TWI481422B - 抑制皮膚色素沉著之組合物及其用途 - Google Patents
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Description
本發明有關於一種香桂(Cinnamomum subavenium
)萃取物及其用途,該香桂萃取物有抑制黑色素生成之美白效果。
皮膚的黑色素是由黑色素細胞(melanocyte)產生,位於表皮的基底層(stratum)。人類的皮膚通常具有相似濃度的黑色素細胞,但仍會因族群的不同而有黑色素基因表現上的差異。黑色素分子結構緊密,為不溶性高分子聚合物,且常與蛋白質結合。依構造可分為真黑色素(eumelanins)、嗜黑色素(pheomelanins)和異黑色素(allomelanins)。哺乳類之黑色素是由真黑色素(eumelanins)及嗜黑色素(pheomelanins)兩種成分依不同比例組成。這兩種黑色素的數量和類型由4到6個基因不完全顯性遺傳,每一個基因的副本皆來自父母雙方,並經組合後表現種類繁多的不同膚色。
黑色素的形成需要幾個酵素及分子參與該生化反應,分別為酪胺酸、酪胺酸酶(tyrosinase)及氧分子。酪胺酸酶將酪胺酸氧化成二羥基苯丙氨酸(dihydroxyphenylalanine),然後轉變為多巴色素(dopachrome),再形成吲哚(indoles),最後變成黑色素(melanin)(Wulf,et al
. Skin aging and natural photoprotection. 2004Micron,35,
185-191)。其中酪胺酸酶催化二羥基苯丙氨酸變成多巴色素為速率限制步驟,而多巴色素經由自動氧化反應形成黑色素。酪胺酸酶為一種含銅的金屬酶,由黑素細胞合成。酪氨酸酶在黑色素產生的過程中扮演舉足輕重的角色,當酪氨酸酶活性增加時,黑色素生產量上升;當酪氨酸酶活性被抑制,黑素細胞產生黑素的能力就相應降低。
導致黑色素沉澱的原因很多,當皮膚接受紫外線照射時,細胞內酪氨酸酶活性增強,使黑色素合成增加,另血液中銅離子濃度的提升也會使酪氨酸酶的活性增強。因此抑制酪氨酸酶的活性為減少黑色素生成的方法之一。
抑制黑色素形成的機轉可分為下列四種:一、減少酪胺酸酶活性,抑制黑色素合成,為酪胺酸酶抑制劑;二、降低黑色素細胞功能,使用具有細胞毒性(cytotoxic)的物質來減少黑色素細胞增殖或使其不能產生黑色素;三、降低或預防二羥基苯丙氨酸自動氧化,如抗氧化劑;四、抑制皮膚的發炎反應,如日曬後造成的發炎紅腫反應。因此在皮膚美白方面,可從切斷UV、清除自由基、抑制酪氨酸酶的合成、抑制酪氨酸酶的活性及阻礙黑色素生成或促進其代謝等幾方面著手。
第一種機轉中的酪胺酸酶抑制劑的專利數量較多,概略敘述如下:美國專利號第5723109號係利用水楊酸衍生物(Salicylic acid derivative)做為酪胺酸酶抑制劑,而美國專利號第5730962號接露一種合成的苯并呋喃(benzofuran)與其衍生物,也具有抑制酪胺酸酶活性的功效。
另也有不少的天然植物或食物萃取物具有抑制酪胺酸酶的效果。美國專利號第5824320號接露一種由亞佛木(Aphloia)或芒果葉(Mangifera leaf)的萃取物與其衍生物,具有抑制酪胺酸酶活性與抑制膠原蛋白酶活性的效果。美國專利號第5968487號提供一種合成麴酸衍生物[5-羥基-4-氧-四氫吡喃-2-基]甲基-2-氧代噻唑啉-4-羧酸([5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl]2-oxothiazolidine-4-carboxylate),可做為皮膚美白劑抑制人類黑色素之合成。美國專利號第6750229號提供一種由大豆萃取出的大豆胰蛋白酶抑制劑(STI)以及Bowman-Birk型蛋白酶抑制劑,其中Bowman-Birk型蛋白酶抑制劑作用於上表皮,隨著濃度的增加對黑色素的抑制越明顯,且將兩種萃取物作用於豬隻上,對黑色素的抑制達40%以上。
如上所述,有多種藥物可作為美白劑,但只配合該等美白劑之美白化粧原料效果甚弱,製劑之安定性或對皮膚刺激之安全性方面亦不足,不能滿足市場需求。如已知抗壞血酸之安定性差且易誘發皮膚炎;麴酸及其衍生物雖然美白作用強,但容易遇光或熱而分解。氫醌亦有美白作用雖強,但是不安定,在所謂膠粒(micelle)及乳液之化粧品製法中有容易脫色之問題,亦有即使在低濃度亦會誘發過敏性接觸性皮膚炎之問題。有關廣東人參等生藥,因本身為高價位,亦有不易作成廉價之美白劑提供一般消費者之問題。
綜合上述,可知市場上對於低配合量亦具有優越美白效果之化合物,或對無皮膚刺激等之安全性優越且安定性優越之化合物,以及提供容易攝取或投予該化合物之飲食品、香粧品、醫藥品仍有所需求。
本發明為一種香桂(Cinnamomum subavenium
)的萃取物,其係藉由下列步驟製得:一種香桂(Cinnamomum subavenium)
的萃取物,其係藉由下列步驟製得:以有機溶劑萃取香桂(Cinnamomum subavenium
)的莖;將前一步驟的產物加入水中形成懸浮液;添加氯仿水溶液至該懸浮液,使該懸浮液分層;從該分層液中分離出氯仿之分離層;及將氯仿之分離層以管柱液相層析,並以烷類及酯類混合液沖提出該萃取物。本發明之烷類包含正己烷,酯類包含乙酸乙酯。
本發明也提供一種以該萃取物用於製備抑制皮膚色素沉著之藥物的用途,其中該藥物係抑制個體之酪氨酸酶活性而調控黑色素生成,該藥物的有效成分包含下列化學結構I或Ⅱ之化合物:
本發明另提供一種抑制皮膚色素沉著之組合物,其中該組合物包含下列化學結構(I)或(II)之化合物
該溶劑化物係指化合物在結晶過程中,因溶劑分子加入而使結晶的晶格發生改變,得到的結晶為該化合物之溶劑化物。
兩種化合物皆具有抑制酪氨酸酶的活性的作用。
本發明之組合物或萃取物可分別添加至飲料、化妝品或醫藥品中。
飲料例如運動飲料、碳酸飲料、含有果汁之各種果汁或紅茶飲料等清涼飲料類;蛋糕、餅乾、麵包、軟糖或冰淇淋等點心類;烏龍麵、麵、拉麵、麵食、麵條等麵類;味噌、醬油、醋、沙拉油、芝麻油、奶油、乾酪、豆乳或牛奶等等,不論種類或形態均可作為飲食品攝取。該等係將本發明之美白有效成分溶解、混合於飲食品即可製造。
化妝品如化妝水、凝膠、洗劑、乳膏、敷膏、乳液、乳液狀或乳膏狀粉底、口紅、粉、洗面乳、美髮水等液狀物、固狀物、溶膠狀物、膏狀物均適用於外用,在口中破壞之軟膠囊或口中之噴霧劑等。除了包含本發明之美白有效成分之外,可使用其他材料,經由公知之方法即可製造。通常使用之其他材料如油脂類(例如蜜蠟及巴西棕櫚蠟等蠟,荷荷芭油、貂油、可可油、椰子油、棕櫚油、山茶子油、芝麻油、箆麻油、橄欖油等)、界面活性劑(例如丙三醇脂肪酸酯、聚氧伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧伸乙基烷基醚、聚氧伸乙基鯨蠟醚、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧伸乙基硬化篦麻油、聚丙三醇脂肪酸酯等)、低級或高級醇類(例如鯨蠟醇、異硬脂醇、月桂醇、十六烷醇、山萮醇、辛基十二烷醇等)、脂肪酸類(例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、十一碳烯酸、油酸等)、水溶性高分子(例如羧乙烯聚合物、烷基改性羧乙烯聚合物、纖維素、褐藻酸鈣等)、多糖類(例如透明質酸、硫酸軟骨素等)、肽類(例如膠原等)、防腐劑(例如苯甲酸及其鹽類、異丙基甲基酚、鹽酸氯赫西汀(chlorohexidine)、鄰苯基酚、葡糖酸氯赫西汀、氯甲酚、氯苯甘醚(chlophenesin)、氯丁醇、山梨酸及其鹽類、脫氫乙酸及其鹽類、對羥基乙烯苯甲酸酯(paraoxy ethylene benzoate ester)、3-三氟甲基-4,4-二氯碳醯替苯胺等)、增黏劑(例如羧甲基纖維素鈉、褐藻酸鈣、多糖類等)、保濕劑(例如丙三醇、木糖醇、山梨糖醇、二丙二醇、丁二醇、丙二醇、聚乙二醇200至600、聚氧伸乙基甲基糖苷、麥芽糖醇、甘露糖醇等)、色素、香料、水或pH調整劑等。
醫藥品除了塗抹劑、貼布劑、軟膏劑、溶膠狀塗抹劑等外用品之外,另包含口服攝取之顆粒劑、細粒劑、錠劑、膠囊劑、糖漿劑或液劑等。除了包含本發明之美白有效成分之外,可使用其他材料,經由公知之方法即可製造。通常使用之其他材料如各種添加劑,例如賦形劑(例如乳糖、白糖、葡萄糖、澱粉、結晶纖維素等)、黏合劑(例如澱粉糊液、羥丙基纖維素液、羧甲基纖維素液、阿拉伯樹膠液、明膠液、褐藻酸鈉液等)、崩解劑(例如澱粉、羧甲基纖維素鈉、碳酸鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸、硬脂酸鈣等)、界面活性劑(例如聚山梨酸酯80、聚氧伸乙基硬化箆麻油等)或增黏劑(例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇等)等。口服用醫藥品之劑型包含口嚼錠或口含錠等。
本發明係以香桂(Cinnamomum subaveniu
)之萃取物抑制黑色素生成,並利用細胞實驗及斑馬魚活體系統證實該萃取物具有抗酪胺酸脢活性並降低黑色素表現之功效。請參考圖示與下列之說明,其中之目的係為說明本發明之最佳實施例,而非用以限制本發明之範圍。
香桂(Cinnamomum subavenium
)為樟屬(Cinnamomum
),臺灣原生之常綠喬木之一,主要分佈於海拔500至1500公尺之間。其樹皮有肉桂香氣,可作香料。從葉提煉的葉油可作食品,香煙的香料,或做為殺菌劑。
由香桂(Cinnamomum subavenium
)的莖分離出兩種化合物林得羅內酯及速巴莫內酯A,以下簡稱化合物(I)及(II)。
將香桂的乾燥莖(8公斤)以甲醇(MeOH,80公升)進行六次萃取,於室溫減壓的條件下收集到提取物共202.5公克。將提取物懸浮於1公升水中,再分五次加入氯仿(CHCl3
,2公升)使溶液分層,分層後提取物溶於氯仿層為123.5克,溶於水層為74.1克。將氯仿層提取物123.5克以矽膠(800克,70-230網目(mesh))進行色層分析,並將正己烷(n-hexane)、乙酸乙酯(EtOAc)及甲醇混合作為沖提溶液,共分離出五組析出液。
部分的第1組析出液7.46克(第1組第1管,以1-1代表)係以正己烷-乙酸乙酯(30:1)進行沖提,之後給予足夠之乙酸乙酯進行層析,共收取10管析出液(1-1~1-10)。第1組第3管(4.02克)係以正己烷-乙酸乙酯(40:1)進行沖提,並持續加入乙酸乙酯得到3管析出液(1-3-1~1-3-3)。1-3-2管析出液重量為4.11公克,以正己烷-乙酸乙酯(40:1)進行沖提,進一步以矽膠進行管柱層析,並製備薄膜色層分析(正己烷-乙酸乙酯(30:1))。第1組層析結果共得到異林得羅內酯B(isolinderanolide B)2.31克及林得羅內酯B 134毫克。
將第2組析出液(9.31克)進行矽膠色層分析,以正己烷-乙酸乙酯(10:1)進行沖提,並持續加入乙酸乙酯得到3管析出液(2-1~2-5)。第2-4管析出液重量為1.31公克,進一步以矽膠進行管柱層析,以正己烷-乙酸乙酯(40:1)進行沖提,並持續加入乙酸乙酯得到4管析出液(2-4-1~2-4-4)。析出液2-4-2(1.06公克)以正己烷-乙酸乙酯(10:1)進行沖提,進一步以矽膠進行管柱層析,並製備薄膜色層分析(正己烷-乙酸乙酯(30:1)),分離出subamolide A(38毫克)。
本實施例以人類皮膚黑色素細胞測試兩個化合物抑制酪氨酸酶的效果。
新生人類前上皮黑色素初始細胞(neonatal foreskin primary human epidermal melanocytes,HEMn-MP)係購自Cascade BiologicsTM
,以254培養基(Cascade BiologicsTM
)培養,並加入人類黑色素細胞生長補充物(human melanocyte growth supplement,HMGS,cat.#
S-002-5)。培養細胞於37℃的潮濕環境中(二氧化碳5%),將新生人類前上皮黑色素初始細胞(HEMn-MP)培養於24井培養盤中,細胞密度為105
個/每井。
將不同濃度的化合物(I)及(II)(0.01μM,0.1μM,1μM,5μM,10μM)和麴酸(kojic acid)100μM、N-苯基硫脲phenylthiourea(PTU)100μM及促黑激素a-Melanocyte-Stimulating Hormone(MSH)0.1μM加入細胞培養盤中,以MTS assay(Mosmann T,Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival:application to proliferation and cytotoxicity assaysJ Immunol Methods
1983 16;65(1-2):55-63)進行細胞毒理試驗。麴酸及N-苯基硫脲為已知黑色素抑制劑,而促黑激素會刺激黑色素生成,在此一起進行實驗用以比對化合物(I)及(II)的效果。實驗結果如表1及圖2A,以控制組的數據為100%,所有的結果係由超過三次以上獨立的實驗得到。
參照圖2A,以控制組的數據為100%,細胞活性隨化合物(I)及(II)的濃度升高而下降,N-苯基硫脲及麴酸對細胞活性的影響較小。
根據Yoshimura所作的方法(Yoshimura et al.,Effects of all-trans retinoic acid on melanogenesis in pigmented skin equivalents and monolayer culture of melanocytes 2001J.Dermatol.Sci.
27 Suppl 1,S68-75),以多巴色素(dopachrome)生成速率測量酪胺酸酶活性。將HEMn-MP細胞(105
個/每井)培養於24井培養盤中,每井加入500μl DMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)培養液並分別加入欲實驗的化合物(I)、(II)或麴酸、N-苯基硫脲和促黑激素培養三天。
培養後以小牛血清(Fetal Bovine Serum,FBS)沖洗細胞,並將細胞溶於1%丙酮(Triton)X-100/PBS中。收取細胞溶解物加入L-多巴(L-Dopa)及L-酪胺酸(L-tyrosine)10μl(10mM溶於0.1M磷酸緩衝液,pH 6.8),培養於37℃三小時。反應後測量樣本在490奈米之吸光值,結果如表2及圖2B,以控制組的數據為100%,所有的結果係由超過三次以上獨立的實驗得到。
參照圖2B,酪胺酸酶活性隨化合物(I)及(II)的濃度升高而下降,N-苯基硫脲及麴酸對酪胺酸酶活性的影響較小。
以Lin的方法測量黑色素(Linet al
.,Constituents from the Formosan apple reduce tyrosinase activity in human epidermal melanocytes 2007Phytochemistry
Volume 68,Issue 8,Pages 1189-1199),將細胞溶解於1N氫氧化鈉及二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide,DSMO),加熱一小時80℃,並以10,000rpm離心10分鐘,測量上清液405奈米之吸光值,結果如表3及圖2C,以控制組的數據為100%,所有的結果係由超過三次以上獨立的實驗得到。隨著化合物(I)及(II)濃度增加,細胞的黑色素含量下降。麴酸及N-苯基硫脲也有使黑色素含量減少的效果,而促黑激素則會使黑色素含量增加。
圖3顯示不同濃度的林德羅內酯B及速巴莫內酯A對HEMn-MP細胞生長的影響。以亮視野顯微鏡放大200倍觀察,控制組及低濃度的化合物(I)及(II)處理之細胞(圖3A,3H,3I,3M和3N),細胞排列緊密且呈現狹長雙極(bipolar)外觀,另以α-MSH處理之細胞(圖3B)也有相似的生長情形。
以N-苯基硫脲、麴酸及較高濃度化合物(I)及(II)處理之細胞則排列較凌亂,且有些細胞已經失去雙極的特性,顯示細胞的結構已經被破壞(圖3C,3D,3F,3G,3K和3L)。在高濃度的化合物(I)及(II)處理下,細胞呈不規則排列且有些細胞外觀改變,顯示化合物對細胞有部分毒殺效果(圖3E和3J)。
本實施例利用斑馬魚之活體試驗,測試兩個化合物的美白效果,且其劑量並不會造成斑馬魚危害或死亡。分別以不同濃度的兩化合物(1μM,5μM,10μM)和N-苯基硫脲10μM及熊果素(arbutin)50
μM加入斑馬魚胚胎培養環境中,每組實驗包含4-9個胚胎。由圖4看出,10μM的兩化合物可使斑馬魚的色素減少20%~30%,且對斑馬魚不具毒性,但其效果略遜於濃度較高的N-苯基硫脲及熊果素(arbutin)。
本發明技術可應用於化妝美容業、生技醫療業等;其主要發明目的為因應全球紫外線含量過高,刺激皮膚而加快黑色素生成,並伴隨罹患皮膚癌之機率。本發明已確認所萃取之化合物能抑制酪胺酸酶活性,具有良好的抑制黑色素生成效果,並且使用人體正常的皮膚細胞作為研究平臺。
10‧‧‧加入甲醇
20‧‧‧溶於氯仿及水分層液中
30‧‧‧進行色層分析,以正己烷,乙酸乙酯及甲醇作為沖提溶液
圖1顯示萃取及純化兩化合物-林德羅內酯B(linderanolide B)及速巴莫內酯A(subamolide A)的流程。
圖2顯示不同濃度的林德羅內酯B及速巴莫內酯A對人類黑色素細胞的試驗結果,另包含麴酸、N-苯基硫脲及促黑激素;其中圖2A為細胞毒理試驗,圖2B為酪胺酸酶酵素活性實驗結果,圖2C人類細胞黑色素含量百分比,皆以控制組為100%基準。
圖3顯示示不同濃度的林德羅內酯B及速巴莫內酯A對細胞生長的影響,以亮視野顯微鏡放大200倍觀察。箭頭所指之處為呈現雙極(bipolar)外觀之新生人類前上皮黑色素初始細胞(HEMn-MP)。
圖4顯示不同濃度的林德羅內酯B及速巴莫內酯A對斑馬魚色素含量的影響,另包含N-苯基硫脲及熊果素的試驗結果,皆以控制組為100%基準。
10...加入甲醇
20...溶於氯仿及水分層液中
30...進行色層分析,以正己烷,乙酸乙酯及甲醇作為沖提溶液
Claims (5)
- 一種以下列化學結構I或Ⅱ之化合物用於製備抑制皮膚色素沉著之組合物的用途,該化學結構I或II之化合物如下:
- 根據申請專利範圍第1項所述之用途,其中該組合物具有抑制一個體之酪氨酸酶的活性而減少黑色素生成的作用。
- 根據申請專利範圍第2項所述之用途,其中該個體係動物或人類。
- 根據申請專利範圍第1項所述之用途,其中該組合物係添加至飲料、化妝品或醫藥品中。
- 根據申請專利範圍第4項所述之用途,其中該飲料包含各種果汁、茶類、麵類、乳製品或調味料;該化妝品包含化妝水、凝膠、洗劑、乳膏、敷膏、乳液、乳液狀或乳膏狀粉底、口紅、粉、洗面乳、美髮水等液狀物、固狀物、溶膠狀物或其他以公知方法製造之化妝品;該醫藥品包含粉 粒、膠囊、噴霧、凝膠、軟膏、片劑、栓劑、沖劑、貼劑、丸劑、錠劑、注射劑、輸液劑、混懸劑、靜脈乳劑、緩釋製劑、控釋製劑或其他以公知方法製造之醫藥品。
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