KR100399348B1 - 폴리에톡실화비타민c유도체및그의제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2 로 나타내어지는 항산화 및 미백 효과를 갖는 신규한 아스코브르산 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
PEG는 (CH2CH2O)nOR1이다.

Description

폴리에톡실화 비타민 Ｃ 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2 로 나타내지는 항산화 및 미백 효과를 갖는 신규한 아스코브르산 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
상기식에서,
PEG는 (CH2CH2O)nOR1이다.
비타민 C는 수용성의 항 산화제 작용에 의해 미백 효과와 함께 프롤린하이드록실라제의 코펙터(Cofactor)로 작용함으로써 콜라겐의 합성 증진의 효과가 있다[참조: Quaglino, D. Jr., et. al.,J. Biol. Chem. 1997,272, 345.]. 그러나 비타민 C는 안정성이 낮아 장시간의 사용이 요구되는 제품에는 사용에 어려움이 있으므로 안정성의 향상을 위하여 화학적으로 불안정성의 주요 원인인 아스코브르산의 2번 또는 3번 위치를 화학적으로 변화시킨 유도체를 개발하기 위한 많은 연구가 이루어 졌다[참조: 대한민국 특허 공고 제 94-73 호 및 제 94-6115 호]. 현재까지 상용화된 비타민 C의 유도체로 아스코르브산 6-팔미테이트, 2,6-디팔미테이트, 6-스테아레이트 및 L-아스코브르산-2-인산에스테르 마그네슘염[참조: 대한민국 특허 공고 제 91-8733 호 및 미합중국 특허 제 4,179,445 호] 등의 화합물이 항산화 및 미백 효과를 가진 화장품의 원료로써 사용되어지고 있다. 그러나, 이러한 유도체들은 화학적으로 안정화가 되었다 하더라도 생체내에서의 분해 속도가 빨라 지속적인 항산화력을 유지하지 못하는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 선행기술의 문제점을 개선하기 위해 수많은 연구와 실험을 거듭한 결과 폴리에틸렌글리콜의 모핵을 아스코르브산의 2번 또는 3번 위치에 도입시킴으로써 폴리에틸렌글리콜의 특성인 물과 유기 용매에 모두 비교적 좋은 용해도를 보이며 높은 안정성과 피부 흡수가 우수하고 지속적인 항 산화성 및 타이로시나제의 활성억제제로 좋은 효과를 나타내는 폴리에톡실화 비타민 C 유도체를 개발하였다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2 의 폴리에톡실화 비타민 C 유도체에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
상기식에서,
PEG는 (CH2CH2O)nOR1이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 4의 아스코브르 산의 세슘염을 적당한 용매중에서 하기 화학식 3의 폴리에틸렌글리콜 유도체와 반응시켜 화학식 2의 폴리에톡실화 비타민 C 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 2
상기식에서,
PEG는 (CH2CH2O)nOR1이고,
n = 2-200의 범위를 나타내며,
R1은 C1-C6저급 알킬 그룹을 나타내고,
X 는 할로겐 원자(예를 들어 염소, 브롬, 요오드) 또는 설포네이트(예를 들어 토실레이트, 트리플레이트 또는 트레실레이트)를 나타낸다.
이후 화학식 3의 화합물은 PEGn-X로 표시한다.
본 발명에서 용매는 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸 포스포르아미드(HMPA), N-메틸피롤리돈, 피롤리돈, 디메틸아세트아미드(DMAC), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU)을 단독 또는 혼합하여 사용한다
본 발명에서 사용된 화학식 4의 화합물은 아스코브르산을 물을 용매로 하여 탄산세슘으로 처리한 후 이소프로필 알콜을 부가하여 결정화시킴으로써 제조한다.
본 발명은 또한 하기 반응식 1 에 나타낸 바와같이 하기 화학식 4의 화합물을 용매의 존재하에서 벤질 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 3-벤질 아스코르브산을 수득하고, 이를 용매중에서 탄산세슘의 존재하에 PEG-I와 반응시켜 화학식 6의 3-벤질-2-PEG-아스코르브산을 수득한 다음, 촉매의 존재하에서 수소화시킴으로써 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
PEG는 (CH2CH2O)nOR1이다.
상기 반응식에서 용매는 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸 포스포르아미드(HMPA), N-메틸피롤리돈, 피롤리돈, 디메틸아세트아미드(DMAC), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU)을 단독 또는 혼합하여 사용한다
따라서 본 발명은 기존의 아스코브르산에서 아스코브르산의 5,6-아세탈 또는 케탈을 합성하고, 이를 염기의 존재하에서 3번 위치에 치환체를 도입한 뒤 아세탈 또는 케탈을 제거하여 최종 화합물을 얻는 제조방법과는 달리 아스코브르산의 5, 6 번 위치의 두개의 하이드록시 작용기를 보호기로 변환시키지 않고 최종화합물을 제조함으로써 높은 수율과 반응 단계를 단축시킨 것을 특징으로 한다. 이와 같이 제조한 신규의 2 또는 3-폴리에틸화 비타민C 유도체인 화학식 1 및 2 의 화합물은 화학적인 안정성과 타이로시나제 활성 저해제로 작용하며 지속적인 항산화력을 나타냄으로 새로운 미백제 및 항산화제로써 사용되어질 수 있다.
이하 비교예 및 실시예를 통해 본 발명을 예시한다. 그러나, 이들 비교예 및 실시예로 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예 1: PEG-I(화학식 3)의 합성
PEG550-Cl(3.1 g, 5.45 mmol)[다음 문헌에 의거 합성함: Zalipsky, S. et.al.,Eur. Polym. J. 1983,19, 1177.]를 5 ㎖의 아세톤에 용해시킨 후 고체 요오드화 나트륨를 부가하였다. 이 반응물을 24시간 환류시킨 다음 상온으로 냉각하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거한 후 농축액을 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 이 용액을 5%의 황화수소나트륨으로 세척하고 분리된 물 층은 다시 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출된 유기층은 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축하여 오일상의 PEG550-I(3.3 g, 95%) 화합물(화학식 3)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 3.76 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.67 (-OCH2CH2-), 3.56 (m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.27(t, J=6.9 Hz, 2H).
실시예 2: 아스코브르산 세슘염(화학식 4)의 합성
아스코브르산(5 g, 28.4 mmol)을 물 20 ㎖에 용해시킨 뒤 이 용액을 0℃ 내지 5℃로 유지하면서 고체 탄산세슘(4.63g, 14.2 mmol)을 서서히 부가하였다. 부가뒤 탄산가스의 발생이 완전히 중단하면 이소프로필알콜 40 ㎖를 천천히 부가하고 정치시켜 고체를 얻는다. 생성된 고체를 여과하고 세척한 후 건조시켜 8.4 g (95%)의 백색 고체(화학식 4)를 얻었다.
실시예 3: 3-PEG 550 -아스코브르산(화학식 2)의 합성
아스코브르산(560 mg, 3.18 mmol)을 디메틸설폭시드 4 ㎖에 용해시킨뒤 이 용액에 고체 탄산세슘(518 mg, 1.59 mmol)을 부가하였다. 20분뒤 PEG550-I(1.94 g, 2.65mmol)를 부가한 후 반응물을 60℃에서 18시간 반응시켰다. 이 반응물을 감압하에서 디메틸설폭시드를 제거한 뒤, 농축된 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 생성된 고체를 여과한 뒤 여액을 감압하에서 농축하였다. 농축된 용액을 실리카 젤 칼럼을 이용하여 끈적한 오일 상의 화합물 3-PEG550-아스코브르산(화학식 2)을 1.23 g(66%) 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 4.78 (m, 1H), 4.67(d, J=2.1 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.8-3.5 (-OCH2CH2-), 3.38 (s, 3H).
실시예 4: 3-벤질 아스코브르산(화학식 5)의 합성
아스코브르산(10 g, 56.8 mmol)을 디메틸설폭시드 60 ㎖에 용해시킨뒤 이 용액에 고체 탄산세슘(9.25 g, 28.4 mmol)을 부가하였다. 20분 뒤 벤질 브로마이드(6.75 ㎖, 56.8 mmol)를 부가한 후 반응물을 50℃에서 18시간 반응시켰다. 반응물의 온도를 상온으로 냉각한 뒤 메틸렌 클로라이드(150 ㎖)로 희석하고 생성된 고체를 여과하여 제거하였다. 여액은 감압하에서 농축한 뒤 실리카 젤 칼럼을 이용하여 화합물 3-벤질-아스코브르산(화학식 5)를 7.2 g(48%) 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.3(m, 5H), 5.51(d, J=11.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.2-3.0 (m, 7H).
실시예 5: 3-벤질-2-PEG 550 -아스코브르산(화학식 6)의 합성
3-벤질-아스코브르산(0.5 g, 1.88 mmol)을 디메틸설폭시드 4 ㎖에 용해시킨뒤 이 용액에 고체 탄산세슘(306 mg, 0.94 mmol)을 부가하였다. 20분 뒤 PEG550-I(1.12 g, 1.7 mmol)를 부가한 후 빈응물을 60℃에서 1.5시간 반응시켰다. 반응물을 상온으로 냉각한 뒤 메틸렌 클로라이드와 물로 희석하고 층 분리하여 유기층을 분리하였다. 분리된 물 층은 다시 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 농축된 용액을 실리카 젤 칼럼을 이용하여 화합물 3-벤질-2-PEG550-아스코브르산(화학식 6)를 끈적한 액체(830 mg, 61%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.4(m, 5H), 5.62(d, J=11.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.8-3.5(-OCH2CH2-), 3.38 (s, 3H).
IR (니트) 3480, 2890, 1765, 1681 cm-1
13C NMR(CDCl3) δ 169.9, 156.9, 135.8, 128.5, 127.9, 121.3, 76.0, 73.6, 72.0, 70.6(-OCH2CH2-), 63.3, 59.1.
실시예 6: 2-PEG 550 -아스코브르산(화학식 1)의 합성
3-벤질-2-PEG-아스코브르산(4.04 g, 5 mmol)을 메탄올(40 ㎖)에 용해시킨뒤 팔라듐-차콜(400 mg, 10%)을 부가하였다. 이 반응 용기를 감압과 수소 주입의 방법으로 수소 대기 상태로 변화시키고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응물은 차콜과 셀라이트를 통하여 여과시키고 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제의 화합물 2-PEG550-아스코브르산(화학식 1)(3 g, 85%)를 끈적한 오일로 얻었다.
1H NMR (DMSO) δ 4.01(br. t, J=4.8 Hz, 2H), 3.73(m, 1H), 3.60 (br. t, 2H), 3.5(-OCH2CH2-), 3.23 (s, 3H).
실시예 7: 타이로시네이즈 저해 활성
타이로시네이즈 효소로는 버섯류로부터 추출한 것으로, 시그마(Sigma)사의 것을 사용하였다. 먼저, 기질인 L-타이로신을 1.5 mM의 농도가 되도록 인산 완충액(0.05 M 농도, pH 6.8)에 용해시킨 다음 이 용액 0.01 ㎖를 0.3 ㎖ 용량의 분광광도계 큐벧(Cuvette)에 가하고 코펙터인 도파를 0.06 mM 농도로 만들어 0.01 ㎖ 첨가하였다. 여기에 본 발명에 따른 화학식 1 및 2의 저해제를 첨가하고 0.1 ㎖가 되도록 상기 인산 완충액을 첨가하였다. 이 반응액에 타이로시네이즈를 인산 완충액에 60U/㎖로 용해시킨 효소 용액을 0.1 ㎖ 첨가함으로써 반응을 진행시켰다. 이때 대조군(Blank)으로는 타이로시네이즈 대신 완충액만을 0.1 ㎖ 첨가한 것으로 하였다. 반응은 37℃에서 10분간 진행시켰으며, 분광광도계(Beckman DU-7500)를 이용하여 475 nm 에서의 흡광도를 측정하여 타이로시네이즈에 대한 저해율을 구하고, IC50값은 효소 활성 저해율이 50%에 달하는 저해제의 농도로 결정하였다. 저해율을 산정하는 식은 아래에 나타낸 바와 같으며 그 결과는 표1에 나타내었다.
저해율(%) = [(A-B)/A] × 100
A: 저해제가 첨가되지 않은 것의 475 nm 에서의 흡광도
B: 저해제가 첨가된 것의 475 nm 에서의 흡광도
아스코브르산 유도체의 타이로시나제에 대한 활성 저해(IC50)
2-PEG(화학식 1) 3-PEG(화학식 2) 3-에틸 아스코르브산
IC50(㎍/㎖) 30 >5 2
실시예 8: 라디칼 소거 작용
상기 화학식 1 및 2의 화합물에 대하여 라디칼 소거능을 다음과 같이 측정하였다. 사용된 방법은 1,1-디페닐-2-피크릴-히드라질(DPPH)을 이용하였다 [Blois, M. S. Nature, 1958, 181, 1190]. DPPH는 비교적 안정한 라디칼로 517nm에서 최대 흡광도를 보이며 라디칼이 소거되면 이 파장에서 흡광도가 소거된다. DPPH는 시그마(Sigma)사의 것을 사용하였으며 0.15 mM의 농도로 메틸 알콜에 녹여 사용하였다. 먼저 화학식 1 또는 화학식 2 의 화합물을 각 농도 별로 제조하여(0.1-0.000005% (w/v)) 96 웰 플레이트의 각 웰에 100 ㎕씩 넣는다. 여기에 DPPH 용액을 100 ㎕씩 첨가한 다음 상온에서 방치한 후 마이크로 플레이트 리더(Micro plate reader)(BioTek EL-340)를 이용하여 517 nm에서의 흡광도를 측정한다. 이때 대조군으로 상기 화합물 대신 메틸 알콜 100 ㎕를 넣은 것을 사용하였다. 시료를 처리한 것의 흡광도가 대조군의 흡광도의 절반이 될 때의 상기 화합물의 농도를 IC50으로 표시하였으며 결과는 표2에 나타내었다.
화학식 1 및 2 화합물의 라디칼 소거 작용(농도: w/v)
Vit.C 2-PEG(1) 3-PEG(2)
30 분에서의 IC50 0.0005% 0.003% 0.02%
60 분에서의 IC50 - 0.003% 0.01%
17 시간에서의 IC50 - 0.0025% 0.0025%
본 발명의 화학식 1 또는 2 로 나타내어지는 항 산화 및 미백 효과를 갖는 신규한 아스코브르산 유도체는 물과 유기 용매에 모두 비교적 좋은 용해도를 보이며 높은 안정성과 피부 흡수가 우수하고 지속적인 항 산화성 및 타이로시나제의 활성억제제로 좋은 효과를 나타낸다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1 또는 2로 표시되는 폴리에톡실화 아스코브르산 유도체.
    화학식 1
    화학식 2
    상기식에서,
    PEG는 (CH2CH2O)nOR1이고,
    n = 2-200의 범위를 나타내며,
    R1은 C1-C6저급 알킬 그룹을 나타낸다.
  2. 하기 화학식 4 의 화합물을 용매 중에서 화학식 3 의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 제 1 항에 정의된 화학식 2 의 화합물의 제조 방법.
    화학식 3
    화학식 4
    상기식에서,
    n = 2-200의 범위를 나타내며,
    R1은 C1-C6저급 알킬 그룹을 나타내고,
    X 는 할로겐 원자 또는 설포네이트를 나타낸다.
  3. 하기 화학식 4의 화합물을 용매의 존재 하에서 벤질 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 3-벤질 아스코르브산을 수득하고, 이를 용매 중에서 탄산세슘의 존재하에 PEG-I와 반응시켜 화학식 6의 3-벤질-2-PEG-아스코르브산을 수득한 다음, 촉매의 존재하에서 수소화시켜 제 1 항에 정의된 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    상기식에서,
    PEG는 (CH2CH2O)nOR1이고,
    n = 2-200의 범위를 나타내며,
    R1은 C1-C6저급 알킬 그룹을 나타낸다.
  4. 제 2항에 있어서, 화학식 3의 화합물이 폴리에톡실화 할로겐 또는 설포네이트임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 용매가 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸 포스포르아미드(HMPA), N-메틸피롤리돈, 피롤리돈, 디메틸아세트아미드(DMAC) 및1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 중에서 선택된 1 종 또는 1 종 이상임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 용매가 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 헥사메틸 포스포르아미드(HMPA),N-메틸피롤리돈, 피롤리돈, 디메틸아세트아미드(DMAC) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU) 중에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 혼합용매임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 따른 폴리에톡실화 아스코르브산 유도체를 유효성분으로서 함유하는 항 산화 및 미백용 조성물.
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