SU965353A3 - Способ получени N-арилсульфонил-L-аргининамидов - Google Patents

Description

диагностических реагентов дл  опреде лени  тромбина в крови, а также в ле чебных цел х дл  регулировани  или предотвращени  тромбоза. д. Известны сложные эфиры N -(п-толи сульОонил)-2-аргинина, которые облад ют противотромбозными свойствами СО Однако их активность недостаточно велика. Так, концентраци  метилового эфира N -(п-толилсульфонил)-2-аргини на, требуема  дл  удлинени  времени коагул ции в два раза, составл ет 1,1 мкМ. Цель изобретени  - разработка спо соба получени  новых Н арилсульфонил-2-аргининамидов общей формулы 1 обладающих более высокой противотромбозной активностью. Предлагаемый способ основан на из в стиой реакции гидрогенолиза zj и заключаетс  в том, что N -замещензаключаетс  2..-ный N -арилсуль нил-Е-аргининамид .общей формулы ™(i--N-( i I j C T R Ш- Ог-Агр где R и Ar имеют указанные значени . - водород и блокирующие R И R группы дл  гуанидиногруппы , такие как нитро или оксикарбонильна  группа, при условии, чт R и R не могут оба обозначать атом водород подвергают взаимодействию с водородом о реакционно инертном растворите ле, выбранном из группы, включающей спирт, или простой эфир в присутствии водородоактивного катализатора, такого как никелевый, палладиевый или платиновый и, если необходимо, полученный при этом продукт подверга ют гидролизу. Н -Арилсульфонил-З-аргининамиды формулы I извлекают путем отфильтровывани  катализатора с последующей отгонкой растворител . Исходные N -замещенные N -арилсульОонил-1-аргинамиды формулы .. могут быть получены конденсацией N мещенного -Z-аргининамида с соответствующим арилсульфонилгалогенидом, предпочтительно хлоридом, в присутствии основани  в растворителе. М Арилсульфонил-и-аргининамиды формулы I могут быть выделены в свободном виде или в виде солей. Кроме фармацевтически приемлемых солей с помощью реагировани  свободных оснований с кислотбй (хлористоводородна , бромистоводородна , йодистоводородна  , азотна , серна , фосфорна , уксусна , лимонна , малеинова ,  нтарбензойна , метасульфонова , этансульфонова , бензолсульфонова , п-толуол сульфонова  и т.п.). Аналогичным путем целевые продукты могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых солей с помощью реагировани  одной из свободных карбоксильных групп с основанием (гидроокись натри , гидроокись кали , гидроокись аммони , триэтиламин, п-аминобензойнокислый эфир диэтиламиноэтанола, дибензиламин , Т эфенамин, Н,м-дибензилэтилендиамин , N-этилпиперидин и т.п.). Аналогично, обработка солей основанием или кислотой приводит к регенераи ии свободного амида. Пример «(3 А,Этиловый эфир N -нитро-N -(третбутоксикарбонил )-1-аргинил-М-(2-метоксиэтил )глицина. К перемешиваемому раствору 28,3 г N -нитро-Н -(тpeт.-бyтoкcикapбoнил)-L-apгининa в 50 мл сухого тетрагидрофурана поочередно добавл ют 12,4 мл триэтиламина и 12,4 мл изобутилхлорформиата при Через 15 мин к этому добавл ют 14,2 г этилового эфира N-(2-метоксиэтил)глицина и смесь перемешивают при -5 С в течение 15 мин. К концу этого периода реакционную смесь подогревают до комнатной температуры. Растворитель упаривают и остаток отбирают в 400 мл этилацетата с последующей промывкой вначале 200 мл воды, а затем 100 мл5 -ного раствора бикарбоната натри , 100 мл 10 -ного раствора лимонной кислоты и 200 мл воды. Раствор в этилацетате осушают над безводным сульфатом натри . После упаривани  растворител  остаток раствор ют в 20 мл хлороформа и раствор подают в колонку (80 см X 6 см) с 500 г силикагел , набитого в хлороформе. Продукт элюируют вначале хлороформом, а затем смесью хлороформа с 3% метанола. Фракцию , элюированную из этой смеси, упаривают до сухого остатка с получением 25,8 г (63) этилового эфира N -нитро-N -(трет.-бутоксикарбонил)-г-арги59 нил-(Н(2-метоксиэтил)глицина в виде сиропообразного продукта. ИК-спектр (КВг): 3300, и 1690 см. 6. Гидрохлорид этилового эфира N -нитро-М-аргинил-Н-(2-метоксиэтил) глицина. К перемешиваемому раствору 29,8 г полученного соединени  N -(трет.-бут оксикарбонил)-2-аргинил-И-(2-метокси этил) глицина в 50 мл этилацетата до бавл ют 80 мл смеси этилацетата с 10 сухого НС1 при . Через 3 ч к этом раствору добавл ют 200 мл сухого эти лового эфира с высаживанием в зкого маслообразного продукта, который отфильтровывают и промывают сухим эти;ловым эбиром с получением 2, г гид хлорида этилового эфира М -нитро-г-аргинил-Н- (2-метоксиэтил)глицина в виде аморфного твердого вещества. В. Этиловый эфир tЯ-нитpo-N {6,7 -димстокси-2-на(Ьтилсульфонил) -L-apГинил-N- (2-метоксиэтил)глицина; К перемешиваемому раствору +,0 г полученного соединени  в 20 мл воды н 20 мл диоксана добавл ют поочередно 2,5 г бикарбоната натри  и г 6,7 ДИмeтoкcи-2-нaфтaлинcyлbфoнилxлopидa в 30 мл диоксана при 5С. Пе ремешивание продолжают в течение 3 ч при комнатной температуре, после чег растворитель упаривают и остаток раствор ют в 0 мл хлороформа с последующей промывкой 10 мл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и 20 мл воды. Раствор в хлороформе осушают над безводным сульфатом натри . Послеуп ривани  растворител  остаток направл ют на хроматографическое разделени е колонку с 50 г силикагел , избитог в хлороформе, промывают хлороформом Vi элюируют смесью хлороформа и 3% метанола. Элюиррванную фракцию упари вают с получением 5,3 г ( этилового эфира м -нитрй-Н -(6,7-диметокси-2-нафтилсульфонил )-1.-аргинил-М- (2-метоксиэтил)глицина в виде аморф ного твердого вещества. ИК-спектр (КВг): , и 1630 СМ- i Г. Этиловый эфир N -(6,7-димeтoкcи -2-нaфтилcyльфoнил)-L-apгинил-N-(2-мe foкcиэтил ) глицина. К раствору 3,00 г полученного соединени  в 50 мл этанола и 0,5 мл. уксусной кислоты добавл ют 0,5 г палла диевой черни. Смесь встр хивают в ат3« мосфере водорода в течение 100 ч при комнатной температуре, после чего раствор в этаноле фильтруют дл  удалени  катализатора и упаривают с получением маслообразного продукта. По вторное высаживание с помощью этанолаэтилового эфира дает 2,53 г () этилового эфира N -(6,7 диметокси-2-нафтилсульфонил ) - L-аргини-N- (2-метоксиэтил ) глицина. Дл  анализа продукта часть его преобразована в флевизиат. Т.пл. (соединение 2 таблицы X Д. N -(6,7 Диметокси-2-нафтилсульфонил )-1-аргинил-Н-(2-метоксиэтил) глицин. . Раствор 2,5 г полученного соединени  в 5 мл этанола и 7 мл 1 н. раствора гидроокиси натри  перемешивают в течение 30 ч при комнатной температуре . В ко це этого периода раствор концентрируют до 5 мл и подвергают хроматографическому разделению на 80 мл ионообменной смолы Dal а ion SK 102 (200-300 меш, H-, производство, фирмы Мицубиси Кеми1сл индастриз); набитой в воде, промывают водой и элюируют раствором гидроокиси аммони  . Элюированную фракцию упаривают до сухого остатка и остаток очющают с помощью повторного высаживани  этанолом-этиловым эфиром с получением 1,32 г (72) (6,7-диметокси-2-нафтилсульфонил )-1-аргинил-М- (2-метоксиэтил)глицина в виде аморфного твердого вещества (соединение 1 таблицы). Пример 2. . А. Гидрохлорид этило8ого эфира г-аргинил-Н-(2-метоксиэтил)глицина. К раствору ,0 г гидрохлорида этилового эфира N -нитро-1-аргинил-М- (2-метоксиэтил)глицина с 50 мл этанола добавл ют 0,5 г палладиевой черни . Смесь встр хивают в атмосфере водорода в течение 150 ч при комнатной температуре, после чего раствор в этаноле фильтруют дл  удалени  катализатора и упаривают с получением маслообразного продукта. Повторное выса ; ивание этанолом-этиловым эфиром дает 3,0 г (81) гидрохлорида этилового эфира-1-аргинил-:М- (2-метоксиэтил ) глицина в виде порошка. Б. Этиловый эфир N -(4,6-диметокси-2-нафтилсульфонил )-1-аргинил-Н- (2-метоксиэтил)глицина. К хорошо перемешиваемому раствору 2,00 г полученного соединени  и 1,95 г в 20 мл воды и 10 мл диоксана добавл ют капл ми раствор 2,17 г i ,6-диметокси-2-нафталинсульфонилхлорида в 30 мл диоксана, приче добавление провод т в течение 30 мин при поддержании ОС. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, после чего растворитель упаривают и остаток отбирают в 50 мл хлороформа. Раствор в хлороформе фильтруют дл  удалени  нерастворимого материала и осушают над безводным сульфатом натри . Добавление 150 мл этилового эфира к раствору в хлороформе приводит к образованию преципитата, который отдел ют декантированием и очищают повто ным высаживанием с помощью этанолаэтилового эфира с получением 2,31 г (J2) этилового эфира N .-(,6-диметилокси-2-нафтилсульфонил )-L-аргинил-N- (2-метоксиэтил)глицина. Дл  анализа продукта его часть пр образовывают в флавианат. Т.пл. 225227 (соединение 6 таблицы). В. N -(,6-димeтoкcи-2-нaфтилcyль фoнил) -Z-аргинил-Н- (2-метоксиэтил) глицин. Получают в виде Аморфного твердог вещества с использованием методики, описанной в примере 1 (соединение 5 таблицы). I . , П р и м е р 3. А. (6,7 Диметокси-2-нафтилсуль фонил)-1-аргинил-Н-фенетилглииин. Бензиловый эфир Н -нитро-N -(6,7диметокси-2-нафтилсульфонил )-Л-аргинил-П-фенетилглицина получен с приме примера 1, имеет нением методики 133-135С. К раствору 3,00 г полученного соединени  в 50 мл этанола и 0,5 мл ук сусной кислоты добавл ют 0,5 г палла диевой черни. Смесь встр хивают в ат мосфере водорода в течение 100 ч при комнатной температуре, после чего раствор в этаноле фильтруют дл  удалени  катализатора и упаривают до сухого остатка. Остаток промывают несколько раз сухим этиловым эфиром и подвергают хроматографическому раз делению на 80 мл ионообменной смолы Diaion SK 102, набитой в воде, про мывают водой и элюируют раствором гидроокиси аммони . Элюированную фракцию, упаривают до сухого остатка с получением 1,71 г - 46,7-диметокси-2-нафтилсульфонил)9 Т.П 38 -Z-аргинил-Н-фенетилглицина в виде аморфного твердого вещества. ИК-спектр (КВг): 8860, 3200 и 1590 CM-f Элементный анализ: Вычислено, %: С 57, Н 6,02; N 11,97. : С2.вИ%5 Найдено, % С 57,09; Н 6,06; N 11,7.. В соответствии с методиками приведенных примеров синтезированы различные другие N -арилсульфонил-L-apгининамиды или же их соли, физикЪ-химические константы которых и данные элементного анализа приведены в таблице . П р и м е р 4. Этиловый эфир N (6 7-диметокси-2-нафтилсульфонил)-1-аргинил-М (2-метоксиэтил)глицина. К раствору 5,0 г Н дибензилоксикарбонил-N - (6,7-Диметокси-2-нафтилсуг ьфинил )-1-аргинил-М- (2-метоксиэтил глицинэтилового эфира в 5.0 мл этанола и 0,5 мл уксусной кислоты добавл ют 0,5 г палладиевой черни. ;3атем смесь встр хивают в атмосфере водорода в течение 10.0 ч при комнатной температуре , после чего этанольный раствор фильтруют, чтобы удалить катализатор , и выпаривают, чтобы получить масл ный продукт. Перёосаждение из смеси растворителей этанол-этиловый эфир;( дает 3,1 г этилового эфира (92) N -(6,7 Диметокси-2-нафтилсульфонил)-1-аргинил-М- (2-метоксиэтил)глицина. Противотромбозна  активность N -арилсульфонил-1-аргининамидов формулы I оцениваетс  путем определени  времени коагул ции фибриногена. Измерение времени коагул ции фибриногена проводилось следующим образомТ Аликвотна  порци  раствора фибриногена в количестве 0,3 мл, который был получен растворением 150 мг бычьего фибриногена (фракци  1 по Cohn) поставл емого фирмой Армур инкорпорейтед , в 40 мл обратного солевого буферного раствора ( рН 7,О, контроль ным или испытуемым раствором в том ж.е буферном растворе, и 0,1 мл раствора тромбина (5 единиц/мл), поставл емого фирмой Иочида фармасетикл Ко. Смешивание производ т на лед ной ванне . Непосредственно после смешивани  реакционную смесь перенос т с лед ной ванны в ванну с температурой 25 С. у96 Врем  коагул ции определ ют как период между моментом переноса в ванну с и моментом первого по влени  фибринных нитей. В случа х, когда не добавл ютс  образцы лекарственного препарата, врем  коагул ции составл  т 50-55 с. Результаты экспериментов сведены в табл. 1.. ; Концентраци , требуема  дл  удлинени  времени коагул ции в два раза, дл  известного противотромбозного препарата - метилового эфира N(п-то лилсульфонил)-1-аргинина - 1,100 мкМ Когда раствор, содержащий N -арилсульЛонил- L-аргининамид предписывалс  дл  внутривенного введени  в тело животного, высока  антитромботическа  активность в циркулирующей крови поддерживалась в течение 1-3 ч. Оказалось , что полупериод распада антитромбических соединений формулы 1 в циркулирующей крови, составл ет приблизительно 60 мин, физиологическое состо ние животного-хоз ина (крысы, кролики, собаки и шимпанзе) поддерживалось хорошим. Экспериментальное сни жение содержани  фибриногена у животных , вызванное вли нием тромбина, удовлетворительно регулировалось одновременным вли нием соединений формулы I. Значени  острой токсичности (LC определ ют с помощью внутрибрюшиичого введени  веществ формулы I мышам (сам цы, 20 г) в количестве 1,000г10,000 M на 1 кг веса тела. Значени  LC дл  р да соединений формулы 1 приведены в табл. 2. Значени  Ы) дл  N -дансил- -бутил-Ь-аргининамида и N-дансил-Ц-ме310 тил-Н-бутил- -аргининамида составл ют соответственно 75 и 70 мг/кг. Терапевтические препараты согласно изобретению могут быть предписаны в отдельности или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носител ми и наполнител ми, пропорци  которых определ етс  растворимостью и химической природой соединени , избранным методом введени  и стандартной фармацевтической практикой. Например, соединени  могут быть введены парентерально, т.е. внутримышечно, внутривенно или подкожно. Дл  парентерального введени  соединени  могут использоватьс  в виде стерильных растворов, содержащих другие растворенные вещества, например достаточное количество рассола или глюкозы дл  придани  раствору изотоничности. Соединени  могут быть использованы перорально в виде таблеток , капсул или гранул,содержащих подход щие индифферентные составл ющие 4крахмал, лактозу, белый сахар и т.п.) : Соединени  могут быть использованы дл  употреблени  под  зык в виде таблеток или лепешек, в которых-каждый активный ингредиент смешан с сахаром или кукурузным сиропом, вкусовыми составл ющими и красител ми, а затем достаточно дегидр-:тированы дл  прида-; ни  смеси качеств, обеспечивающих воз:можность прессовани  твердого препарата . Соединени  могут быть использованы перорально в виде растворов, которые могут содержать подкрашивающие и вкусовые составл ющие. Терапевтическа  дозировка обычно составл ет 10-50 мг/кг-активного составл - . ющего дл  парентерального введени  и 10-500 мг/кг дл  перрорального (в расчете на 1 cyT.J.

и%:О

Г.|-

л г

«. (г

5

lO

o о

lA «4

e о

о о

н . 2 «ч со - o «fx m fs. «o

f

r

j- bt

Mto

§

М

csllcvf

-I-r-l-

Ш

vO|a

-e

l

ON

M

-

n

2g e

.r.

%0

IP1

(

lOIfO 1Л|

«A

tjinu

1Л 00

w

IN

n e ae

-s -W

ЯВ

rt Art

|4

a Sa

r«

..V

s «

,-

«4 04

rgj e

s

555 «

a:

01 ot

iv

e N «4

:s

l M

ffS Ж

  X

7 « B

xj -w

/

ЧГ

/

.

f

f

f oolrM

j-to

00 ko сч -j-O ILTV

г J 4f

j-jj- .

1 csto 001-

j-l«r

«M

LfN in M Ч 00 r voll -З

ip

. Г-ф volsD

-IrчоКо

м 1unl-

sO|- CTilcri

ool

u%|ir.

tnlirv

X

t

if

о

r

о

i

о о.

о r-«

a §

oo о

о

с; о

о о

о о

О)

0) 0)

Щ

О)

и

о

о tc

о ш

о

LD

ГЛ

10

1А

-О О.

о «О

о о

о о о rf о «п г О

СГ) ,)

mllA

о1ач

 

о - о

гр

001

orttM

л

т О|Г

ff slTL)

irt|/

о

tf

JTioj u

ilk/%

«

I m

CM

о

«A

«о

1Л

(Ч

«0

о

о

S I

о о

о го

rv

i «xiM

NOlcN - О

°р.

СЭ|(Т чО|и

Tf

C «0

ч )(

s

tn ««л

о о

о

a а rf

jNO

IvO

о

О о о

о о

1/4

об ( П |/. о и ff

О - О ГО хО ю го

S5

is;

о lf sU

- -.

fv-to

jl/

о Jen oof

ivA

«Гко

.

ih

О11Л intlA

0Ко

«Ml

vrjpi

о

I

jl«4

о т

r in

I

«Ч tf

о о

о

о

s

ф

01

§

о ua

о гм

о сэ

из

eolr о|о

с

%0|(М

f

« I

10

.ж

к о a

о a

а

eo

I ::

о t/

о о о о о

Г РЧо « о

сч гл О

CS ЧВ

О - О (Ч «0

r.k0oolrsi-I чон/лг ч|-oolr

чО

1 Н ч

Jnlm

см1а

Л|

У

-10 0%

гч|ил о

-ICNглЬо

о Its

н н

o la vnltrv

tn|U VAJIA

trtltA

«

4

I

4)

§ Ш

м

о

S

IM

о -w

КЗ

3 W

ЭБ

« 5

S

tnоео

(

.- «чггч

о оо о и

в оо г

ff О« %

-г - .«П .

OI-;ф,ч| .-рi|i

m

сэ

I «ьЛ

|«А tf%|

1Л че

001

«Aim

«

О)

14

иа

2996535330 - . Соединение| LD,o , мг/кг Vi 4 «r«rav «р вМ &« 1в N -(7 метил-2-нафтилсульфонил)-2-аргинил-Н-бутилглицин1 ,500 N(6,7-диметокси-2-нафтилсульфо- нил)-г-аргинил-М-{2-метоксиэтил), глицин1,900-2,ОО 2. N - (6,7димeтoкcи-2-нaфтилcyльЛoнил-Z-aprинил-N- (2-этoкcиэтил)-H-/ аланин660-1,000 N - ( ,6-диметокси-2 нафтилсульфо-у нил)-г-аргинил-М-(2-метоксиэтил) глицин660-1,000 N -(7-метокси-2-нафтилсульфонил)-2-аргинил-Н- (2 метоксиэтил) глицин 2,000 1. .N -(5,6,7,8-тетрагидро-1-нафтил сульйонил)-2-аргинил-Н-(2-метокси-: этил) глицин1,500 . N -(6,7-Димeтил-1-нaфтилcyльфoнил)-Z-apгинил-N- (2-мeтoкcиэтил)глицин1 ,.500 1. N - (7|Метил-2-нафтилсульфонил)-2-аргинил-М-тетрагидрофурфурилглицин600 7. 1-(Н-{1-нафтилсульфонил)-И-аргинил - -метил-2-пиперидинкар6онова  кис-. лота700-1,000 t. 1-(N -(5-Диметиламино-1-нафтилсульфонил )-г-аргинил)-2-пиперидиикарбонова  кислота700-1,000 1. 2-(N -{6,7-Диметокси-2-нафтилсульфонил )-2-аргинил)-1-иэоиндолинкарбонова  кислота.1,000 а изобретени /Т 1/ - учени  -арилсульфонил- дов общей формулы50 -(iHai Hailla tt Q ls402Ai „о цевтически приемлемых со-С- - циклогексил, цикпогекыбран из группы, включаю-силметил, тетрагидрофурфурил, .фенил, фенилалкил , Та бЛ и ц а 2 55где К-)- алкил ., метоксиалкил 31 RZ- водород, алкил С.-С,i И - 1,2 или 3; алкил С 4 водород, . R4- СООЯ,«г, где водород, ал кил , Af выбран из группы, включащей нафтил , тетрагидронаАтил, нафтил, замещенный оксигруппой, одной или двум  алкильными группами , одной или двум  алкоксигруппами диалкил аминогруппами галоидой. фенил, незамещенный или замещенный одной, двум  или трем  алкоксигруппа ми .; или галоидом, о т л и ч а ю щ J1 и с   , тем, что, N замещенный N -арилсульфонил-U-apгининамид общей формулы li-TJ-CU2(,(iOB В в Щ$02АР где R и имеют указанные значени ; R и R- водород и блокирующие группы дл  гуанидиногруп пы, такие как нитрогруппа или оксикарбонильна  группа, при условии, что Н -- R И R не могут оба . обозначать водород, Подвергают гидрогенолизу.в инертном растворителе, выбранном из группы, включающей спирт или простой эфир, в присутствии водородоактивного катали затора, такого как никелевый, паллаДиевый или. платиновый, в атмосфере водорода и, если необходимо, полученный при этом продукт подвергают гидро Приоритет по признакам09 .12.75при R - алкил , метоксиалкил и п - как указано; нафтил, замещенный алкоксигруппой CrCj фенилалкил ( 05.01.76 при R п - как указано; Аг - нафтил, замещенный алкоксигруппой 28.01.76при Рчо,-Пч5 - как указано; Аг - нафтил, замещенный алкоксигруппойCf-Cj 9 циклогексил, циклогексилметил; как-указано; нафтил, замещенный алкоксигруппой алкил , метоксиалкил С -С, фенилалкил С -С , циклогексил , циклогексилметил; п - как указано; нафтил, 5,6,7,8-тетрагидронафти , нафтил , замещенный ок игруппой , диалкиламиногруппой С,,-С , галоидом. тетрагидрофурил; п - как указано; нафтил, ,7,8-тетрагидронафтил , нафтил , замещенный алкилом алкоксигруппой , диалкил ами но группой ,,, галоидом. - как указано; нафтил, 5,6,7,8-тетрагидронафтил , нафтил , замещенный оксй, С -С -алкилом, С/,-Сз-Диалкиламиногруппой , галоидом. Р« нафтил, ,7,8-тет-. рагидронафтил, нафтил , замещенный окси , С -Са-алкилом, ,-алкокси, С -С диалкиламиногруппой , галоидом. -1J нафтил, ,7,8-тетрагидронафтил , нафтил , замещенный окси , С -С -алкилом, С -С -алкокси, С -С -диалкиламиногруппой , галоидом. 08.12.76 при R - алкил Ц, метоксиалкил С, фенил; Лг - фенил, незамещенный или замещенный одной , двум  или трем  алкоксигруппами галоидом, 96 5353 нафтил,замещенный диалкиламиногруппой С . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент США № Зб22б15, кл. , опублик. 1971. 10 2. Hoftnann К. Studies on Polypep ,tides. Vfl. The Synthests of Peptldes Containing Arginlne. lACS, 78. 1955, P. 238-2 2.

Claims (5)

1. Формула изобретения

   Способ получения 14 -арилсульфонилU-аргининамидов общей формулы | г
2. 2 Λ

   Ч яШ₂ар или их фармацевтически приемлемых солей, где R выбран из группы, включающей ^5S где R_d- алкил С^-С^., метоксиалкил

   С^“С^, циклогексил, цикпогексилметил, тетрагидрофурфурил, фенил, фенилалкил С^-С^;

   Й2- водород, алкил

   И - 1,2 или
3. 3»

   Ry- водород, алкил . R$- С00Ry, где R_?- водород, кил 04-0¾,

   Аг выбран из группы, включающей наф,ΐ тил, тетрагидронафтил, нафтил, замещенный оксигруппой, одной или двумя алкильными группами С^-Су, одной или двумя алкокси группами С^-Су, диалкил965353

   06.02.76 при .25

   11.o8.76 при фенил, незамещенный или замещенный одной, двумя или тремя алкоксигруппами С^-С^ или галоидом, о т л и ч а юц^й с я , тем, что, N ^-замещенный N -арилсульфонил-U-apгининамид общей Формулы ₁ * »1 1 ι в’ в Шо₂Аг где R и Аг имеют указанные значения;

   R и R ’- водород и блокирующие группы для гуанидиногруппы, такие как нитрогруппа или оксикарбонильная группа, при условии, что . R* и R. не могут оба . 35 обозначать водород, Подвергают гидрогенолизу·в инертном растворителе, выбранном из группы, . включающей спирт или простой эфир, в присутствии водородоактивного катали- 40 затора, такого как никелевый, палладиевый или. платиновый, в атмосфере водорода и, если необходимо, полученный при этом продукт подвергают гидро-, лизу.

   14.09.76 is £-
4. 4 ’

   Аг при

   09.12.75

   Приоритет по признакам' .5 при R_f

   05.01.76

   28.01.76

   R₄

   Аг при R. 1\и

   Аг при П_г-Рч алкил С₂ -С$-, метоксиалкил С_д-Сз; п - как указано; нафтил, замещенный алкоксигруппой C.rQ|, фенилалкил -С^; η - как указано; нафтил, замещенный алкоксигруппой C^-C^js 5 - как указано;

   Аг - нафтил, замещенный алкоксигруппой Of -С3;.

   метоксициклогексилуказано;
5. 5,6,7,8-тет„4

   R1 и Аг 32 циклогексил, циклогексилметил; как'указано; нафтил, замещенный алкокси группой. ^CV^CV _ алкил С^-Су , алкил С^-Су, фенилалкил С4 -Су , циклогексил, метил; η - как нафтил, рагидронафтил, нафтил, замещенный ок^игруппой, диалкиламиногруппой 0^-С^ , галоидом, тетрагидрофурил; η - как указано; нафтил, 5>6,7,8-тетрагидронафтил, нафтил, замещенный алкилом С^-Су алкоксигруппой С₄-С₃, диал кил ами но гру ппой -Су, галоидом. Ry- R_? - как указано;

   Аг - нафтил, 5>6,7»8-τβττ рагидронафтил, нафтил , замещенный окей, С4-Су-алкилом, С/рСу-диалкиламиногруппой, галоидом.

   /“Х R- -Г «

   Соон

   Аг - нафтил, 5,6,7,8-тет-. рагидронафтил, нафтил, замещенный окси, С₄-С^-алкилом, О4-0^алкокси, С^-Судиалкиламиногруппой,’

   30.09.76 при р,

   Сори

   Аг - нафтил, 5,6,7,8-тетра гидронафтил, нафтил, замещенный окси, Cj -С^-алкилом, -С^-алкокси, Cj-Cy-диалкиламиногруппой, галоидом.

   33 965353

   08.12.76 при R^ - алкил С₄/ метоксиалкил С₄, фенил;

   Аг - фенил, незамещенный или замещенный одной, двумя или тре

   34 нафтил,‘замещенный диалкиламиногруппой .