WO2021025529A1 - 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3h)-온 유도체를 포함하는 피부미백용 조성물 - Google Patents

디하이드로-5-메틸퓨란-2(3h)-온 유도체를 포함하는 피부미백용 조성물 Download PDF

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alkyl
skin whitening
hydrogen
melanin
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김현주
윤청용
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for skin whitening comprising a dihydro-5-methylfuran-2(3H)-one derivative having melanogenesis inhibitory activity, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention acts on the signaling pathway of melanin biosynthesis induced by ⁇ -MSH ( ⁇ -Melanocyte-stimulating hormone) to prevent or treat melanin production hyperdeposited disease.
  • Melanin is a black pigment found in animals, plants, microorganisms, etc., and is not essential for growth or development, but is a substance that enhances viability and competitiveness for the environment.
  • Melanin is a pigment with stability among pigments found in living organisms and is insoluble in almost all solvents, and the process of melanogenesis occurs in melanosomes, organelles of melanocytes, which are specially differentiated cells. It is known. That is, the skin color is determined according to the content and distribution of melanin, and is related to the number and distribution of melanosomes that are produced in melanocytes and then released to the outside of cells.
  • Melanin exists in the skin and plays an important role in protecting the body from ultraviolet rays, but if melanin is excessively produced, it promotes pigmentation and skin aging, and causes hyperpigmentation and melanomas such as spots and freckles. Known as an important factor.
  • Human skin color is determined by several factors, such as the activity of melanocytes that make melanocytes, distribution of blood vessels, skin thickness, and the presence or absence of pigments inside and outside the human body such as carotenoids and bilirubin.
  • melanin a black pigment produced by the action of various enzymes such as tyrosinase
  • melanin pigment is the most important factor in melanocytes.
  • the formation of melanin pigment is influenced by genetic factors, physiological factors related to hormone secretion, stress, and environmental factors such as ultraviolet irradiation.
  • Melanin pigments are produced in melanocytes and then migrate to keratinocytes to protect the skin from harmful environmental stimuli such as UV radiation.
  • the sun's ultraviolet rays are UVA in the range of 320-400 nm, depending on the wavelength; UVB in the region of 280-320 nm; And UVC in the 200-280 nm region, of which UVB induces the production of melanin.
  • UVB is a major regulator of melanin production by inducing melanin production through a complex process through the interaction of keratinocytes and melanocytes, or by phosphorylation of Ser133 of CREB (cAMP-response element-binding protein) by increasing cAMP. It increases the production of melanin by increasing the expression of MITF (Microphthalmia-associated transcription factor).
  • keratinocytes When exposed to UVB, keratinocytes secrete paracrine factors to promote melanogenesis in melanocytes.
  • the most important agonist that stimulates melanogenesis is ⁇ -melanin cells. It is a stimulating hormone ( ⁇ -melanocyte stimulating hormone, ⁇ -MSH).
  • maliolide is a natural product first isolated from the hexane extract of the leaves of Mollinedia marliae .
  • Korean Patent No. 1890058 discloses a composition for preventing, inhibiting or treating chronic inflammatory diseases including maliolide derivatives. However, it is not disclosed at all whether maliolide and its derivatives are involved in melanogenesis inhibition or melanosomal degradation.
  • ⁇ -melanocyte stimulating hormone ⁇ -melanocyte stimulating hormone, ⁇ -MSH
  • the present invention is a dihydro-5-methylfuran-2(3H)-one derivative that inhibits melanogenesis and promotes melanosome decomposition, while having no cytotoxicity and a low risk of side effects due to inhibition of tyrosinase activity, or
  • An object of the present invention is to provide a composition for skin whitening comprising a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
  • composition for skin whitening comprising a dihydro-5-methylfuran-2(3H)-one derivative that inhibits melanogenesis and promotes melanosome decomposition, and hydroquinone.
  • the present invention provides a composition comprising a dihydro-5-methylfuran-2(3H)-one derivative of formula (I), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl;
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halo, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, cyano, or -OR a ;
  • R 3 is C 2 -C 20 alkyl and forms a single bond or a double bond with the carbon of the adjacent furan ring;
  • R a is Si unsubstituted or substituted with -C(O)R b or C 1 -C 6 alkyl;
  • R b is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.
  • composition of the present invention may be a cosmetic composition for skin whitening, a health functional food for skin whitening, or a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of melanin pigment hyperdeposition disease.
  • the dihydro-5-methylfuran-2(3H)-one derivative of the present invention has no cytotoxicity and suppresses melanin production, so it is useful for skin whitening or improvement, prevention or treatment of melanin pigment hyperdeposition diseases. Can be used.
  • the dihydro-5-methylfuran-2(3H)-one derivative of the present invention has an effect of reducing melanin as an action mechanism that does not inhibit the activity of tyrosinase, and thus inhibits the activity of tyrosinase.
  • melanin as an action mechanism that does not inhibit the activity of tyrosinase, and thus inhibits the activity of tyrosinase.
  • 1 and 2 show the survival rate of B16 melanoma (melanoma) cells according to the treatment concentration of dihydro-5-methylfuran-2(3H)-one derivative.
  • 3 and 4 show the melanin production inhibitory effect of the dihydro-5-methylfuran-2(3H)-one derivative.
  • Figure 6 shows the survival rate of B16 melanoma cells when hydroquinone and dihydro-5-methylfuran-2(3H)-one derivatives are treated alone or in combination.
  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising a dihydro-5-methylfuran-2(3H)-one derivative of formula (I), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl;
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, halo, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, cyano, or -OR a ;
  • R 3 is C 2 -C 20 alkyl and forms a single bond or a double bond with the carbon of the adjacent furan ring;
  • R a is Si unsubstituted or substituted with -C(O)R b or C 1 -C 6 alkyl;
  • R b is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl.
  • R 1 is methyl
  • R 2 is hydrogen, hydroxy, or -OR a ;
  • R 3 is C 10 -C 16 alkyl and forms a double bond with the carbon of the adjacent furan ring;
  • R a is Si unsubstituted or substituted with -C(O)R b or C 1 -C 6 alkyl;
  • R b may be C 1 -C 6 alkyl.
  • the composition may be a cosmetic composition for skin whitening, a health functional food for skin whitening, or a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of melanin pigment hyperdeposition disease.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the following formula (II), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n is an integer of 0 to 18, preferably an integer of 8 to 14, and more preferably an integer of 11 to 13.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the following formula (III), an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n is an integer of 0 to 18, preferably an integer of 8 to 14, and more preferably an integer of 11 to 13.
  • the compound of the present invention is a compound selected from the group consisting of the following compounds, isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the compound of the present invention is a compound selected from the group consisting of the following compounds, isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • the compounds of the present invention may inhibit melanin production or promote melanosomal degradation, and may act on the melanin biosynthesis signaling pathway induced by, for example, ⁇ -MSH.
  • the "melanin pigment hyperdeposition disease" of the present invention may be spots, freckles, spots, sunlight surplus, drug pigmentation, inflammatory pigmentation, senile pigmentation, or gestational pigmentation, but is not limited thereto.
  • the cosmetic composition for skin whitening of the present invention, a health functional food for skin whitening, or a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of melanin pigment hyperdeposition disease may further include hydroquinone (Benzene-1,4-diol).
  • Hydroquinone is a skin whitening agent that inhibits the conversion of dopa to melanin by inhibiting the action of tyrosinase, thereby suppressing excessive pigmentation of skin such as spots and freckles.
  • melanocytes inhibit enzymes required to produce pigments. As a result, the production of melanin pigment is reduced, and the skin with excessive pigmentation is depigmented.
  • composition of the present invention is a whitening effect of oak extract, arbutin, ethyl ascorbyl ether, oil-soluble licorice extract, ascorbyl glucoside, magnesium ascorbyl phosphate, niacinamide, alpha-bisabolol or ascorbyl tetraisopalmitate, etc. It may further include.
  • alkyl is a hydrocarbon having primary, secondary, tertiary or quaternary carbon atoms, and includes saturated aliphatic groups that may be straight chain, branched or cyclic, or a combination thereof.
  • an alkyl group has 1 to 20 carbon atoms (i.e. C 1 -C 20 alkyl), 1 to 10 carbon atoms (i.e. C 1 -C 10 alkyl), or 1 to 6 carbon atoms (i.e. C 1 -C 6 alkyl).
  • alkyl refers to C 1 -C 6 alkyl.
  • alkyl groups are methyl (Me, -CH 3 ), ethyl (Et, -CH 2 CH 3 ), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, -CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-propyl ( i-Pr, i-propyl, -CH(CH 3 ) 2 ), 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-methyl-1-propyl (i- Bu, i-butyl, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-methyl-2-propyl (t -Bu, t-butyl, -C(CH 3 ) 3 ), 1-pentyl (n-pentyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH(CH 3 )CH
  • alkyl as used throughout the specification, examples and claims is intended to include both unsubstituted and substituted alkyl groups, the latter of which are trifluoromethyl and 2,2,2-trifluoro refers to an alkyl moiety having a substituent that replaces hydrogen on one or more carbons of the hydrocarbon backbone, including haloalkyl groups such as roethyl, and the like.
  • C xy when used with a chemical moiety such as alkyl, alkenyl, alkynyl or alkoxy, is believed to include groups containing x to y carbons in the chain.
  • C 0 alkyl represents hydrogen when the group is at the terminal position, or a bond when it is inside.
  • a C 1 -C 6 alkyl group contains 1 to 6 carbon atoms in the chain.
  • Alkoxy refers to a group having the formula -O-alkyl, wherein the alkyl group as defined above is attached to the parent compound through an oxygen atom.
  • the alkyl moiety of the alkoxy group is, for example, 1 to 20 carbon atoms (i.e., C 1 -C 20 alkoxy), 1 to 12 carbon atoms (i.e., C 1 -C 12 alkoxy), 1 to 10 carbon atoms (Ie, C 1 -C 10 alkoxy), or 1 to 6 carbon atoms (ie, C 1 -C 6 alkoxy).
  • alkoxy groups are methoxy (-O-CH 3 or -OMe), ethoxy (-OCH 2 CH 3 or -OEt), and t-butoxy (-OC(CH 3 ) 3 or -O-tBu ), but is not limited thereto.
  • Alkenyl has a primary, secondary, tertiary or quaternary carbon atom, includes straight chain, branched and cyclic groups, or combinations thereof, and includes one or more regions of unsaturation, ie carbon-carbon sp It is a hydrocarbon with 2 double bonds.
  • an alkenyl group has 2 to 20 carbon atoms (i.e. C 2 -C 20 alkenyl), 2 to 12 carbon atoms (i.e. C 2 -C 12 alkenyl), 2 to 10 carbon atoms ( That is, C 2 -C 10 alkenyl), or 2 to 6 carbon atoms (ie, C 2 -C 6 alkenyl).
  • Alkynyl is a hydrocarbon having primary, secondary, tertiary or quaternary carbon atoms, including straight chain, branched and cyclic groups, or combinations thereof, and having at least one carbon-carbon sp triple bond to be.
  • an alkynyl group has 2 to 20 carbon atoms (i.e. C 2 -C 20 alkynyl), 2 to 12 carbon atoms (i.e. C 2 -C 12 alkynyl), 2 to 10 carbon atoms ( That is, C 2 -C 10 alkynyl), or 2 to 6 carbon atoms (ie, C 2 -C 6 alkynyl).
  • suitable alkynyl groups include, but are not limited to, acetylenic (-C ⁇ CH) and propargyl (-CH 2 C ⁇ CH).
  • halo as used herein includes chloro, fluoro, bromo, and iodo.
  • TBS means tert-butyldimethylsilyl
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt according to an aspect of the present invention that is pharmaceutically acceptable and has a desirable pharmacological activity of a parent compound.
  • pharmaceutically acceptable salts herein are intended to refer to all salts that can be used in not only pharmaceutical compositions, but also cosmetic compositions or food compositions.
  • the salt is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, formic acid acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid. , Benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and the like can be used.
  • the cosmetic composition of the present invention is, for example, a solution, a gel, an anhydrous product of a solid or dough, an emulsion obtained by dispersing an oil phase in an aqueous phase, a suspension, a microemulsion, a microcapsule, a microgranular sphere or an ionic (liposome), nonionic It can be provided in the form of a vesicle dispersant, a cream, skin, lotion, powder, ointment, spray or conceal stick. In addition, it may be prepared in the form of a foam or an aerosol composition further containing a compressed propellant.
  • the cosmetic composition includes fatty substances, organic solvents, solubilizers, thickening and gelling agents, softening agents, antioxidants, suspending agents, stabilizers, foaming agents, fragrances, surfactants, water, ionic or nonionic Cosmetics such as emulsifiers, fillers, sequestering and chelating agents, preservatives, vitamins, blockers, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic or lipophilic actives, lipid vesicles or any other ingredients commonly used in cosmetics It may contain adjuvants commonly used in the field.
  • the composition of the present invention may be a food composition, for example a dietary supplement.
  • the "health functional food” refers to a food manufactured and processed using raw materials or ingredients that have useful functions for the human body, and “functional” is used for health purposes such as controlling nutrients or physiological effects on the structure and function of the human body Means ingested for the purpose of obtaining a useful effect on.
  • the formulation of the food composition is not particularly limited, but may be formulated into, for example, a tablet, a granule, a powder, a liquid such as a drink, caramel, a gel, or a bar.
  • ingredients commonly used in the field may be appropriately selected and blended by a person skilled in the art without difficulty depending on the formulation or purpose of use.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered parenterally or orally according to a desired method, and the dosage may be according to the patient's weight, age, sex, health status, diet, administration time, administration method, excretion rate, and disease severity. Its range is diverse.
  • the therapeutically effective amount of the composition may vary depending on the method of administration, the target site, and the condition of the patient, and when used in the human body, the dosage should be determined as an appropriate amount in consideration of safety and efficiency.
  • B16 melanoma cells were diluted with 0.25% trypsin solution and then the cells were isolated. Put the separated cells in Dulbecco's modified eagle's medium (DMEM) medium added with 10% fetal bovine serum (FBS) and 1% penicillin/streptomycin (100U/ml), 37°C, 5% CO 2 It was adapted to the incubator and cultured.
  • DMEM Dulbecco's modified eagle's medium
  • FBS fetal bovine serum
  • penicillin/streptomycin 100U/ml
  • cytotoxicity was measured through MTT assay as follows.
  • B16 melanoma cells After 200 ⁇ L of B16 melanoma cells were dispensed into a 96 well plate to a size of 2.7 X 10 3 cells/well, they were cultured in a 37°C, 5% CO 2 incubator for 24 hours. B16 melanoma cells were treated with compounds 1 to 5 at a concentration of 0.3, 1, 3, and 10 ⁇ M for 2 hours.
  • B16 melanoma cells were aliquoted into a 96-well culture plate at 2.7 x 10 3 cells/well. After 24 hours, the medium of each 96-well was removed, and DMEM medium containing 10% FBS and compounds 1 to 5 were treated at 0.3, 1, 3, and 10 ⁇ M concentrations for 2 hours. Then, ⁇ -MSH was treated at a concentration of 100 nM for 72 hours.
  • B16 melanoma cells were aliquoted into a 96-well culture plate at 2.7 x 10 3 cells/well. After 24 hours, each 96-well medium was removed, and DMEM medium containing 10% FBS, serially diluted samples, and stimulants ( ⁇ -MSH) were treated, respectively. After 72 hours, absorbance was measured at 405 nm to quantify the amount of melanin released into the medium. The inhibition rate was calculated by subtracting the amount of melanin in the cells treated with the stimulant as a control, and subtracting the amount of melanin in the cells treated with only the medium.
  • the standard curve used for melanin quantification was prepared by dissolving the synthesized melanin in 0.85M KOH solution, serial dilution with DMEM 10% FBS medium, dispensed into a 96-well culture plate, and measured the absorbance at 405 nm. Using the above value, the amount of melanin released to the outside of the cell was directly calculated.
  • n 11 to 13
  • n 11 to 13
  • B16 melanoma cells were treated with hydroquinone and/or a compound of the present invention alone or in combination for 2 hours under the following conditions.
  • ⁇ -MSH was treated at a concentration of 100 nM for 76 hours.
  • the IC 50 value of the experimental group treated with hydroquinone was 7.7 ⁇ M
  • the IC 50 value of the experimental group treated with Compound 2 was 3.7 ⁇ M.
  • the IC 50 value of the experimental group treated with 5 ⁇ M of hydroquinone and Compound 2 was measured as 1.5 ⁇ M, and it was found that the inhibitory effect on melanin synthesis and melanosome degradation was more than twice as excellent as when compound 2 was administered alone. have.
  • cytotoxicity was measured by MTT assay when hydroquinone and compound 2 were treated alone or in combination.
  • B16 melanoma cells were dispensed into a 96 well plate to a size of 2.7 X 10 3 cells/well, they were cultured in a 37°C, 5% CO 2 incubator for 24 hours. B16 melanoma cells were treated with hydroquinone and/or compound 2 for 2 hours under the same conditions as in Example 3.
  • ⁇ -MSH was treated at a concentration of 100 nM for 76 hours, and the absorbance was measured at 590 nm by MTT assay, and the results are shown in FIG. 6.
  • B16 melanoma cells were aliquoted into 100 mm culture dishes at 2 ⁇ 10 5 cells/dish. After 24 hours, the medium from the 100 mm culture dish was removed, and DMEM medium containing 10% FBS and a stimulant ( ⁇ -MSH) were treated. After 48 hours, tyrosinase was extracted from B16 melanoma cells and used as an enzyme source. Using the principle that tyrosinase oxidizes L-DOPA to DOPA chrome and DOPA chrome has absorbance at 475 nm, tyrosinase and L-DOPA are incubated at 37°C for 1 hour and absorbance at 475 nm every 2 minutes. Was measured to measure the amount of DOPA chrome produced over time.
  • the amount of 1 nmole of L-DOPA per minute to convert to DOPA chrome was defined as the amount of tyrosinase activity.
  • the group treated with tyrosinase and L-DOPA was used as a positive control, and the group treated with tyrosinase, L-DOPA and Compound 2 was compared to evaluate the tyrosinase inhibitory effect of Compound 2.
  • the compound of the present invention has an effect of reducing melanin without inhibiting the activity of tyrosinase, and thus has an excellent effect with a lower risk of side effects compared to existing skin whitening agents.

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Abstract

본 발명은 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 활성을 갖는 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 α-MSH (α-Melanocyte-stimulating hormone)에 의해 유도된 멜라닌 생합성 신호전달 경로에 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체가 작용함으로써 멜라닌 생성을 억제하고 멜라노좀 분해를 촉진시키는 것을 특징으로 한다. [대표도] 도 3

Description

디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체를 포함하는 피부미백용 조성물
본 발명은 멜라닌 생성 억제 활성을 갖는 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, α-MSH (α-Melanocyte-stimulating hormone)에 의해 유도된 멜라닌 생합성 신호전달 경로에 본 발명의 화합물이 작용하여 멜라닌 생성 과다 침착 질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 한다.
멜라닌 (melanin)은 동물, 식물, 미생물 등에서 발견되는 검은 색소로 생육이나 발달에 필수적이진 않지만, 환경에 대한 생존력과 경쟁력을 높여주는 물질이다. 멜라닌은 생물체에서 발견되는 색소 중에서도 안정성이 있는 색소이고, 거의 모든 용매에 용해되지 않으며, 멜라닌 색소 합성 (melanogenesis) 과정은 특별히 분화된 세포인 멜라노사이트 (melanocytes)의 소기관인 멜라노좀 (melanosome)에서 일어나는 것으로 알려져 있다. 즉, 피부색은 멜라닌의 함량, 분포 등에 따라 결정되며 멜라노사이트 (melanocyte) 내에서 생성된 후 세포 외부로 방출되는 멜라노좀의 수와 분포에 연관되어 있다.
멜라닌은 피부에 존재하여 자외선 등으로부터 신체를 보호하는 중요한 기능을 하지만 멜라닌이 과다 생성되는 경우 색소침착 및 피부노화를 촉진하고 기미, 주근깨 등 피부색 침착 (hyperpigmentation) 및 흑색종 (melanomas) 등을 유발하는 중요 요인으로 알려져 있다.
사람의 피부색은 멜라닌 색소를 만드는 멜라노사이트 (melanocyte)의 활동성, 혈관의 분포, 피부의 두께, 및 카로티노이드, 빌리루빈 등 인체 내외의 색소 함유 유무와 같은 여러 요인들에 의해 결정된다.
특히 멜라노사이트에서 티로시나아제 (tyrosinase) 등의 여러 효소가 작용하여 생성되는 멜라닌이라는 흑색 색소가 가장 중요한 요인이다. 멜라닌 색소의 형성에는 유전적 요인, 호르몬 분비, 스트레스 등과 관련된 생리적 요인 및 자외선 조사 등과 같은 환경적 요인이 영향을 미친다.
멜라닌 색소 (melanin pigment)는 멜라닌 세포에서 생성된 후 각질형성세포로 이동하여 자외선 조사 (UV radiation)와 같이 해로운 환경적 자극으로부터 피부를 보호한다. 태양의 자외선은 파장에 따라 320 - 400nm 영역의 UVA; 280 - 320nm 영역의 UVB; 및 200 - 280nm 영역의 UVC로 분류할 수 있으며 그 중 UVB는 멜라닌의 생성을 유발한다.
UVB는 각질형성세포와 멜라닌 세포의 상호작용을 통하는 복잡한 공정을 통하여 멜라닌의 생성을 유도하거나, cAMP 증가에 의한 CREB (cAMP-response element-binding protein)의 Ser133의 인산화를 통해 멜라닌 생성의 주 조절자인 MITF (Microphthalmia-associated transcription factor)의 발현을 증가시키는 방법 등을 통해 멜라닌의 생성을 증가시킨다.
UVB에 노출되면 각질형성세포는 측분비인자 (paracrine factor)를 분비하여 멜라닌세포의 멜라닌 생성을 촉진하는데 분비되는 측분비인자들 중 멜라닌 생성을 자극하는 가장 중요한 작용물질 (agonist)은 α-멜라닌세포자극호르몬 (α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)이다.
기존 피부 미백제는 멜라닌 과다 생성을 억제하는 기전을 통해 미백 효능을 나타내는 것으로서, 주로 티로시나아제 활성을 억제하는 알부틴 (Arbutin), 코직산 (Kojic acid) 등이 사용되어 왔다.
그러나 이러한 미백제는 정신적 스트레스 또는 수면부족, 피로와 같은 내부적 요인으로 인하여 신경전달물질의 분비를 통해 멜라닌 합성이 증가하는 경우에 대해서는 큰 효과를 나타내지 못하며, 이들 억제제들은 활성이 약하거나 색소 세포를 변성시켜 세포 본래의 기능을 손상시키는 등의 부작용을 나타내는 문제가 있다. 또한, 티로시나아제의 활성을 억제하는 경우 백반증 등의 부작용이 발생할 수 있는 점이 잘 알려져 있다 (1. A comprehensive review on tyrosinase inhibitors, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, VOL. 34, NO. 1, 2019; 2. Potential adverse effect of tyrosinase inhibitors on teleosts:A review, Comparative Biochemistry and Physiology, Part C, VOL. 228, 2020).
따라서, 세포 독성이 낮고, 티로시나아제 활성 억제로 인한 부작용 없이 멜라닌 생성을 억제할 수 있는 새로운 억제제의 개발이 시급한 실정이다.
한편, 말리오라이드는 Mollinedia marliae의 잎의 헥산 추출물로부터 최초 분리된 천연물이다. 한국등록특허 제1890058호는 말리오라이드 유도체를 포함하는 만성 염증성 질환을 예방, 억제 또는 치료하는 조성물을 개시한다. 그러나 상기 문헌에 말리오라이드 및 이의 유도체가 멜라닌 생성 억제 또는 멜라노좀 분해에 관여하는지에 대해서 전혀 개시되어 있지 않다.
이에, 본 발명자들은 상술한 종래의 멜라닌 생성 억제제보다 우수한 멜라노좀 분해 촉진 효능을 갖는 물질을 개발하기 위해 노력하던 중, 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체가 세포 독성 및 부작용 없이 α-멜라닌세포자극호르몬 (α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)에 의해 유도된 멜라노좀의 분해를 촉진하는데 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
본 발명자들은 멜라닌 생성을 억제하고 멜라노좀 분해를 촉진하는 효과를 갖는 물질을 개발하기 위하여 연구한 결과, 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체가 우수한 효과를 갖는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 세포 독성이 없고 티로시나아제 활성 억제로 인한 부작용 발생 위험이 낮으면서, 멜라닌 생성을 억제하고 멜라노좀 분해를 촉진하는 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 피부미백용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 멜라닌 생성을 억제하고 멜라노좀 분해를 촉진하는 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체, 및 히드로퀴논을 포함하는 피부미백용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2020010491-appb-I000001
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 -ORa이고;
R3은 C2-C20 알킬이고, 인접한 퓨란 고리의 탄소와 단일결합 또는 이중결합을 형성하고;
Ra는 -C(O)Rb 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고; 및
Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 조성물은 피부 미백용 화장료 조성물, 피부 미백용 건강기능식품, 또는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체는 세포 독성을 갖지 않고, 멜라닌 생성을 억제하므로, 피부 미백용 또는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 개선, 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체는, 티로시나아제의 활성을 억제하지 않는 작용기전으로　멜라닌을 감소시키는 효과를 가지므로, 티로시나아제의 활성을 억제하여 백반증 등의 부작용을 발생시킬 수 있는 기존 피부 미백제에 비하여 부작용 발생의 위험이 낮은 우수한 효과를 갖는다.
도 1 및 2는 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체의 처리 농도에 따른 B16 melanoma (흑색종) 세포의 생존율을 나타낸다.
도 3 및 4는 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체가 가지는 멜라닌 생성 억제효과를 나타낸다.
도 5는 히드로퀴논과 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체를 단독 또는 복합 처리한 경우 멜라닌 생성 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 6은 히드로퀴논과 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체를 단독 또는 복합 처리한 경우 B16 melanoma 세포의 생존율을 나타낸 것이다.
도 7은 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체의 티로시나아제 활성 억제여부를 확인한 결과를 나타낸다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 디하이드로-5-메틸퓨란-2(3H)-온 유도체, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2020010491-appb-I000002
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 -ORa이고;
R3은 C2-C20 알킬이고, 인접한 퓨란 고리의 탄소와 단일결합 또는 이중결합을 형성하고;
Ra는 -C(O)Rb 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고; 및
Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
일 실시태양에서, 상기 R1은 메틸이고;
R2는 수소, 히드록시, 또는 -ORa이고;
R3은 C10-C16 알킬이고, 인접한 퓨란 고리의 탄소와 이중결합을 형성하고;
Ra는 -C(O)Rb 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고; 및
Rb는 C1-C6 알킬일 수 있다.
상기 조성물은 피부 미백용 화장료 조성물, 피부 미백용 건강기능식품, 또는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물일 수 있다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 II]
Figure PCTKR2020010491-appb-I000003
상기 식에서, n은 0 내지 18의 정수이며, 바람직하게는 8 내지 14의 정수이고, 더욱 바람직하게는 11 내지 13의 정수이다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 III]
Figure PCTKR2020010491-appb-I000004
상기 식에서, n은 0 내지 18의 정수이며, 바람직하게는 8 내지 14의 정수이고, 더욱 바람직하게는 11 내지 13의 정수이다.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure PCTKR2020010491-appb-I000005
;
Figure PCTKR2020010491-appb-I000006
;
Figure PCTKR2020010491-appb-I000007
; 및
Figure PCTKR2020010491-appb-I000008
.
일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure PCTKR2020010491-appb-I000009
;
Figure PCTKR2020010491-appb-I000010
;
Figure PCTKR2020010491-appb-I000011
;
Figure PCTKR2020010491-appb-I000012
; 및
Figure PCTKR2020010491-appb-I000013
.
본 발명의 화합물은 멜라닌 생성을 억제하거나 멜라노좀 분해를 촉진하며, 예를 들어 α-MSH에 의해 유도된 멜라닌 생합성 신호전달 경로에 작용하는 것일 수 있다.
본 발명의 "멜라닌 색소 과다침착 질환"은 기미, 주근깨, 반점, 일광흑자, 약물성 색소침착, 염증성 색소침착, 노인성 색소침착 또는 임신성 색소침착일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 피부 미백용 화장료 조성물, 피부 미백용 건강기능식품, 또는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물은 히드로퀴논 (hydroquinone, Benzene-1,4-diol)을 추가로 포함할 수 있다. 히드로퀴논은 피부미백제로서 티로시나아제의 작용을 저해함으로써 도파(dopa)가 멜라닌으로 전환되는 것을 억제하여 기미, 주근깨 등 피부의 과다한 색소 침착을 억제하는 약물이다. 피부 표피층에서 멜라닌 세포가 색소를 생성시키는데 필요한 효소를 억제하는 작용을 나타낸다. 이로써 멜라닌 색소의 생성이 감소되고, 색소가 과다하게 침착된 피부가 탈색되게 된다.
또한, 본 발명의 조성물은 미백 효능을 갖는 닥나무추출물, 알부틴, 에틸아스코빌에텔, 유용성감초추출물, 아스코빌글루코사이드, 마그네슘아스코빌포스페이트, 나이아신아마이드, 알파-비사보롤 또는 아스코빌테트라이소팔미테이트 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 "알킬"은 1차, 2차, 3차 또는 4차 탄소 원자를 갖는 탄화수소이며, 직쇄형, 분지형 또는 환형, 또는 이들의 조합일 수 있는 포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 바람직한 실시양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬을 지칭한다. 적합한 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
더욱이, 명세서, 실시예 및 청구항 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬"은 비치환된 및 치환된 알킬기 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 후자는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸과 같은 할로알킬기 등을 포함하는, 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.
용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 잔기와 함께 사용되는 경우, 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것으로 여겨진다. C0알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우에는 수소, 내부에 있는 경우에는 결합을 나타낸다. 예를 들어, C1-C6 알킬기는 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
"알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬기가 산소 원자를 통해 모 화합물에 부착된 것인 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 지칭한다. 알콕시기의 알킬 잔기는 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예로는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), 및 t-부톡시 (-OC(CH3)3 또는 -O-tBu)를 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알케닐"은 1차, 2차, 3차 또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형 기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 불포화 영역, 즉, 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알케닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C2-C10 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예로는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알키닐"은 1차, 2차, 3차 또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형 기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알키닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C2-C10 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예로는 아세틸레닉 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 "이성질체"는 부분입체 이성질체와 거울상 이성질체를 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 "TBS"는 tert-부틸디메틸실릴 (tert-butyldimethylsilyl)을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물 (parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 또한 본원에서 약학적으로 허용 가능한 염은 약학 조성물뿐 아니라, 화장료 조성물 또는 식품 조성물에 사용될 수 있는 모든 염을 지칭하는 것으로 의도된다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은, 예를 들면 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형 (리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말 (foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제 (foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
또다른 실시 태양에서, 본 발명의 조성물은 식품 조성물, 예를 들어, 건강기능식품일 수 있다. 상기 "건강기능식품"은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구투여 또는 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 또한 상기 조성물의 치료적으로 유효한 양은 투여방법, 목적부위, 환자의 상태에 따라 달라질 수 있으며, 인체에 사용시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
이하의 실시예에서, 화합물 1 내지 5는 각각 아래의 화합물을 의미한다.
번호 구조
화합물 1
Figure PCTKR2020010491-appb-I000014
화합물 2
Figure PCTKR2020010491-appb-I000015
화합물 3
Figure PCTKR2020010491-appb-I000016
화합물 4
Figure PCTKR2020010491-appb-I000017
화합물 5
Figure PCTKR2020010491-appb-I000018
[참고예 1]
세포배양
B16 melanoma 세포를 0.25% 트립신 (trypsin) 용액으로 희석 처리한 후 세포를 분리하였다. 10% fetal bovine serum (FBS)과 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin) (100U/ml)을 첨가한 Dulbecco's modified eagle's medium (DMEM) 배지에 분리된 세포를 넣고, 37℃, 5% CO2 incubator에 적응시켜 배양하였다.
[실시예 1]
세포 생존에 미치는 영향 분석
B16 melanoma 세포를 이용하여, 다음과 같이 세포 독성을 MTT assay를 통해 측정하였다.
B16 melanoma 세포를 96 well plate에 2.7 X 103 cells/well이 되도록 200 μL 분주한 후 37℃, 5% CO2 incubator에서 24시간 배양하였다. B16 melanoma 세포에 화합물 1 내지 5를 0.3, 1, 3, 10 μM 농도로 2시간 동안 처리하였다.
그 후 α-MSH를 100 nM 농도로 76시간 동안 처리하고, MTT assay로 590 nm에서 흡광도를 측정하여 결과를 도 1에 나타내었다. 또한, 화합물 1의 라세미체 혼합물 1, 3, 10 μM에 대하여 동일한 방법으로 흡광도를 측정하여 결과를 도 2에 나타내었다.
도 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 모두 대조군과 비교하여 동등한 수준의 세포 생존율을 나타내어 세포 독성이 없는 것을 확인하였다.
[실시예 2]
멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과
B16 melanoma 세포를 이용하여, 다음과 같이 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과를 확인하였다.
B16 melanoma 세포를 96-well culture plate에 2.7 Х 103 cells/well로 분주하였다. 24시간 후 각 96-well의 배지를 제거하고 10% FBS가 포함된 DMEM 배지와 화합물 1 내지 5를 0.3, 1, 3, 10 μM 농도로 2시간 동안 처리하였다. 그 후 α-MSH를 100 nM 농도로 72시간 동안 처리하였다.
72시간 후 405 nm에서 흡광도를 측정하여 배지로 방출된 멜라닌의 양을 측정하여 도 3에 나타내었다. 또한, 화합물 1의 라세미체 혼합물 1, 3, 10, 30 μM에 대하여 동일한 방법으로 흡광도를 측정하여 결과를 도 4에 나타내었다.
도 3 및 4에 나타낸 바와 같이, α-MSH를 처리한 양성 대조군과 비교하여 본 발명의 화합물을 처리한 경우, 농도 의존적으로 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과가 증가하여, 우수한 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과를 갖는 것을 확인하였다.
[실시예 2]
멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과
B16 melanoma 세포를 이용하여 하기 표 2의 화합물들의 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과를 확인하였다.
B16 melanoma 세포를 96-well culture plate에 2.7 Х 103 cells/well로 분주하였다. 24시간 후 각 96-well의 배지를 제거하고 10% FBS가 포함된 DMEM 배지와 계열 희석된 시료, 자극제 (α-MSH)를 각각 처리하였다. 72 시간 후 405 nm에서 흡광도를 측정하여 배지로 방출된 멜라닌의 양을 정량하였다. 자극제를 처리한 세포의 멜라닌 양을 대조군으로 하고 배지만 처리한 세포에서의 멜라닌 양을 빼서 억제율을 계산하였다. 멜라닌 정량에 사용한 표준곡선은 0.85M KOH 용액에 합성된 멜라닌을 녹인 후 DMEM 10% FBS 배지로 계열 희석한 후 96-well culture plate에 분주하고 405 nm에서 흡광도를 측정하여 작성하였다. 상기 값을 이용하여 세포 외로 방출된 멜라닌의 양을 직접 계산하였다.
α-MSH만 처리한 양성대조군에 비해 본 발명의 화합물들을 처리한 경우 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2020010491-appb-I000019
 멜라닌억제율 (%)
Figure PCTKR2020010491-appb-I000020
 멜라닌억제율 (%)
n=8 5.2 n=8 10.3
n=9 6.3 n=9 5.6
n=10 15.6 n=10 8.5
n=11 30.2 n=11 26.2
n=12 35.8 n=12 28.0
n=13 25.3 n=13 30.2
n=14 11.2 n=14 4.5
표 2에 나타낸 바와 같이, 상기 화합물들은 모두 멜라닌 생성 억제 효능을 갖는 것으로 확인되었다. 또한, 상기 화합물들 중 n이 11 내지 13인 화합물은 양성대조군에 비하여 25% 이상의 억제율을 나타내고, 특히 우수한 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과를 갖는 것을 알 수 있다.
[실시예 3]
히드로퀴논과의 복합 처리시 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과
B16 melanoma 세포를 이용하여 히드로퀴논과 본 발명의 화합물을 단독 또는 복합 처리시 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과를 확인하였다.
B16 melanoma 세포에 하기 조건으로 히드로퀴논 및/또는 본 발명의 화합물을 2시간 동안 단독 또는 복합 처리하였다.
(i) 화합물 2 : 1, 3, 10 μM 단독 투여
(ii) 히드로퀴논 : 1, 3, 10 μM 단독 투여
(iii) 화합물 2 (1, 3, 10 μM) + 히드로퀴논 (5 μM)
그 후 α-MSH를 100 nM 농도로 76시간 동안 처리하였다.
72시간 후 405nm에서 흡광도를 측정하여 배지로 방출된 멜라닌의 양을 정량하고 억제율을 계산하여 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, α-MSH를 처리한 양성 대조군의 경우 멜라닌의 양이 16.5배 증가하였으나, 화합물 2와 히드로퀴논을 단독 또는 복합 처리한 경우에는 모두 용량 의존적으로 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과가 증가하였다.
또한, 양성대조군의 멜라닌 생성량을 기준으로 히드로퀴논을 처리한 실험군의 IC50 값이 7.7 μM를 나타냈고, 화합물 2를 처리한 실험군의 IC50 값은 3.7 μM로 나타났다. 특히, 히드로퀴논 5 μM 와 화합물 2를 복합 처리한 실험군의 IC50 값은 1.5 μM으로 측정되어, 화합물 2를 단독 투여한 경우보다 멜라닌 합성 억제 및 멜라노좀 분해 효과가 2배 이상 월등하게 우수한 것을 알 수 있다.
[실시예 4]
히드로퀴논과 화합물 2의 세포 독성 분석
B16 melanoma 세포를 이용하여, 히드로퀴논과 화합물 2를 단독 또는 복합 처리시 세포 독성을 MTT assay를 통해 측정하였다.
B16 melanoma 세포를 96 well plate에 2.7 X 103 cells/well이 되도록 200 μL 분주한 후 37℃, 5% CO2 incubator에서 24시간 배양하였다. B16 melanoma 세포에 실시예 3과 동일한 조건으로 히드로퀴논 및/또는 화합물 2를 2시간 동안 처리하였다.
그 후 α-MSH를 100 nM 농도로 76시간 동안 처리하고, MTT assay로 590nm에서 흡광도를 측정하여 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 히드로퀴논을 단독 처리한 실험군, 화합물 2를 단독 처리한 실험군 및 상기 물질을 복합 처리한 실험군 모두 10 μM 이하 농도에서, 대조군과 비교하여 동등한 수준의 세포 생존율을 나타내어 세포 독성이 없는 것을 확인하였다.
[실시예 5]
티로시나아제 활성 억제 여부 확인
피부 미백제로서, 상기 티로시나아제의 활성을 억제하는 물질들이 사용되고 있으나, 티로시나아제의 활성을 억제하는 경우 백반증 등의 부작용이 발생할 수 있는 점이 잘 알려져　있으므로, 본 발명의 화합물 2가 티로시나아제의 활성을 억제하는지 여부를 Enzyme activity 측정을 통해 다음과 같이 확인하였다.
B16 melanoma 세포를 100 mm culture dish에 2 Х 105 cells/dish로 분주하였다. 24시간 후 100 mm culture dish의 배지를 제거하고 10% FBS가 포함된 DMEM 배지와 자극제 (α-MSH)를 처리하였다. 48 시간 후 B16 melanoma 세포에서 티로시나아제를 추출하여 효소원으로 사용하였다. 티로시나아제가 L-DOPA를 DOPA chrome으로 산화시키며 DOPA chrome이 475 nm에서 흡광도를 갖는 원리를 이용하여 티로시나아제와 L-DOPA를 37℃에서 1시간 동안 배양하며 475 nm에서 2분 간격으로 흡광도를 측정하여 시간에 따른 DOPA chrome의 생성량을 측정하였다. 분당 1 nmole의 L-DOPA를 DOPA chrome으로 변화시키는 양을 티로시나아제 활성량으로 정의하였다. 티로시나아제와 L-DOPA를 함께 처리한 군을 양성대조군으로 하고 티로시나아제, L-DOPA와 화합물 2를 함께 처리한 군을 비교하여 화합물 2의 티로시나아제 억제 효과를 평가하였다.
도 7에 나타낸 바와 같이, 기존의 피부 미백제인 Arbutin이 티로시나아제의 활성을 억제하는 것과 달리, 화합물 2는 티로시나아제와 L-DOPA를 처리한 양성대조군과 동등한 수준의 티로시나아제 활성을 보여, 티로시나아제의 활성을 억제하지 않는 것으로 확인되었다.
결국, 본 발명의 화합물은 티로시나아제의 활성을 억제하지 않고도 멜라닌을 감소시키는 효과를 가지므로, 기존 피부 미백제에 비하여 부작용 발생의 위험이 낮은 우수한 효과를 갖는 것을 알 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2020010491-appb-I000021
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 -ORa이고;
    R3은 C2-C20 알킬이고, 인접한 퓨란 고리의 탄소와 단일결합 또는 이중결합을 형성하고;
    Ra는 -C(O)Rb, 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고; 및
    Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸이고;
    R2는 수소, 히드록시, 또는 -ORa이고;
    R3은 C10-C16 알킬이고, 인접한 퓨란 고리의 탄소와 이중결합을 형성하고;
    Ra는 -C(O)Rb, 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고; 및
    Rb는 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  3. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물:
    [화학식 II]
    Figure PCTKR2020010491-appb-I000022
    상기 식에서, n은 0 내지 18의 정수이다.
  4. 제3항에 있어서, n은 8 내지 14의 정수인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  5. 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물:
    [화학식 III]
    Figure PCTKR2020010491-appb-I000023
    상기 식에서, n은 0 내지 18의 정수이다.
  6. 제5항에 있어서, n은 8 내지 14의 정수인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  7. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물:
    Figure PCTKR2020010491-appb-I000024
    ;
    Figure PCTKR2020010491-appb-I000025
    ;
    Figure PCTKR2020010491-appb-I000026
    ; 및
    Figure PCTKR2020010491-appb-I000027
    .
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 멜라닌 합성을 억제하거나 멜라노좀의 분해를 촉진하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  9. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 피부 미백용 건강기능식품:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2020010491-appb-I000028
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 -ORa이고;
    R3은 C2-C20 알킬이고, 인접한 퓨란 고리의 탄소와 단일결합 또는 이중결합을 형성하고;
    Ra는 -C(O)Rb, 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고; 및
    Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  10. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2020010491-appb-I000029
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    R2는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 -ORa이고;
    R3은 C2-C20 알킬이고, 인접한 퓨란 고리의 탄소와 단일결합 또는 이중결합을 형성하고;
    Ra는 -C(O)Rb, 또는 하나 이상의 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고; 및
    Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  11. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물:
    Figure PCTKR2020010491-appb-I000030
    ;
    Figure PCTKR2020010491-appb-I000031
    ;
    Figure PCTKR2020010491-appb-I000032
    ; 및
    Figure PCTKR2020010491-appb-I000033
    .
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 멜라닌 색소 과다침착 질환은 기미, 주근깨, 반점, 일광흑자, 약물성 색소침착, 염증성 색소침착, 노인성 색소침착 및 임신성 색소침착으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 히드로퀴논을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 히드로퀴논을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 건강기능식품.
  15. 제10항에 있어서, 히드로퀴논을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
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