WO2014092498A1 - 비타민 c와 비타민 b3의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제 - Google Patents

비타민 c와 비타민 b3의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제 Download PDF

Info

Publication number
WO2014092498A1
WO2014092498A1 PCT/KR2013/011576 KR2013011576W WO2014092498A1 WO 2014092498 A1 WO2014092498 A1 WO 2014092498A1 KR 2013011576 W KR2013011576 W KR 2013011576W WO 2014092498 A1 WO2014092498 A1 WO 2014092498A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
vitamin
conjugate
formula
polyethylene glycol
compound
Prior art date
Application number
PCT/KR2013/011576
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
정봉열
황재택
방성식
유민지
정인화
김택중
Original Assignee
주식회사 휴메딕스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 휴메딕스 filed Critical 주식회사 휴메딕스
Publication of WO2014092498A1 publication Critical patent/WO2014092498A1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/673—Vitamin B group
    • A61K8/675—Vitamin B3 or vitamin B3 active, e.g. nicotinamide, nicotinic acid, nicotinyl aldehyde
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/86—Polyethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the present invention relates to a conjugate of vitamin C and vitamin B3 and an antioxidant comprising the same. More specifically, vitamin C-polyethylene exhibits improved solubility in organic solvents, is stable, non-toxic, and exhibits excellent antioxidant power. A glycol-vitamin B3 conjugate and an antioxidant comprising the same.
  • Vitamin C of Formula 2 is also referred to as L- ascorbic acid, and is used as a medicine for treating scurvy as a water-soluble physiologically active substance having an antioxidant action.
  • vitamin C has various physiological activities such as inhibiting the accumulation of melanin pigment, increasing collagen biosynthesis, promoting the growth of fibroblasts, blocking UV rays, reducing blemishes and freckles, and improving wrinkles and skin whitening. It is used as a cosmetic additive in various forms in the cosmetic field.
  • vitamin C is also used as a food additive for the purpose of preventing browning of food, preserving aroma, and maintaining freshness.
  • vitamin C is completely dissolved in a neutral aqueous solution, but is insoluble in organic solvents such as glycerin, propylene glycol, etc., and thus is very limited to transport to the skin. That is, vitamin C has a high hydrophilicity and low distribution to the skin, making it difficult to absorb percutaneously. In addition, vitamin C is weak in heat or light, there is a problem in stability.
  • vitamin C derivatives have been developed to overcome the problems of pure vitamin C.
  • phosphorylated ascorbic acid or metal salts of phosphorylated ascorbic acid, ascorbic acid in the form of a fatty acid such as ascorbyl-6-palmitate, ascorbic acid in which peptides are known, and the like are known. : Republic of Korea Patent Publication No. 2004-0094302].
  • the conventional vitamin C derivative has a problem that its activity is lower than that of pure vitamin C, and there has been a demand for the development of a technique capable of improving transdermal absorption and stability while maintaining the activity of pure vitamin C.
  • niacin also known as vitamin B3
  • vitamin B3 is a generic name of nicotinic acid of formula (3).
  • niacinamide which is also one of the group of vitamin B3 compounds.
  • the vitamin B3 compound was commonly used to treat niacin deficiency and Pelegra's disease.
  • Vitamin B3 compounds have also been found to be useful in the field of skin care actives.
  • US Patent No. 4,096,240 discloses the use of niacinamide for skin whitening.
  • WO 97/39733 discloses that vitamin B3 compounds can be used to control skin conditions such as wrinkles due to skin aging.
  • the inventors of the present invention have made extensive studies to improve the chemical instability and poor solubility of organic solvents, and to improve the poor skin permeability and stability of vitamin B3.
  • the vitamin C-polyethyleneglycol-vitamin B3 conjugate of Formula 1 was found to have improved solubility in organic solvents, to have a stable and toxic effect, and to complete the present invention.
  • vitamin C-polyethyleneglycol-vitamin B3 conjugate that has improved solubility in organic solvents, is stable, non-toxic and exhibits good antioxidant power.
  • Another object of the present invention is to provide an antioxidant comprising the vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate.
  • the present invention relates to a vitamin C-polyethyleneglycol-vitamin B3 conjugate of formula (1).
  • X 1 and X 2 are each independently NH, O or S,
  • n is an integer from 1 to 700, preferably an integer from 4 to 200,
  • n 0 or 1
  • Y is or ,
  • R 1 is hydrogen or an alkyl group of C 1 -C 6 .
  • an alkyl group of C 1 -C 6 means a straight or branched hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i- Butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and the like.
  • the vitamin C-polyethyleneglycol-vitamin B3 conjugate of the present invention is a compound of formula 1-1.
  • X 1 and X 2 are each independently NH, O or S, preferably O,
  • n is an integer from 1 to 700, preferably an integer from 4 to 200,
  • R 1 is hydrogen or an alkyl group of C 1 -C 6 , preferably an ethyl group.
  • the vitamin C-polyethyleneglycol-vitamin B3 conjugate of the present invention is a compound of formula 1-2.
  • X 1 is NH, O or S, preferably O,
  • n is an integer of 1-700, Preferably it is an integer of 4-200.
  • Vitamin C-polyethyleneglycol-vitamin B3 conjugates according to the invention can be prepared according to the methods shown in Schemes 1 and 2, for example.
  • the method described in the following reaction scheme is merely exemplary of the method used in the present invention, the order of the unit operation, reaction reagents, reaction conditions, etc. may be changed as much as the case may be.
  • X 1 , X 2 , n and R 1 are as defined in formula (1).
  • X 1 and n are as defined in Formula 1,
  • R 2 is a methyl group or tolyl group, preferably p-tolyl group.
  • the condensation reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent and an organic amine catalyst in a solvent.
  • condensing agent examples include N, N, N ', N'-tetramethyl- (benzotriazol-1-yl) -uronium tetrafluoroborate (TBTU) and N- (3-dimethylaminopropyl) -N'.
  • Ethyl-carbodiimide (EDC) N, N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) or N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) may be used, but is not limited thereto.
  • organic amine catalyst for promoting a condensation reaction diisopropylethylamine (DIPEA) or 4-dimethylaminopyridine (DMAP) may be used, but is not limited thereto.
  • the solvent may be an anhydrous organic solvent, for example, one or more selected from dichloromethane, benzene, toluene, tetrahydrofuran, and diethyl ether, but is not limited thereto.
  • the condensation reaction can proceed in a cooled to warmed state.
  • the compound of Formula 3 is preferably used in 1 to 3 equivalents based on the compound of Formula 4, and the compound of Formula 6 is preferably used in 2 to 10 equivalents based on the compound of Formula 5.
  • the deprotection reaction of the compound of formula 9 can be carried out in the presence of acids such as trifluoroacetic acid (TFA), hydrochloric acid, sulfuric acid and acetic acid, and as the solvent, one or more selected from tetrahydrofuran, dichloromethane and methanol can be used. It may be, but is not limited thereto.
  • the compound of Formula 3 is preferably used in the amount of 1 to 3 equivalents based on the compound of Formula 4-1, and the compound of Formula 10 is used in the amount of 2 to 10 equivalents based on the compound of Formula 5-1. desirable.
  • the deprotection reaction of the compound of formula 12 can be carried out in the presence of acids such as trifluoroacetic acid (TFA), hydrochloric acid, sulfuric acid and acetic acid, and as the solvent, one or more selected from tetrahydrofuran, dichloromethane and methanol can be used. It may be, but is not limited thereto.
  • Vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate of the formula 1 according to the present invention showed similar antioxidant power as nicotinic acid in the free radical scavenging effect experiment, and showed a toxic effect in the evaluation of cell activity.
  • the vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate of Formula 1 according to the present invention can be used as an excellent antioxidant.
  • the vitamin C- polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate of Formula 1 according to the present invention can be used in anti-aging cosmetic composition.
  • the cosmetic composition according to the present invention contains the vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate of Formula 1 as an active ingredient in an amount of about 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 2% by weight.
  • the content of the active ingredient can be appropriately determined according to the purpose of use thereof.
  • the cosmetic composition of the present invention is a component commonly used in cosmetic compositions in addition to the vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate of Formula 1 as an active ingredient, for example, antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments and Conventional adjuvants such as perfumes, and carriers.
  • Cosmetic compositions of the present invention may be prepared in any formulation commonly used in the art, and may, for example, be formulated in solutions, suspensions, emulsions, pastes, gels, creams, powders, sprays, and the like.
  • the formulation of the present invention is a paste, cream or gel, animal oils, vegetable oils, waxes, paraffins, starches, trachants, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicas, talc, zinc oxide and the like may be used as carrier components.
  • animal oils, vegetable oils, waxes, paraffins, starches, trachants, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicas, talc, zinc oxide and the like may be used as carrier components.
  • animal oils vegetable oils, waxes, paraffins, starches, trachants, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicas, talc, zinc oxide and the like
  • cellulose derivatives polyethylene glycols
  • silicones bentonites
  • silicas talc
  • zinc oxide and the like may be used as carrier components.
  • the formulation of the present invention is a powder or a spray
  • lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, polyamide powder, and the like may be used.
  • chlorofluorohydrocarbon particularly in the case of a spray, additionally chlorofluorohydrocarbon, Propellant such as propane / butane or dimethylether.
  • a carrier for example water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butylglycol oil, glycerol fatty acid ester, polyethylene glycol, fatty acid ester of sorbitan and the like can be used.
  • a liquid diluent such as water, ethanol or propylene glycol
  • a suspending agent such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester or polyoxyethylene sorbitan ester, and microcrystals
  • Castle cellulose, aluminum metahydroxy, bentonite, agar, tracant and the like can be used.
  • the cosmetic composition of the present invention is a skin, lotion, cream, essence, pack, foundation, color cosmetics, sun cream, two-way cake, face powder, compact, makeup base, skin cover, eye shadow, lipstick, lip gloss, lip fix, eyebrow pencil It can be applied to such cosmetics.
  • the vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate of Formula 1 according to the present invention may be used in an anti-aging pharmaceutical composition.
  • compositions according to the invention may be administered orally (eg, taken or inhaled) or parenterally (eg, by injection, transdermal absorption, rectal administration), and the injection may be administered, for example, by intravenous injection. , Intracutaneous injection, intramuscular injection or intraperitoneal injection.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be used as tablets, capsules, granules, fine subtilae, powders, sublingual tablets, suppositories, ointments, injections, emulsions, suspensions, syrups, sprays and the like.
  • the pharmaceutical compositions according to the present invention in various forms can be prepared by known techniques using pharmaceutically acceptable carriers commonly used in each formulation.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders, disintegrating agents, lubricants, preservatives, antioxidants, isotonic agents, buffers, coatings, sweeteners, solubilizers, bases, dispersants, wetting agents , Suspending agents, stabilizers, coloring agents and the like.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention varies depending on the form of the medicament, but includes about 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 2% by weight of the vitamin C-polyethyleneglycol-vitamin B3 conjugate of Formula 1.
  • the specific dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the type of mammal including the person being treated, weight, sex, degree of disease, judgment of a doctor, and the like.
  • 10 to 200 mg of active ingredient is administered per kg of body weight per day.
  • the total daily dose may be administered at one time or divided into several times depending on the extent of the disease, the judgment of the doctor.
  • the vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate of Chemical Formula 1 according to the present invention may be used in an anti-aging dietary supplement.
  • the health functional food of the present invention may be prepared by appropriately using a food-acceptable carrier such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, sweeteners, fragrances, preservatives, surfactants, lubricants, excipients, etc. Can be.
  • a food-acceptable carrier such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, sweeteners, fragrances, preservatives, surfactants, lubricants, excipients, etc. Can be.
  • the content of the vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate of Chemical Formula 1 depends on the form of the health functional food, but is about 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 2% by weight. Concentration.
  • the vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate according to the present invention has improved solubility in organic solvents, is stable, and has a toxic effect.
  • vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate according to the present invention can be hydrolyzed at pH conditions in vivo to release active vitamin C and vitamin B3, antioxidant, anti-wrinkle, whitening of vitamin C and vitamin B3 It may exhibit physiological activity.
  • the vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate according to the present invention can be effectively used as an excellent source of vitamin C and vitamin B3, anti-aging cosmetic composition, pharmaceutical composition, health functional food and the like.
  • 1 is a graph comparing free radical residual ratio of vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate (Vit.B3-PEG-EtVit.C) according to the present invention with ascorbic acid and nicotinic acid.
  • FIG. 2 is a graph comparing cell viability of vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate (Vit.B3-PEG-EtVit.C) according to the present invention with ascorbic acid and nicotinic acid.
  • FIG. 3 is a graph showing the hydrolysis rate of the vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate (Vit.B3-PEG-EtVit.C) and human serum according to the present invention.
  • Example 1 Vit.B3-PEG-EtVit.C (X One And X 2 Is oxygen, n is 4 and R One Is a ethyl group)
  • Example 1-1 Vit.B3-PEG-succinic acid (X One And X 2 Is an oxygen, n is 4)
  • Example 1-2 Vit.B3-PEG- (3-ethyl-5,6-isopropylidene) Vit.C (X One And X 2 Is oxygen, n is 4 and R One Is a ethyl group)
  • reaction solution was washed sequentially with 1.0 N aqueous hydrochloric acid solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer was treated with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting mixture was subjected to silica gel column chromatography with methanol and dichloromethane (1:15) to afford 3.47 g of the title compound.
  • Example 1-3 Vit.B3-PEG-EtVit.C (X One And X 2 Is oxygen, n is 4 and R One Is a ethyl group)
  • Example 2 Vit.B3-PEG-Vit.C (X One Is oxygen and n is 4)
  • Example 2-1 Vit. B3-PEG-OMs (X One Is oxygen, n is 4, R 2 Is a methyl group)
  • reaction solution was depressurized to remove tetrahydrofuran, 150 ml of dichloromethane was added, and then washed with 100 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution.
  • the organic layer was treated with anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the resulting mixture was subjected to silica gel column chromatography with ethyl acetate and hexane (3: 1) to give 5.4 g of the title compound.
  • Vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate (Vit.B3-PEG-EtVit.C) obtained in Example 1 was dissolved in deionized water at different concentrations, and a transmittance of 50% was obtained using a spectrophotometer. Concentrations were measured.
  • Vit.B3-PEG-EtVit.C obtained in Example 1 was a water-soluble compound at 33.4 mg / ml.
  • Vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate (Vit.B3-PEG-EtVit.C) obtained in Example 1 was dissolved in an organic solvent of Table 1 by concentration and 50% using a spectrophotometer. The concentration showing the transmittance of was measured.
  • Vit.B3-PEG-EtVit.C obtained in Example 1 has increased solubility in organic solvents compared to vitamin B3 and vitamin C.
  • the free radical scavenging effect of Vit.B3-PEG-EtVit.C obtained in Example 1 was measured using DPPH (1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl).
  • DPPH solution 0.08 mg / ml was prepared using ethanol and acetate buffer (pH 5.6). After diluting 2.0 mg / ml of the sample dissolved in dimethyl sulfoxide with the same solvent to prepare a sample for each concentration of 50 ⁇ M and 100 ⁇ M, each sample and the prepared DPPH solution were mixed at 3:10 and reacted for 30 minutes. The change in OD value at 520 nm was measured using a spectrometer.
  • the residual free radicals (%) of each sample is shown in FIG. 1, and nicotinic acid and ascorbic acid were used as comparative materials.
  • the vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate according to the present invention showed similar antioxidant power as nicotinic acid.
  • the vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate according to the present invention showed a superior toxicity reduction effect than nicotinic acid and ascorbic acid.
  • Vit.B3-PEG-EtVit.C obtained in Example 1 was dissolved in 50 mM potassium phosphate buffer pH 5.5, pH 7.5 and pH 9.5 at a concentration of 10 mg / ml to prepare 10 ml of solution, respectively.
  • the resulting solution was shaken at 100 rpm in a 37 ° C. incubator to allow sufficient reaction to proceed.
  • 0.4 ml of the buffer solution was recovered from each test tube at intervals of time, followed by stirring with the addition of 0.6 ml of water, followed by HPLC analysis in an amount of 20 ⁇ l.
  • HPLC analysis conditions are as follows.
  • the hydrolysis rate (%) of the sample in buffers pH 5.5, pH 7.5 and pH 9.5 is shown in FIG.
  • the vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate according to the present invention was found to be capable of releasing active vitamin C and vitamin B3 by hydrolyzing ester bonds at alkaline pH 7.5 and 9.5.
  • the decomposition rate of the vitamin C-polyethylene glycol-vitamin B3 conjugate according to the present invention was faster as the pH of the buffer solution increases, because the ester bonds are well decomposed in the alkaline solution.
  • HPLC analysis conditions are as follows.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

본 발명은 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 유기용매에 대한 용해도가 개선되고, 안정하며, 독성이 없고, 체내에서 가수분해되어 활성 비타민 C와 비타민 B3를 방출할 수 있으므로, 노화방지용 화장료 조성물, 약제학적 조성물, 건강기능식품 등에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

비타민 C와 비타민 B3의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제
본 발명은 비타민 C와 비타민 B3의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 유기용매에 대한 용해도가 개선되고, 안정하며, 독성이 없고, 우수한 항산화력을 나타내는 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제에 관한 것이다.
하기 화학식 2의 비타민 C는 L-아스코르빈산이라고도 하며, 항산화 작용을 가진 수용성 생리활성 물질로서 괴혈병 치료 등을 위한 의약품으로 사용되고 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2013011576-appb-I000001
또한, 비타민 C는 멜라닌 색소의 축적 억제, 콜라겐 생합성 증가, 섬유 아세포의 생장촉진, 자외선 차단 등의 다양한 생리활성 작용으로, 기미나 주근깨 등을 감소시켜 주고, 주름개선 효과, 피부미백 효과 등이 있어 화장품 분야에서 여러 형태로 화장품 첨가제로 이용되고 있다.
아울러, 비타민 C는 식품의 갈변을 방지하고, 향을 보존하고, 신선도를 유지하는 등의 목적으로 식품 첨가제로도 사용되고 있다.
그런데, 비타민 C는 중성 수용액에는 완전하게 용해되지만, 유기용매, 예를 들어 글리세린, 프로필렌글리콜 등에는 잘 녹지 않아 피부로 운반하는데 매우 제한적이다. 즉, 비타민 C는 친수성이 높아 피부로의 분배가 낮으므로 경피 흡수가 어려운 문제점이 있다. 또한, 비타민 C는 열이나 빛에 약하여 안정성에 문제가 있다.
따라서, 순수 비타민 C의 문제점을 극복하기 위해 다양한 비타민 C 유도체가 개발되어 왔다. 예를 들어 인산화된 아스코르빈산이나 인산화된 아스코르빈산의 금속염, 아스코르빌-6-팔미테이트와 같은 지방산이 결합된 형태의 아스코르빈산, 펩타이드가 결합된 아스코르빈산 등이 알려져 있다[참조: 대한민국 특허공개 제2004-0094302호].
그러나 종래의 비타민 C 유도체는 그 활성이 순수 비타민 C 보다 떨어지는 등의 문제가 있어, 순수 비타민 C의 활성을 유지하면서 경피흡수성과 안정성을 높일 수 있는 기술의 개발이 요구되어 왔다.
한편, 비타민 B3로도 알려진 니아신은 하기 화학식 3의 니코틴산의 일반명이다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2013011576-appb-I000002
니아신의 생리학적 활성 형태는 니아신아미드이며, 이 또한 비타민 B3 화합물군의 하나이다. 상기 비타민 B3 화합물은 통상적으로 니아신 결핍증 및 펠레그라병을 치료하기 위해 사용되었다.
또한, 비타민 B3 화합물은 스킨 케어 활성물질 분야에서도 용도가 있음이 밝혀졌다. 미국 특허 제4,096,240호에는 니아신아미드의 피부 미백용 용도가 개시되어 있다. 또한, 국제공개 WO 97/39733호에는 비타민 B3 화합물이 피부 노화로 인한 주름 등 피부 상태를 조절하는데 사용될 수 있음이 개시되어 있다.
그러나, 피부에 국소적으로 도포할 경우, 도포된 비타민 B3 화합물의 약 2 내지 4%만이 실제로 피부로 투과하는 것으로 알려져 있다. 또한, 대부분의 비타민 B3 화합물들이 극성 용매에 용해되기 때문에, 주로 친지성 물질로 구성되는 화장료 조성물을 제조할 때, 안정성이 문제될 수 있는 것으로 보고되어 있다.
본 발명자들은 상기한 비타민 C의 문제점인 화학적 불안정성과 유기용매에 대한 난용성 문제를 개선하고, 비타민 B3의 문제점인 열악한 피부 투과력 및 안정성 문제를 개선하기 위해 예의 연구 검토한 결과, 본 발명에 따른 하기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트가 유기용매에 대한 용해도가 개선되고, 안정하며, 독성감소 효과를 가짐을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 유기용매에 대한 용해도가 개선되고, 안정하며, 독성이 없고, 우수한 항산화력을 나타내는 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트를 포함하는 항산화제를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2013011576-appb-I000003
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 NH, O 또는 S이고,
n은 1 내지 700의 정수, 바람직하게는 4 내지 200의 정수이며,
m은 0 또는 1이고,
Y는
Figure PCTKR2013011576-appb-I000004
또는
Figure PCTKR2013011576-appb-I000005
이며,
R1은 수소 또는 C1-C6의 알킬기이다.
본 명세서에서 사용되는 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
일 태양으로, 본 발명의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 하기 화학식 1-1의 화합물이다.
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2013011576-appb-I000006
상기 식에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 NH, O 또는 S, 바람직하게는 O이고,
n은 1 내지 700의 정수, 바람직하게는 4 내지 200의 정수이며,
R1은 수소 또는 C1-C6의 알킬기, 바람직하게는 에틸기이다.
다른 태양으로, 본 발명의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 하기 화학식 1-2의 화합물이다.
[화학식 1-2]
Figure PCTKR2013011576-appb-I000007
상기 식에서,
X1은 NH, O 또는 S, 바람직하게는 O이고,
n은 1 내지 700의 정수, 바람직하게는 4 내지 200의 정수이다.
본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 예를 들어 하기 반응식 1 및 반응식 2에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 반응식에 기재된 방법은 본 발명에서 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2013011576-appb-I000008
상기 식에서,
X1, X2, n 및 R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물과 상기 화학식 4의 화합물을 축합 반응시켜 상기 화학식 5의 화합물을 수득한 다음, 상기 화학식 5의 화합물과 상기 화학식 6의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 7의 화합물을 수득한 후, 상기 화학식 7의 화합물과 상기 화학식 8의 화합물을 축합 반응시켜 상기 화학식 9의 화합물을 수득한 다음, 탈보호화 반응시켜 상기 화학식 1-1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트를 제조한다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2013011576-appb-I000009
상기 식에서,
X1 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
R2는 메틸기 또는 톨릴기, 바람직하게는 p-톨릴기이다.
상기 반응식 2에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물과 상기 화학식 4-1의 화합물을 축합 반응시켜 상기 화학식 5-1의 화합물을 수득한 다음, 상기 화학식 5-1의 화합물과 상기 화학식 10의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 11의 화합물을 수득한 후, 상기 화학식 11의 화합물과 상기 화학식 8-1의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 12의 화합물을 수득한 다음, 탈보호화 반응시켜 상기 화학식 1-2의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트를 제조한다.
상기 축합 반응은 용매 중에서 축합제 및 유기아민 촉매의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
상기 축합제로는 N,N,N',N'-테트라메틸-(벤조트리아졸-1-일)-우로니움테트라플루오로보레이트(TBTU), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드(EDC), N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC) 또는 N,N‘-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 축합반응을 촉진시키는 유기아민 촉매로는 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 용매로는 무수 유기용매, 예를 들어 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 축합 반응은 냉각 내지 가온된 상태에서 진행될 수 있다.
상기 반응식 1에서, 화학식 3의 화합물은 화학식 4의 화합물을 기준으로 1 내지 3 당량 사용하는 것이 바람직하고, 화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물을 기준으로 2 내지 10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 8의 화합물은 화학식 7의 화합물을 기준으로 1 내지 2 당량 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 9의 화합물의 탈보호화 반응은 트리플루오로아세트산(TFA), 염산, 황산 및 아세트산과 같은 산 존재 하에 수행할 수 있으며, 용매로는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 및 메탄올 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 반응식 2에서, 화학식 3의 화합물은 화학식 4-1의 화합물을 기준으로 1 내지 3 당량 사용하는 것이 바람직하고, 화학식 10의 화합물은 화학식 5-1의 화합물을 기준으로 2 내지 10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 화학식 8-1의 화합물은 화학식 11의 화합물을 기준으로 1 내지 3 당량 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 12의 화합물의 탈보호화 반응은 트리플루오로아세트산(TFA), 염산, 황산 및 아세트산과 같은 산 존재 하에 수행할 수 있으며, 용매로는 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄 및 메탄올 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
X1 및 X2가 O인 화학식 4의 화합물(PEG)는 공지의 수용성 고분자로서 상업적으로 입수하거나 공지된 방법[참고문헌: Sandler and Karo, Polymer Synthesis, Academic Press, New York, Vol. 3, pages 138-161]에 따라 에틸렌 글리콜을 개환 중합반응시켜 제조할 수 있다.
X1 및 X2가 NH인 화학식 4의 화합물(말단에 아민기를 가지는 PEG 유도체)는 상업적으로 입수하거나 공지된 방법[참고문헌: Makromol. Chem., 1981, vol. 182, pages 1379-1384 등]에 따라 PEG로부터 제조할 수 있다.
X1 및 X2가 S인 화학식 4의 화합물(말단에 티올기를 가지는 PEG 유도체)는 상업적으로 입수하거나 공지된 방법[참고문헌: Bioconjugate chemistry, 1993, Vol. 4, pages 314-318]에 따라 PEG로부터 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 자유라디칼 소거 효과 실험에서 니코틴산(Nicotinic acid)과 유사한 항산화력을 나타내었으며, 세포활성도 평가 실험에서 독성감소 효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 우수한 항산화제로서 사용될 수 있다.
일 태양으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 노화방지용 화장료 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 상기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트를 유효성분으로서 약 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%로 포함한다. 유효성분의 함량은 그의 사용 목적에 따라 적절하게 결정될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 유효성분으로서 상기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 사용되는 성분들, 예를 들어 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 파우더, 스프레이 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트, 폴리아미드 파우더 등이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제, 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가, 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 스킨, 로션, 크림, 에센스, 팩, 파운데이션, 색조화장품, 선크림, 투웨이케이크, 페이스파우더, 콤팩트, 메이크업베이스, 스킨커버, 아이쉐도우, 립스틱, 립글로스, 립픽스, 아이브로우 펜슬 등의 화장품에 적용될 수 있다.
다른 태양으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 노화방지용 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 경피흡수, 직장투여) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사 또는 복강내주사일 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 상기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트를 약 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구투여의 경우에는 하루에 체중 1 kg 당 활성성분 10 내지 200 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
또 다른 태양으로, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 노화방지용 건강기능식품에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액제, 에멀젼, 시럽제 등의 경구형 제제 형태이거나, 캔디, 과자, 껌, 아이스크림, 면류, 빵, 음료 등 일반적인 식품에 첨가될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 형태에 따라 통상적인 방법으로 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 감미제, 방향제, 보존제, 계면활성제, 윤활제, 부형제 등 식품학적으로 허용되는 담체를 적절히 사용하여 제조될 수 있다.
상기 건강기능식품의 제조에 있어서 상기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트의 함량은 건강기능식품의 형태에 따라 다르지만, 약 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%의 농도이다.
본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 유기용매에 대한 용해도가 개선되고, 안정하며, 독성감소 효과를 가진다.
아울러, 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 생체 내 pH 조건에서 가수분해되어 활성 비타민 C와 비타민 B3를 방출할 수 있으므로, 항산화, 주름개선, 미백 등 비타민 C와 비타민 B3의 생리활성을 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 우수한 비타민 C와 비타민 B3의 공급원으로서, 노화방지용 화장료 조성물, 약제학적 조성물, 건강기능식품 등에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트(Vit.B3-PEG-EtVit.C)의 자유라디칼 잔존율을 아스코르빈산 및 니코틴산과 비교한 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트(Vit.B3-PEG-EtVit.C)의 세포활성도(cell viability)를 아스코르빈산 및 니코틴산과 비교한 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트(Vit.B3-PEG-EtVit.C)의 완충용액 및 인간 혈청 중 가수분해율을 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
제조예 1: 3-에틸-5,6-이소프로필리덴 아스코르빈산(R 1 이 에틸기인 화학식 8의 화합물)의 제조
에틸 아스코르빈산 10.1 g에 아세톤 50 ml를 넣고 교반한 후, 0 ℃에서 아세틸클로라이드 0.85 g(0.011 mol)을 천천히 가한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 제거하고, 에틸아세테이트와 n-헥산(1:3)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 8.66 g의 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 6.40(bs, 1H), 4.58-4.53(m, 3H), 4.27(q, 1H), 4.15(t, 1H), 4.03(t, 1H), 1.38(dd, 6H), 1.36(s, 3H)
제조예 2: 5,6-이소프로필리덴 아스코르빈산(화학식 8-1의 화합물)의 제조
아스코르빈산 15.0 g에 아세톤 75 ml를 넣고 교반한 후, 0 ℃에서 아세틸클로라이드 1.33 g(0.017 mol)을 천천히 가한 다음, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 제거하고, 에틸아세테이트와 n-헥산(1:3)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 11.3 g의 백색 고형의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 4.71(s, 1H), 4.27(dt, 1H), 4.10(t, 1H), 3.88(dd, 1H)
실시예 1: Vit.B3-PEG-EtVit.C(X 1 및 X 2 가 산소이고, n은 4이며, R 1 은 에틸기인 화학식 1-1의 화합물)의 제조
실시예 1-1: Vit.B3-PEG-숙신산(X 1 및 X 2 가 산소이고, n은 4인 화학식 7의 화합물)의 제조
폴리에틸렌글리콜(PEG200) 8.49 g(0.044 mol)을 디클로로메탄 100 ml에 용해한 용액에 4-디메틸아미노피리딘 5.9 g(0.048 mol)과 니코틴산 5.4 g(0.044 mol)을 가하고, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 10.1 g(0.053 mol)을 가한 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 여과하여 감압 농축하였다.
생성된 혼합물을 디클로로메탄 70 ml에 용해한 용액에 트리에틸아민 5.07 g(0.05 mol)과 4-디메틸아미노피리딘 2.45 g(0.02 mol)을 가하였다. 반응 용액에 숙신산무수물 5.02 g(0.05 mol)을 가하고, 반응 용액을 1.0 N 염산 수용액과 포화 염화암모늄 수용액으로 순차적으로 세척한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 여과하여 감압 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올과 디클로로메탄(1:15)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 5.74 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 9.25(s, 1H), 8.79(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 7.43(dt, 1H), 4.52(dt, 2H), 3.86(t, 2H), 3.85-3.64(PEG, 12H), 2.84(t, 2H), 2.74(t, 2H)
실시예 1-2: Vit.B3-PEG-(3-에틸-5,6-이소프로필리덴)Vit.C(X 1 및 X 2 가 산소이고, n은 4 이며, R 1 은 에틸기인 화학식 9의 화합물)의 제조
실시예 1-1에서 수득한 Vit.B3-PEG-숙신산 5 g(0.0147 mol)과 4-디메틸아미노피리딘 1.84 g(0.015 mol)을 디클로로메탄 100 ml에 용해하고, 제조예 1에서 수득한 3-에틸-5,6-이소프로필리덴 아스코르빈산 3.45 g(0.0147 mol)을 가한 다음, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 3.6 g(0.019 mol)을 가하고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1.0 N 염산 수용액과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차적으로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 여과하여 감압 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올과 디클로로메탄(1:15)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 3.47 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 9.25(s, 1H), 8.79(d, 1H), 8.32(dd, 1H), 7.43(dt, 1H), 4.83(d, 1H), 4.52(dt, 2H), 4.39(t, 2H), 4.23(t, 2H), 4.02(t, 1H), 3.86-3.64(PEG & CHb, 15H), 2.84(t, 2H), 2.74(t, 2H), 1.38(s, 3H), 1.37(t, 3H), 1.35(s, 3H)
실시예 1-3: Vit.B3-PEG-EtVit.C(X 1 및 X 2 가 산소이고, n은 4 이며, R 1 은 에틸기인 화학식 1-1의 화합물)의 제조
실시예 1-2에서 수득한 Vit.B3-PEG-(3-에틸-5,6-이소프로필리덴)Vit.C 1.0 g(1.60 mmol)을 테트라히드라퓨란 20 ml에 용해한 용액에 염산 1.7 ml(16.0 mmol)를 가하고 1 시간 정도 교반하였다. 반응 용매를 감압하여 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켜 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리하고 여과한 후 감압 농축하여 0.72 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 9.23(s, 1H), 8.78(d, 1H), 8.34(dd, 1H), 7.43(dt, 1H), 4.83(d, 1H), 4.52(dt, 2H), 4.39(t, 2H), 4.23(t, 2H), 4.02(t, 1H), 3.86-3.64(PEG & CHb, 15H), 2.84(t, 2H), 2.74(t, 2H), 1.37(t, 3H)
실시예 2: Vit.B3-PEG-Vit.C(X 1 이 산소이고, n은 4인 화학식 1-2의 화합물)의 제조
실시예 2-1: Vit.B3-PEG-OMs(X 1 이 산소이고, n은 4이며, R 2 는 메틸기인 화학식 11의 화합물)의 제조
폴리에틸렌글리콜(PEG200) 11.4 g(58.8 mmol)을 디클로로메탄 100 ml에 용해한 용액에 4-디메틸아미노피리딘 8.6 g(70.5 mmol)과 니코틴산 7.23 g(58.8 mmol)을 가하고, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 16.9 g(88.1 mmol)을 천천히 가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 1.0 N 염산 수용액으로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 여과하여 감압 농축하였다.
혼합물을 디클로로메탄 150 ml에 용해하고, 트리에틸아민 8.2 ml(58.8 mmol)을 가한 다음, 메실클로라이드 9.1 ml(0.118 mol)을 가하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 여과하여 감압 농축하였다. 생성된 혼합물을 메탄올과 디클로로메탄(1:12)으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 9.1 g의 정제된 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 9.25(s, 1H), 8.79(d, 1H), 8.32(dt, 1H), 7.41(dd, 1H), 4.51(dt, 2H), 3.86(dt, 2H), 3.76-3.59(PEG & Ms, 15H)
실시예 2-2: Vit.B3-PEG-(5,6-이소프로필리덴)Vit.C(X 1 이 산소이고, n은 4인 화학식 12의 화합물)의 제조
실시예 2-1에서 수득한 Vit.B3-PEG-OMs 5.0 g(13.2 mmol)을 테트라하이드로퓨란 50 ml에 용해한 용액에 제조예 2에서 수득한 5,6-이소프로필리덴 아스코르빈산 2.86 g(13.2 mmol)을 디메틸설폭사이드 50 ml에 용해한 용액을 가하고, 50 ℃로 가온하여 10분 정도 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액에 탄산칼륨 1.83 g(13.2 mmol)을 가하고, 60 ℃로 가온하여 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하여 테트라하이드로퓨란을 제거하고 디클로로메탄 150 ml를 가한 다음, 포화 염화암모늄 수용액 100 ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리한 후 여과하여 감압 농축하였다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트와 헥산(3:1)로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 5.4 g의 표제화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 9.24(d, 1H), 8.78(dd, 1H), 8.32(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 4.65(d, 1H), 4.52(dt, 2H), 4.43(q, 1H), 4.15(dd, 1H), 4.08(dd, 1H), 3.85(dt, 2H), 3.72-3.64(PEG, 12H), 1.40(s, 3H), 1.36(s, 3H)
실시예 2-3: Vit.B3-PEG-Vit.C(X 1 이 산소이고, n은 4인 화학식 1-2의 화합물)의 제조
실시예 2-2에서 수득한 Vit.B3-PEG-(5,6-이소프로필리덴)Vit.C 3 g을 디클로로메탄 32 ml에 용해한 용액에 트리플루오로아세트산 8 ml를 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압하여 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켜 물로 세척한 다음, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 처리하고 여과한 후, 감압 농축하여 2.3 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 9.24(d, 1H), 8.78(dd, 1H), 8.32(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 4.71(d, 1H), 4.52(dt, 2H), 4.43(q, 1H), 4.15(dd, 2H), 3.85(dt, 2H), 3.72-3.64(PEG, 12H)
실험예 1: 물에 대한 용해도 평가
상기 실시예 1에서 수득한 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트 (Vit.B3-PEG-EtVit.C)를 탈이온수에 농도 별로 용해시키고 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 50%의 투과도(transmittance)를 보이는 농도를 측정하였다.
그 결과, 실시예 1에서 수득한 Vit.B3-PEG-EtVit.C는 33.4 mg/ml로 수용성 화합물임을 확인하였다.
실험예 2: 유기용매에 대한 용해도 평가
상기 실시예 1에서 수득한 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트(Vit.B3-PEG-EtVit.C)를 하기 표 1의 유기용매에 농도 별로 용해시키고 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 50%의 투과도(transmittance)를 보이는 농도를 측정하였다.
그 결과, 실시예 1에서 수득한 Vit.B3-PEG-EtVit.C는 비타민 B3 및 비타민 C에 비해 유기 용매에 대한 용해도가 증가함을 확인하였다.
표 1
No. 용매 TC50 (15 ℃)
실시예 1 비타민 C 비타민 B3
1 디클로로메탄 28.60 mg/ml 불용성 불용성
2 에틸아세테이트 16.20 mg/ml 0.90 mg/ml 0.18 mg/ml
3 디메틸설폭사이드 104.52 mg/ml 41.70 mg/ml 77.68 mg/ml
4 메탄올 165.33 mg/ml 79.1 mg/ml 7.63 mg/ml
5 에탄올 123.00 mg/ml 20 mg/ml 8.74 mg/ml
6 이소프로판올 20.50 mg/ml 4.6 mg/ml 1.23 mg/ml
7 아세토니트릴 15.00 mg/ml 0.70 mg/ml 0.12 mg/ml
실험예 3: 항산화력 평가
상기 실시예 1에서 수득한 Vit.B3-PEG-EtVit.C의 자유라디칼 소거 효과를 DPPH(1,1-디페닐-2-피크릴히드라질)를 이용하여 측정하였다.
우선 에탄올과 아세테이트 완충액(pH 5.6)을 이용하여 0.08 mg/ml의 DPPH 용액을 제조하였다. 디메틸설폭사이드에 녹인 2.0 mg/ml의 시료를 동일 용매로 희석시켜 50 μM 및 100 μM의 농도별로 시료를 제조한 후, 각각의 시료와 제조된 상기 DPPH 용액을 3:10으로 섞어 30분간 반응시키고, 분광기를 이용하여 520 nm에서 OD 값의 변화를 측정하였다.
각 시료의 자유라디칼 잔존율(%)를 도 1에 나타내었으며, 비교물질로는 니코틴산(Nicotinic acid)과 아스코르빈산(Ascorbic acid)을 사용하였다.
도 1에서 보듯이, 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 니코틴산과 유사한 항산화력을 나타내었다.
실험예 4: 세포활성도 평가
상기 실시예 1에서 수득한 Vit.B3-PEG-EtVit.C의 1차 안전성을 검증하기 위해, 인간 섬유아세포인 HS27(ATCC CRL-1634)를 배양하여 MTT 실험[참고문헌: Journal of Immunological Methods, 1983, 65, 55~63]을 통해 세포활성도(cell viability)를 측정하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 비교물질로는 니코틴산과 아스코르빈산을 사용하였다.
도 2에서 보듯이, 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 니코틴산과 아스코르빈산 보다 우수한 독성감소 효과를 나타내었다.
실험예 5: 완충용액 중 가수분해 시험
본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트의 완충용액 중 가수분해를 확인하였다.
실시예 1에서 수득한 Vit.B3-PEG-EtVit.C를 10 mg/ml의 농도로 50 mM 포타슘포스페이트 완충용액 pH 5.5, pH 7.5 및 pH 9.5에 용해시켜 각각 10 ml의 용액을 제조하였다. 생성된 용액을 37 oC 항온기에서 100 rpm으로 흔들어 주면서 충분한 반응이 진행되도록 하였다. 시간 간격을 두고 각 시험 튜브에서 0.4 ml씩 완충용액을 회수한 후 0.6 ml의 물을 첨가하여 교반한 다음 20 μl의 양으로 HPLC 분석하였다.
HPLC의 분석 조건은 다음과 같다.
분석기기명 : Agilent HPLC 1260
컬럼 : C18 (150 x 4.6 mm/5 um)
소프트웨어 : 전체 module Open LAB CDS, Software 프로그램 EZchrom Edition
전개용매 : 물:MeOH=3:7
컬럼 온도 : 30 oC
pH 5.5, pH 7.5 및 pH 9.5의 완충용액에서 시료의 가수분해율(%)을 도 3에 나타내었다. 도 3에서 보듯이, 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 pH 7.5와 9.5인 알칼리성에서 에스테르 결합이 가수분해되어 활성 비타민 C와 비타민 B3를 방출할 수 있음을 확인하였다. 또한, 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트의 분해 속도는 완충용액의 pH가 증가할수록 빨라졌으며, 이는 에스테르 결합이 알칼리 용액에서 분해가 잘 일어나기 때문이다.
실험예 6: 인간 혈청 중 가수분해 시험
본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트의 인간 혈청 중 가수분해를 확인하였다.
실시예 1에서 수득한 Vit.B3-PEG-EtVit.C를 10 mg/ml의 농도로 인간 혈청에 용해시켜 20 ml의 용액을 제조하였다. 생성된 용액을 37 oC 항온기에서 100 rpm으로 흔들어 주면서 충분한 반응이 진행되도록 하였다. 시간 간격을 두고 각 시험 튜브에서 2 ml씩 혈청 혼합물을 회수한 후, 2 ml의 디클로로메탄을 첨가하여 교반한 다음, 원심분리(12,000 rpm, 4 oC, 20 분)하였다. 원심분리 후 디클로로메탄 층을 2회 추출하였다. 디클로로메탄 추출물을 상온에서 농축한 후, 완전 건조시키고 100 ul의 증류수를 첨가하여 HPLC 분석하였다.
HPLC의 분석 조건은 다음과 같다.
분석기기명 : Agilent HPLC 1260
컬럼 : C18 (150 x 4.6 mm/5 um)
소프트웨어 : 전체 module Open LAB CDS, Software 프로그램 EZchrom Edition
전개용매 : 40% ACN in H2O
컬럼 온도 : 30 oC
분석 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3으로부터 본 발명에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트는 체내에서 에스테르 결합이 가수분해되어 활성 비타민 B3와 비타민 C를 방출할 수 있음을 확인하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2013011576-appb-I000010
    상기 식에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 NH, O 또는 S이고,
    n은 1 내지 700의 정수이며,
    m은 0 또는 1이고,
    Y는
    Figure PCTKR2013011576-appb-I000011
    또는
    Figure PCTKR2013011576-appb-I000012
    이며,
    R1은 수소 또는 C1-C6의 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 4 내지 200의 정수인 것을 특징으로 하는 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트.
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 1-1의 화합물인 것을 특징으로 하는 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트:
    [화학식 1-1]
    Figure PCTKR2013011576-appb-I000013
    상기 식에서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 NH, O 또는 S이고,
    n은 1 내지 700의 정수이며,
    R1은 수소 또는 C1-C6의 알킬기이다.
  4. 제3항에 있어서,
    X1 및 X2는 O이고,
    n은 4 내지 200의 정수이며,
    R1은 에틸기인 것을 특징으로 하는 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 1-2의 화합물인 것을 특징으로 하는 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트:
    [화학식 1-2]
    Figure PCTKR2013011576-appb-I000014
    상기 식에서,
    X1은 NH, O 또는 S이고,
    n은 1 내지 700의 정수이다.
  6. 제5항에 있어서,
    X1은 O이고,
    n은 4 내지 200의 정수인 것을 특징으로 하는 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트를 포함하는 노화방지용 화장료 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트를 포함하는 노화방지용 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 비타민 C-폴리에틸렌글리콜-비타민 B3 컨쥬게이트를 포함하는 건강기능식품.
PCT/KR2013/011576 2012-12-14 2013-12-13 비타민 c와 비타민 b3의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제 WO2014092498A1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2012-0146422 2012-12-14
KR20120146422A KR101491728B1 (ko) 2012-12-14 2012-12-14 비타민 c와 비타민 b3의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014092498A1 true WO2014092498A1 (ko) 2014-06-19

Family

ID=50934687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2013/011576 WO2014092498A1 (ko) 2012-12-14 2013-12-13 비타민 c와 비타민 b3의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101491728B1 (ko)
WO (1) WO2014092498A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105367524A (zh) * 2015-06-19 2016-03-02 上海珈叶实业有限公司 3-o-烷基抗坏血酸的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999050258A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Lg Chemical Ltd. Polyethoxylated ascorbic acid derivatives as a novel antioxidant and process for preparing thereof
KR20020042537A (ko) * 1999-06-28 2002-06-05 프록시마 컨셉츠 리미티드 컨쥬게이트의 비공유결합에 의해 형성된 에피토프
KR20030011525A (ko) * 2001-07-30 2003-02-11 주식회사 엘지생명과학 폴리에톡실화 아스코르브산 유도체를 함유하는 동물용사료첨가제 조성물
KR100399348B1 (ko) * 1998-03-27 2004-03-22 주식회사 엘지생명과학 폴리에톡실화비타민c유도체및그의제조방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1816356A (zh) * 2003-05-14 2006-08-09 免疫原公司 药物缀合物组合物
US20110092416A1 (en) 2007-03-05 2011-04-21 Robert Patrick Doyle Vitamine B12 - Peptide Conjugates for Oral Delivery
FR2926548B1 (fr) 2008-01-21 2010-09-03 Centre Nat Rech Scient Encapsulation de la vitamine c dans des dendrimeres solubles dans l'eau

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999050258A1 (en) * 1998-03-27 1999-10-07 Lg Chemical Ltd. Polyethoxylated ascorbic acid derivatives as a novel antioxidant and process for preparing thereof
KR100399348B1 (ko) * 1998-03-27 2004-03-22 주식회사 엘지생명과학 폴리에톡실화비타민c유도체및그의제조방법
KR20020042537A (ko) * 1999-06-28 2002-06-05 프록시마 컨셉츠 리미티드 컨쥬게이트의 비공유결합에 의해 형성된 에피토프
KR20030011525A (ko) * 2001-07-30 2003-02-11 주식회사 엘지생명과학 폴리에톡실화 아스코르브산 유도체를 함유하는 동물용사료첨가제 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR101491728B1 (ko) 2015-02-11
KR20140077516A (ko) 2014-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2014116022A1 (ko) 레스베라트롤 유도체의 피부미백 용도
WO2013022236A2 (ko) 신규 벤조산아미드 화합물
WO2014084676A1 (ko) 신규한 유사 세라마이드 화합물 및 그 제조방법
WO2015037891A1 (ko) 신규 고리형 화합물을 함유하는 피부미백제
WO2020122547A1 (ko) 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체
WO2021125708A1 (ko) 지방아민 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체
WO2022031044A1 (ko) 아스코르브산 유도체 및 이를 포함하는 조성물
WO2018066914A1 (ko) 지방산이 결합된 트리펩타이드 및 이를 포함하는 주름 개선용 화장료 조성물
WO2018080166A2 (ko) 3,4,5-트리메톡시 신남산 에스테르 유도체와 그 제조방법 및 이를 포함하는 피부 미백용 조성물
WO2016137196A1 (ko) 지방산 컨쥬게이션된 7-데하이드로콜레스테롤 유도체
WO2010114305A2 (ko) 페길레이션된 베튤린 유도체 및 그를 포함하는 화장료 조성물
WO2019088402A1 (ko) 뷔베리신 또는 뷔베리신 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물
WO2014092498A1 (ko) 비타민 c와 비타민 b3의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제
WO2018062820A1 (ko) 피토에스트로겐을 유효성분으로 포함하는 탈모방지 및 모발 성장 촉진용 조성물
WO2017099531A1 (ko) 신규 페놀산류 유도체 화합물, 및 이의 용도
WO2014092480A1 (ko) 비타민 c와 비타민 e의 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제
WO2016159640A2 (ko) 5-아다만탄-1-일-n-(2,4-다이하이드록시벤질)-2,4-다이메톡시벤즈아마이드를 함유하는 항산화 또는 항노화 조성물
WO2013187673A1 (ko) 복합 비타민 컨쥬게이트 및 그를 포함하는 항산화제
KR101701382B1 (ko) 페길레이션된 7-디하이드로콜레스테롤 유도체
WO2019031790A1 (ko) 세라마이드, 이의 유도체 및 목근피 추출물을 함유하는 피부 외용제 조성물
WO2017111380A1 (ko) 살리실산 유도체와 그 제조방법 및 이를 포함하는 미백용 화장료 조성물
WO2021080189A1 (ko) 피부 미백용 조성물 및 이의 용도
WO2022055045A1 (ko) 콜라게나제 저해 활성 펩타이드 유도체 및 이의 용도
WO2016159644A1 (ko) 신규 벤조산 아마이드 화합물
WO2022080765A1 (ko) 디하이드로퓨란-2(3h)-온 이량체를 포함하는 피부미백용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13862955

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13862955

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1