WO2020122547A1 - 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체 - Google Patents
지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체 Download PDFInfo
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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- A23V2200/318—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on skin health and hair or coat
Definitions
- the present invention relates to a fatty alcohol-conjugated nicotinamide riboside derivative, more specifically, increased stability and bioabsorption, and hydrolyzed in the body to form nicotinamide riboside, a precursor of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) ( NR) is a fatty alcohol-conjugated nicotinamide riboside derivative capable of supplying a wrinkle-improving or anti-aging composition comprising the same.
- NAD nicotinamide adenine dinucleotide
- NAD Nicotinamide adenine dinucleotide
- NAD is a chemical that can transmit signals to key molecules that regulate the activity between these nuclei and mitochondria.
- NAD may exist in the form of NADH and NAD + according to the reaction in the body, where NADH is the reduced form of NAD and NAD + is the oxidized form of NAD.
- NAD is an essential compound for cellular respiration and is a key energy-generating molecule and activates the SIRT1 protein, which is known to promote healthy metabolism throughout the body.
- NAD neurodegenerative disorder
- a quantitative increase in NAD may prevent aging.
- NAD existing outside the cell it is difficult for NAD existing outside the cell to pass through the cell membrane or the mitochondrial membrane, and it can cause toxicity, so there are many limitations in using NAD directly.
- NAD is used directly, maintenance of homeostasis may be difficult because NAD in the cell may exceed a normal range.
- Korean Patent Publication No. 10-2016-0047914 discloses a cosmetic composition for preventing aging containing a precursor of NAD, and Korean Patent Publication No. 10-2016-0067195 topically administers NR or a salt thereof.
- a method for treating or preventing UV-mediated DNA damage of the skin is disclosed.
- NR contains unstable glycosidic bonds, spontaneously producing nicotinamide and ribose degradation products in aqueous solution. This decomposition reaction may take place over hours or days depending on the ambient conditions. Accordingly, it is difficult to apply NR to a product while ensuring stability. Therefore, there is an urgent need for development of NR derivatives with increased stability.
- the NAD precursor in order to apply the NAD precursor as a functional material for preventing skin aging, it is necessary to improve the bioabsorption rate.
- the present inventors have conducted extensive studies to improve the stability and bioabsorption problems of the above-mentioned NAD precursor, nicotinamide riboside, and maintain the stability even after long-term storage by conjugating nicotinamide riboside with fatty alcohol. It has been found that this is greatly improved and the present invention has been completed.
- Another object of the present invention is to provide a composition for improving wrinkles or preventing aging, comprising the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative.
- the present invention relates to a nicotinamide riboside derivative of Formula 1 below.
- R is a C 8 -C 34 saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group
- R 1 , R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or an acyl group
- X is a sulfonate group or a halogen atom.
- a C 8 -C 34 saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group means a straight-chain or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group having 8 to 34 carbon atoms, such as an alkyl group of C 8 -C 34 and a C 8 -C It may be an alkenyl group of 34, an alkynyl group of C 8 -C 34 .
- the saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group of C 8 -C 34 includes, but is not limited to, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, cetyl, stearyl, octenyl, nonenyl, and the like.
- the acyl group used in the present specification represents a group of the formula -COR a (where R a is hydrogen, an alkyl group or an aryl group of C 1 -C 5 ), and includes, but is not limited to, acetyl group, benzoyl group, etc. It is not.
- R b is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl group, a haloalkyl group or an aryl group of C 1 -C 5 a
- R b is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl group, a haloalkyl group or an aryl group of C 1 -C 5 a
- R b is hydrogen, C 1 -C 5 alkyl group, a haloalkyl group or an aryl group of C 1 -C 5 a
- a methyl sulfonate group a trifluoromethyl sulfonate group
- benzene sulfonate group a toluene sulf
- R may be a C 12 -C 22 saturated aliphatic hydrocarbon group.
- X may be a methylsulfonate group, a trifluoromethylsulfonate group, chloride or bromide.
- the nicotinamide riboside derivative of Formula 1 may be a compound of Formula 1-1.
- X is a sulfonate group or a halogen atom
- n is an integer from 6 to 32.
- n can be an integer from 10 to 20.
- the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative of Formula 1 according to the present invention can be prepared according to the method shown in Scheme 1 below.
- the method described in the following scheme is merely an example of the method used in the present invention, the order of the unit operation, reaction reagents, reaction conditions, etc. may be changed as many times as necessary.
- X and n are as defined in Formula 1-1.
- the nicotinamide riboside derivative of Chemical Formula 1 is obtained by condensation reaction of nicotinic acid and fatty alcohol to obtain alkyl nicotinate, and then condensation reaction of the alkyl nicotinate and tetraacetyl furanose, followed by deprotection reaction. Can be produced.
- the condensation reaction of the nicotinic acid and the fatty alcohol is preferably performed in the presence of a condensing agent and an organic amine catalyst in a solvent.
- the condensing agent includes N,N,N',N'-tetramethyl-(benzotriazol-1-yl)-uroniumtetrafluoroborate (TBTU), N-(3-dimethylaminopropyl)-N' -Ethyl-carbodiimide (EDC), N,N'-diisopropylcarbodiimide (DIC) or N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) may be used, but is not limited thereto.
- the condensing agent may be used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents based on nicotinic acid.
- organic amine catalyst that promotes the condensation reaction
- triethylamine TAA
- DIPEA diisopropylethylamine
- DMAP 4-dimethylaminopyridine
- the organic amine catalyst may be used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents based on nicotinic acid.
- anhydrous organic solvent for example, dichloromethane, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran and diethyl ether, may be used, but is not limited thereto.
- the condensation reaction may be performed at room temperature to a warmed state.
- the condensation reaction of the glycoside may include, but is not limited to, silyl compounds such as trimethylsilyltrifluoromethanesulfonate, trimethylsilylmethanesulfonate, trimethylsilyltoluenesulfonate, and the like.
- the condensing agent may be used in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents based on alkyl nicotine.
- the solvent of the condensation reaction one or more selected from dichloromethane, tetrahydrofuran and acetonitrile may be used, but the present invention is not limited thereto.
- the condensation reaction may be performed in a cooled or warmed state.
- the deprotection reaction is carried out in the presence of a base.
- the base may be sodium ethoxide (NaOEt), sodium methoxide (NaOMe), ammonia, etc., but is not limited thereto.
- the base may be used in an amount of 1.0 to 10.0 equivalents.
- one or more selected from ethanol and methanol may be used, but is not limited thereto.
- the deprotection gasification reaction may be performed under cooling to room temperature.
- the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative of Formula 1 according to the present invention has significantly improved stability and increased bioabsorption rate compared to nicotinamide riboside (FIGS. 1 to 4 ).
- the nicotinamide riboside derivative of Chemical Formula 1 according to the present invention is hydrolyzed in the body as a source of NAD precursor capable of supplying nicotinamide riboside (NR), a precursor of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), wrinkles It can be effectively used in cosmetic compositions for improving or preventing aging, pharmaceutical compositions and health functional foods.
- NAD precursor capable of supplying nicotinamide riboside (NR), a precursor of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), wrinkles It can be effectively used in cosmetic compositions for improving or preventing aging, pharmaceutical compositions and health functional foods.
- One embodiment of the present invention relates to a wrinkle improvement or anti-aging cosmetic composition
- a wrinkle improvement or anti-aging cosmetic composition comprising the nicotinamide riboside derivative of Formula 1 above.
- the cosmetic composition according to the present invention comprises the nicotinamide riboside derivative of Formula 1 as an active ingredient in an amount of about 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight.
- the content of the active ingredient can be appropriately determined according to the purpose of its use.
- the cosmetic composition of the present invention may further include a permeation promoter in addition to the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative of Formula 1 as an active ingredient.
- a permeation promoter in addition to the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative of Formula 1 as an active ingredient.
- the permeation accelerator various surfactants known in the art can be used without limitation.
- saturated or unsaturated fatty acids and derivatives thereof, saturated or unsaturated fatty alcohols and derivatives thereof, and the like can be used, for example, fatty acid sorbitan esters, polyoxyethylene alkyl ethers, and the like.
- These commercial products include Span 60, Span 65, Span 80, Tween 20, Tween 60, Tween 80, Brij 30, Brij 35, Brij 58, Brij 78, Brij 93, Brij 98, Brij 700, Triton X-100, etc. There is this. These may be used alone or in combination of two or more.
- the permeation accelerator may be included in an amount of 0.01 to 20% by weight based on 100% by weight of the total cosmetic composition.
- the penetration enhancer is included in the above range, it is advantageous not only for skin penetration but also for stabilization of the formulation.
- the cosmetic composition of the present invention includes, in addition to the above components, components commonly used in cosmetic compositions, for example, antioxidants, stabilizers, solubilizing agents, conventional adjuvants such as vitamins, pigments and fragrances, and carriers.
- components commonly used in cosmetic compositions for example, antioxidants, stabilizers, solubilizing agents, conventional adjuvants such as vitamins, pigments and fragrances, and carriers.
- the cosmetic composition of the present invention may be prepared in any formulation conventionally used in the art, for example, it may be formulated as a solution, suspension, emulsion, paste, gel, cream, powder, spray, and the like.
- the formulation of the present invention is a paste, cream or gel, animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, trakant, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, zinc oxide, etc. may be used as a carrier component.
- animal oil vegetable oil, wax, paraffin, starch, trakant, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, zinc oxide, etc.
- trakant cellulose derivative
- polyethylene glycol silicone
- bentonite silica
- talc talc
- zinc oxide etc.
- lactose When the formulation of the present invention is a powder or a spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, polyamide powder, etc. may be used as a carrier component.
- a carrier component in particular, in the case of a spray, additionally chlorofluorohydrocarbon, And a propellant such as propane/butane or dimethyl ether.
- the formulation of the present invention is a solution or emulsion
- a solvent for example, water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butyl glycol oil, glycerol fatty acid ester, polyethylene glycol, fatty acid ester of sorbitan, and the like
- a solvent for example, water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butyl glycol oil, glycerol fatty acid ester, polyethylene glycol, fatty acid ester of sorbitan, and the like
- emulsifying agent for example, water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol,
- liquid diluents such as water, ethanol or propylene glycol as carrier components, ethoxylated isostearyl alcohol, suspensions such as polyoxyethylene sorbitol esters or polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystals Sex cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar, trakant and the like can be used.
- the cosmetic composition of the present invention includes skin, lotion, cream, essence, pack, foundation, color cosmetics, sun cream, two-way cake, face powder, compact, makeup base, skin cover, eye shadow, lipstick, lip gloss, lip fix, eyebrow pencil It can be applied to cosmetics.
- Another embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition for improving wrinkles or preventing aging, comprising a fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative of Formula 1 above.
- the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered orally (eg, taken or inhaled) or parenterally (eg, injection, transdermal absorption, rectal administration), and the injection is, for example, intravenous injection. , Subcutaneous injection, intramuscular injection or intraperitoneal injection.
- the pharmaceutical composition according to the present invention depending on the route of administration, as tablets, capsules, granules, fine subtilae, powders, sublingual tablets, suppositories, ointments, injections, emulsions, suspensions, syrups, sprays, etc. Can be formulated.
- the various types of pharmaceutical compositions according to the present invention can be prepared by known techniques using pharmaceutically acceptable carriers commonly used in each formulation.
- Examples of pharmaceutically acceptable carriers are excipients, binders, disintegrating agents, lubricants, preservatives, antioxidants, isotonic agents, buffers, coatings, sweeteners, solubilizers, bases, dispersants, wetting agents , Suspending agents, stabilizers, colorants, and the like.
- the pharmaceutical composition according to the present invention varies depending on the form of the medicament, but comprises about 0.001 to 10% by weight, preferably 0.01 to 2% by weight of the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative of Formula 1 above.
- the specific dosage of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the type of mammal, the weight, sex, the degree of the disease, and the judgment of the doctor, including the person being treated.
- 10 to 200 mg of the active ingredient per kg of body weight per day is administered.
- the total daily dosage may be administered at a time or divided into several times depending on the degree of disease, the judgment of the doctor, and the like.
- the pharmaceutical composition of the present invention may further include a permeation accelerator in addition to the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative of Formula 1 as an active ingredient.
- a permeation accelerator in addition to the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative of Formula 1 as an active ingredient.
- the nicotinamide riboside derivative of Formula 1 and a permeation accelerator are used in combination, the bioabsorption rate can be further improved, which is advantageous.
- the type and content of the permeation accelerator are the same as described in the cosmetic composition.
- Another embodiment of the present invention relates to a health functional food for improving wrinkles or preventing aging, comprising the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative of Chemical Formula 1 above.
- the type of health functional food according to the present invention is in the form of oral preparations such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, candy, sweets, chewing gum, ice cream, noodles, bread, It can be added to general foods such as beverages.
- the health functional food of the present invention can be prepared by appropriately using a food-pharmaceutically acceptable carrier such as filler, extender, binder, wetting agent, disintegrant, sweetener, fragrance, preservative, surfactant, lubricant, excipient, etc. Can be.
- a food-pharmaceutically acceptable carrier such as filler, extender, binder, wetting agent, disintegrant, sweetener, fragrance, preservative, surfactant, lubricant, excipient, etc.
- the content of the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative of Formula 1 varies depending on the shape of the dietary supplement, but is about 0.001 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight .
- the fatty alcohol-conjugated nicotinamide riboside derivative according to the present invention increases solubility in an organic solvent, improves stability, has reduced toxicity and improved bioabsorption capacity.
- the fatty alcohol-conjugated nicotinamide riboside derivative according to the present invention is hydrolyzed under pH conditions in vivo to slowly release the precursor of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD), thereby continuously maintaining physiological activities such as wrinkle improvement. Can be represented.
- NAD nicotinamide adenine dinucleotide
- the fatty alcohol-conjugated nicotinamide riboside derivative according to the present invention can be effectively used as a source of excellent NAD precursors, wrinkle improvement or anti-aging cosmetic compositions, pharmaceutical compositions, health functional foods, and the like.
- FIGS. 1A to 1C are graphs showing the stability test results of a fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative according to the present invention.
- Figure 2 is a graph showing the skin absorption test results of a fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative according to the present invention.
- NR nicotinamide riboside
- Figure 4 is a graph showing the results of skin absorption test in the case of using the alcohol-conjugated nicotinamide riboside derivative alone according to the present invention and when using it together with a permeation accelerator.
- the crude cetyl 2,3,5-triacetyl riboside nicotinate was dissolved in 500 mL of methanol and stirred under an ice/MeOH bath. 143.9 mL (287.7 mmol) of 2M ammonia methanol was added and stirred for 30 minutes.
- 0.1M hydrochloric acid aqueous solution was added to adjust the pH to 5-6, and the pressure was reduced to remove methanol.
- 250 mL of water was added and washed twice with 250 mL of cyclohexane.
- Sodium chloride was added to the water layer until a precipitate formed, saturated and extracted twice with 150 mL of tetrahydrofuran (THF).
- Cytotoxicity of the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative according to the present invention was evaluated through MTT analysis.
- HDF Human Dermal Fibroblast
- the collagen synthesis ability of the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative according to the present invention was evaluated.
- Human skin fibroblasts were cultured at a concentration of 1x10 4 /well. Collagen synthesis ability was evaluated by treating each sample with the cells and measuring the amount of collagen synthesis. As a positive control, adenosine was treated at concentrations of 20 and 50 ⁇ g/mL, and the remaining samples were treated at concentrations of 10 and 20 ⁇ g/mL. For collagen quantification, a Type 1 Procollagen C-Peptide EIA kit (Takara, Japan) was used. The case where the sample was not treated was used as a control (CON). The results are shown in Table 2 below.
- Procollagen expression level (% of control) CON Sample treatment group Concentration ( ⁇ g/ml) 10 20 50 Adenosine [(+)-CON] 100.0 - 87.6 109.2 Nicotinic acid 100.6 97.5 - Nicotinamide riboside 96.5 89.8 Compound of Example 1 88.3 84.7 Compound of Example 2 95.8 93.4 Compound of Example 5 101.6 105.5 Compound of Example 6 104.4 101.2 Compound of Example 7 102.7 106.2 Compound of Example 8 106.9 104.0
- the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative according to the present invention showed an increase in procollagen production compared to the control (CON), and in particular, the compound of Example 7 was 6.2% at a concentration of 20 ⁇ g/ml, The compound of Example 8 showed an increase in collagen synthesis of 6.9% at a concentration of 10 ⁇ g/ml.
- the positive control, adenosine showed no increase in procollagen production at a concentration of 20 ⁇ g/ml, but an increase in procollagen production at a concentration of 50 ⁇ g/ml treatment.
- MMP-1 Microx metalloproteinase-1
- fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative according to the present invention was evaluated.
- the fatty alcohol-conjugated nicotinamide riboside derivative according to the present invention exhibits the inhibitory ability to express MMP-1 compared to the control (CON).
- the compound of Example 8 showed an inhibitory effect of 29.0% and 28.6% compared to the control at each treatment concentration, confirming the MMP-1 inhibitory ability similar to that of the positive control adenosine.
- the cell regeneration effect of the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative according to the present invention was evaluated.
- Human skin fibroblasts were cultured at a concentration of 1x10 4 /well. The cells were damaged by TNF treatment. Each sample was treated with the damaged cells at a concentration of 20 and 50 ⁇ g/ml, and the cell regeneration effect was evaluated through MTT analysis. The case where the sample was not treated was used as a control (CON). The results are shown in Table 4 below.
- the fatty alcohol conjugated nicotinamide riboside derivative according to the present invention shows a cell regeneration effect in damaged cells.
- the compound of Example 7 showed a cell regeneration effect increased by 22.5% compared to the control group at a concentration of 50 ⁇ g/ml.
- the compounds of Examples 7 and 8 were dissolved in purified water, sealed, and stored at room temperature for 4 weeks, taken at regular intervals, and analyzed for HPLC to evaluate stability.
- the skin was a Strat-M® membrane, a synthetic model for in vitro transdermal diffusion evaluation.
- the membrane was held between the donor and the receptor phase with the smooth section facing up.
- the area of the surface in contact with the receptor face was 1.093 cm 2, and purified water was used as the receptor face.
- the receptor face was stirred at a speed of 140 rpm using a magnetic bar.
- the compound of the Example and NR were dissolved in the same solvent as the receptor face at a concentration of 10 mg/ml, respectively. Each time, 0.5 mL of the receptor face was taken with a syringe through a sampling port, and HPLC was measured.
- the receptor face was filled with purified water and permeation experiments of NR, the compound of Example 7 and the compound of Example 8 were performed. The results are shown in FIG. 2.
- the receptor face was filled with purified water prepared at a concentration of 0.5% Brij®98 (permeation accelerator, Aldrich) and purified water prepared at a concentration of 0.5% Tween 60 (permeation accelerator, Aldrich), respectively.
- the permeation experiment of the compound was carried out.
- permeation experiments were conducted without additives. The results are shown in FIGS. 3 and 4.
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Abstract
본 발명은 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체 및 그를 포함하는 주름개선 또는 노화방지용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체는 안정성 및 생체 흡수가 증가하고 체내에서 가수분해되어 NAD 전구체를 공급할 수 있어, 주름개선 또는 노화방지용 화장료 조성물, 약제학적 조성물, 건강기능식품 등에 효과적으로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 안정성 및 생체 흡수가 증가되고, 체내에서 가수분해되어 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD)의 전구체인 니코틴아미드 리보사이드(NR)를 공급할 수 있는 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체 및 그를 포함하는 주름개선 또는 노화방지용 조성물에 관한 것이다.
사람의 피부는 나이를 먹으면서 노화 현상이 일어나고, 햇빛, 스트레스, 식생활 등 여러 가지 복합적인 요인에 의해 노화되는 속도가 영향을 받을 수 있다. 피부를 포함한 신체의 노화에 대한 메커니즘 중 하나로, 노화는 세포의 핵과 미토콘드리아 사이의 신호전달이 원활하지 못할 때 발생할 수 있다. 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD)는 이러한 핵과 미토콘드리아 사이의 활동을 조절하는 핵심분자로 신호를 전달할 수 있도록 하는 화학물질이다. NAD는 체내 반응에 따라 NADH와 NAD+의 형태로 존재할 수 있으며, 이때 NADH는 NAD의 환원형태이고 NAD+는 NAD의 산화형태이다. NAD는 세포 호흡에 필수적인 화합물이며 에너지를 발생시키는 핵심적인 분자이고, 몸 전체에서 건강한 대사를 촉진하는 것으로 알려진 SIRT1 단백질을 활성화시킨다.
최근 노화에 의해 세포 내 NAD의 양이 감소할 수 있으며, NAD의 양적 증가가 노화를 방지할 수 있음이 보고된 바 있다. 하지만, 세포 외부에 존재하는 NAD가 세포막이나 미토콘드리아 막을 통과하는 것은 어렵고, 독성을 유발할 수 있어 NAD를 직접 사용하는 것은 제약이 많았다. 또한, NAD를 직접 사용할 경우 세포 내 NAD가 정상범위를 초과할 수 있어 항상성 유지가 어려울 수 있다.
이에, NAD를 직접 사용하지 않고 니코틴아미드 리보사이드(Nicotinamide Riboside, NR)와 같은 NAD의 전구체를 사용하여 부작용이 없으며, 세포 내에 적절한 양의 NAD의 생성을 유도함으로써 노화의 증상 및 징후 또는 피부 주름을 개선하고자 하는 방안들이 제시된 바 있다. 예를 들어, 대한민국 공개특허 제10-2016-0047914호에서는 NAD의 전구체를 포함하는 노화 방지용 화장료 조성물을 개시하고 있으며, 대한민국 공개특허 제10-2016-0067195호에서는 NR 또는 그 염을 국소적으로 투여하여 피부의 UV-매개 DNA 손상을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 개시하고 있다.
하지만, NR과 같은 NAD의 전구체는 안정성이 많이 떨어진다. 특히, NR은 불안정한 글리코시드 결합을 함유하여, 수용액에서 자발적으로 니코틴아미드 및 리보스 분해 생성물을 산출한다. 이 분해반응은 주위 조건에 따라 수시간 또는 수일에 걸쳐 발생한다. 이에 따라, NR은 안정성을 담보하면서 제품에 적용하기가 곤란하다. 따라서, 안정성이 증가된 NR 유도체에 대한 개발이 절실히 요구되고 있다.
또한, NAD 전구체를 피부 노화 방지용 기능성 소재로 적용하기 위하여는 생체 흡수율의 개선이 필요하다.
본 발명자들은 상기한 NAD의 전구체인 니코틴아미드 리보사이드의 안정성 및 생체 흡수성 문제를 개선하기 위해 예의 연구 검토한 결과, 니코틴아미드 리보사이드를 지방알코올과 컨쥬게이션시킴으로써 장기 보관에도 안정성을 유지하고, 생체 흡수율이 크게 향상됨을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 안정성 및 생체 흡수율이 증가된 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체를 포함하는 주름개선 또는 노화방지용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 니코틴아미드 리보사이드 유도체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R은 C8-C34의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이고,
Y는 O이며,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 아실기이고,
X는 술포네이트기 또는 할로겐 원자이다.
본 명세서에서 사용되는 C8-C34의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기는 탄소수 8 내지 34개로 구성된 직쇄형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화수소기를 의미하며, 예컨대 C8-C34의 알킬기, C8-C34의 알케닐기, C8-C34의 알키닐기일 수 있다. 구체적으로, C8-C34의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기는 옥틸, 노닐, 데실, 언데실, 도데실, 트리데실, 세틸, 스테아릴, 옥테닐, 노네닐 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 아실기는 화학식 -CORa의 기(이때 Ra는 수소, C1-C5의 알킬기 또는 아릴기이다)를 나타내며, 예를 들어 아세틸기, 벤조일기 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 술포네이트기는 화학식 -OS(=O)2Rb의 기(이때 Rb는 수소, C1-C5의 알킬기, C1-C5의 할로알킬기 또는 아릴기이다)를 나타내며, 예를 들어 메틸술포네이트기, 트리플루오로메틸술포네이트기, 벤젠술포네이트기, 톨루엔술포네이트기 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시형태에서, R은 C12-C22의 포화 지방족 탄화수소기일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, X는 메틸술포네이트기, 트리플루오로메틸술포네이트기, 클로라이드 또는 브로마이드일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1의 니코틴아미드 리보사이드 유도체는 하기 화학식 1-1의 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1]
상기 식에서,
X는 술포네이트기 또는 할로겐 원자이고,
n은 6 내지 32의 정수이다.
본 발명의 일 실시형태에서, n은 10내지 20의 정수일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체는 하기 반응식 1에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 반응식에 기재된 방법은 본 발명에서 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 단위조작의 순서, 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 1]
상기 식에서,
X 및 n은 화학식 1-1에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1의 니코틴아미드 리보사이드 유도체는 니코틴산(nicotinic acid)과 지방알코올을 축합반응시켜 알킬 니코틴에이트를 수득한 다음, 상기 알킬 니코틴에이트와 테트라아세틸 푸라노즈를 축합반응시킨 후, 탈보호기화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 니코틴산과 지방알코올의 축합반응은 용매 중에서 축합제 및 유기아민 촉매의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다.
상기 축합제로는 N,N,N',N'-테트라메틸-(벤조트리아졸-1-일)-우로니움테트라플루오로보레이트(TBTU), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드(EDC), N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC) 또는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 축합제는 니코틴산 기준으로 1.0 내지 5.0 당량으로 사용될 수 있다.
또한, 축합반응을 촉진시키는 유기아민 촉매로는 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 유기아민 촉매는 니코틴산 기준으로 1.0 내지 5.0 당량으로 사용될 수 있다.
상기 축합반응의 용매로는 무수 유기용매, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 축합반응은 실온 내지 가온된 상태에서 진행될 수 있다.
상기 글리코사이드의 축합반응은 축합제로서 실릴화합물, 예컨대 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트, 트리메틸실릴메탄술포네이트, 트리메틸실릴톨루엔술포네이트 등을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 축합제는 알킬 니코틴에이트 기준으로 1.0 내지 5.0 당량으로 사용될 수 있다.
상기 축합반응의 용매로는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 및 아세토니트릴 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 축합반응은 냉각 내지 가온된 상태에서 진행될 수 있다.
상기 탈보호기화 반응은 염기의 존재 하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기 염기로는 소듐에톡사이드(NaOEt), 소듐메톡사이드(NaOMe), 암모니아 등을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 염기는 1.0 내지 10.0 당량으로 사용될 수 있다.
상기 탈보호기화 반응의 용매로는 에탄올 및 메탄올 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 탈보호기화 반응은 냉각 내지 실온 상태에서 진행될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 의 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체는 니코틴아미드 리보사이드와 비교하여 안정성이 현저하게 개선되었으며, 생체 흡수율이 증가되었다(도 1 내지 도 4).
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 니코틴아미드 리보사이드 유도체는 체내에서 가수분해되어 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD)의 전구체인 니코틴아미드 리보사이드(NR)를 공급할 수 있는 NAD 전구체의 공급원으로서, 주름개선 또는 노화방지용 화장료 조성물, 약제학적 조성물 및 건강기능식품에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 1의 니코틴아미드 리보사이드 유도체를 포함하는 주름개선 또는 노화방지용 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화장료 조성물은 상기 화학식 1의 니코틴아미드 리보사이드 유도체를 유효성분으로서 약 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 5 중량%로 포함한다. 유효성분의 함량은 그의 사용 목적에 따라 적절하게 결정될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 유효성분으로서 상기 화학식 1의 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체 이외에 투과촉진제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 화학식 1의 니코틴아미드 리보사이드 유도체와 투과촉진제를 병용하는 경우, 생체 흡수율이 더욱 향상될 수 있어 유리하다.
상기 투과촉진제로는 당해 기술분야에 공지된 다양한 계면활성제를 제한 없이 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 투과촉진제로는 포화 또는 불포화 지방산 및 그의 유도체, 포화 또는 불포화 지방 알코올 및 그의 유도체 등을 사용할 수 있으며, 예를 들어 지방산 솔비탄에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르 등을 사용할 수 있다. 이들의 시판 제품으로는 Span 60, Span 65, Span 80, Tween 20, Tween 60, Tween 80, Brij 30, Brij 35, Brij 58, Brij 78, Brij 93, Brij 98, Brij 700, Triton X-100 등이 있다. 이들은 단독으로 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
상기 투과촉진제는 화장료 조성물 전체 100 중량%에 대하여 0.01 내지 20 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 투과촉진제가 상기 범위로 포함되면 피부투과뿐만 아니라 제형의 안정화에도 유리하다.
본 발명의 화장료 조성물은 상기한 성분들 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 사용되는 성분들, 예를 들어 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 파우더, 스프레이 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트, 폴리아미드 파우더 등이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제, 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가, 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 스킨, 로션, 크림, 에센스, 팩, 파운데이션, 색조화장품, 선크림, 투웨이케이크, 페이스파우더, 콤팩트, 메이크업베이스, 스킨커버, 아이쉐도우, 립스틱, 립글로스, 립픽스, 아이브로우 펜슬 등의 화장품에 적용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태는 상기 화학식 1의 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체를 포함하는 주름개선 또는 노화방지용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 경피흡수, 직장투여) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내 주사 또는 복강내 주사일 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 상기 화학식 1의 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체를 약 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 2 중량%로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구투여의 경우에는 하루에 체중 1 kg 당 활성성분 10 내지 200 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경피흡수 형태로 제형화 되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분으로서 상기 화학식 1의 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체 이외에 투과촉진제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 화학식 1의 니코틴아미드 리보사이드 유도체와 투과촉진제를 병용하는 경우, 생체 흡수율이 더욱 향상될 수 있어 유리하다.
상기 투과촉진제의 종류 및 함량은 상기 화장료 조성물에서 설명한 바와 동일하다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 상기 화학식 1의 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체를 포함하는 주름개선 또는 노화방지용 건강기능식품에 관한 것이다.
본 발명에 따른 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액제, 에멀젼, 시럽제 등의 경구형 제제 형태이거나, 캔디, 과자, 껌, 아이스크림, 면류, 빵, 음료 등 일반적인 식품에 첨가될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 형태에 따라 통상적인 방법으로 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 감미제, 방향제, 보존제, 계면활성제, 윤활제, 부형제 등 식품학적으로 허용되는 담체를 적절히 사용하여 제조될 수 있다.
상기 건강기능식품의 제조에 있어서 상기 화학식 1의 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체의 함량은 건강기능식품의 형태에 따라 다르지만, 약 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%이다.
본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체는 유기용매에 대한 용해도가 증가하고, 안정성이 개선되고, 독성감소 및 생체 흡수력 향상 효과를 가진다.
아울러, 본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체는 생체 내 pH 조건에서 가수분해되어 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드(NAD)의 전구체를 서서히 방출할 수 있어 주름개선 등의 생리활성을 지속적으로 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체는 우수한 NAD 전구체의 공급원으로서, 주름개선 또는 노화방지용 화장료 조성물, 약제학적 조성물, 건강기능식품 등에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1a 내지 도 1c는 본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체의 안정성 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체의 피부흡수 시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 니코틴아미드 리보사이드(NR) 단독 사용의 경우와, 이를 투과촉진제와 함께 사용한 경우의 피부흡수 시험결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체 단독 사용의 경우와, 이를 투과촉진제와 함께 사용한 경우의 피부흡수 시험결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 세틸 니코틴에이트(cetyl nicotinate)의 제조
니코틴산 60.9 g(495.0 mmol)을 디클로로메탄 1.0L에 넣은 혼합물에, 4-디메틸아미노피리딘 90.7 g(742.5 mmol)을 넣고 교반하여 용해시키고, 완전히 용해된 용액에 세틸알코올 100 g(412.5 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 EDC 142.3 g(742.5 mmol)을 디클로로메탄 1.0L에 용해한 용액을 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 디클로로메탄 1.0L를 첨가하고, 3.5% HCl 수용액 3.0L로 세척한 후, 유기층을 회수한 다음 포화 소듐클로라이드 수용액 3.0L로 세척하였다. 유기층을 회수한 후 무수 황산마그네슘 300 g을 넣어 탈수하고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고 진공건조시켜 세틸 니코틴에이트 141 g을 얻었다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 9.23(s, 1H), 8.78(d, 1H), 8.31(t, 1H), 7.41(d, 1H), 4.35(t, 2H), 1.77(m, 2H), 1.44(m, 2H), 1.25(s, 26H), 0.88(d, 3H)
실시예 2: 스테아릴 니코틴에이트(stearyl nicotinate)의 제조
니코틴산 54.6 g(443.6 mmol)을 디클로로메탄 1.0L에 넣은 혼합물에, 4-디메틸아미노피리딘 81.3 g(665.4 mmol)을 넣고 교반하여 용해시키고, 완전히 용해된 용액에 스테아릴알코올 100 g(370.0 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 EDC 127.6 g(665.5 mmol)을 디클로로메탄 1.0L에 용해한 용액을 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 디클로로메탄 1.0L를 첨가하고, 3.5% HCl 수용액 3.0L로 세척한 후, 유기층을 회수한 다음 포화 소듐클로라이드 수용액 3.0L로 세척하였다. 유기층을 회수한 후 무수 황산마그네슘 300 g을 넣어 탈수하고, 여과하였다. 여액을 감압농축하고 진공건조시켜 스테아릴 니코틴에이트 138 g을 얻었다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 9.23(s, 1H), 8.78(d, 1H), 8.31(t, 1H), 7.40(d, 1H), 4.35(t, 2H), 1.78(m, 2H), 1.43(m, 2H), 1.25(s, 30H), 0.88(d, 3H)
실시예 3: 세틸 2,3,5-트리아세틸 리보사이드 니코틴에이트(cetyl 2,3,5-triacetyl riboside nicotinate)의 제조
세틸 니코틴에이트 78.6 g(226.2 mmol)을 아세토니트릴 1.0 L에 넣은 혼합물에, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 67.7 mL(276.3 mmol)을 넣고 교반하여 용해시켰다. 이 용액에 1,2,3,5-테트라아세틸 리보푸라노즈 60.0 g(188.5 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 1.2M 탄산수소나트륨 수용액 3.1 mL을 첨가한 후 탄산수소나트륨 20.8 g(247.5 mmol)을 첨가하였다. 감압 농축하여 용매를 제거하고, 메탄올 15 mL을 첨가한 다음, 디클로로메탄 300 mL을 첨가한 후 침전물을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하고 디클로로메탄에 침전물이 없을 때까지 여과 및 농축을 반복하였다. 얻어진 농축물을 진공건조하여 세틸 2,3,5-트리아세틸 리보사이드 니코틴에이트 128.3 g을 얻었다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 9.61(s, 1H), 9.55(d, 1H), 9.07(d, 1H), 8.38(t, 1H), 6.68(d, 1H), 5.49(dd, 1H), 5.37(t, 1H), 4.74(dd, 1H), 4.60-4.46(m, 4H), 2.19-2.06(m, 12H), 1.48-1.43(m, 30H)
실시예 4: 스테아릴 2,3,5-트리아세틸 리보사이드 니코틴에이트(stearyl 2,3,5-triacetyl riboside nicotinate)의 제조
스테아릴 니코틴에이트 70.8 g(188.5 mmol)을 아세토니트릴 1.0 L에 넣은 혼합물에, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 37 mL(204.2 mmol)을 넣고 교반하여 용해시켰다. 이 용액에 1,2,3,5-테트라아세틸 리보푸라노즈 50.0 g(157.1 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 1.2M 탄산수소나트륨 수용액 2.75 mL을 첨가한 후 탄산수소나트륨 22.8 g(271.7 mmol)을 첨가하였다. 감압 농축하여 용매를 제거하고, 메탄올 15 mL을 첨가한 다음, 디클로로메탄 300 mL을 첨가한 후 침전물을 여과하여 제거하였다. 여액을 농축하고 디클로로메탄에 침전물이 없을 때까지 여과 및 농축을 반복하였다. 얻어진 농축물을 진공건조하여 스테아릴 2,3,5-트리아세틸 리보사이드 니코틴에이트 112.5 g을 얻었다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 9.60(s, 1H), 9.52(d, 1H), 9.07(d, 1H), 8.38(t, 1H), 6.66(d, 1H), 5.50(dd, 1H), 5.37(t, 1H), 4.74(dd, 1H), 4.59-4.46(m, 4H), 2.21-2.09(m, 12H), 1.48-43(m, 34H), 1.26(t, 3H)
실시예 5: 세틸 니코틴에이트 리보사이드(cetyl nicotinate riboside)의 제조 1
실리카겔 컬럼으로 정제한 세틸 2,3,5-트리아세틸 리보사이드 니코틴에이트 15.0 g(24.7 mmol)을 메탄올 300 mL에 용해하고, 온도를 영하 10℃ 이하로 맞추고, 5M 소듐메톡사이드 8.6 mL을 천천히 첨가한 후 12시간 동안 교반하였다. 아세트산으로 pH 3.0으로 맞추고, 유기용매는 감압하여 제거하였다. 잔류 수용액 층을 시클로헥산으로 세척한 후 농축한 다음 FPLC로 정제하고, 분획물을 동결 건조하여 세틸 니코틴에이트 리보사이드 7.3 g을 얻었다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 9.66(s, 1H), 9.16(d, 1H), 8.98(dt, 1H), 8.14(dd, 1H), 6.13(s, 1H), 3.34(m, 4H), 4.22(t, 1H), 3.93(dd, 1H), 3.76(dd, 1H), 1.78(m, 30H), 1.27(t, 3H)
실시예 6: 스테아릴 니코틴에이트 리보사이드(stearyl nicotinate riboside)의 제조 1
실리카겔 컬럼으로 정제한 스테아릴 2,3,5-트리아세틸 리보사이드 니코틴에이트 25.0 g(39.2 mmol)을 메탄올 500 mL에 용해하고, 온도를 영하 10℃ 이하로 맞추고, 5M 소듐메톡사이드 39.2 mL을 천천히 첨가한 후 12시간 동안 교반하였다. 아세트산으로 pH 3.0으로 맞추고, 유기용매는 감압하여 제거하였다. 잔류 수용액 층을 시클로헥산으로 세척한 후 농축한 다음 FPLC로 정제하고, 분획물을 동결 건조하여 스테아릴 니코틴에이트 리보사이드 12.2 g을 얻었다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 9.66(s, 1H), 9.16(d, 1H), 8.97(t, 1H), 8.14(dd, 1H), 6.14(d, 1H), 4.34(m, 4H), 3.93(dd, 1H), 3.77(dd, 1H), 1.76(m, 34H), 1.25(t, 3H)
실시예 7: 세틸 니코틴에이트 리보사이드(cetyl nicotinate riboside)의 제조 2
세틸 니코틴에이트 20 g(57.5 mmol)과 아세토니트릴 500 mL를 첨가한 혼합물에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 12.5 mL(69.1 mmol)을 첨가하여 용해시켰다. 이 용액에 1,2,3,5-테트라아세틸 리보푸라노즈 15.6 g(48.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물에 1.2M 탄산수소나트륨 수용액 0.5 mL을 넣고 기포 발생이 멈추면 탄산수소나트륨 3.4 g (40.5 mmol)을 첨가하고 30분간 교반하고 여과하였다. 여액을 감압농축하고, 메탄올 10 mL을 넣고 감압하여 아세토니트릴을 완전히 제거하였다. 디클로로메탄 200 mL을 넣고 얻어진 침전물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압농축한 후 진공건조하여 미정제 세틸 2,3,5-트리아세틸 리보사이드 니코틴에이트 36.2g을 얻었다.
상기 미정제 세틸 2,3,5-트리아세틸 리보사이드 니코틴에이트를 메탄올 500 mL에 용해시키고, 얼음/MeOH 배쓰 하에서 교반하였다. 2M 암모니아메탄올 143.9 mL(287.7 mmol)을 가하고 30분간 교반하였다. 상기 반응물에 0.1M 염산수용액을 첨가하여 pH를 5~6으로 맞추고 감압하여 메탄올을 제거하였다. 물 250 mL를 첨가하고 사이클로헥산 250 mL로 2번 세척하였다. 물층에 소듐클로라이드를 침전물이 생길 때까지 첨가하여 포화시키고 테트라하이드로퓨란(THF) 150 mL로 2번 추출하였다. 유기층을 감압농축하고 메탄올 200 mL을 첨가한 후 침전물을 여과하여 제거한 다음 감압하여 메탄올을 제거하였다. 물 100 mL을 첨가하고 침전물을 여과하였다. 여액을 동결 건조하여 세틸 니코틴에이트 리보사이드 15.2 g을 얻었다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 9.66(s, 1H), 9.16(d, 1H), 8.98(dt, 1H), 8.14(dd, 1H), 6.13(s, 1H), 3.34(m, 4H), 4.22(t, 1H), 3.93(dd, 1H), 3.76(dd, 1H), 1.78(m, 30H), 1.27(t, 3H)
실시예 8: 스테아릴 니코틴에이트 리보사이드(stearyl nicotinate riboside)의 제조 2
스테아릴 니코틴에이트 20 g (53.3 mmol)과 아세토니트릴 500 mL, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 11.6 mL(63.9 mmol)을 사용하고, 1,2,3,5-테트라아세틸 리보푸라노즈 14.4 g(45.3 mmol)과 2M 암모니아메탄올 133.1 mL(266.2 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 7의 방법과 동일하게 수행하여 스테아릴 니코틴에이트 리보사이드 13.9 g을 얻었다.
1H NMR 400 MHz(CDCl3) δ 9.66(s, 1H), 9.16(d, 1H), 8.97(t, 1H), 8.14(dd, 1H), 6.14(d, 1H), 4.34(m, 4H), 3.93(dd, 1H), 3.77(dd, 1H), 1.76(m, 34H), 1.25(t, 3H)
실험예 1: 세포독성 평가
본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체 의 세포독성을 MTT 분석을 통해 평가하였다.
사람피부섬유아세포 (Human Dermal Fibroblast; HDF)를 1x104/well의 농도로 배양하였다. 상기 세포에 각각의 시료를 10, 20 및 50 ㎍/ml의 농도로 처리하고 24시간 후 MTT 분석을 통해 세포활성도(cell viability)를 측정하였다. 시료를 처리하지 않은 경우를 대조군(CON)으로 하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 세포활성도 (% of control) | ||||
| 농도(㎍/ml) | CON | 10 | 20 | 50 |
| 니코틴산 | 100.0 | 99.0 | 102.5 | 103.3 |
| 니코틴아미드 리보사이드 | 103.7 | 99.5 | 95.2 | |
| 실시예 1의 화합물 | 111.6 | 118.0 | 126.0 | |
| 실시예 2의 화합물 | 102.2 | 104.7 | 116.5 | |
| 실시예 5의 화합물 | 103.6 | 99.5 | 105.9 | |
| 실시예 6의 화합물 | 100.2 | 98.5 | 97.8 | |
| 실시예 7의 화합물 | 101.1 | 106.4 | 105.3 | |
| 실시예 8의 화합물 | 97.9 | 103.1 | 105.0 | |
상기 표 1을 통해, 본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체가 처리 농도구간에서 세포독성이 없음을 알 수 있다.
실험예 2: 콜라겐 합성능 평가
본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체의 콜라겐 합성능을 평가하였다.
사람피부섬유아세포를 1x104/well의 농도로 배양하였다. 상기 세포에 각각의 시료를 처리하고 콜라겐 합성량을 측정하여 콜라겐 합성능을 평가하였다. 양성대조군으로서 아데노신은 20 및 50 ㎍/mL 농도로, 나머지 시료들은 10 및 20 ㎍/mL 농도로 처리하였다. 콜라겐 정량은 타입 1 프로콜라겐 C-펩타이드 EIA 키트(Type I Procollagen C-Peptide EIA kit)(Takara, Japan)를 사용하였다. 시료를 처리하지 않은 경우를 대조군(CON)으로 하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 프로콜라겐 발현 수준(procollagen expression level) (% of control) | ||||
| CON | 시료 처리군 | |||
| 농도(㎍/ml) | 10 | 20 | 50 | |
| 아데노신 [(+)-CON] | 100.0 | - | 87.6 | 109.2 |
| 니코틴산 | 100.6 | 97.5 | - | |
| 니코틴아미드 리보사이드 | 96.5 | 89.8 | ||
| 실시예 1의 화합물 | 88.3 | 84.7 | ||
| 실시예 2의 화합물 | 95.8 | 93.4 | ||
| 실시예 5의 화합물 | 101.6 | 105.5 | ||
| 실시예 6의 화합물 | 104.4 | 101.2 | ||
| 실시예 7의 화합물 | 102.7 | 106.2 | ||
| 실시예 8의 화합물 | 106.9 | 104.0 | ||
상기 표 2를 통해, 본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체는 대조군(CON) 대비 프로콜라겐 생성 증가를 보였고, 특히 실시예 7의 화합물은 20 ㎍/ml 농도에서 6.2%, 실시예 8의 화합물은 10 ㎍/ml 농도에서 6.9%의 콜라겐합성 증가를 보였다. 양성대조군인 아데노신은 20 ㎍/ml 농도에서 프로콜라겐 생성 증가를 보이지 않고 50 ㎍/ml 처리 농도에서 프로콜라겐 생성 증가를 나타내었다.
실험예 3: MMP-1 저해능 평가
본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체의 MMP-1(Matrix metalloproteinase-1) 저해능을 평가하였다.
사람피부섬유아세포를 1x104/well의 농도로 배양하였다. 상기 세포에 각각의 시료를 10 및 20 ㎍/ml의 농도로 처리하고 PCR 기기를 이용하여 MMP-1 발현량을 측정하여 MMP-1 저해능을 평가하였다. 시료를 처리하지 않은 경우를 대조군(CON)으로 하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| MMP-1 발현 수준 (% of control) | |||
| 농도(㎍/ml) | CON | 10 | 20 |
| 아데노신 [(+)-CON] | 100.0 | 74.5 | 71.3 |
| 니코틴산 | 81.8 | 73.9 | |
| 니코틴아미드 리보사이드 | 79.5 | 73.2 | |
| 실시예 1의 화합물 | 85.4 | 73.0 | |
| 실시예 2의 화합물 | 86.8 | 80.4 | |
| 실시예 5의 화합물 | 76.7 | 74.9 | |
| 실시예 6의 화합물 | 73.9 | 75.5 | |
| 실시예 7의 화합물 | 73.6 | 79.1 | |
| 실시예 8의 화합물 | 71.0 | 71.4 | |
상기 표 3을 통해, 본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체가 대조군(CON) 대비 MMP-1 발현 억제능을 나타냄을 알 수 있다. 특히 실시예 8의 화합물은 각각의 처리 농도에서 대조군 대비 29.0% 및 28.6%의 저해 효과를 보여 양성대조군인 아데노신과 유사한 MMP-1 저해능을 확인하였다.
실험예 4: 세포재생 효과
본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체의 세포재생 효과를 평가하였다.
사람피부섬유아세포를 1x104/well의 농도로 배양하였다. 상기 세포에 TNF를 처리하여 세포를 손상시켰다. 상기 손상된 세포에 각각의 시료를 20 및 50 ㎍/ml의 농도로 처리하고 MTT 분석을 통해 세포재생 효과를 평가하였다. 시료를 처리하지 않은 경우를 대조군(CON)으로 하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
| 증식(Proliferation) (% of control) | |||
| 농도(㎍/ml) | CON | 20 | 50 |
| 니코틴산 | 100.0 | 112.8 | 114.0 |
| 니코틴아미드 리보사이드 | 116.1 | 116.5 | |
| 실시예 1의 화합물 | 101.1 | 115.3 | |
| 실시예 2의 화합물 | 108.6 | 115.6 | |
| 실시예 5의 화합물 | 117.9 | 116.7 | |
| 실시예 6의 화합물 | 109.5 | 118.1 | |
| 실시예 7의 화합물 | 116.5 | 122.5 | |
| 실시예 8의 화합물 | 116.8 | 117.3 | |
상기 표 4를 통해, 본 발명에 따른 지방알코올 컨쥬게이션된 니코틴아미드 리보사이드 유도체가 손상된 세포에서 세포재생 효과를 보임을 확인하였다. 특히, 실시예 7의 화합물은 50 ㎍/ml 농도에서 대조군 대비 22.5% 증가한 세포 재생효과를 나타내었다.
실험예 5: 안정성 평가
실시예 7 및 8의 화합물을 정제수에 용해하고 밀폐한 뒤 실온에서 4주 동안 보관하면서 일정 간격으로 취하여 HPLC 분석하여 안정성을 평가하였다.
그 결과를 도 1a 내지 도 1c에 나타내었다.
도 1a 내지 도 1c를 통해, 실시예 7 및 8의 화합물이 NR 대비 더욱 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
실험예 6: 피부투과 평가
프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell)을 이용한 피부투과를 평가하였다. 피부는 시험관내(in vitro) 경피 확산평가를 위한 합성 모델인 Strat-M® 멤브레인을 이용하였다. 매끄러운 부분이 위로 향하도록 도너(donor)와 리셉터 페이스(receptor phase) 사이에 멤브레인을 고정시켰다. 리셉터 페이스(Receptor phase)와 접촉하는 표면의 면적은 1.093cm2이었고, 리셉터 페이스로는 정제수를 사용하였다. 리셉터 페이스는 마그네틱 바를 이용하여 140 rpm 속도로 교반시켰다. 실시예의 화합물과 비교물질로 NR을 도너의 멤브레인 표면에 가한 후 24시간까지 일정간격으로 취하여 분석하였다. 실시예의 화합물과 NR은 각각 리셉터 페이스와 동일한 용매에 10 mg/ml의 농도로 용해하여 사용하였다. 매 회 0.5 mL의 리셉터 페이스를 샘플링 포트를 통해 시린지로 채취하여 HPLC 측정을 하였다.
리셉터 페이스를 정제수로 채우고 NR, 실시예 7의 화합물 및 실시예 8의 화합물의 투과실험을 진행하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2를 통해, 실시예 7 및 8의 화합물이 NR 대비 더욱 우수한 피부투과를 나타냄을 확인하였다.
투과촉진제 비교실험을 위해 리셉터 페이스를 각각 Brij®98(투과촉진제, 알드리치) 0.5% 농도로 제조한 정제수 및 Tween 60(투과촉진제, 알드리치) 0.5% 농도로 제조한 정제수로 채우고 NR 및 실시예 8의 화합물의 투과실험을 진행하였다. 비교를 위하여, 각각 첨가제 없이 투과실험을 진행하였다. 그 결과를 도 3과 도 4에 나타내었다.
도 3을 통해 NR은 첨가제에 무관하게 흡수가 미비하고, 도 4를 통해 실시예 8의 화합물은 첨가제가 있을 경우 투과가 크게 향상됨을 확인하였다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1의 니코틴아미드 리보사이드 유도체:[화학식 1]
상기 식에서,R은 C8-C34의 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이고,Y는 O이며,R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 아실기이고,X는 술포네이트기 또는 할로겐 원자이다. - 제1항에 있어서, R은 C12-C22의 포화 지방족 탄화수소기인 니코틴아미드 리보사이드 유도체.
- 제1항에 있어서, X는 메틸술포네이트기, 트리플루오로메틸술포네이트기, 클로라이드 또는 브로마이드인 니코틴아미드 리보사이드 유도체.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 1-1의 화합물인 니코틴아미드 리보사이드 유도체:[화학식 1-1]
상기 식에서,X는 술포네이트기 또는 할로겐 원자이고,n은 6 내지 32의 정수이다. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 니코틴아미드 리보사이드 유도체를 포함하는 주름개선 또는 노화방지용 화장료 조성물.
- 제5항에 있어서, 투과촉진제를 추가로 포함하는 주름개선 또는 노화방지용 화장료 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 니코틴아미드 리보사이드 유도체를 포함하는 주름개선 또는 노화방지용 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 투과촉진제를 추가로 포함하는 주름개선 또는 노화방지용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 니코틴아미드 리보사이드 유도체를 포함하는 주름개선 또는 노화방지용 건강기능식품.
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| NENP | Non-entry into the national phase |
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| 32PN | Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established |
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| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
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