HU191302B - Process for producing new 1,4-dihydropyridines substituted with chromone and thiochromone and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing new 1,4-dihydropyridines substituted with chromone and thiochromone and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU191302B
HU191302B HU841178A HU117884A HU191302B HU 191302 B HU191302 B HU 191302B HU 841178 A HU841178 A HU 841178A HU 117884 A HU117884 A HU 117884A HU 191302 B HU191302 B HU 191302B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
defined above
alkyl
phenyl
compound
Prior art date
Application number
HU841178A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34186A (en
Inventor
Siegfried Goldmann
Gerhard Franckowiak
Guenter Thomas
Rainer Gross
Matthias Schramm
Original Assignee
Bayer Ag.,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag.,De filed Critical Bayer Ag.,De
Publication of HUT34186A publication Critical patent/HUT34186A/hu
Publication of HU191302B publication Critical patent/HU191302B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 1,4-dihidropiridinek, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó, különösen vérkeringést szabályozó hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezzük, amely képletben
A—R1 jelentése 1—10 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloaikilcsoport, alkoxi-karbonilcsoport, amelyben az alkilrész 1-4 szénatomos, adott esetben balogén-, 1—6 szénatoilios alkil-, 1 4 szénatomos alkoxi-, csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy tienilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése 1-10 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkil-, 2—4 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
Rs és R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom,
R8 jelentése nitro-, cianocsoport,
X jelentése 0 vagy S atom és
Y jelentése 0 atom.
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános, képletű vegyületek közül különösen jelentősek azok, amelyek képletében
A-R1 jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-8 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, alkil cső portja bán 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, tienil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm-, jód- vagy 1—6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált,
R2 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil/-csoport,
RsésR7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom,
R8 jelentése nitro- vagy, cianocsoport,
X jelentése 0 vagy S atom,
Y jelentése 0 atom. ·
A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében
A—R1 jelentése hidrogénatom, egyenes- vagy elágazóláncú 1—7 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, alkilrészében 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenii-, vagy tienil-csoport, és a fenilcsoport adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy 1—6 szénatomos alkil-, csoporttal szubsztituált,
R2 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése egyenes vagy elágazóláncú 1-10 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport,
Rs ésR7 jelentése 1—4 szénatomosalkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom,
R8 jelentése nitro-, cianocsoport,
X jelentése 0 vagy S atom, és
Y jelentése O atom,
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy (a) (II) általános képletű aldehideket - a képletben A-R1, R2 és X jelentése a fenti - Í1II) általános képletű enaminokkal — a képletben R , R5, R6 és
Y jelentése a fenti — és (IV) általános képletű ketonokkal — a képletben R7 és R8 jelentése a fenti — reagáltatunk adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, vagy (b) (II) általános képletű aldehideket — a képletben A-R1, R2, és.X jelentése a fenti - (V) általános képletű ketonokkal — a képletben R4 és R5 és Y jelentése a fenti — és (VI) általános.képletű enaminokkal — a képletben R6, R7 és R8 jelentése a fenti — reagáltatunk adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, vagy (c) (Vll) általános képletű ilidén-vegyületeket — a képletben A-R1, R2, R4, R5, X és Y jelentése a fenti — (VI) általános képletű enaminokkal — a képletben R6, R7 és R8 jelentése a fenti - reagáltatunk, adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, vagy (d) (VIII) általános képletű benzilidén-vegyúleteket - a képletben A-R1, R2, R7 és R8, és X jelentése a fenti - (III) általános képletű enaminokkal - a képletben R4, R5, R6 és Y jelentése a fenti — reagáltatunk adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti (a) eljárásváltozatot előnyösen alkalmazzuk, ha R8 jelentése nitrocsoport, a (b) és (c) változatokat, ha R8 jelentése nitrilcsoport és a (d) változatot, ha R8 jelentése a többi felsorolt csoport.
A találmány szerinti cljárásváltozatoknál a reagensei mólaránya tetszőleges, de előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk őket. Az (a) eljárásváltozatnál a. (Ili) és (IV) általános, képletű vegyületeket, a (b) eljárúsváltozatnál az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket, a (c) eljárásváltozatnál a (VI) és a (d) eljárásváltozatnál a (111) általános:,képletű vegyületeket feleslegben (3 mól mennyiségig) alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárásnál a reakcióhőmérséklet értéke előnyösen 30 és 120 °C között van, de különösen előnyös az alkalmazott oldószer forráspontja alatt.
Amennyiben a reakciót szerves oldószer jelenlétében végezzük, oldószerként bármely ismert oldószer használható, így például alkohol, ecetsav, benzol és/vagy toluol.
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű aldehidek újak. Előállításuk úgy történik, hogy (II/l) általános képletű tio-kroméneket (X = S) — a képletben A-R1, R2 és jelentése a fenti — (11/2) általános benzil-alkoholokká redukálunk, majd a kapott benzil-alkoholvegyületeket oxidálószerrel aldehidekké oxidáljuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott tio-kromének
191 302 ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok [pl. Bossert, Lieb. Ann., 680 (1964) 40].
A benzil-alkohollá való redukálást inért szerves oldószer, igy például éter, például dioxán, dietil-éter, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, vagy aromás vegyületek, így például toluol vagy benzol jelenlétében végezzük. Redukálószerként alkalmazhatunk például alkálialumínium-hidrideket, így például lítium-alumíniumhidridet, vagy alkil-alumínium-hidrideket, így például diizobutil-alumínfum-hidridet.
A reakciót előnyösen -100 és +60 °C, különösen -60 és +30 °C közötti hőmérsékleten végezzük, általában normál nyomáson, 'de eljárhatunk emelt nyomáson is.
A redukálószer mennyisége a szakember által megválasztott tetszőleges mennyiség, előnyösen legalább 4, éslegfeljebb 8 hidrid-ekvivalens.
A benzil-alkoholok oxidációját a redukciónál alkalmazott oldószerrel azonos oldószerben végezzük, de az ott megadottakon kívül alkalmazhatók még klórozott szénhidrogének is, így például kloroform vagy metilén-klorid, vagy ketonok, így például aceton.
Oxidálószerként ismert oxidálószereket alkalmazhatunk, így például az átmeneti fémek oxidjait, például a mangán-oxidot.
A reakciót normál nyomáson, általában —30 és + 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontja alatti hőmérsékleten végezzük, de eljárhatunk emelt nyomáson is.
Az oxidálószert 3—20, előnyösen 5—10 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk és célszerűen a reakció folyamán időről-időre friss oxidálószert adagolunk a reakciókeverékhez.
Olyan (II) általános képletű aldehidek előállítására, amelyek képletében X = 0, (H/3) általános képletű kroméneket, a képletben
R*,R2 és A jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy A nem jelenthet alkilén láncot és nem tartalmazhat S atomot, és
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport, inért szerves oldószer jelenlétében ózonnal reagáltatunk, majd a kapott anyagot reduktív úton feldolgozzuk.
A reakciónál kiindulási anyagként alkalmazott 8alkenil-kromének ismertek, vagy ismert eljárás szerint előállíthatok (3 350 411 számú amerikai szabadalmi leírás és Synthesis, 1982, 221).
A fenti azonos reakciónál alkalmazható szerves oldószerek például a klórozott szénhidrogének, így például a metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid, alkoholok, így például metanol vagy etanol, észterek, így például ecetsav-etil észter, vagy savak, így például hangyasav vagy ecetsav.
A reakciót -100 és 20 T, előnyösen -80 és -30 °C közötti hőmérsékleten, a reduktív feldolgozást dimetil-szulfiddal, cink-porral, katalitikus hidrogénezéssel vagy nátrium-ditionittal végezzük.
Egy molekula kromonra csak egy molekula ózont használunk, hogy a további kettőskötések hasítását elkerüljük.
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott ( I) általános képletű enaminok ismertek, vagy isrrert eljárások szerint előállíthatok [pl. A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc., 67, (1945), 1017].
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási vegyületként alkalmazott (IV) általános képletű keton-vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások szerint előállíthatok [pl. J. O'?. Chem. 20, (1955), 927].
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási vegyületként alkalmazott (V) általános képletű keton-vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások szerint előállíthatok, például, ha Y = 0: D. Bormann, Umsetzung von Diketen mit Alkoholén, Phenolen und Mercaplancu in Houbcl-Weyl, Methodcu der organischen Chemie, Vol., VII 14, (1968), 233 és Y. Dikawa, K. Sugano és O. Yonemitsu, J. Org. Chem- 43, (1978), 2087.
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (VI) általános képletű enaminok ismertek vagy ismert eljárások szerint előállíthatok.
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként ilkalmazott (VII) általános képletű bcnzilidén-vegyü;.etek újak, de ismert eljárásokkal előállíthatok (pl. G. Jones „The Knoevenagel Condensation” Org. Reac-ionsVol. XV, (1967), 204],
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előre nem várt, értékes hatás-spektrummal rendelkeznek. Sziverősítő hatásuk révén alkalmasak a szívkontraktilitás javítására, továbbá mivel megnövelik a Ca^-ionok sejtekbe való beáramlását, antihipotonikaként alkalmazhatók, továbbá alkalmasak a vércukor csökkentésére, a nyálkah'ártya-irritációk esetén nyugtatóként, végül befolyásolják a szervezet só- és folyadékháztartását.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználásával ismert módon gyógyszerkészítményeket, így például tablettákat, kapszulákat, pirulákat, drazsékat, granulátumokat, aeroszolokat, szirupokat, emulziókat, szuszpenziókat és oldatokat állíthatunk elő, nem-toxikus, inért, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok és oldószerek alkalmazásával. E gyógyszerkészítményekben a hatóanyag tartalma C,5 és 90 súly% közötti mennyiség, a készítmény összsúlyára számolva.
A találmány szerinti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy például a hatóanyagot az oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal és adott esetben emulgeálószerrel és/vagy diszpergálószerrel elkeverjük, és amennyiben hígítószerként vizet alkalmazunk, segédoldószerként s lerves oldószereket is felhasználhatunk.
A gyógyszerkészítmények előállításánál segéda lyagként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: víz, nem-toxikus oldószerek, mint például paraffinok (pl. nyersolaj frakciók), növényi olajok (pl..földimogyoró-/szeszám-olaj), alkoholok (pl. etilalkohol, glicerin), glikolok (pl. propilénglikol, polie ilénglikol), szilárd hordozóanyagként például természetes kőzetlisztek (pl. kaolin, timföld, talkum, kréta), szintetikus kőzctlisztek (pl. nagydiszperzitású kovasrv, szilikátok), cukrok (pl. répa-, tej-és szőlőcukor), emulgcálószcrck (pl. polioxietilén-zsírsav-észter, polioxietilén-zsíralkohol-éter, alkil-szulfonát, arilszulfonát),. diszpergálószerek (pl. lignin, szulfit-szennylúg,
191 302 metil-cellulóz, keményítő, polivinilpirrolidon), csúsztatóanyagok (pl. magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav, nátrium-lauril-szulfát).
Λ találmány szerinti eljárással előállított készítményeket ismert módon, előnyösen orálisan, parenlerálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán adagoljuk. Orális adagolás esetében a tabletták készítésénél természetesen egyéb adalékanyagokat, így például nátriumcitrátot, kalcium-karbonátot, dikalciumfoszfátot, keményítőket, előnyösen burgonyakeményítőt, valamint zselatint és más hasonló anyagokat is alkalmazhatunk, továbbá csúsztatóanyagként magnézium-szteardtot, nátriumlauril-szulfátot és talkumot is használhatunk. Vizes szuszpenziók és/vagy elixirek esetében, orális alkalmazásnál, a fentiekben felsorolt segédanyagok sorát még különböző ízjavító- és színezőanyagokkal egészíthetjük ki.
Parenterális adagolásra alkalmas készítmény előállításánál a hatóanyagot alkalmas folyékony hordozóanyaggal keverjük el.
intravénás adagolásra alkalmas készítmények esetében a hatóanyag mennyisége 0,01-1 mg, előnyösen 0,01—0,5 mg/tcstsúly kilogramm, orális alkalmazás esetében pedig 0,01-20,0 mg, előnyösen 0,1-10 mg/testsúlykilogrammonként.
Mindazonáltal, adott esetben szükséges lehet a kezelendő állat testsúlyától, az adagolás módjától függően a fent megadott értékektől eltérni, és azokat az egyedi eseteknek, illetve az állatnak a gyógyszerrel szemben mutatott viselkedésének, az adagolás módjának, időtartamának függvényében megválasztani. így egyes esetekben elegendő lehet a fenti mennyiségeknél kevesebb, míg más esetekben szükség lehet azoknál nagyobb mennyiségek adagolása. Amennyiben a szükséges dózisok nagyobb mennyiséget tesznek ki, a napi adagot több kisebb részre osztva adagolhatjuk. Humán célú felhasználás esetén a fentiekben megadott dózisok adagolhatok, az egyéb kitételeket pedig értelemszerűen alkalmazzuk.
1. példa
2,6-Dimetil-5-nitro-4-{2-fenil-4-oxo-4H-kromén8-ilj-l,4-dihidropiridin-3-karbonsav-metil-észter előállítása /(1) képletű vegyület/
10-10 mmól 2-fenil-4-oxo-4H-kromén-8-aldehidet, 3-amino-krotonsavmetil-észtert és nitroacetont 20 ml abszolút etanolban 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd betöményítjük, és a kapott anyagot metanolból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 260 °C. Kitermelés: 14,7%.
2. példa
-Ciaiio-2,6-diinct il-4 -( 2-fenil-4-oxo-4H-tio-kro1 θ mén-8-il)-l,4-diludropiridin-3-karbonsav-butilészter előállítása
1(2) képletű vegyület/
10-10 mmól 2-fenil-4-oxo-4H-tio-kromén-8-aldehidet, acet-ecetsav-butil-észtert és 3-amino-krotonnitrilt 30 ml etanolban egy éjszakán át visszafolyatás mellett mclcgitüiik, majd betöményítjük és ecet-észterből átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 9n 197-206 °C. Kitermelés: 19,2%.
3. példa
25 2,6-Dimetil-5-nitro-4-(2-feml-4-oxo-4H-tio-kromén-8-il)-l,4-dihidropiridin-3-karbonsav-metilészter előállítása
1(3) képletű vegyület/
20—20 mmól 2-fenil-4-oxo-4H-tio-kromén-8-aldeliidcl, nitro-aeetont és 3-ainino-krotonsav-metil-észtert 30 ml etanolban visszafolyatás mellett 3 órán át melegítünk, majd betöményítjük, a kapott anyagot 1:1 arányú toluol/ecetsav-észterrel szilikagélen kroma35 tografáljuk és az intezív sárga foltot izoláljuk. A termék olvadáspontja 209-211 °C (metanolból). Kitermelés: 16,9%.
4-35. példák
Az 1. és 3. példa eljárása szerint még a következő
1. táblázatban felsorolt (1/1) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
36-42. példák
A 2. példa eljárása szerint még a következő 2. táb50 lázatban felsorolt vegyületeket (1/2 általános képlet) állítottuk elő.
Példa száma A-R1 R4 X Olvadáspont (°C) Analóg példák Kitermelés %
4 fenil -C2H5 s 209-211 3 13,6
5 fenil -ch2-ch2-ch3 s 268-270 3 21,3
6 fenil -(CII2)3 Cll3 s 209 211 3 14,3
7 fenil -CH2-CII(CH3)2 s 205-207 3 15,9
8 fenil -ch2-c6h5 s 143-145 3 17,2
9 fenil —(CH2)3—ch3 s >260 1 22,8
-4191 302
Az 1. táblázat folytatása
Példa száma A-R* R4 X Olvadáspont (°C) Analóg példák Kitermelés %
10 ciklohexil -c2h5 s >250 1 31,7 '
11 fenil -C2Hs 0 >259 1 40,9
12 fenil -C3H7(n) 0 251-253 1 37,8
13 fenil —C8H,7(n) 0 195-200 1 51,3
14 -(CH2)8-CH3 -c2h5 0 151—155 1 37,4
15 -(CH2)8-CH3 -ch3 0 157-162 1 46,5
16 —Coli* — C<tH 9^n) -c2h5 0 251-152 1 18,7
17 -COOEt -C1I3 0 233-236 1 47,5
18 ~C(CH3)3 -ch3 0 >260 1 17,3
19 -C(CH3)3 -C2Hs 0 240-244 1 41,7
20 -C(CH3)3 —C4H9(n) 0 238-240 1 33,7
21 -C6H4-C(CH3)3 -c2h5 0 258-260 1 36,3
22 -C61I4-C(CII3)3 -C4II9(n) 0 >270 1 24,5
23 tienil -c2h5 0 247-249 1 46,0
24 tienil —C4H9(n) 0 245-247 1 45,5
25 -COOC2H5 -C4H9(n) 0 155 1 56,5
26 -cooc2h5 -c2hs 0 120-130 1 43,7
27 —(CH2)8—ch3 —C4H9(n) 0 155-157 1 50,7
28 -(CH2)r-CH3 -C8H17(n) 0 128-132 1 24,3
29 -ch3 -c2h5 0 247-248 1 32,9
30 -ch3 -ch3 0 260 1 37,2
31 -c6h4-och3 -C4H9(n) 0 260 1 33,4
32 3-klór-fenil —C4H9(n) 0 247-249 1 37,6
33 2-klór-fenil -C2Hs 0 256-257 1 32,4
34 2-klór-fcnil -ch3 0 238 -242 1 45,5
35 3-klór-fenil -c2h5 0 254-257 1 18,3
36-42. példák
A 2. példa eljárása szerint még a következő 2. táblázatban felsorolt vegyületeket (1/2 általános képlet) állítottuk elő.
2. táblázó
Példa száma A-R1 R4 X Olvadáspont (°C) Kitermelés %
36 fenil CII3 s 270 25,3
37 fenil -ch2-ch3 s 260-261 28,2
38 fenil -(CH2)2-CH3 s 212-215 22,7
39 fenil -CH2-CH = CH2 s 226-228 30,1
40 fenil -ch3 0 280 61,5
41 fenil —C2H5 0 267-270
42 —(CH2)8-CH3 -c2h5 0 174-176 43,9
A pozitív inotróp hatás vizsgálata
Kísérleti elrendezés
Tengerimalacok bal szívpitvarát izoláltuk és olyan összetételű szervfürdőbe helyeztük, amely izotoniás ásványi sóoldatot és megfelelő tápanyagokat tartalmazott és amelynek ion-összetétele és pH tartománya a test folyadékának megfelelt. Ezt a fürdőt ezután oxigén és szénmonoxidból álló gázkeverékkel telítettük úgy, hogy a szén monoxid az oldat pH értékét ne változtassa meg. A szivpitvarokat ezután a fürdő55 ben kifeszítettük, a feszítőerőt egy erőmérő berendezés segítségével mértük és egy konstans alapértéket beállítottunk. Ezután a szív pitvarokat folyamatosan, meghatározott távolságokon elektromos úton ingereltük, és a bekövetkező kontrakciót mértük. Ezt követőén a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag adagolása után a kontrakciót hasonlóképpen regisztráltuk. A kontrakcióban bekövetkező 25 %-os erősödés pozitív inotróp hatást jelent. θ5 Kiemelkedően jó eredményt mutattak azok az (I)
-5IF 302 általános képletű vegyűletek, amelyek már 10~s g/ml koncentráció esetén pozitív inotróp hatással rendelkeznek. Ilyenek például a következő vegyűletek:
dp/dt
2. példa szerinti vegyület +36%
5. példa szerinti vegyület + 25 %
7. példa szerinti vegyület +33%
9. példa szerinti vegyület +40%
43. példa
a) 50 mmól 2-fenil-4-oxo-4H-tiokromen-8-aldeliidct és 60 linnól n-butilamint 50 ml CII2Cl2-ben oldunk, majd 24 órai állás után a butilamin-feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 200 mmól ecetsavanhidrid és 60 mmól acetecetsav-acetiiészter elegyében feloldjuk. A kapott anyagot 16 órán át jeges hűtés mellett állni hagyjuk, majd CH2CI2-vel kisózzuk. A CH2C12-os fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 155 °C (cisz/transz keverék, 4a) képletű vegyület).
b) 20 mmól a) pont szerinti vegyületet és 20 mmól 2-amino-l-nitro-propént 30 ml etanolban oldunk, és 4 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd az etanolt elpárologtatjuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A termék azonos a 3. példa szerinti termékkel, olvadáspontja 209—211 °C.
44. példa
a) A 36. példánál leírtak szerint járunk el. csak acetecetsav-metilészter helyett nitroacetont alkalmazunk. A termék 5a képletű vegyület, olvadáspontja 121 °C (cisz/transz keverék).
b) 20 mmól a) pont szerint nyert vegyületet és 20 mmól 3-aminokrotonsav-metiIésztert 50 ml etanolban oldunk és 4 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd az etanolt elpárologtatjuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A termék azonos a 3. példa szerinti vegyülettel, olvadáspontja 209—211 °C.

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű új dihidropiridinek — a képletben
A-R1 jelentése 1—10 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkil- vagy 3—8 szénatomos cikloalkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 1—6 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy tienilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése 1—10 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkil-, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy fenil-( 1—4 szénatomos alkil)-cső port,
R5 ésR7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom,
R8 jelentése nitro-, cianocsoport,
X jelentése O «agy S atom,
Y jelentése 0 atom, előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (H) általános képletű aldehidt — a képlet5 ben R1, R2, A és X jelentése a fenti — egy (Hl) általános képletű enaminnal — a képletben R4, R5, Re és
Y jelentése a fenti - és egy (IV) általános képletű ketonnal — a képletben R7 és R8 jelentése a fenti — reagáltatunk adott esetben inért szerves oldószer ''1 jelenlétében, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten, vagy (b) egy (11) általános képletű aldehidet — a képletben R1, R2, A és X jelentése a fenti — egy (V) általános képletű ketonnal - a képletben R4 és R5 és
15 Y jelentése a fenti — és egy (VI) általános képletű enaminnal — a képletben Rs, R7 és R8 jelentése a fenti — reagáltatunk adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében, 20 és 150°C közötti hőmérsékleten,
20 vagy (c) egy (VII) általános képletű ilidén-vegyületet — a képletben R1, R2, R4, R5, A, X és Yjelentése a fenti — egy (VI) általános képletű enaminnal — a képletben R , R7 és R8 jelentése a fenti — reagáltatunk,
2g adott esetben inért oldószer jelenlétében, 20 és 150 C hőmérsékleten, vagy
d) egy (VIII) általános képletű benzilidén-vegyületet — a képletben R1, R2, R7 és R8, A és X jelen30 tése a fenti - egy (III) általános képletű enaminnal a képletben R4, R5, R6 és Y jelentése a fenti - reagáltatunk adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
35 hogy a kiindulási anyagokat ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az (a) eljárásváltozatban a (III) általános képletű és (IV) általános képletű vegyületeket — a képlc40 lekben R4, R5, R6, Y és R7, R® jelentése a fenti - a (b) eljárásváltozatban az (V) és (VI) általános képletű vegyületeket — a képletekben R4, R5, Y és R6, R7, R8 jelentése a fenti — a (c) eljárásváltozatban a (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R6, R7 és
45 R8 jelentése a fenti - és a (d) eljárásváltozatban a (III) általános képletű vegyületet — a képletben R4, R5, R6 és Y jelentése a fenti - max. 3 mól feleslegben alkalmazzuk.
e
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, ’θ hogy a reakciót 30—120 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
5. Az. 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót az oldószer forráspontján végezzük,
55 6. Eljárás gyógyászati, elsősorban inotróp hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R4, R5, R , R7, R®, A, X és Y jelentése (,θ az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészeti célra alkal’ más hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU841178A 1983-03-25 1984-03-23 Process for producing new 1,4-dihydropyridines substituted with chromone and thiochromone and pharmaceutical compositions containing them HU191302B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833311005 DE3311005A1 (de) 1983-03-25 1983-03-25 Chromon- und thiochromonsubstituierte 1,4-dihydropyridinderivate, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34186A HUT34186A (en) 1985-02-28
HU191302B true HU191302B (en) 1987-02-27

Family

ID=6194712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841178A HU191302B (en) 1983-03-25 1984-03-23 Process for producing new 1,4-dihydropyridines substituted with chromone and thiochromone and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4540789A (hu)
EP (1) EP0123112B1 (hu)
JP (1) JPS59176281A (hu)
KR (1) KR910007973B1 (hu)
AT (1) ATE37367T1 (hu)
AU (1) AU558035B2 (hu)
CA (1) CA1236460A (hu)
DE (2) DE3311005A1 (hu)
DK (1) DK163733B (hu)
ES (4) ES8607290A1 (hu)
FI (1) FI82463C (hu)
HU (1) HU191302B (hu)
NO (1) NO840951L (hu)
ZA (1) ZA842165B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
IT1190405B (it) * 1985-10-22 1988-02-16 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
DE3601397A1 (de) * 1986-01-18 1987-07-23 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
IN164232B (hu) * 1986-04-11 1989-02-04 Hoechst India
DE3712369A1 (de) * 1987-04-11 1988-10-27 Bayer Ag Substituierte 5-nitro-1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung
US5045551A (en) * 1989-09-19 1991-09-03 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
DE4011105A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Bayer Ag Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5204472A (en) * 1990-04-06 1993-04-20 Bayer Aktiengesellschaft Quinoline and isoquinoline intermediates
JPH0413679A (ja) * 1990-05-07 1992-01-17 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規ジヒドロピリジン誘導体
DE4321030A1 (de) * 1993-06-24 1995-01-05 Bayer Ag 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel
DE102005034267A1 (de) * 2005-07-22 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102005034264A1 (de) 2005-07-22 2007-02-01 Bayer Healthcare Ag 4-Chromenonyl-1,4-dihydropyridincarbonitrile und ihre Verwendung
DE102006026585A1 (de) * 2006-06-07 2007-12-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte 4-Aryl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine und ihre Verwendung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3201406A (en) * 1963-02-11 1965-08-17 Upjohn Co Pyridylcoumarins
DE3412947A1 (de) * 1984-04-06 1985-10-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tetrahydothienopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HUT34186A (en) 1985-02-28
CA1236460A (en) 1988-05-10
DE3474144D1 (en) 1988-10-27
DE3311005A1 (de) 1984-09-27
FI82463C (fi) 1991-03-11
DK145384D0 (da) 1984-02-29
AU558035B2 (en) 1987-01-15
EP0123112A2 (de) 1984-10-31
AU2591484A (en) 1984-09-27
ES8705429A1 (es) 1987-05-01
NO840951L (no) 1984-09-26
ES552230A0 (es) 1987-05-01
ES530802A0 (es) 1984-11-01
ZA842165B (en) 1984-10-31
ES552231A0 (es) 1987-05-01
EP0123112B1 (de) 1988-09-21
ES8607290A1 (es) 1986-06-16
ES8705428A1 (es) 1987-05-01
FI841154A0 (fi) 1984-03-22
DK163733B (da) 1992-03-30
ATE37367T1 (de) 1988-10-15
EP0123112A3 (en) 1987-07-22
ES552232A0 (es) 1987-05-01
DK145384A (da) 1984-09-26
US4540789A (en) 1985-09-10
JPH0549671B2 (hu) 1993-07-26
KR910007973B1 (ko) 1991-10-05
KR840008023A (ko) 1984-12-12
FI82463B (fi) 1990-11-30
JPS59176281A (ja) 1984-10-05
ES8705430A1 (es) 1987-05-01
FI841154A (fi) 1984-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4492703A (en) 4-(2-Substituted phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters active on blood circulation
EP0071819B2 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0529702B1 (en) Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
HU191302B (en) Process for producing new 1,4-dihydropyridines substituted with chromone and thiochromone and pharmaceutical compositions containing them
US4707486A (en) Diaryl piperidine containing esters of 1,4-dihydropyridines and coronary therapeutic use
US4735956A (en) Certain 1,4-dihydro-2,6-di-lower hydrocarbyl-4-heterocyclic-3,5-pyridine dicarboxylates which are useful as calcium channel blockers
IE850280L (en) Asymmetrical diesters.
HU178449B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine
GB2111978A (en) 1,4-Dihydropyridine compounds
EP0107619B1 (en) Dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and production thereof
US4478837A (en) 3-Hydrazino cycloalkyl[c]pyridazines as antihypertensive agents
HU184434B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing different substituents in position 2. and 6. and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances
US4555512A (en) Circulation-active novel chromone- and thiochromone-substituted 1,4-dihydropyridine-lactones
HU191665B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-piridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
JPH0629244B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4874773A (en) 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, and pharmaceutical composition containing the same
US4628107A (en) Intermediate 8-carboxaldehyde-(-chromone and -thiochromone) derivatives
JPS6270359A (ja) ２−置換−１，４−ジヒドロピリジン、その製法およびそれを含有する医薬組成物
HU194172B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridina derivatives
HUT52055A (en) Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them
US5719286A (en) Process and intermediates for bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
EP0157260B1 (en) 4,7-dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives
US4532237A (en) Substituted and bridged pyridines useful as calcium channel blockers
US4645775A (en) Positive inotropic 3-nitro-5-substituted ester and thioester-1,4-dihydropyridines
US5162338A (en) Circulation active 4-aminoaryldihydropryidine lactones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee