PT86837B

PT86837B - Processo para a preparacao de novas heterociclil-2-propino-1-aminas com accao inibidora da dopamina beta-hidroxilase e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT86837B
Application number: PT86837A
Authority: PT
Inventors: James R Maccarthy; Thomas M Bargar; Lawrence C Creemer
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1987-02-26
Filing date: 1988-02-25
Publication date: 1992-05-29
Also published as: JP2524513B2; PH23656A; DK98688D0; DK98688A; ZA881227B; IL85524A0; AU596501B2; NO880834L; PT86837A; NZ223583A; CN88101039A; NO880834D0; KR880009925A; HUT49337A; EP0281018A1; AU1217388A; FI880909A0; JPS63227581A; HU200602B; FI880909A

Description

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS, INC.,

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS HETER0CICLIL-2-PR0PIN0-1-AMINAS COM ACÇÃO INIBIDORA DA DOPAMINA β -HIDROXILASE E

DE COMPOSIÇQES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM

A presente invenção diz respeito a novas heterocicli1 -2-propino-1-aminas, aos compostos intermédios e aos processos utilizados na sua preparação, às composições farmacêuticas e métodos utiH zados no tratamento da hipertensão com estes compostos.

Mais especificamente a presente invenção diz respeito a propinilaminas de fórmula geral

Het-C =C-CH₂-NH₂ (I) na qual

Het representa um grupo 2- ou 3-tienilo ou 3-furilo tendo, cada um destes grupos, eventualmente, como substituinte(s) 1 a 3 grupo(s) escolhido(s) entre um grupo alqu_i_ lo inferior comportando 1 a 6 átomos de carbono;alqui 1tio comportando 1 a 6 átomos de carbono; ácido carboxílico; halogenometilo ou hidroximetilo, e aos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Estes compostos inibem a dopamina β -hidroxi1 ase e uti-

lizam-se como agentes anti-hipertensivos.

Quando os núcleos heterocíclicos furilo ou tienilo são di- ou trisubstituidos estes substituintes podem ser iguais ou diferentes. De preferência utiliza-se um núcleo heterocíclico insubstitu£ do ou monosubstituído.

De acordo com a presente invenção a expressão alquilo inferior significa e inclui grupos comportando 1 a 6 átomos de carbo no como, por exemplo,um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo e hexilo que podem exibir cadeias lineares ou ramificadas. 0 termoa_l_ cóxi significa um grupo de fórmula geral — OR na qual R representa um grupo alquilo inferior citado antes. 0 termo alqui1 —tio signin ca um grupo de fórmula geral —SR na qual R representa um grupo alquj_ lo inferior citado antes. 0 termo halogéneo representa um átomo de cloro, bromo ou flúor. Substituintes preferidos são, por exemplo,átomos de halogéneo ou grupos metilo, metóxi ou metil-tio.

Como exemplos que ilustram compostosde acordo com apre sente invenção podemos citar: a 3-(2-tieni1)-2-propino-1-amina; a 3-(3-tienil)-2-propino-1-amina; a 3-(2-furil)-2-propino-1-amina; a 3- (3-furil )-2-propino-1-amina; a 3- Q-(5-clorotieni 1 )3 -2-propino-1 -amina; a 3-£ 2-(5-met i lt ieni 1)] -2-propino-1 -amina; a 3-[. 2-(5-f luorotieni 1J -2-propino-1-amina; a 3-L3-(5-metiltiotieni1)J -2-propino-1-amina; a 3- C3 -(5-hidrometiltieni1)J -2-propino-1-amina; a 3-C2(5-metilfuril)-2-propino-1-amina; a 3-£ 3-(5-fluorofuri1)-2-propino-1-amina; a 3- C3 -(5-carboxifuri1-2-propino-1-amina e os seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista terapêutico.

Sais representativos são os que se obtêm mediante re-

acção com ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos como, por exemplo, os que ser obtêm mediante reacção com o ácido clorídrico,o ácido bromídrico, o ácido sulfónico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico,o ácido azótico, o ácido maleico,o.ácido fumárico, o ácido benzóico, o ácido ascórbico, o ácido succínico, o ácido metano-sulfónico, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido tartárico, o ácido cítrico,o ácido láctico, o ácido málico, o ácido mandélico, o ácido cinâmico,o ácido palmítico, o ácido itacónico, o ácido benzeno-sulfónico ou o ácido tolueno-sulfônico.

Utilizando uma série de reacções apresentadas no esquema reaccional seguinte podem preparar-se facilmente propini1aminas de fórmula geral I :

(0₃P)₂PdCI₂ + Het-I+HC

CuI;Et,N (Π) (III)

Het-C CCH₂

OH (IV)

IV + CH₃SO₂C1 ch₉ci₉

Et₃N

Het-C CCH₂0S0₂CH₃

DMF

Het

(VI)

VI + H₉NNH₀	. h₉o	refluxo .
c. c	L·	MeOH ⁷

Het-C CCH₂NH₂ (I) em que 0 representa um grupo fenilo e Het tem o significado definido antes.

-4-/ .,......

/ *

Ο esquema reaccional citado antes mostra, fundamentalmente, que se podem preparar as propinilaminas de fórmula geral I fazendo reagir a 2-propi1-1-ftalimida apropriada de fórmula geral VI com hidrato de hidrazina (HgNNHg, 214^0) no-seio de um dissolvente orgânico como, por exemplo,o metanol (MeOH) sob condições de refluxo. A ftalimida apropriada de fórmula geral VI pode obter-se utilizando métodos convencionais, um dos quais se apresenta no esquema reaccional citado antes em que se faz reagir sob atmosfera de azoto o 2-propinol-1 de fórmula geral III com um composto heterocíclico 2- ou 3-iodo-substituído de fórmula geral II na qual Het tem o significado definj_ do antes, na presença de catalisadores como, por exemplo, o cloreto de bis (trifenilfosfina)-paládio (II)£(0₃P)₂ ^PdC1 ₂3 ou o iodeto de co bre (Cul) e de trietilamina ( EtNg) para se obter álcoois de fórmula geral IV. Faz-se reagir depois o álcool apropriado com cloreto de metano-sulfonilo (CHgSO^CI) na presença de diclorometano (CH₂Cl₂)e Et^N para se obter um mesilato apropriado de fórmula geral V que reage depois com ftalimida de potássio (K-ftalimida) no seio de N,N-dimetiIformamida (DFM) para se obter um composto de fórmula geral (VI).Utilizando técnicas convencionais convertem-se as bases livres destes compostos de fórmula geral I em sais de adição de ácido.

exemplo específico que se segue também ilustra o esquema reaccional citado antes:

EXEMPLO 1

3-(2-tienil)-2-propino-1-amina

Utilizando uma seringa adicionou-se sob atmosfera de azoto,uma mistura de 5,96 g (0,0313 mole) de iodeto de cobre,11,0 g

-5(0,0157 mole) de cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio 800 ml de trietilamina a uma solução de 27,2 g (0,485 mole) de 2-propinol-1 *

?m 50 ml de trietilamina. A suspensão castanha resultante adicionou-se uma solução de 84,9 g (0,404 mole) de 2-iodotiofeno em 50 ml de trietilamina. Esta solução adicionou-se lentamente utilizando uma seringa. Depois da mistura reaccional atingir a temperatura de 40°C arrefeceu-se num banho de gelo até à temperatura de 20°C. Decorridos 30 minutos filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida obtendo-se um óleo escuro. A purificação por destilação, cabeça a cabeça, (120°C/0,4 torr) forneceu 49,6 g ( rendimento 89%) de um álcool sob a forma de um óleo amarelo.

Misturou-se 10,0 g (0,0725 mole) do álcool citado antes com 8,07 g (0,0797 mole) de trietilamina e adicionou-se a mistura re sultante, gota a gota, a uma solução de 9,1g (0,0794 mole) de cloreto de metano-sulfonilo em 100 ml de diclorometano sob atmosfera de azoto e à temperatura de 0°C. Durante a adição conservou-se a temperatura entre valores inferiores a 15°C. Concluída a primeira adição adicionaram-se à mistura, 15 minutos depois, mais 2,0 ml de cloreto de metano-sulfonilo. Decorridos 10 minutos partilhou-se a mistura reaccional entre diclorometano e ácido clorídrico 1N. Lavou-se a camada de diclorometano com uma solução saturada de NaHCOg, secou-se sobre ^^Og (carbonato de potássio) e concentrou-se sob vácuo à temperatura de 25°C obtendo-se um mesilato oleoso instável.

Tratou-se imediatamente o mesilato bruto assim obtido com 200 ml de dimetilformamida, adicionaram-se 14,44 g (0,078 mole) de ftalimida de potássio e agitou-se a mistura resultante durante

-645 minutos a uma temperatura compreendida entre 25° e 30°C. Uma cromatografia em camada fina utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo a 20% e hexano permitiu verificar a pre sença de material inicial e assim determinar o termo da reacção.Par tilhou-se a mistura reaccional entre ãgua e diclorometano e secou-se a camada de diclorometano sobre carbonato de potássio e concentrou-se até à obtenção de um sólido pastoso castanho.

Dissolveu-se este composto no éter, lavou-se com éter e mediante tratamento com carvão obteve-se uma solução incolor que se secou sobre carbonato de potássio e se filtrou e concentrou. Recristalizou-se o sólido amarelo resultante a partir da mistura hexano/acetato de etilo obtendo-se no total 3,89 g ( rendimento 20%) de ftalimida.

Suspenderam-se (3,72 g, 13,9 mmoles) de ftalimida em ml de metanol, adicionaram-se (0,76 ml 15,7 mmoles) de hidrato de hidrazina e aqueceu-se a mistura até à temperatura de refluxo. Detey tou-se o ponto final da reacção por cromatografia em camada fina ut_i_ lizando como agente de eluição uma mistura de hexano a 25%/clorofórmio, arrefeceu-se a mistura e partilhou-se entre hidróxido de potássio 1N e éter. Lavou-se a camada etérea com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre carbonato de potássio e concentrou-se obtendo-se um óleo amarelo que se purificou por destilação,cabeça a cabeça, (160°C/1,0 torr) obtendo-se 1,46 g ( rendimento 76% ) de uma base livre. R Μ N (60 MHz, CDClg) 6,8 - 7,3 (modelo comple xo, 3H, protões do grupo tienilo), 3,59 (S, 2H, CH₂), 1,40 (S, 2H, NH₂). Tratou-se a base livre com éter e com uma solução etérea de ácido clorídrico obtendo-se um cloridrato sob a forma de um precipj_ tado. Eliminou-se o éter sob vácuo à temperatura de 25°C e recrist_a lizou-se o resíduo resultante a partir do 2-propanol, obtendo-se 1,82 g do composto pretendido do título sobaforma de cristais incc) lores. P.F. 199°-200°C. Análise elementar: calculado para CyHyNS.

.HC1 : C, 48,41; H, 4,64; N, 8,07; encontrado C, 48,37; H, 4,53; N, 8,14.

Os compostos de acordo com a presente invenção exercem in vitro e in vivo acção farmacológica porque inibem a dopamina β -hidroxilase (DB_U) e como tal são úteis no tratamento da hipertensão.

Π

Um dos objectivos da presente invenção inclui um método de tratamento da hipertensão nos mamíferos que consiste em administrar internamente ao animal uma quantidade anti-hipertensiva eficaz de um compo_s to de fórmula geral I. Uma vez que a dopamina β -hidroxilase é um enzima de importância fundamental no cíclo de síntese da nor-epinéfrina (NE) seria de esperar que a presença de um inibidor diminuísse a quantidade de nor-epinefrina produzida observando-se desse modo uma acção anti-hipertensiva.

Utilizando técnicas convencionais bem conhecidas pode avaliar-se facilmente a capacidade dos compostos de acordo com a presente invenção para inibir a dopamina -hidroxilase. Por exemplo, para se determinar se a inibição da dopamina -hidroxilase manifesta forças cinéticas dependentes do tempo utiliza-se uma técnica na qual se avalia a oxigenação enzimática realizada pela dopamina P-hidroxi1 ase no seio de uma solução aquosa e na presença de oxigénio molecular, de um dador de electrões como, por exemplo, um

-8/ 'Ss ascorbato e dos co-factores necessários para o enzima a um pH compre endido entre 4,5 e 5,5 de preferência a pH5 e a uma temperatura compreendida entre 20° e 40°C de preferência a 37°C. Adiciona-se o composto em ensaio na concentração pretendida e incuba-se o sistema. A intervalos de tempo diferentes separam-se aliquotas onde se determina a actividade da dopamina β -hidroxilase utilizando tiramina como substracto. Controla-se a reacção medindo o oxigénio libertado utiM zando um eléctrodo polarográfico e um monitor de oxigénio pelo método de S. May et al., em J.Bio. Chem. 256,2258 (1981).

Nos ensaios que utilizaram a técnica citada antes a capacidade do composto em ensaio para inibir a dopamina β -hidroxilase aumentou como uma função do tempo de incubação, como se pode observar no Quadro I.

QUADRO I

Determinação in vitro da capacidade para inibir a

	D B H dependente do tempo
Composto	Concentração (m)	¹ 1/2
3-(2-tieni1)-2-
-propino-1-amina	5 x 10⁵	9,2 min.

: tempo necessário para inibir 50% da restante actividade logarítmica.

Utilizando técnicas convencionais bem conhecidas como as utilizadas para registar de um modo contínuo a pressão sanguínea arterial em animais conscientes pode determinar-se in vivo a capac_i_ dade dos compostos de acordo com a presente invenção para diminuir a pressão sanguínea. Por exemplo utilizando como via de administração a via intraperitoneal (ip) injectam-se os compostos em ensaio a ratos conscientes espontaneamente hipertensos e controla-se de um modo contínuo a pressão sanguínea arterial. Nos ensaios que utilizam a técnica citada antes a acção hipotensora dos compostos em ensaio é evidente como se pode observar pelo grau de diminuição da pressão sanguínea média (PSM) apresentada no Quadro II.

QUADRO II

Capacidade para inibir a dopamina |3 -hidroxilase in vivo

Composto	Dose mg/Kg	Alteração máxima na PSM +/ Desvio Padrão	Duração Horas
3-(2-tieni1)-2-
-propino-1-amina	30(i p)	-20+/-8 mm Hg	14

Assim, com base nestas e em outras técnicas laboratori ais convencionais que permitem avaliar os compostos que inibem a dopamina p -hidroxilase utilizando ensaios padrão de toxicidade e ensaios farmacológicos padrão na determinação da acção anti-hipertensj_

-10va nos mamíferos e mediante comparação destes resultados com os resultados fornecidos por agentes anti-hipertensivos conhecidos pode determinar-se facilmente a dose anti-hipertensiva eficaz dos compo_s tos de acordo com a presente invenção. Na generalidade conseguem-se resultados anti-hipertensivos eficazes administrando uma dose compre endida entre cerca de 5 e cerca de 100 mg / Kg de peso do corpo e por dia. E evidente que a posologia específica inicial e a administrar durante o tratamento varia de acordo com a natureza e gravidade da hipertensão o que será avaliado pelo médico. Como compostos úteis sob o ponto de vista terapêutico é vantajoso que as quantidades anti-hipertensoras destes compostos se administrem aos animais sob a for ma de composições farmacêuticas misturadas com um veículo aceitável em farmácia e apropriado para administrar por via entérica ou parentérica. Estas composições podem apresentar-se sob a forma de por exemplo, comprimidos, cápsulas e supositórios ou sob a forma de uma composição líquida como, por exemplo, elixires, emulsões, aerossois e soluções injectáveis. Para preparar estas composições farmacêuticas os entendidos na matéria facilmente seleccionam as substâncias que não reagem com os compostos de acordo com a presente invenção como, por exemplo, água, gelatina, lactose, amidos, estearato de ma£ nésio, talco, óleos vegetais, álcoois benzílicos, gomas polialquilenoglicóis, vaselina ou outros similares. 0 peso do ingrediente activo contido na composição farmacêutica é tal que equivale a administrar-se entre 0,1 e 50% em peso.

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula qerâL Het-C=C-CH₉-NH (I) na qual

Het representa um grupo 2- ou 3—tienilo ou 2- ou 3-furilo tendo, cada um destes grupos, evertua'mente, como substituinte(s), 1 a 3 grupo(s) alquilo inferior comportando 1 a cerca de 6 átomos de carbono alcoxi com 1 a cerca de 6 átomos de carbono; alquil-tio comportando 1 a cerca de 6 átomos de carbono; ácido carboxílico e ftidroxi-metilo, ou átomos de flúor, bromo ou cloro, ( .* e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o. ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um conpos to de fórmula geral

Het-C=CCH₂OSO₂CH₃ (V) na qual Het tem os significados definidos antes, com ftalimida de potássio e de se tratar depois o radical amina protegido da ftalimi da resultante com um agente capaz de eliminar o grupo protector.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara- ção de compostos de fórmula geral I na cual Het representa um grupo

2- ou 3--tienilo e dos seus sais de adiçao de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivincicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Het representa um grupo

2- ou 3-furilo e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o pcnto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utili zar compostos ir.iciais ccrrespcndentemente substituídos,
4. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação da 3— (2-tienil)-2-propino-l-amina e dos seus sais de adiçao de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresnondentemente substituídos.

_.......

ί' > *
5. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a prepara ?ão de compostos de fórmula geral I na qual Het representa um crrupo 3-tienilo e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a prepara ção de compostos de fórmula geral I na qual Het representa um grupo 2-furilo e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a prepara ção de compostos de fórmula geral I na qual Het representa um grupo 3-furilo e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Het representa um grupo 2- ou 3-tienilo e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.-

9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a prepara ção de compostos de fórmula geral I na qual Het representa um grupo mono-substituído tendo como substituinte um ãtomo de cloro,bromo ou flúor ou um grupo metilo ou metil-tio e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracte rizado pelo facto de se utilizar comoostos iniciais correspondente mente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo representado pelo símbolo Het comporta um substituinte em posição 5 e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos^
11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo representa do pelo símbolo Het comporta como substituinte um átomo de cloro, flúor ou bromo e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Het reoresenta um gru po 2- ou 3—furilo substituído e dos seus sais de adição de ácido / * aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
13, - Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o grupo representado pelo símbolo Het comporta como substituinte um átomo de clorq bromo ou flúor ou um grupo metilo ou metil-tio e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se íitilizar compostos iniciais correspon dentemente substituídos,
14, - Processo de acordo com a reivindicação 12, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o substituinte do grupo representado pelo símbolo Het se encontra em posição 5 e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15, - Processo de acordo com a reivindicação 13, para a preparação de compostos de fórmula geral I na cual o grupo substituin te ê escolhido entre um ãtomo de cloro, flúor ou bromo e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêuti^ co, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais cor respondentemente substituídos.

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16. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento da hipertensão, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz, geralmente compreendida entre cerca de 5 e cerca de lOOmg/Kg de peso do corpo e por dia, de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresen ta uma acção inibidora da dopamina — —hidroxilase, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado — - .* * pelo facto de se utilizar como ingrediente activo a 3—(2-tienil)-2-propino-l-amina,