JPH0940597A - シナモフィリン及びその誘導体とこれらの製造方法及び血小板凝集抑制薬剤、気管弛緩薬剤、酸化防止剤及び血管弛緩薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】天然のウスバクスノキの樹根より得られる血栓
素合成酵素と血栓素受容体を抑制する２重効果と、酸化
防止作用を有する化合物とその製造方法及び該化合物を
応用した薬剤の提供。 【構成】以下の化学構造 で表され、式中、Ｒ_１は水素、Ｃ_１−８のメチル基、又
はＣ_１−８のエステル基、Ｒ_２はケトン基又はハイドロ
オキシ基である、化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、天然のウスバクスノキ
（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓ
ｅ）の樹根より得られる血栓素合成酵素と血栓素（ＴＸ
Ａ_２）受容体を抑制する２重効果を有し、且つ酸化防止
作用を有する化学構造式１で表される化合物とその製造
方法及び該化合物を応用した薬剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に冠状動脈では、動脈硬化で斑点が
離脱した後、コラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅｎ）が血小板
凝集を誘発して冠状動脈局部に沈降させることにより、
血栓、血管収縮、血管麻痺等の血栓病変を起こして高血
圧、脳卒中、心臓衰弱から糖尿病、尿毒症、喘息等、現
代の上位死因となっている疾病を引き起こす。このた
め、安全性が高く、副作用が低い、且つ血栓を治療、或
いはその形成を予防し、心臓血管の疾病を防止する薬剤
が求められる。

【０００３】血栓素（トロンボキサン Ａ_２：Ｔｈｒｏ
ｍｂｏｘａｎｅ Ａ_２：ＴＸＡ_２）は、血小板活性化過
程において重要な役割を果たし、且つ血栓形成に関与す
るものである。血栓素（ＴＸＡ_２）の主な来源は血小板
であり、血小板中のシクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏ
ｏｘｙｇｅｎａｓｅ）及び血栓素合成酵素との代謝によ
り発生する。血栓素（ＴＸＡ_２）は、基本的に、血小板
凝集作用以外に、血管及び気管平滑筋を収縮させる作用
を有する。この血栓素（ＴＸＡ_２）の作用に対抗する作
用を有するものとして、血管内皮細胞の前立腺素（ＰＧ
Ｉ_２）があり、両者は互いに牽制しあって定常状態を維
持し、生理状態を正常とする。しかし、酸素不足、或い
は血栓が形成される病理状況の下では、このような前立
腺素（ＰＧＩ_２）と血栓素（ＴＸＡ_２）の間の平衡状態
は崩れ、血漿内に沈降された大量の血栓素（ＴＸＡ_２）
により、中風、心臓衰弱などの疾病を引き起こす。この
ため、その他の因子の介入により不正常な凝血現象が発
生して血栓或いは血管障害、心臓血管の疾病、鎌状赤血
球貧血、腫瘍、或いは組織創傷等の併発症を誘発するこ
とを防ぐために、過去においては、はとんど血小板の付
着と凝集に干渉する作用を有し、及び血小板の血小板延
伸活性誘導体の釈放に干渉する血小板凝集抑制剤の投与
が、血栓素（ＴＸＡ_２）の発生を制御するただ一つの血
栓症治療の方法であった。この種の血小板凝集抑制剤に
は、以下のものがある： （１）フォスフォリパーゼＡ_２抑制剤（Ｐｈｏｓｐｈｏ
ｌｉｐａｓｅ Ａ_２Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ） （２）シクロオキシゲナーゼ抑制剤（Ｃｙｃｌｏｏｘｙ
ｇｅｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ） （３）血栓素合成酵素抑制剤（Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ
Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ） （４）シクリックＡＭＰフォスフォジエステラーゼ抑制
剤（Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔ
ｅｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ） （５）アデニルシクラーゼ促進剤（Ａｄｅｎｙｌ Ｃｙ
ｃｌａｓｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓ）。

【０００４】数十年来使用されているアスピリン類シク
ロオキシゲナーゼ抑制剤は、血栓を治療或いは血栓形成
を予防することができる。しかし、体内の血栓素（ＴＸ
Ａ_２）量が抑制を受けると前立腺素（ＰＧＩ_２）の量も
減少する。前立腺素（ＰＧＩ_２）は血小板凝集に対抗
し、血管を拡張する作用を有するため、このように平衡
が破壊され、却って血栓を形成する現象が発生する。最
近では血栓素合成酵素抑制剤の投与がそれに代わってい
るが、この類の薬剤の欠点は、ＰＧＧ_２、ＰＧＨ_２類の
前立腺素の体積を引き起こすことであり、体内に含まれ
るＰＧＧ_２、ＰＧＨ_２類の前立腺素も血栓素受容体に作
用して血栓素（ＴＸＡ_２）に類似の作用を引き起こし、
この薬物の主な血栓防止効果を打ち消してしまう。

【０００５】上記の薬剤の欠点から、近年、血栓素合成
酵素を抑制し、同時に血栓素受容体に作用する薬物が求
められている。一般に、投与された血栓素合成酵素抑制
薬剤は体内で血栓素の合成を抑制する。しかし、そのフ
ィードバック作用において、抑制を受けたためにＰＧＩ
_２、ＰＧＧ_２、ＰＧＨ_２、或いはＰＧＤ_２類の前立腺素
の形成が増加する。この種の同時に血栓素受容体に作用
する薬物は、堆積したＰＧＧ_２、ＰＧＨ_２前立腺素と血
栓素受容体の結合を阻止する現象を有するため、類似血
栓の形成という副作用を引き起こすことがなく、血小板
及び血管のシクリックアデノシン一りん酸（ｃｙｃｌｉ
ｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔ
ｅ：ｃＡＭＰ）の作用を増す。この種の薬剤は、同時に
血栓素合成酵素と血小板凝集受容体との結合とを抑制す
る２重効果を有し、有効に血小板活性化を抑制し、並び
に血管弛緩の作用を有する。現在この種の薬物で知られ
ているものは、リドグレル（ｒｉｄｏｇｒｅｌ）とピコ
タマイド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）の２つに止まってい
る。そのうち、Ｂ．Ｈｏｅｔ等による１９９０年Ｂｌｏ
ｏｄ第７５巻第６４６〜６５３頁の記事によると、リド
グレルの血栓素合成酵素抑制におけるＩＣ_５０値は１５
ｎＭであり、血栓素受容体抑制におけるＩＣ_５０値は２
μＭであり、その間の濃度差は１３０倍にも達する。こ
のため、一定の血中濃度の下では、同時に２重に血栓素
を抑制する作用を得ることは難しい。一方Ｐ．Ｇｒｅｓ
ｅｌｅ等による１９８９年Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓ
ｔ．第６１巻第４７９〜４８４頁の研究報告には、ピコ
タマイドの薬効は弱く、１００μＭを用いて初めて治療
効果を得たこと、並びに副作用が大きいことが記されて
いる。このため、低毒性で、薬効が強く、同時に血栓素
合成酵素と血栓素（ＴＸＡ_２）受容体を抑制する２重効
果を有する薬物が求められており、これが血栓症及びこ
れと関連する疾病の治療の主な方向とされている。

【０００６】このほか、ｔ−ブチルヒドロキシアニソー
ル（ｔ−ｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ：Ｂ
ＨＡ）或いはｔ−ブチルヒドロキシトルエン（ｔ−ｂｕ
ｔｙｌｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ：ＢＨＴ）の類の
人工合成の酸化防止剤が、食品添加剤として使用されて
いるが、安全性の問題から、α−トコフェロール（α−
ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ）即ちビタミンＥのような天然の
酸化防止剤が更に重要性を増している。このビタミンＥ
は、脂溶性の化合物であり、どんな食品にも添加できる
というわけではなく、且つ価格も高く、油脂の酸化を抑
制する作用は上記ｔ−ブチルヒドロキシアニソール（Ｂ
ＨＡ）或いはｔ−ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）
より弱い。このため人工合成の酸化防止剤に取って代わ
ることはできない。このため、コストが安く、溶解性が
良く、α−トコフェロール（α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏ
ｌ）に代わる天然の酸化防止剤が求められており、これ
が食品研究の一大課題とされている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、天然のウス
バクスノキ（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ ｐｈｉｌｉｐｐｉ
ｎｅｎｓｅ）の樹根より血栓素合成酵素の抑制と血栓素
（ＴＸＡ_２）受容体を抑制する２重効果を有し、且つ酸
化防止作用を有する化学構造式１で表されるリグニン構
造を有する化合物を得ることを課題とし、該化合物を応
用し、血小板凝集抑制薬剤、気管弛緩薬剤、血管弛緩薬
剤及び安全性が高く、また溶解性が良く、コストの安い
酸化防止剤及びを提供することを課題とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の提供する化合物
は、上記特許請求の範囲において記した化学構造式１で
示され、リグニン構造を有する化合物である。式中、Ｒ
_１は、水素、Ｃ_{１−８メチル基またはＣ １−８}エステル
基とし、Ｒ_２はケトン基又はハイドロオキシ基とする。

【０００９】そのうち、Ｒ_１が水素で、Ｒ_２がケトン基
であるものは、ウスバクスノキ（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ
ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｅ）の樹根より得られる天
然の化合物であるシナモフィリン（１）（Ｃｉｎｎａｍ
ｏｐｈｉｌｉｎ）であり、新たに発見されたリグニンで
ある。

【００１０】本発明では、このシナモフィリン（１）を
得るための分離方法を提供するほか、及び図１に示され
る各種の化学方法により該シナモフィリン（１）から以
下に示す化学構造式２、化学構造式３、化学構造式４、
化学構造式５でそれぞれ表されるシナモフィリン誘導体
を提供する。

【化２】

【化３】

【化４】

【化５】

【００１１】クスノキ属の植物であるウスバクスノキ
は、台湾南部、フィリピンに広く分布する薬用植物であ
り、該植物の生理活性成分に関する記載は多くない。１
９６７年の日本薬学雑誌第８７巻第１２７８頁には該植
物の樹根よりアルカロイド化合物を得ることが報告され
ている。

【００１２】本発明の分離技術は、有機溶媒でウスバク
スノキの樹根に対し抽出を行い、クロロホルムで抽出物
を分配して得られるクロロホルム層に血小板凝集抑制活
性試験と、気管弛緩作用を指標として分画を行い、各分
画部分にさらにカラムクロマトグラフィーを行い、上記
シナモフィリン（１）と、既知のこの種の構造を有する
２種の化合物、すなわち（＋）−グアイアシン（（＋）
−Ｇｕａｉａｃｉｎ）及びメソ−ジハイドログアイアレ
チックアシド（ｍｅｓｏ−ｇｕａｉａｒｅｔｉｃ ａｃ
ｉｄ）と、及び一種の芳香族の酸であるバリニックアシ
ド（ｖａｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）等を分離する。上記
メソ−ジハイドログアイアレチックアシドについては詳
細な生理活性に関する報告は未だない。

【００１３】このほか、図１に示される、化学構造式１
のシナモフィリン（１）を原料として合成により、その
他上記化学構造式２から化学構造式５で示される誘導体
（２）〜誘導体（５）を得る方法について、以下に説明
を行う。

【００１４】まず、図１の矢印Ａでは、シナモフィリン
（１）をエチルエーテルを含有する適当な溶媒中に置
き、各種の周知のメチル化試薬を加えてメチル化反応を
進行する。これにより、化学構造式１中のＲ_１が水素で
あるシナモフィリン（１）のヒドロキシル基が、各種の
メトキシル基を含む化学構造式２で示される誘導体
（２）を形成する。

【００１５】また矢印Ｂでは、適当な酸性試薬の下で、
シナモフィリン（１）に対してエステル化反応を進行
し、これによりその中のヒドロキシル基にエステル基を
形成させ、化学構造式３に示す誘導体（３）を得る。

【００１６】さらに、矢印Ｃでは、適当や試薬を用いて
シナモフィリン（１）或いはメトキシル基を有する化学
構造式２の誘導体（２）を還元する。すると、そのメト
キシル基とケトン基が共に還元されて、２つのヒドロキ
シル基を有する化学構造式４で示される誘導体（４）を
形成するか、或いは一方がヒドロキシル基を形成し、も
う一方が元のメトキシル基を保留した化学構造式５で示
される誘導体（５）を形成する。

【００１７】上述した有機溶媒は、一般のアルコール
類、ケトン類、或いはクロロホルムであり、メチル化反
応については、周知の方法に従い、エチルエーテル溶液
中でジアゾメタン（ｄｉａｚｏｍｅｔｈａｎｅ：ＣＨ_２
Ｎ_２）を加えてメチル化を進行するか、或いはピリヂン
溶液中でＡＣ_２Ｏを加えてアセチル化を進行し、カラム
クロマトグラフィーにより純化する。一方還元反応は、
メチルアルコール溶液中でＮａＢＨ_４を加え、反応させ
る。メチル化或いはエステル化反応により得られる誘導
体（２）〜誘導体（５）の適当な炭素数は、８個まで可
能であり、そのうち６個が最も適当である。

【００１８】本発明の適当な化合物及び製造過程中の産
物には、それぞれ紫外吸光スペクトル、核磁気共鳴（Ｎ
ＭＲ）スペクトル、旋光度、融解点、赤外吸収スペクト
ル、質量スペクトルを測定し、且つ体外における血小板
凝集抑制活性、気管弛緩作用、欠陥弛緩作用、酸化防止
作用の試験を行い、その活性を実証する。

【００１９】

【作用】本発明の血小板凝集試験は、１９６３年のＧ．
Ｖ．Ｒ．Ｂｏｒｎ等によるＪ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．第１６
８期第１７８頁に記載の混濁度法を用い、製造した試料
をウサギの洗浄済血小板に分散し、カナダのペイトン
（Ｐａｙｔｏｎ）社製のモデル番号１０２０のルミアグ
レゴメータ（Ｌｕｍｉ−ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ）で
血小板凝集反応を測定する。血小板懸浮液と異なる濃度
の試料或いは０．５％のＤＭＳＯを３７℃の恒温にて３
分静置し、さらにトロンビン（ｔｈｒｏｍｂｉｎ）、ア
デノシン二りん酸（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅ：ＡＤＰ）、Ｕ−４６６１９、アラキドン酸
（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＡＡ）、コラー
ゲン（ｃｏｌｌａｇｅｎ）及び血小板凝集因子（ＰＡ
Ｆ）を加える。全ての凝集反応過程は全て３７℃で進行
し、凝集程度は、以下の数式１により求める：

【数１】 そのうち、Ａ_１は誘発剤を加える前の透光度を、Ａ_２は
誘発剤を加えた後の透光度を、Ａ_３はタイロード（Ｔｙ
ｒｏｄｅ）溶液の透光度である。

【００２０】血栓素（ＴＸＡ_２）、前立腺素（Ｅ_２）、
及びシクリックアデノシン一りん酸（ｃＡＭＰ）を、そ
れぞれ放射免疫測定法（ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓ
ａｙ）で定量し、各試料について、血小板の合成する血
栓素（ＴＸＡ_２Ｂ）、前立腺素（Ｅ_２）及びシクリック
アデノシン一りん酸（ｃＡＭＰ）に対するアラキドン酸
の影響状態を評価する。

【００２１】このほか、本発明で製造する誘導体の血管
に対する作用状況を評価するために、血栓素（ＴＸＡ_２
Ｂ）に類似の作用を有する化合物であるＵ−４６６１９
で血管収縮誘発の実験を行う。すなわち、通常の方法で
ラットの胸部主動脈を取り出し、５ｍｍの長さに切って
３７℃のもとで、９５％の０_２と５％のＣＯ_２を有する
クレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液５ｍｌに吊り下げ、１ｇの
張力を与えて９０分間の平衡を経て、平衡の後の動脈を
温浴槽中に１５分置いたものの中の試験体グループに、
０．３〜１０μＭの化学構造式１の化合物（１）を添加
し、別にＤＭＳＯを対照グループとし、それぞれ０．０
０５〜１０μＭのＵ−４６６１９を添加し、並びに圧力
転換器に多機能の生理記録器を連結して一連の収縮反応
を測定する。

【００２２】また、該実験中のラットの胸部主動脈をマ
ウスの気管に代え、試料である本発明の誘導体のマウス
の気管に対する収縮作用を評価する。

【００２３】このほか、本発明の誘導体の酸化防止能力
は、満田久輝等による１９６７年刊行の雑誌「栄養と食
糧」第１９期第２１０頁に記載のチオシアン酸鉄法を採
用して測定する。この方法は、油脂の過酸化物に対して
敏感に反応する。その実験方法は、栓付きの５０ｍｌ三
角フラスコ内にそれぞれ２０〜１００μＭの本発明の誘
導体、或いは２０μＭのα−トコフェロール（α−ｔｏ
ｃｏｐｈｅｒｏｌ）を置き、その後、順に０．１３ｍｌ
のリノール酸、９９％のエチルアルコール１０ｍｌ、
０．２ＭのｐＨ７．０の燐酸緩衝液１０ｍｌを加え、最
後に蒸留水を２５ｍｌ加え、三角フラスコを密封した
後、４０℃の循環送風式の乾燥箱に入れ、一定時間毎に
三角フラスコを取り出し、呈色反応と比色分析の方法を
利用し、油脂過酸化物の生成量を測定する。

【００２４】上記呈色反応は、０．２〜１５ｍｌの混合
溶液を試験管内に置き、順に９．４ｍｌの７５％のエタ
ノール水溶液、０．２ｍｌの３０％チオシアン酸アンモ
ニウムの水溶液、２×１０^−２Ｍの塩化第１鉄を含む
３．５％塩酸水溶液等を加え、３分経過した後、波長５
００ｎｍの単色光で、透過の吸光値を測定し、よってそ
の中の深さの異なる赤色の出現した反応液の含有する油
脂過酸化物の生成量を求める。その結果は図２に示す。

【００２５】図２に示されるように、シナモフィリン
（１）とα−トコフェロールを共に２０μＭとすると
き、シナモフィリン（１）の酸化防止活性は、僅かにα
−トコフェロールに劣るとはいえ、対照グループと比較
すると相当強い活性を有することがわかる、そして４０
μＭ以上では、シナモフィリン（１）は極めて油脂の過
酸化反応防止効果を有することが分かる。

【００２６】また、人類の血小板に富む血漿とシナモフ
ィリン（１）を３分間温浴し、その後８００μＭ濃度の
アラキドン酸（ＡＡ）、１０μＭ／ｍｌのコラーゲン、
１μＭのＵ−４６６１９、５μＭのＡ−２３１８７、５
μＭのアデノシン二りん酸（ＡＤＰ）或いは１０μＭの
アドレナリン等の凝集誘発剤を加え、血小板凝集活性抑
制試験を行い、その有効抑制濃度（ＩＣ_５０）を以下の
表１に示した。

【表１】 表１から、本発明のシナモフィリン（１）は、各種血小
板凝集誘発剤に対してみな抑制作用を有するが、最もＵ
−４６６１９血栓素類似物に対する抑制作用が高いこと
がわかる。また、同時に、シナモフィリン（１）は、ア
デノシン二りん酸（ＡＤＰ）及びアドレナリンが引き起
こす第２相人類血小板凝集作用を抑制できることがわか
る。

【００２７】このほか、ウサギの血小板に富む懸浮液と
５〜３００μＭの各種誘導体を、３７℃で温浴を３分間
行い、その後それぞれ１００μＭ濃度のアラキドン酸
（ＡＡ）、１μＭのＵ−４６６１９血栓素類似物、１０
０μＭのコラーゲン、０．１μ／ｍｌのトロンビン、或
いは２０μＭのアデノシン二りん酸（ＡＤＰ）、２ｎｇ
／ｍｌの血小板凝集因子（ＰＡＦ）等の凝集誘発剤及び
０．５％のＤＭＳＯを対照グループとし血小板凝集活性
抑制試験を行い、以下の表２には該誘導体の、凝集誘発
剤による凝集の抑制効果を示した。

【表２】

【００２８】さらに、以下の表３に示すように、シナモ
フィリン（１）が０．０３〜１０μＭの濃度において、
アラキドン酸（ＡＡ）の血栓素（ＴＸＡ_２）の形成誘発
を抑制できる以外に、これに伴い、前立腺素（ＰＧ
Ｅ_２）及びシクリックアデノシン一りん酸（ｃＡＭＰ）
を発生することができることが分かった。

【表３】

【００２９】また、以下の表４に示すように、シナモフ
ィリン（１）は７．３±０．１の作用濃度（ｐＡ_２）で
Ｕ−４６６１９の引き起こすラットの血管収縮作用を抑
制することが分かった。

【表４】

【００３０】さらに、以下の表５に示すように、シナモ
フィリン（１）は５．２±０．１の作用濃度（ｐＡ_２）
でＵ−４６６１９でマウスの気管収縮作用を引き起こす
ことが分かる。

【表５】

【００３１】さらに、カリウムイオンの濃度が８０ｍＭ
の塩化カリウム溶液で、濃度３μＭ新アドレナリンを３
７℃で１５分間置温浴し、ラットの血管収縮作用を引き
起こした。０．１％のＤＭＳを対照組とし、血管収縮抑
制試験を行い、その結果を表６に示した。表６から、シ
ナモフィリン（１）及びその誘導体は、良好な抑制作用
を有することがわかる。

【表６】

【００３２】チオシアン酸鉄を用いた方法で測定した５
００ｎｍの吸光値は以下の表７に示される。また、図２
にも示されるように、シナモフィリン（１）とα−トリ
コフェロールが同じく２０μＭの時にはシナモフィリン
の酸化防止機能はα−トリコフェロールに少し劣るとは
いえ対照組として比較する時は相当強力な活性を有する
ことが明らかである。そして４０μＭ以上の剤量のシナ
モフィリンは非常に有効な油脂の過酸化反応の抑制機能
を示す。

【表７】

【００３３】

【実施例】

実施例１：１Ｋｇのウスバクスノキの樹根を採取し、５
倍のメチルアルコールで抽出し、５％塩酸を含むクロロ
ホルムで分配してアルカロイドを除去した後、カラムク
ロマトグラフィーで分離し、無色のシナモフィリン
（１）を得る。その試験結果は以下のとおりであった。 融点（Ｍ．Ｐ．）：８９〜９１℃ 旋光度：（〔α〕_Ｄ）：＋６０．１°（ｃ，１．１，Ｃ
ＨＣｌ_３） 紫外線吸収（ＵＶ λ_ｍａｘ）：２３０，２７８，３０
５ｎｍ 質量スペクトル（ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ，％）：３４４（Ｍ
^＋，３），１８０（１００），１６４（８６），１５１
（４４），１３７（３５）， １２３（１９），１０
８（１２），９４（１４）；７７（１４）， ６５
（１４）， ５５（１０）， ５２（９）． 元素分析（Ａｎａｌ．）Ｃ_２０Ｈ_２４Ｏ_５ 計算値：Ｃ，６９．７５；Ｈ，７．０２ 実験値：Ｃ，６９．７０；Ｈ，７．０６_ＫＢｒ 赤外線スペクトル（ＩＲ，ν_ｍａｘｃｍ^−１）：３５５
０，１６６０，１５９５，１５１０ｃｍ^−１ 炭素核磁気共鳴スペクトル（^１３Ｃ−ＮＭＲ，ＣＤＣｌ
_３，δ）：δ １１．４（ｑ，Ｃ−９’）， １
５．２（ｑ，Ｃ−９），３７．７（ｄ，Ｃ−７’），
４１．３（ｔ，Ｃ−８’）４２．７（ｄ，Ｃ−
８）， ５５．８（ｑ，３−ＯＭｅ），５５．９
（ｑ，３’−ＯＭｅ），１１０．４（ｄ，Ｃ−２），１
１１．６（ｄ，Ｃ−５’）， １１３．７（ｄ，Ｃ−
６’），１１４．１（ｄ，Ｃ−６）， １２１．９
（ｄ，Ｃ−４’），１２３．２（ｄ，Ｃ−５）， １
２９．４（ｓ，Ｃ−１’），１３２．５（ｓ，Ｃ−
１’）， １４４．０（ｓ，Ｃ−４’），１４６．４
（ｓ，Ｃ−３’）， １４６．７（ｓ，Ｃ−４），２０
２．８（ｓ，Ｃ−７）．

【００３４】実施例２：２００ｍｇのシナモフィリン
（１）を室温でエチルエーテルを含有するＣＨ_２Ｎ_２溶
液中に投入して１夜放置した後、溶媒を除去し乾燥後カ
ラムクロマトグラフィーを利用して分離し、以下の化学
構造式６で示される誘導体（ジメチルシナモフィリン：
Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｉｎｎａｍｏｐｈｉｌｉｎ）を得
た。

【化６】 その試験結果は以下の通りである： 質量スペクトル（ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ，％）：３７２（Ｍ
^＋），１９４，１７８（１００），１６５，１６３，１
５１．_ＫＢｒ 赤外線スペクトル（ＩＲ，ν_ｍａｘｃｍ^−１）：１６６
０，１５８５，１５１０ｃｍ^−１ 炭素核磁気共鳴スペクトル（^１３Ｃ−ＮＭＲ，ＣＤＣｌ
_３，δ）：δ １１．１（ｑ）， １
５．０（ｑ），３０．６（ｄ）， ３
７．３（ｄ），４１．０（ｔ）， ４
２．４（ｄ），５５．５（ｑ）， ５
５．６（ｔ×３），１０９．６（ｄ）， １
１０．３（ｄ），１１０．８（ｄ）， １１
２．１（ｄ），１２１．０（ｄ）， １２
９．５（ｓ），１３３．０（ｓ）， １４
７．１（ｓ），１４８．６（ｓ）， １４
８．８（ｓ），１５２．７（ｓ）， ２０
２．４（ｓ）． 水素核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ，ＣＤＣ
ｌ_３，δ）：δ ０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ，Ｈ−９），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，
Ｈ−９’），２．２５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８’），２．４
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．４Ｈｚ，Ｈ−
７），２．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６，１３．４Ｈ
ｚ，Ｈ−７’），３．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８），３．
８５（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．８７（６Ｈ，ｓ，ＯＭ
ｅｘ２），３．９２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．７０
（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，Ｈ−２’），６．７１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，Ｈ−５’），６．７８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ−６），６．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−６’），７．２６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，Ｈ−５’）．

【００３５】実施例３：２００ｍｇのシナモフィリン
（１）を等量のピリジン溶液を含むＡＣ_２Ｏ溶液と混合
し、１夜静かに置いた後、氷水を注ぎ、溶媒を除いて乾
燥した後、カラムクロマトグラフィーで分離し、無色の
液態の以下の化学構造式７で示される誘導体（ジアセチ
ルシナモフィリン：Ｄｉａｃｅｔｙｌｃｉｎｎａｍｏｐ
ｈｉｌｉｎ）が得られる。

【化７】 その試験結果は以下の通りであった： 質量スペクトル（ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ，％）：４２８（Ｍ
^＋），３８６，２２２，２０６，１８０，１６４（１０
０），１５１，１３７，４３．_ＫＢｒ 赤外線スペクトル（ＩＲ，ν_ｍａｘｃｍ^−１）：１７５
０，１６７０，１５９５，１５００ｃｍ^−１ 炭素核磁気共鳴スペクトル（^１３Ｃ−ＮＭＲ，ＣＤＣｌ
_３，δ）：δ １０．５（ｑ）， １
５．９（ｑ），２０．３（ｑ ｘ２）， ３
７．０（ｄ），４１．１（ｔ）， ４
２．５（ｄ），５５．５（ｑ）， ５
５．６（ｑ），１１１．５（ｄ）， １１
２．９（ｄ），１２１．１（ｄ）， １２
２．２（ｄ），１２２．４（ｄ）， １３
５．０（ｓ），１３７．９（ｓ）， １３
９．３（ｓ），１４３．３（ｓ）， １５
０．７（ｓ），１５１．１（ｓ）， １６
８．１（ｓ）． 水素核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ，ＣＤＣ
ｌ_３，δ）：δ ０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ，Ｈ−９’），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ，Ｈ−９），２．２６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８’），２．
３１（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ），２．３２（３Ｈ，ｓ，ＯＡ
ｃ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．８Ｈ
ｚ，Ｈ−７’），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４，１
３．８Ｈｚ，Ｈ−７’），３．３６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
８），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．８２（３
Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ，Ｈ−２’），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，
１．８Ｈｚ，Ｈ−５’），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，Ｈ−６’），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，Ｈ−６）．７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．８，８．２Ｈｚ，Ｈ−５），７．４７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ）．

【００３６】実施例４：上記実施例３にて得られた化学
構造式７で示される誘導体（ジアセチルシナモフィリ
ン：Ｄｉａｃｅｔｙｌｃｉｎｎａｍｏｐｈｉｌｉｎ）１
００ｇを２０ｍｌのメチルアルコール溶液中に入れ、１
５０ｍｇのＮａＢＨ_４を添加し、５時間反応させた後、
溶媒を除去して乾燥し、カラムクロマトグラフィーを経
て分離し、無色のシロップ状の以下の化学構造式８（ジ
アセチルシナモフィノール：Ｄｉａｃｅｔｙｌｃｉｎｎ
ａｍｏｐｈｉｎｏｌ）で示される誘導体と、及び化学構
造式９で示される無色の粉末の誘導体（シナモフィリノ
ール：ｃｉｎｎａｍｏｐｈｉｌｉｎｏｌ）を得た。

【化８】

【化９】 上記化学構造式８で示される誘導体の試験結果は以下の
通りである： 旋光度：（〔α〕_Ｄ）：−４０．３°（ｃ，１．０，Ｃ
ＨＣｌ_３） 質量スペクトル（ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ，％）：４３０（Ｍ
^＋，３）， ３８８， ２０６， １９４， １８０，
１６４，１５３（１００）， １３７， ９３， ４
３．_ＫＢｒ 赤外線スペクトル（ＩＲ，ν_ｍａｘｃｍ^−１）：３６２
０，１７６０，１６０５，１５１０ｃｍ^−１ 水素核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ，ＣＤＣ
ｌ_３，δ）：δ ０．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ
−９’），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−
９），１．６０〜２．６０（４Ｈ，ｍ，Ｈ−８，７，
８’），２．２４（６Ｈ，ｓ，ＯＡｃ ｘ２），３．７
５（６Ｈ，ｓ，ＯＭｅ ｘ２），４．３２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，Ｈ−７），６．６０〜６．９０（６Ｈ，
ｍ，Ｈ−２，２’，５，５’，６，６’）

【００３７】上記化学構造式９で示される誘導体の試験
結果は以下の通りである： 融解点（ｍｐ）：１４４−１４６℃ 質量スペクトル（ＥＩＭＳ，ｍ／ｚ，％）：３２８（Ｍ
^＋−Ｈ_２Ｏ，１００），２７１（３３），２５５（３
５），２４１（６５），２０４（１９），１８９（１
９）．_ＫＢｒ 赤外線スペクトル（ＩＲ，ν_ｍａｘｃｍ^−１）：３４２
５，１６１０，１５１５ｃｍ^−１ 炭素核磁気共鳴スペクトル（^１３Ｃ−ＮＭＲ，ＣＤＣｌ
_３，δ）：δ １７．１（ｑ）， １
９．９（ｑ），３５．４（ｄ）， ３
８．８（ｔ），４２．４（ｄ）， ５
２．８（ｄ），５５．６（ｑ）， ５
５．８（ｑ），１１０．８（ｄ）， １１
２．５（ｄ），１１５．０（ｄ）， １１
６．３（ｄ），１２２．０（ｄ）， １２
７．４（ｓ），１３２．９（ｓ）， １３
８．０（ｓ），１４４．０（ｓ）， １４
４．５（ｓ），１４５．５（ｓ）， １４
７．４（ｓ）． 水素核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ，ＣＤＣ
ｌ_３，δ）：δ ０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，Ｈ−９），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
Ｈ−９’），１．５８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８，８’），
２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１５．８Ｈｚ，
Ｈ−７’），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１
５．８Ｈｚ，Ｈ−７），３．３７（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ
＝１０．１Ｈｚ，Ｈ−７），３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＭ
ｅ），３．８２（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．８５（３
Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），５．４０（２Ｈ，ｂｒ，ＯＨｘ
２），６．２５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ，Ｈ−２’），６．５
３（２Ｈ，ｂｒ，ｓ，Ｈ−５’，６’）６．５５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ−２），６．６３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ，Ｈ−６）．６．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ−５）．

【００３８】

【発明の効果】本発明のリグニン構造を有するシナモフ
ィリン（１）及びその誘導体は、血小板凝集抑制活性
と、血管弛緩作用を有するため、血液の不正常である血
栓の治療を行い、血小板凝集の引き起こす、各種の人類
及び動物の心臓血管疾患を治療するのに応用できる。シ
ナモフィリン（１）の誘導体は、気管弛緩作用を有し、
喘息治療に用いることができる。治療のための薬剤は、
化学構造式１で示される化合物に、各種の賦形剤、例え
ば結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、壊変剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇ
ｒａｎｔｓ）、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔｓ）、潤滑剤
（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）、或いは着色剤、調味剤、甘
味料などを加え、錠剤或いはその他の固形の薬剤とで
き、。また、りん酸塩類の緩衝液でｐＨを調整し、注射
剤或いはその他の液剤及び各種剤型とすることができ
る。本発明の化学構造式１の化合物及びその医薬品は、
共に選択性血栓素（ＴＸ）合成酵素抑制剤とすることが
でき、同時に血栓素（ＴＸＡ_２）受容体を抑制する２重
の作用を有する。また血管弛緩作用、気管弛緩作用を有
する。一般の投薬剤量は症状に応じて調合し、通常は一
人一回５０〜３００ｍｇ、１日３回投薬する。さらに、
本発明の化合物は、酸化防止作用を有するため、α−ト
リコロールに代わる食品中の天然酸化防止剤とすること
ができ、適当な増量剤、香料などを添加し、食品添加物
として用いることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の製造方法説明図である。

【図２】本発明の酸化防止試験結果を示すグラフであ
る。

【符号の説明】

（１）シナモフィリン （２）誘導体 （３）誘導体
（４）誘導体 （５）誘導体

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 35/78 Ｃ Ｃ０７Ｃ 41/34 Ｃ０７Ｃ 41/34 49/84 9049−4Ｈ 49/84 Ｃ 69/16 69/16 Ｃ０９Ｋ 15/08 Ｃ０９Ｋ 15/08 (72)発明者 余 淑美 台湾台北市臥龍街58巷１號５樓 (72)発明者 廬 盛徳 台湾高雄市十全一路100號

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 上記化学構造式１で表され、式中、Ｒ_１は水素、Ｃ
   _１−８のメチル基、又はＣ_１−８のエステル基、Ｒ_２は
   ケトン基又はハイドロオキシ基である、化合物。
2. 【請求項２】 化学構造式１の中、Ｒ_１はＣ_１−８のメ
   チル基又はエステル基とする化合物。
3. 【請求項３】 ウスバクスノキ（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ
   ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｅ）の樹根に対して有機溶
   媒で抽出を行い、その後クロロホルムでの分配を経て更
   にカラムクロマトグラフィーで分離して化学構造式１で
   示される化合物を得る、シナモフィリンの製造方法。
4. 【請求項４】 化学構造式１の化合物を原料とし、適当
   な試薬を加えてエステル化を進行する、シナモフィリン
   の誘導体の製造方法。
5. 【請求項５】 化学構造式１の化合物を原料とし、適当
   な試薬を加えてエステル化或いは還元する、シナモフィ
   リンの誘導体の製造方法。
6. 【請求項６】 有効量の化学構造式１の化合物に賦形剤
   を加えて成した、血小板凝集抑制薬剤。
7. 【請求項７】 有効量の化学構造式１の化合物に賦形剤
   を加えて成した、気管弛緩薬剤。
8. 【請求項８】 有効量の化学構造式１の化合物に賦形剤
   を加えて成した、酸化防止剤。
9. 【請求項９】 有効量の化学構造式１の化合物に賦形剤
   を加えて成した、血管弛緩薬剤。
10. 【請求項１０】 有効量の、以下の化学構造式２で表さ
    れる化合物であるメソジハイドロガイアレティックアシ
    ド（ｍｅｓｏ−ｄｅｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅｔｉｃ
    ａｃｉｄ）に賦形剤を加えて成した、血小板凝集抑制薬
    剤。
11. 【請求項１１】 有効量の化学構造式２の化合物に賦形
    剤を加えて成した、気管弛緩薬剤。
12. 【請求項１２】 有効量の化学構造式２の化合物に賦形
    剤を加えて成した、酸化防止剤。