルピペラジン
(、相当するアリールピペラジン()とクロ
ロアルキルイミドとからよく知られたガブリエル
合成により製造した)をジケテンまたは適当なア
ルカノイルアセチルハライドで処理すると中間体
アセト酸アミド(XI)が生じ、それをクネベナ
ゲル条件(R4CHO、ピペリジンおよび酢酸、ベ
ンゼン中)を用いてケイ皮酸アミド(a)に転
化する。示したように、中間体化合物aおよび
bに一般反応を適用するとX=NHの所望の生
成物が生ずる。 図式3は対称ジヒドロピリジン(すなわち3−
および5−カルボン酸エステル基が同一である)
の合成に用いる経路を示す。示したように、中間
体化合物a(ハンチ反応条件のもとでcから
製造した)は適当なR4CHOとの縮合反応を経て
所望の化合物が得られる。 本発明に含まれる化合物の製造に使用する他の
およびX反応中間体は次の合成図式に従い、
またはその化学当業者に自明の変更により製造す
ることができる。 図式4のより詳細はY.オイカワ他、ジエ.オ
ルグ.ケム.(J.Org.Chem.)、43、2087(1978)
を参照されたい。 図式5 〔R2および(または)R6はアルキル−X−ア
ルキルである。〕 図式5において、R5はまた
【式】であることができる。さら に、X中の「アルキル」により表わされる構造
部分が有機合成における標準的O−またはN−保
護基であれば、それを除去すると一般にR2また
はR6が前に規定したアルカノールまたはアルキ
ルアミノである中間体を生ずる。一般に、Xは
容易に入手できる中間体Xの冷(0°)溶液をリ
チウムジイソプロピルアミドで処理し、次にX−
アルキル試薬のアルカリ金属塩を導入することに
より製造される。この試薬の例はナトリウムトキ
シド、ナトリウムエトキシド、2−フエニルエチ
ルエトキシド、ナトリウムフエノキシド、リチウ
ムメチルアミド、リチウムジメチルアミド、リチ
ウムメチルフエニルアミドなどである。反応媒質
は不活性有機液体、好ましくはテトラヒドロフラ
ン、またはテトラヒドロフラン−DMSOである。
Xの単離および精製はシリカゲルのクロマトグ
ラフイーにより達成される。 本発明の化合物はいくらかの有用な薬理学的性
質を有することが認められた。これらの薬理学的
性質の評価は生体外および生体内の両方の生物学
的スクリーンにより示された。生体外スクリーニ
ングには種々の平滑筋系例えばラツトの背側大動
脈、門脈および気管におけるカルシウム活性、な
らびにラツトの心臓および脳中で測定したα−結
合親和力が含包された。一般に、本発明の好まし
い化合物は対照化合物のニフエジピン類似の効力
を有するカルシウム流入路遮断活性を有した。α
−結合活性はニフエジピンよりも本化合物に対し
て一層大きく、この系列の大部分のものは効力が
1桁または2桁大きかつた。 神経節遮断、麻酔ラツトに対する反応を含む用
量変動試験はα−アドレナリン作用受容体遮断が
α−結合の薬理的結果であつたことを示した。そ
の手順はデイチマン(Deitchman)他により、
ジエ.フアルマコル.メソーヅ(J.Pharmacol.
Methods)、3、311〜321(1980)に記載されてい
る。 生体内試験には神経節遮断、アルギオテンシン
−支持ラツトにおける血管拡張結果および自然
高血圧ラツト(SHR)またはドーカ(DOCA)
塩ラツトにおける抗高血圧性スクリーニングが包
含された。一般に、この系列のものに対して血管
拡張活性はカルシウム遮断活性に対応した。抗高
血圧スクリーニングデータは、良好なカルシウム
およびα−アドレナリン遮断活性が協奏して非常
にすばらしい抗高血圧効果を生じたことを示し
た。最も好ましい化合物のBMY20064、 を正常血圧および自然高血圧の両方の有意識ラツ
トに経口投与した。1および10mg/Kgの用量が、
正常血圧ラツト群においてそれぞさ25および53mm
Hg、並びに自然高血圧ラツト群においてそれぞ
れ34および100mmHgの最大平均動脈血圧低下を誘
出した。両群に観察されたこれらの平均動脈血圧
反応は発症が速やかで(<10分)、BMY20064の
より高い用量後4時間以上有意な平均動脈血圧が
持続した。 さらに、BMY20064およびニフエジピンを麻
酔ビーグル犬で試験してそれらの比較急性血行力
学効果を測定した。2化合物はこの特性血行力学
モデルにおいて類似の効能および血行力学プロフ
イルを示した。 本発明の化合物の評価に用いた特定の試験を次
の手順に従い、またはわずかに変更して行なつ
た。これらの化合物がカルシウムイオンチヤンネ
ルに特定の遮断作用を有することの証拠は、37℃
に維持し、95%O2−5%CO2を通気したタイロー
ド液を入れた浴中に懸吊したモルモツトの典型的
な縦平滑筋片からなる生体外試験から得られた。
組織はすべての試験の開始前60分間平衡させた。
カルバコールに対する単一反応が得られ、それを
全試験に対照最大値として用いる。連続投薬間に
組織は15分毎にタイロード液で再平衡して洗浄す
る。化合物の効果を調査するために組織をカルバ
コールの添加前10分間拮抗薬にさらす。全試験に
ついて単に任意1濃度で1拮抗薬を任意組織に試
験する。結果は筋肉反応を50%抑制する拮抗薬の
モル濃度として示される。カルシウム拮抗作用は
一般に血管平滑筋中の興奮収縮連関を抑制するの
で、この種の薬物は通常血管拡張をひき起す。本
発明の選定化合物の神経節遮断、アンギオテンシ
ン支持ラツトモデルにおける試験(デイチマン
(Deitchman)他、ジエ.フアルマコル.メソー
ヅ(J.Pharmacol.Methods)、3、311〜321
(1980))はその血圧の付随低下を有する血管拡張
を示した。 さらに、本発明の選定化合物は虚血による損傷
から心臓組織を保護する薬物の可能性を予報する
ために開発した研究室試験で生体外および生体内
で試験した。これらの試験は高エネルギーリン酸
塩の段階的枯渇と虚血心筋の致死細胞損傷の発症
との間の既知関係を用いる。これらのスクリーニ
ング試験の結果は選定化合物が強力な抗虚血作用
を有することを示す。 最後に、本発明の化合物は種々の観点の血小板
機能の有効な抑制を示す。これらの変化は化合物
のカルシウム遮断作用に関連しない。これは
BMY20064と2つの照合カルシウム流入路遮断
薬ニフエジピンおよびベラパミルとの比較効果を
示す表1により証明される。 表1は、ウサギの血液から製造した多血小板血
漿に本発明の化合物(BMY20064)とニフエジ
ピンとベラパルミンを添加した場合に、コラーゲ
ン凝集、形状変化、血小板脱離反応及び凝血退縮
の抑制に与える効果をEC50(mg/ml)で示すもの
である。血小板の機能は、凝集であり、血小板は
出血の際にそのような機能を行うことにより、血
栓を形成して、止血に重要な役割を演じるもので
ある。血小板凝集は、コラーゲン凝集及びPAF
による血小板脱離反応によつて誘起される。ま
た、血小板の形状が変化し、膜が変化することに
よつて血小板の凝固因子やセロトニンが放出され
るものである。さら血小板は凝血退縮にも関与す
るものである。 表1の結果より、本発明の化合物は、血小板機
能の因子を抑制するために、有効であることが明
らかである。
【表】 ピン
ベラパル 151 128 84 >128

ミン
BMY20064 11 12 12
0.1
表1に示されるように、BMY20064と対照化
合物との間の血小板機能に及ぼす影響の類似性は
ほとんどない。 生物学的活性の上記論議を要約すると、本化合
物は、殊に高血圧および虚血における使用に適し
た心血管性を有する。従つて、本発明の他の観点
は哺乳動物に対する式の化合物またはその薬剤
に許容される酸付加塩の有効量の全身性投与を含
む、治療を必要とする哺乳動物における高血圧ま
たは虚血を改善する方法に関する。動物試験に基
き、有効経口用量は約1〜2mg/Kgと予想するこ
とができ、有効非経口用量はより低く、約0.05〜
1mg/Kg−体重の範囲にあると予想できる。 しかし、臨床適用には投薬および投与計画は
個々の場合に確実な専門家の判断を用い、患者の
年令、体重および体調、投与経路並びに病気の性
質および容態を考慮して慎重に調整すべきであ
る。一般に、本発明の化合物は対照薬物ニフエジ
ピンに対すると同様に投与され、経口1日量には
約5〜約50mg、好ましくは1日1〜3回投与で10
〜20mgが含まれよう。ある場合には十分な治療効
果をより低い用量で得ることができ、また他の場
合により多くの用量が必要であろう。 用いた全身性投与という用語は経口、直腸およ
び非経口(すなわち筋肉内、静脈内および皮下)
経路を示す。一般に、本発明の化合物を好まい経
路である経口的に投与するときに多量の活性薬物
が、非経口的に与えられた一層少ない量と同様の
効果を生ずるのに必要であることが認められよ
う。良好な臨床実験によれば、本化合物を有害ま
たは不適当な副作用を起さないで有効抗高血圧お
よび(または)抗虚血効果を生ずる濃度水準で投
与することが好ましい。 毒性試験:5匹の雄及び5匹の雌のラツトの群
に、BMY20064−1の化合物又は実施例54の化
合物(BMY20503−1)を、経口挿管法により、
100mg/Kg/日の投与レベルで3週間投与した
(以下、BMY20064−1の化合物を投与したラツ
トをBMY20064−1群と記し、実施例54の化合
物を投与したラツトをBMY20503−1群と記
す)。比較のための対照群には、0.5%のメチルセ
ルロースを、経口挿管法により、30ml/Kg/日の
投与レベルで3週間投与した。 BMY20064−1群の雌の1匹は、第二の投与
前に死亡したことが見出された。観察された臨床
的徴候を下記に記す:BMY20064−1群−活動
低下(第1週)、眼瞼下垂(第1〜3週);
BMY20503−1群−活動低下(第1週)。 BMY20064−1群又はBMY20503−1群の検
屍においては、化合物に関連する明らかな変化は
見られなかつた。下記のように、顕著な平均器官
重量変化が見られた:BMY20064−1群雌−絶
対的及び相対的な心臓及び肝臓重量の増加。極微
量乃至微量の病巣の心筋の変性及び壊死を伴う心
筋疾患が、BMY20064−1を投与した10匹のラ
ツトのうち6匹に見られた。BMY20503−1を
投与したラツトから得られた副腎、心臓、肺又は
肝臓には顕微鏡的変化は見られなかつた。 この試験の条件下で、BMY20503−1を100
mg/Kg/日で3週間経口投与しても、心臓/副腎
毒性は誘導されなかつた。 治療には、本化合物は一般に、式1の化合物ま
たはその薬剤に許容される酸付加塩の有効抗高血
圧および(または)抗虚血量および薬剤に許容さ
れるキヤリヤーを含む薬剤組成物として与えられ
る。そのような治療を行なうための薬剤組成物は
多量または少量、例えば95〜0.5%の本発明の少
くとも1種の化合物を薬剤キヤリヤーと組合せて
含有し、キヤリヤーには無毒性、不活性かつ薬剤
に許容される1種またはより多くの固体、半固体
または液体希釈剤、充てん剤および配合補佐薬が
含まれる。そのような薬剤組成物は好ましくは投
薬単位形態、すなわち所望の治療反応を生ずるよ
うに計算された用量の一部または倍数に相当する
予め定めた量の薬物を含有する物理的に分離され
た単位である。投薬単位は1、2、3、4または
より多くの1回量、あるいは1回量の1/2、1/3ま
たは1/4を含むことができる。1回量は好ましく
は予定投与計画に従い1単位またはそれ以上の投
薬単位の1回の適用で投与したときに所望の治療
効果を生ずるのに十分な量、通常1日1回、2
回、3回または4回投与する1日量の全量、半
量、1/3量または1/4量を含む。他の治療剤もまた
存在することができる。1回量当り約1〜50mgの
活性成分を与える薬剤組成物が好ましく、便宜に
は錠剤、トローチ、カプセル、粉末、水性または
油性懸濁液、シロツプ、エリキシルおよび水溶液
として製造される。好ましい経口組成物は錠剤ま
たはカプセルの形態であり、結合剤(例えばシロ
ツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、
トラガカントゴムまたはポリビニルピロリドン)、
充てん剤(例えばラクトース、糖、トウモロコシ
デンプン、リン酸カルシウム、ソノビトールまた
はグリセリン)、潤滑剤(例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ポリエチレングリコールま
たはシリカ)、崩壊剤(例えばデンプン)および
湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)のよう
な通常の賦形剤を含むことができる。通常の薬剤
ビヒクルとの式の化合物の溶液または懸濁液は
静脈注射用の水溶液または筋肉内注入用油性懸濁
液のような非経口組成物に使用される。非経口使
用する所望の透明性、安定性および適合性を有す
るそのような組成物は活性化合物0.1〜10重量%
を水、あるいは多価脂肪族アルコール例えばグリ
セリン、プロピレングリコールおよびポリエチレ
ングリコールまたはそれらの混合物からなるビヒ
クル中に溶解することにより得られる。ポリエチ
レングリコールは水および有機液体の両方に可溶
性であり、約200〜1500の分子量を有する不揮発
性の通常液体のポリエチレングリコールの混合物
からなる。 本発明を構成する化合物およびそれらの製法は
以下の実施例の考察から一層十分に明らかになろ
う。それらの実施例は単に例示のために与えら
れ、本発明を領域または範囲で制限すると解すべ
きではない。温度はすべて特記しなければ℃であ
る。 核磁気共鳴(NMR)スペクトル特性は照合基
準としたテトラメチルシラン(TMS)を対照と
した百万分率(ppm)で表わした化学シフト
(δ)を示す。プロトンNMRスペクトルデータ
中の種々のシフトについて示した相対面積は分子
中の特定官能基の水素原子の数に相当する。多重
度に関するシフトの性質はブロード一重線(bs)、
一重線(s)、多重線(m)、二重線(d)、二重
線の二重線(dd)または四重線(q)として示
される。用いた用語はDMSO−d6(ジユウテロジ
メチルスルホキシド)、CDCl3(ジユウテロクロロ
ホルム)であり、他は常用のものである。赤外
(1R)スペクトルの記載には官能基同定値を有す
る吸収波数(cm-1)のみが示される。1R測定に
は希釈剤として臭化カリウム(KBr)を用いた。
元素分析は重量%として示される。 中間体の合成 A 式の中間体 実施例 1 アセト酢酸2−クロロエチル 5−(1−ヒドロキシエチリデン)−2,2−ジ
メチル−1,3−ジオキサラン−4,6−ジオン
(Y.オイカワ他、ジエ.オルグ.ケム(J.Org.
Chem.)、43、2087〜2088(1978)参照)、75g
(0.403モル)と2−クロロエタノール200mlとの
溶液を125℃で5時間加熱した。暗色溶液を室温
に冷却した後、過剰の2−クロロエタノールを真
空で除去し、生じた残留物を蒸留すると生成物
49.4g(74%)が透明液体として得られた、沸点
80〜85℃/0.4mm。 実施例 2 アセト酢酸3−クロロプロピル 3−クロロプロパノール(47.3g、0.50モル)
と触媒量のトリエチルアミンとを65℃でジケテン
42g(0.50モル)を滴加して処理した。添加が終
つた後反応混合物を65℃でさらに1時間かきまぜ
た。残留物を蒸留すると生成物72.9g(82%)が
透明液体として得られた、沸点78〜85℃/150
mm)。 他の式の中間体は上記実施例の変法により製
造することができ、それは有機化学合成当業者に
理解されよう。 B 式の中間体 実施例 3 2−〔(3−ニトロフエニル)メチレン〕−3
−オキソブタン酸メチル 3−ニトロベンズアルデヒド151g(1.00モ
ル)、アセト酢酸メチル116g(1.00モル)、氷酢
酸10ml、ピペリジン4mlおよびベンゼン400mlの
溶液を2時間還流し、その間に水21mlがデイー
ン・スタークトラツプにより除去された。暗黄色
溶液を室温に冷却すると固化した。濾過し、次に
エーテルで洗浄すると生成物180gが黄色固体と
して得られた。さらに23gの生成物が濾液から得
られ、合計203g(82%)の生成物が得られ、融
点145〜146℃(文献値融点158℃、メイヤー
(Meyer)他、アルツネイム.−フオルシユ/ドラ
グリサーチ(Arzneim.−F0rsch/Drug
Research)、31、407(1981)参照)。 実施例 4 2−〔(3−ニトロフエニル)メチレン〕−3
−オキソブタン酸エチル この化合物は実施例3に記載した方法により、
メチルエステルの代りにアセト酢酸エチルを用い
てモル規模で製造した。エタノールから再結晶す
ると生成物182g(69%)が黄色固体として得ら
れた、融点103〜106℃(文献値融点110℃;ルー
エマン(Ruhemann)、ジエ.ケム.ソツク.(J.
Chem.Soc.)、83、717(1903)参照)。 上記手順を用いて製造した式の他の実施例が
表2にあげられる。
【表】
【表】 C 式Vの中間体 実施例 42 4−(2−メトキシフエニル)−1−ピペラジ
ンプロパノール この中間体および他のV型中間体の製法はウー
(Wu)他、ジエ.メド.ケム.(J.Med.Chem.)、
12、876(1969)から採用される。1−(2−メト
キシフエニル)ピペラジン(10.0g、52.1ミリモ
ル)、3−クロロプロパーノル(4.25g、45.0ミ
リモル)、炭酸カリウム微粉(6.21g、45ミリモ
ル)およびアセトニトリル75mlの混合物を23時間
還流した。室温に冷却した後、水200mlを加え、
生じた混合物を塩化メチレンで抽出した。有機部
分を合せて水およびブラインで洗浄し、次いで硫
酸マグネシウム上で乾燥した。濾過し、揮発性物
質を真空で除去すると粗アルコール生成物11.7g
が得られた。アセトニトリルから再結晶すると生
成物9.4g(72%)が得られ、それは白色固体で
あつた、融点94〜95℃。 D 式の中間体 実施例 43 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3−ニトロフエニル)−3,5−ピリジンジカ
ルボン酸2−クロロエチル メチル 酢酸アンモニウム(3.85g、50.0ミリモル)を
実施例1で製造したアセト酢酸エステル(8.25
g、50.0ミリモル)と無水エタノール50mlとの溶
液に加え、窒素下に1時間還流した。次いで実施
例3で製造したケイ皮酸エステル中間体生成物
(12.5g、50.0ミリモル)を加え、生じた黄色溶
液をさらに12時間還流した。室温に冷却した後、
溶媒を真空で除去し、残留物をエタノールから再
結晶すると生成物が黄色固体として得られた、融
点129〜131℃(文献値融点130℃、イワナミ他、
ケム.フアルム.ブル.(Chem.Pharm.Bull.)、
27、1426(1979)参照)。 実施例 44 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3−ニトロフエニル)−3,5−ピリジンジカ
ルボン酸3−クロロプロピルメチル 実施例43に記載した方法に従つて実施例2およ
び3で製造した中間体を用いて主題中間体を製造
し、50ミリモル規模で99%収率で生成物が黄色固
体として得られた、融点125〜130℃。 製品の製造 実施例 45 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3−ニトロフエニル)−3,5−ピリジンジカ
ルボン酸〔2−〔4−(2−メトキシフエニル)
−1−ピペラジニル〕エチル〕メチルニ塩酸塩
水和物 実施例43で製造した中間体(1.98g、5.00ミ
リモル)、1−(2−メトキシフエニル)ピペラジ
ン(1.05g、5.5ミリモル)、トリエチルアミン
(0.61g、6.04ミリモル)およびテトラヒドロフ
ラン25mlの溶液を窒素気流下に36時間還流した。
揮発性物質を真空で除去した後、残留物を2−プ
ロパノールに溶解し、10%水性HCl(V:V)50
mlを加え、溶液を蒸気浴上で15分間加熱した。塩
化メチレンで抽出した後、有機部分を合せて水お
よびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、真空で乾燥すると褐色油性物質が
得られた。油性物質をエタノール:エーテルから
結晶化すると生成物1.7g(55%)が淡褐色固体
として得られた、融点159〜160℃(分解)。 元素分析:計算値(C29H34N4O7・2HCl・
0.7H2O):C,54.76;H,5.93;N,8.81。測定
値:C,54.87;H,6.21;N,8.78。 NMR(DMSO−d6):2.36(3,s);2.45(3,
s);3.45(10,m);3.62(3,s);3.87(3,
s);4.55(2,m);5.09(1,s);7.08(4,
m);7.70(2,m);8.06(2,m);8.45(2,
bs);9.60(1,bs)。 IR(KBr):755,1015,1100,1120,1215,
1350,1485,1530,1650,1700,2450,3360cm-
。 実施例 46 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3−ニトロフエニル)−3,5−ピリジンジカ
ルボン酸2−(4−フエニル−1−ピペラジニ
ル)エチル メチル 実施例44に記載したと同様の手順を用いて、ジ
ヒドロピリジン中間体とフエニルピペラジンと
の溶液をアセトニトリル中で、炭酸カリウムを酸
受容体として用いて還流した。塩酸塩を形成し、
アセトニトリル−イソプロピルエーテルから結晶
化した後、生成物が15%収率で黄色固体として得
られた、融点201〜204℃。 元素分析、計算値 (C28H32N4O6・HCl):
C,60.37;H,5.97;N,10.06。 測定値: C,60.48;H,6.11;N,10.30。 NMR(DMSO−d6): 2.32(3,s);2.40
(3,s);3.21(6,m);3.44(4,
m);3.60(3,s);4.48(2,m);5.04
(1,s);6.92(3,m);7.28(2,
m);7.64(2,m);8.01(2,m),9.40
(1,bs);11.65(1,bs)。 IR(KBr): 695,755,1100,1120,1215,
1350,1480,1525,1670,1700,2430,
3280cm-1。 実施例 47 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3−ニトロフエニル)−3,5−ピリジンジカ
ルボン酸3−〔4−(2−メトキシフエニル)−
1−ピペラジニル〕プロピル メチル水和物 実施例44で製造したジヒドロピリジン中間体
(8.65g、20ミリモル)、1−(2−メトキシフエ
ニル)ピペラジン(4.1g、20ミリモル)、トリエ
チルアミン(6g)および触媒量のヨウ化カリウ
ムのアセトニトリル50mlの溶液を48時間還流し
た。揮発性物質を真空で除去した後、残留物をア
セトニトリル中ですり砕くと生成物3.5g(17%)
が黄色固体として得られた、融点70〜75℃。 元素分析、計算値(C30H36N4O7・0.5H2O):
C,62.81;H,6.50;N,9.77。測定
値:C,62.50;H,6.41;N,9.43。 NMR(DMSO−d6): 1.72(2,m);2.30
(6,s);2.40(6,m);2.92(4,
m);3.56(3,s);3.77(3,s);4.02
(2,m);5.02(1,s);6.87(4,
m);7.59(2,m);8.00(2,m);9.01
(1,bs)。 IR(KBr): 750,1100,1120,1215,1240,
1350,1500,1530,1685,1700,3400cm
−1。 実施例 48 1,4−ジヒドロ−5−〔〔〔2−〔4−(2−
メトキシフエニル)−1−ピペラジニル〕エチ
ル〕アミノ〕カルボニル〕−2,6−ジメチル
−4−(3−ニトロフエニル)−3−ピリジンカ
ルボン酸メチル ジケテン(1.85g、22.0ミリモル)を、1−
(2−アミノエチル)−4−(2−メトキシフエニ
ル)ピペラジン(4.7g、22ミリモル;製造には
マル(Mull)他、ジエ.メド.フアルム.ケム.
(J.Med.Pharm.Chem.)、5、944(1962)参照)
の無水エタノール20ml中の0℃溶液にゆつくり滴
加した。添加が終つた後、溶液を室温に加温させ
て30分かきまぜた。真空で濃縮すると粗アセト酸
アミド中間体5.5gが透明な油状物質として得ら
れ、それをさらに精製することなく用いた。 3−ニトロベンズアルデヒド(2.25g、15ミリ
モル)、アセト酸アミド中間体、氷酢酸5滴およ
びピペリジン3滴のベンゼン25ml中の溶液を数時
間還流することによりクネベナゲル縮合を達成し
た。フラツシユクロマトグラフイー(5%メタノ
ール:クロロホルム)にかけた後生成物4.35g
(44%)が黄色油状物質として得られた。 黄色油状物質の一部(3.5g、7.7ミリモル)、
3−アミノクロトン酸メチル(酸.9g、7.8ミ
リモル)および2−プロパノール40mlを一夜(18
時間)還流した。真空で濃縮すると黄色ガム3.5
gが生じた。フラツシユクロマトグラフイー(2
%メタノール:クロロホルム;3%メタノール:
クロロホルム;次に4%メタノール:クロロホル
ム)すると生成物0.73g(17%)が黄色泡状物質
として得られた、融点83〜88℃。 元素分析、計算値(C29H35N5O6
0.2CHCl3): C,61.15;H,6.19;N,12.21。
測定値:C,61.08;H,6.18;N,
11.93。 NMR(CDCl3): 2.30(6,s);2.54(6,
m);3.01(4,m);3.32(2,m);3.63
(3,s);3.85(3,s);4.96(1,
s);6.16(1,bs);6.26(1,bs);6.92
(4,m);7.38(1,m);7.68(1,
m);8.05(2,m)。 IR(KBr): 750,1110,1240,1350,1500,
1530,1625,1600cm-1。 実施例 49 1,4−ジヒドロ−5−〔〔〔3−〔4−(2−
メトキシフエニル)−1−ピペラジニル〕プロ
ピル〕アミノ〕カルボニル〕−2,6−ジメチ
ル−4−(3−ニトロフエニル)−3−ピリジン
カルボン酸メチル この化合物は実施例48と同様に、しかしウー
(Wu)他、ジエ.メド.ケム.(J.Med.Chem.)、
12、876(1969)に記載された出発アミノプロピル
ピペラジンを用いて製造した。所望生成物が黄色
泡状物質として単離された、融点70〜80℃。 元素分析、計算値 (C30H37N5O6
0.4CHCl3):C,59.72;H,6.17;N,
11.45。測定値:C,59.54;H,6.17;
N,11.38。 NMR(CDCl3): 1.65(2,m);2.17(3,
s);2.31(3,s);2.52(6,m);3.00
(4,m);3.38(2,m);3.53(3,
s);3.85(3,s);4.99(1,s);5.90
(1,bs);6.89(5,m);7.52(2,
m);8.03(2,m)。 IR(KBr): 750,1115,1230,1240,1350,
1500,1530,1625,および1680cm-1。 実施例 50 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3−ニトロフエニル)−3,5−ピリジンジカ
ルボン酸ビス〔3−〔4−(メトキシフエニル)
−1−ピペラジニル〕プロビル〕二塩酸塩 実施例42で製造したピペラジン中間体 (5.00g、2.00ミリモル)の105℃油浴中の融成
物にジケテン(1.68g、20.0ミリモル)をゆつく
り加えた。添加が終つた後、無水エタノール50
ml、酢酸アンモニウム(1.20g、16ミリモル)お
よび3−ニトロベンズアルデヒド(1.58g、10.4
ミリモル)を加え、生じた溶液を17時間還流し
た。室温に冷却した後、反応物を真空で濃縮する
と暗黄色油8.5gが生じた。その油状物質を塩化
メチレンで抽出し、10%水性HCl(V:V)2部
で洗浄し、有機層を濃縮すると黄色固体が生じ
た。エタノール−エチルエーテルから再結晶する
と生成物2.95g(35%)が黄色固体として得られ
た、融点155〜175℃(分解)。 元素分析、計算値(C43H54N6O8・2HCl・
0.5H2O): C,59.72;H,6.64;N,9.72;
H2O,1.04。 測定値: C,59.67;H,6.90;N,9.54;H2
O,1.04。 NMR(DMSO−d6): 2.18(4,m);2.38
(6,s);3.18(12,m);3.44(8,
m);3.79(6,s);4.08(4,m);5.00
(1,s);6.93(8,m);7.70(2,
m);8.02(2,m);9.46(1,bs). IR(KBr): 750,1120,1215,1250,1350,
1515,1550,1665,1710,2640,および
3400cm-1。 実施例 51 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3−ニトロフエニル)−3,5−ピリジンジカ
ルボン酸4−〔4−(2−メトキシフエニル)−
1−ピペラジニル〕ブチル メチル二塩酸塩。 ジケテン(4.6g、0.055ミリモル)を、4−
(2−メトキシフエニル)−1−ピペラジンブタノ
ール(13.2g、0.05モル)(英国特許第803403号、
1958年、10月22日)に100°で滴加した。溶融物を
100°で20分間加熱した。溶融物をエタノール200
mlに溶解し、酢酸アンモニウム(3.5g、0.05モ
ル)を加えた。溶液を2時間還流下加熱した。m
−ニトロ−2−アセチルケイ皮酸メチル(8.4g、
0.05モル)を加え、還流を17時間続けた。溶液を
減圧で濃縮した。残留物をフラツシユクロマトグ
ラフイー(CHCl3中2%MeOH、シリカゲル上)
により精製した。生成物をエタノール性HClで塩
酸塩に転化すると生成物1.55g(4.7%)が得ら
れた、融点110〜130°。 元素分析、計算値 (C31H38N4O7・2HCl):
C,57.14;H,6.19;N,8.60。測定
値:C,57.35;H,6.39;N,8.51。 本発明の生成物の他の実施例が表3に示され
る。これらの追加生成物は実施例45〜51記載の手
順を用いて製造される。
【表】 表3に列挙した実施例の生成物の得られる場合
の物理的性質は表3に示される。
【表】 ジニル〓プロピル〓


N、11.07 11.05
【表】 前記式1により規定したものと同様の追加の化
合物もまた有用な心血管特性を有する。例えば、
それらはカルシウム流入路およびα−アドレナリ
ン作用の遮断並びに抗高血圧活性を有する。その
ような発見の意義は既に式の化合物について適
切に記載した。追加の化合物は実施例77および78
に示すように合成され、式′並びに式の化合
物中に包含される: 式′の化合物に対するR2,R4,R5,R6,X
およびZは式の化合物について前に規定したと
おりである。しかし、Yに対する規定は式′の
中で拡張され、連鎖中に2〜5個の炭素原子のア
ルキレン鎖および硫黄原子を含むアルキレン鎖が
含まれる。本発明の範囲はここに拡張して式お
よび′の化合物を一緒にした下記式XXIにより
規定されるすべての化合物を含む。従つて本発明
の主題には次の式XXI: またはその製剤に許容される酸付加塩および(ま
たは)溶媒水和物で示される化合物が含まれ、式
中の符号R2,R4,R5,R6,X,YおよびZは次
の意味を有する。R2およびR6は独立に、低級ア
ルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ
ル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルア
ミノアルキルから選ばれ、同一でも異なつていて
もよい。低級アルキルはC1〜C4アルキルを意味
し、アルコキシアルキルは酸素原子により連結さ
れたC1〜C4アルキレン鎖とC1〜C4アルキル基を
示し、同様にアルキルアミノアルキルおよびジア
ルキルアミノアルキルは第二級(−NH−)また
は第三級(N−)アミノ基により連結された低
級アルキル基とC1〜C4アルキレン鎖を示す。R4
は5〜7個の炭素原子のシクロアルキル、7〜9
個の炭素原子のビシクロアルケニル、ヘトアリー
ル例えばフラニル、インドリル、メチルチオピリ
ジル、チエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベン
ゾチアジアゾリルなど;フエニル、ナフチル、ま
たは置換基にアセトアミノ、低級アルキル、低級
アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチ
ルスルホニルおよびメチルスルホニルなどを含む
置換基で置換されたフエニルを意味するアリール
である。R5はR2または
【式】であ る。XはOまたはNHである。Yは2〜5個の炭
素原を含むアルキレン鎖、あるいはアルキレンオ
キシアルキレン、アルキレンアミノアルキレンま
たはアルキレンチオアルキレン鎖である。アルキ
レンオキシアルレキンは酸素原子により連結され
た2つのC2〜C5アルキレン鎖を意味する。同様
にアルキレンアミノアルキレンおよびアルキレン
チオアルキレンはそれぞれNHおよびSにより連
結されたC2〜C5アルキレン基を示す。Zは非置
換あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、アミ
ノ、ハロおよびトリフルオロメチルの中から選ば
れる1個またはそれ以上の置換基で置換されたフ
エニル、ピリジニルまたはピリミジニルである。 式′に包含される追加の化合物は図式1〜3
として略示した合成法を適合することにより製造
できる。殊に式′の化合物は前に示した式の
化合物に対する方法の使用により、またはこれら
の手順の自明の修正により得られる。これは次の
実施例により示される。 実施例 77 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3−ニトロフエニル)−3,5−ピリジンジカ
ルボン酸2−〔〔2−〔4−(2−メトキシフエニ
ル)−1−ピペラジニル〕エチル〕チオ〕フエ
ニルメチル ジケテン(8.4g、100ミリモル)を、触媒量の
トリエチルアミンを含む2,2−チオジエタノー
ル(12.2g、100ミリモル)に80°で滴加した。混
合物を80°で15分間加熱した。混合物をエタノー
ル200mlに溶解し、酢酸アンモニウム(7.7g、
100ミリモル)を加えた。次いで溶液を還流下に
1時間加熱した。2−〔(3−ニトロフエニル)メ
チレン〕−3−オキソブタン酸メチル(実施例3、
24.9g、100ミリモル)を加え、18時間還流を続
けた。溶液を減圧で濃縮し、残留物をフラツシユ
クロマトグラフイー(塩化メチレン中の2%
MeOH、シリカゲル上)により精製すると合成
中間体化合物5g(21.8%)が得られ、その構造
は化合物の変形である(ClをOHにより置換)。 この中間体アルキレンチオアルカノール化合物
(4.0g、9.2ミリモル)および塩化チオニル(1.1
g、9.2ミリモル)のクロロホルム溶液100ml中の
溶液を還流下に約1.25時間加熱した。溶液を減圧
で濃縮した。残留物をアセトニトリル300mlに溶
解し、o−メトキシフエニルピペラジン(3.5g、
18ミリモル)、微粒炭酸カリウム(2.5g、18ミリ
モル)およびヨウ化ナトリウム結晶を加えた。混
合物を還流下に4日間加熱し、減圧で濃縮した。
残留物をフラツシユクロマトグラフイー(0.5%
メタノールと1:4の酢酸エチル−塩化メチレ
ン、シリカゲル上)により精製すると生成物2.2
g(39.3%)が得られた、融点52〜63°。 元素分析、計算値(C31H38N4O7S): C,
60.98;H,6.27;N,9.17。測定値:
C,60.61;H,6.24;N,9.46。 実施例 78 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3−ニトロフエニル)−3,5−ピリジンジカ
ルボン酸5−〔4−(2−メトキシフエニル)−
1−ピペラジニル〕ベンチルメチルジクロロメ
タン和物 ジケテン(3.0g、36ミリモル)を1−(5−ヒ
ドロキシペンチル)−4−(2−メトキシフエニ
ル)ピペラジン(10.0g、36ミリモル、英国特許
第803403号、1958年10月22日、に従つて製造)の
溶融物に85°で徐々に加えた。添加が終つた後、
無水エタノール100mlおよび酢酸アンモニウム
(2.8g:36ミリモル)を加えた。2時間還流した
後、2−〔(3−ニトロフエニル)メチレン〕−3
−オキソブタン酸メチル(9.0g、36ミリモル、
実施例3で製造)を加え、還流を17時間続けた。
溶液を減圧で濃縮した。残留物をフラツシユクロ
マトグラフイー(1.5%メタノールおよび塩化メ
チレン)により精製すると生成物5.2g(23.7%)
が得られた、融点52〜62°。 元素分析、計算値 (C32H40N4O7・0.2CH2
Cl2):C,63.44;H,6.68;N,9.19。
測定値:C,63.59;H,6.73;N,
9.32。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 式 (式中、R2及びR6はメチルであり、R4は2−
    または3−ニトロフエニルであり、R5はメチル、
    エチルまたはブチルであり、XはOであり、Yは
    C2〜C4のアルキレンであり、Zは2−メトキシ
    フエニルまたシアノピリジニルである。)で示さ
    れる化合物又はその製剤に許容される酸付加塩を
    有効量含むことを特徴とする、血小板機能抑制
    剤。 2 約1〜20mg/哺乳動物体重Kgの範囲内にある
    式の化合物の投薬量を含み、哺乳動物に対する
    経口投与に適する1回量形態である特許請求の範
    囲第1項記載の血小板機能抑制剤。 3 約0.05〜1mg/哺乳動物体重Kgの範囲内にあ
    る式の化合物の投薬量を含み、哺乳動物に対す
    る非経口投与に適する1回量形態である特許請求
    の範囲第1項記載の血小板機能抑制剤。 4 約5〜50mgの範囲内にある式の化合物の投
    薬量を含み、前記投薬量が毎日1〜3回投与され
    る哺乳動物に対する経口投与に適する1回投与形
    態である特許請求の範囲第1項記載の血小板機能
    抑制剤。
JP25157886A 1984-04-11 1986-10-22 薬剤に有用なアリ−ルピペラジニルアルキル成分をもつジヒドロピリジニルジカルボン酸アミドおよびエステルの用途 Granted JPS62223170A (ja)

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