HU200602B - Process for producing 3-(2-thienyl)-2-propyn-1-amine and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing 3-(2-thienyl)-2-propyn-1-amine and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU200602B HU200602B HU88887A HU88788A HU200602B HU 200602 B HU200602 B HU 200602B HU 88887 A HU88887 A HU 88887A HU 88788 A HU88788 A HU 88788A HU 200602 B HU200602 B HU 200602B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- thienyl
- amine
- compound
- formula
- propyn
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű, új, heterociklikus 2-propin-l-amin-származék - ahol Hét jelentése 2-tienil-csoport - valamint az (I) képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az (I) képletű 3-(2-tienil)-2-propin-l-amin a dopamin-fl-hidroxiláz enzim inhibitora, így vérnyomáscsökkentő szerek hatóanyagaként felhasználható.
Dopamin-p-hidroxiláz inhibitorként ismert a 3-fenil-propargil-amin [lásd Padgett S.R. et al., Biochemistry, 24, (1985)] valamint az 1-fenil-l-propin [lásd Colombo G. et al., J.Biol.Chem. 259 (24), (1984)], az irodalom azonban nem említi, hogy az (I) képletii tienil-propin-vegyület az említett enzim-gátló aktivitással rendelkezne.
A találmány szerinti eljárás során az (V) képletű vegyületet - ahol Hét jelentése 2-tienil-csoport kálium-ftálimiddel reagáltatjuk és a kapott vegyületről a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk.
Az eljárást például az 1. reakcióvázlaton bemutatott módon végezzük. A képletekben 0 jelentése fenilcsoport, Hét jelentése pedig 2-tienil-csoport.
A reakcióvázlat azt mutatja, hogy az (V) képletű vegyületet K-ftálimiddel reagáltatva a (VI) képletű
2-propin-l-il-ftálimidet állítjuk elő, melyet egy szerves oldószerben, például metanolban, visszafolyási hőmérsékleten hidrazin-hidráttal (H2NNH2.H2O) reagáltatunk. A megfelelő (VI) képletű ftálimidet a reakcióvázlat szerint úgy állítjuk elő, hogy először a (Hl) képletű 2-propin-l-olt nitrogénatmoszférában valamely katalizátor, például bisz(trifenil-foszfin)-palládium (H)-klorid (Ű3P)2 PdCl2, valamint réz-jodid (Cul) és trietil-amin (EtN3) jelenlétében a megfelelő, 2-es vagy 3-as pozícióban jóddal szubsztituált (Π) képletű heterogyárűs vegyülettel - ahol Hét jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd az így kapott (IV) képletű alkoholt diklór-metán (CH2CI2) és trietil-amin jelenlétében metánszulfonil-kloriddal (CH3SO2CI) reagáltatva megkapjuk az (V) képletű mezilátot, amit azután Ν,Ν-dimetil-formamidban kálium-ftálimiddel reagáltatunk. Az (I) képletű vegyületet a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át savaddíciós sóvá.
A következő példa a fenti reakció vázlat további illusztrálására szolgál.
1. példa
3-(2-Tienil)-2-propin-l-amin
27,2 g (0,485 mól 2-propin 1-olt 50 ml trietil-aminban oldunk, és nitrogénatmoszférában pipettával hozzáadagoljuk 5,96 g (0,0313 mól) rézjodid (Cul), 11,0 g (0,0157 mól) bisz(trifenil-foszfin)-palládium-klorid és 800 ml trietil-amin keverékét. Az így kapott barna szuszpenzióhoz pipettán keresztül lassan hozzáadagolunk 50 ml trietil-aminban oldott 84,9 g (0,404 mól) 2-jód-tiofént. A reakciókeveréket 40 C-ra engedjük felmelegedni, majd jégfürdővel 20 ’C-ra hűtjük. 30 perc elteltével a keveréket leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson sötét színű olajként bepároljuk. Ezt az anyagot 120 ‘C-on, 0,4 tón nyomáson ledesztillálva sárga, olajszerű anyag formájában
46,9 g (89 %) alkoholt kapunk.
g (0,0725 mól) alkoholt 8,07 g (0,0797 mól) trietil-aminnal elkeverünk, és a keveréket 0 ”C-on, nitrogénatmoszférában cseppenként hozzáadjuk 9,1 g (0,0794 mól) metánszulfonil-kloridnak 100 ml di2 klór-metánnal készített oldatához. Az adagolás közben a hőmérsékletet 15 ’C alatt tartjuk. Az első adagolás befejezése után 15 perccel további 2,0 ml metánszulfonil-kloridot adunk a keverékhez. 10 perc múlva a reakciókeveréket diklór-metán és In sósav-oldat között megosztjuk. A diklór-metános réteget telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, majd 25 ‘C-on, vákuumban bepároljuk, így megkapjuk a bomlékony, olajszerű mezilátot.
Az így kapott nyers mezilátot azonnal feloldjuk 200 ml dimetil-formamidban, 14,44 g (0,078 mól) kálium-ftálimidet adunk hozzá, és a keveréket 25-30 ’C-on 45 percen át keverjük. A reakció befejeződéséről úgy győződünk meg, hogy a kiindulási anyag jelenlétét vékonyréteg-kromatográfiával (20 %-os etil-acetát/hexán-eleggyel) követjük nyomon. A reakciőkeveréket víz és diklór-metán között megosztjuk, a diklór-metános réteget kálium-karbonáton szárítjuk, majd barna, félig szilárd anyaggá bepároljuk. Ezt az anyagot azután éterben oldjuk, vízzel mossuk, aktívszénnel elszíntelenítjük, kálium-karbonáton szárítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk. A kapott halványsárga anyagot hexán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 3,89 g (20 %) ftálimid-származékot kapunk.
3,72 g (13,9 mól) ftálimid-származékot 40 ml metanolban szuszpendálunk, 0,76 ml (15,7 mmól) hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és a keveréket visszafolyási hőmérsékletre melegítjük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával (25 %-os hexán/kloroform eleggyel) követjük, majd a keveréket lehűtés után In kálium-hidroxid-oldat és éter között megosztjuk. Az éteres réteget telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, halványsárga olajjá bepároljuk, ezt azután 160 ’C-on, 1,0 tóm nyomáson ledesztilláljuk, így 1,46 g (76 %) szabad bázist kapunk. ’H-NMR (60 MHz, CDG3) 6,8-7,3 (komplex pálya, 3H, tienil protonok), 3,59 (s, 2H, CH2), 1,40 (s, 2H, NH2). A szabad bázist éterben oldjuk, és éteres sósav-oldattal kezelve kiválasztjuk belőle a sósavas sót Az étert vákuumban 25 ’C-on eltávolítjuk, a maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk, így a címben szereplő vegyületből 1,82 g-ot kapunk színtelen kristályok alakjában.
Elemanalízis a C7H7NS.HCI képlet alapján:
számított: C: 48,41, H: 4,64, N: 8,07 %; mért: C: 48,37, H: 4,53, N: 8,14 %.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűlet in vitro és in vivő farmakológiai hatásokat mutat: inhibeálja a dopamin-P-hidroxilázt (DBH), és így felhasználható a magas vérnyomás kezelésében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyűlet tehát felhasználható a magas vérnyomás kezelésére oly módon, hogy az állatnak olyan készítményt adunk be, mely az (I) képletű vegyületből vérnyomás csökkentőként hatásos mennyiséget tartalmaz. Minthogy a DBH a norepinefrin (NE) szintézisének egyik főenzime (major enzyme), feltételezhető, hogy egy inhibitor jelenléte csökkenti a képződő NE mennyiségét, és így vérnyomáscsökkentő hatást fejt ki.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűlet inhibitor tulajdonságai hagyományos és jól ismert
HU 200602 Β módszerekkel határozhatók meg. Például annak eldöntésére, hogy a DBH-inhibíció kinetikája függ-e az időtől, olyan eljárást alkalmazunk, melyben a DBH által végzett enzimatikus oxidáció mérték» vizes oldatban, molekuláris oxigén, egy elektrondonor - például valamely aszkorbinsavas só - és az enzimhez szükséges kofaktor jelenlétében, pH=4,5 és 5,5 közötti, előnyösen pH=5-nél, 20 ’C és 40 ’C közötti, előnyösen 37 ’C-os hőmérsékleten határozzuk meg. A vizsgált vegyületet a kívánt koncentrációban alkalmazzuk, és a rendszert inkubáljuk. Meghatározott időközökben aliquot mennyiséget veszünk ki, és a DBH aktivitást tiramin szubsztrát alkalmazásával mérjük. A reakció előrehaladását az oxigénfelvétel mérésével követjük, ehhez az S. May és munkatársai [J.Bio. Chem. 256, 2258 (1981)] által leírt módszer szerint polarográf elektródot és oxigén-monitort alkalmazunk. Az egyes minták aktivitás értékei azt mutatták, hogy a vizsgált vegyületek DBH inhibitor aktivitása az inkubációs idő függvényében növekedett. Az I. táblázatban feltüntettük a t 1/2 értéket, azaz azt az időt, melynél az enzimaktivitás a felére csökkent
I. TÁBLÁZAT
Időtől függő DBH inhibitor aktivitás (in vitro vizsgálat)
| Vegyület | Koncentráció (M) | 11/2 |
| 3-(2-tienil)- | ||
| -2-propin-l- | ||
| -amin | 5 x 10-5 | 9,2 perc |
t 1/2 = az ahhoz szükséges idő, hogy az aktivitás 50 %-ra csökkenjen.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását in vivő a szokásos és jól ismert módszerekkel, például eszméleten lévő állatok artériás vérnyomásának folyamatos mérésével határozhatjuk meg. A vizsgált vegyületeket például intraperitoneálisan (i.p.) adjuk be a nem érzéstelenített, spontán hipertenzív patkányoknak, és folyamatosan figyeljük az artériás vérnyomást Ezzel a módszerrel a vizsgált vegyület vérnyomáscsökkentő hatása — amit az átlagos vérnyomás (mean blood pressure, MBP) csökkenésének mértékével fejezünk ki - könnyen kimutatható, lásd a Π. táblázatot.
Π. TÁBLÁZAT
DBH inhibitor aktivitás (in vivő vizsgálat)
Vegyület Dózis Az MBP maximális Időtartam, mg/kg változása ± St dev.* óra
3-(2-tienil)-2-propin-l-amin 30 (i.p.) -20 ± 8 Hgmm 14 * ± st dev. = a vérnyomás számított értékétől való standard eltérés.
Az ilyen és egyéb - a DBH inhibitorok értékelésére használt - szokásos laboratóriumi toxicitás-vizsgálatok és az emlősökre kifejtett vérnyomáscsökkentő hatás meghatározására szolgáló farmakológiai vizsgálatok alapján, valamint az így kapott eredmények és az ismert vérnyomáscsökkentő szerek eredményeinek összevetésével a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő szerként hatásos dózisa könnyen meghatározható. Általában megfelelő vérnyomáscsökkentő hatást érhetünk el kb. 5 és kb. 100 mg/testsúly-kg/nap közötti dózisokkal. Természetesen az egyes betegeknél alkalmazandó kezdeti és folyamatos dózisok nagysága függ a magas vérnyomásnak a diagnoszta által meghatározott természetétől és súlyosságától.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyszerként előnyösen úgy alkalmazzuk, hogy a beteg állatnak olyan készítnényt adunk be, mely a vegyületek vérnyomáscsökkentő szerként hatásos mennyisége mellett valamely enterális vagy parenterális beadásra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz. A készítmények formája lehet tabletta, kapszula, végbélkúp vagy valamilyen folyadék, például oldat, emulzió, spray, vagy injektálható folyadék. A készítmények összetételének meghatározásakor a szakmában jártasak könnyen megtudják választani azokat az anyagokat, melyek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyenek például a víz, zselatin, laktóz, a keményítők, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzil-alkoholok, mézgák, a polialkilén-glikolok, a vazelin, stb. A készítmények előnyösen 0,1 és 50 súly% közötti arányban tartalmazzák a hatóanyagot
Claims (2)
1. Eljárás 3-(2-tienil)-2-propm-l-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyületet — ahol hét jelentése 2-tienil-csoport — kálium-ftálimiddel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületből a védőcsoportot eltávolítjuk.
2. Eljárás hatóanyagként 3-(2-tienil)-2-propin-l -amint tartalmazó, vérnyomáscsökkentő hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemzve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszeriparban szokásos hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1910387A | 1987-02-26 | 1987-02-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49337A HUT49337A (en) | 1989-09-28 |
| HU200602B true HU200602B (en) | 1990-07-28 |
Family
ID=21791457
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88887A HU200602B (en) | 1987-02-26 | 1988-02-24 | Process for producing 3-(2-thienyl)-2-propyn-1-amine and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0281018A1 (hu) |
| JP (1) | JP2524513B2 (hu) |
| KR (1) | KR880009925A (hu) |
| CN (1) | CN88101039A (hu) |
| AU (1) | AU596501B2 (hu) |
| CA (1) | CA1309719C (hu) |
| DK (1) | DK98688A (hu) |
| FI (1) | FI880909A (hu) |
| HU (1) | HU200602B (hu) |
| IL (1) | IL85524A0 (hu) |
| NO (1) | NO880834L (hu) |
| NZ (1) | NZ223583A (hu) |
| PH (1) | PH23656A (hu) |
| PT (1) | PT86837B (hu) |
| ZA (1) | ZA881227B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ214697A (en) * | 1984-12-31 | 1988-10-28 | Merrell Dow Pharma | B-methylene-2- and 3-furanethanamine and pharmaceutical compositions |
| JP3937489B2 (ja) * | 1996-05-31 | 2007-06-27 | 住友化学株式会社 | プロパルギルアミン化合物の製造方法 |
| CN103030580A (zh) * | 2012-12-13 | 2013-04-10 | 山东铂源药业有限公司 | 一种拉帕替尼中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2299332A1 (fr) * | 1975-01-31 | 1976-08-27 | Parcor | Procede de preparation de la (thienyl-2)-2-ethylamine et de ses derives |
| FR2508456A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation de (thienyl-2)-2 ethylamines et (thienyl-3)-2 ethylamines |
| NZ214697A (en) * | 1984-12-31 | 1988-10-28 | Merrell Dow Pharma | B-methylene-2- and 3-furanethanamine and pharmaceutical compositions |
| NZ214698A (en) * | 1984-12-31 | 1988-08-30 | Merrell Dow Pharma | Thiophene derivatives and pharmaceutical compositions containing such |
| FR2608607B1 (fr) * | 1986-12-23 | 1989-04-28 | Sanofi Sa | Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues |
-
1988
- 1988-02-22 CA CA000559481A patent/CA1309719C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-22 ZA ZA881227A patent/ZA881227B/xx unknown
- 1988-02-22 NZ NZ223583A patent/NZ223583A/xx unknown
- 1988-02-23 IL IL85524A patent/IL85524A0/xx unknown
- 1988-02-24 PH PH36549A patent/PH23656A/en unknown
- 1988-02-24 KR KR1019880001900A patent/KR880009925A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 HU HU88887A patent/HU200602B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 PT PT86837A patent/PT86837B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 JP JP63040908A patent/JP2524513B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-25 DK DK098688A patent/DK98688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-25 AU AU12173/88A patent/AU596501B2/en not_active Ceased
- 1988-02-25 EP EP88102814A patent/EP0281018A1/en not_active Withdrawn
- 1988-02-25 NO NO880834A patent/NO880834L/no unknown
- 1988-02-26 CN CN198888101039A patent/CN88101039A/zh active Pending
- 1988-02-26 FI FI880909A patent/FI880909A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2524513B2 (ja) | 1996-08-14 |
| PH23656A (en) | 1989-09-27 |
| PT86837B (pt) | 1992-05-29 |
| DK98688D0 (da) | 1988-02-25 |
| DK98688A (da) | 1988-08-27 |
| ZA881227B (en) | 1988-10-26 |
| IL85524A0 (en) | 1988-08-31 |
| AU596501B2 (en) | 1990-05-03 |
| NO880834L (no) | 1988-08-29 |
| PT86837A (pt) | 1988-03-01 |
| NZ223583A (en) | 1990-02-26 |
| CN88101039A (zh) | 1988-10-05 |
| NO880834D0 (no) | 1988-02-25 |
| KR880009925A (ko) | 1988-10-05 |
| HUT49337A (en) | 1989-09-28 |
| EP0281018A1 (en) | 1988-09-07 |
| AU1217388A (en) | 1988-09-01 |
| FI880909A0 (fi) | 1988-02-26 |
| JPS63227581A (ja) | 1988-09-21 |
| FI880909A (fi) | 1988-08-27 |
| CA1309719C (en) | 1992-11-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1558612B1 (fr) | Derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2573075A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP1080081B1 (en) | Benzofuroxan derivatives and their use in treating angina pectoris | |
| HU200602B (en) | Process for producing 3-(2-thienyl)-2-propyn-1-amine and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4894389A (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| JPS584715B2 (ja) | 新規なアリ−ルトリフルオロエチルアミン | |
| US4788301A (en) | Novel allylic amines | |
| FI84822B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara b-metylenfuranetanaminer. | |
| EP1101756B1 (fr) | Nouveaux composés aminopyrroline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4743617A (en) | Heterocyclyl-2-propyn-1-amines | |
| EP0105881B1 (fr) | Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US5464859A (en) | Benzospiroalkene derivatives | |
| US4703058A (en) | β-methylene furanethanamines and use as anti-hypertensive agents | |
| EP0347305B1 (fr) | [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif | |
| SU965353A3 (ru) | Способ получени N-арилсульфонил-L-аргининамидов | |
| US4970228A (en) | Novel aminoalkyl-substituted heterocyclic sulfur compounds | |
| JPH0665668B2 (ja) | フエニルピラジン誘導体および抗血栓剤 | |
| FR2761061A1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0106860A1 (fr) | Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant. | |
| EP0275221A2 (fr) | Nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| LU82394A1 (fr) | Nouvelles quinazolines,leur procede de production et medicament les contenant | |
| CH574930A5 (en) | (2-hydroxy-3-amino)-propoxy-(3,4-dihydro)-carbostyril - derivs - beta-adrenergic blocking agents | |
| JPS6130678B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |