JPH0940597A - シナモフィリン及びその誘導体とこれらの製造方法及び血小板凝集抑制薬剤、気管弛緩薬剤、酸化防止剤及び血管弛緩薬剤 - Google Patents
シナモフィリン及びその誘導体とこれらの製造方法及び血小板凝集抑制薬剤、気管弛緩薬剤、酸化防止剤及び血管弛緩薬剤Info
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- JPH0940597A JPH0940597A JP6336771A JP33677194A JPH0940597A JP H0940597 A JPH0940597 A JP H0940597A JP 6336771 A JP6336771 A JP 6336771A JP 33677194 A JP33677194 A JP 33677194A JP H0940597 A JPH0940597 A JP H0940597A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】天然のウスバクスノキの樹根より得られる血栓
素合成酵素と血栓素受容体を抑制する2重効果と、酸化
防止作用を有する化合物とその製造方法及び該化合物を
応用した薬剤の提供。 【構成】以下の化学構造 で表され、式中、R1は水素、C1−8のメチル基、又
はC1−8のエステル基、R2はケトン基又はハイドロ
オキシ基である、化合物。
素合成酵素と血栓素受容体を抑制する2重効果と、酸化
防止作用を有する化合物とその製造方法及び該化合物を
応用した薬剤の提供。 【構成】以下の化学構造 で表され、式中、R1は水素、C1−8のメチル基、又
はC1−8のエステル基、R2はケトン基又はハイドロ
オキシ基である、化合物。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、天然のウスバクスノキ
(Cinnamomum philippinens
e)の樹根より得られる血栓素合成酵素と血栓素(TX
A2)受容体を抑制する2重効果を有し、且つ酸化防止
作用を有する化学構造式1で表される化合物とその製造
方法及び該化合物を応用した薬剤に関する。
(Cinnamomum philippinens
e)の樹根より得られる血栓素合成酵素と血栓素(TX
A2)受容体を抑制する2重効果を有し、且つ酸化防止
作用を有する化学構造式1で表される化合物とその製造
方法及び該化合物を応用した薬剤に関する。
【0002】
【従来の技術】一般に冠状動脈では、動脈硬化で斑点が
離脱した後、コラーゲン(collagen)が血小板
凝集を誘発して冠状動脈局部に沈降させることにより、
血栓、血管収縮、血管麻痺等の血栓病変を起こして高血
圧、脳卒中、心臓衰弱から糖尿病、尿毒症、喘息等、現
代の上位死因となっている疾病を引き起こす。このた
め、安全性が高く、副作用が低い、且つ血栓を治療、或
いはその形成を予防し、心臓血管の疾病を防止する薬剤
が求められる。
離脱した後、コラーゲン(collagen)が血小板
凝集を誘発して冠状動脈局部に沈降させることにより、
血栓、血管収縮、血管麻痺等の血栓病変を起こして高血
圧、脳卒中、心臓衰弱から糖尿病、尿毒症、喘息等、現
代の上位死因となっている疾病を引き起こす。このた
め、安全性が高く、副作用が低い、且つ血栓を治療、或
いはその形成を予防し、心臓血管の疾病を防止する薬剤
が求められる。
【0003】血栓素(トロンボキサン A2:Thro
mboxane A2:TXA2)は、血小板活性化過
程において重要な役割を果たし、且つ血栓形成に関与す
るものである。血栓素(TXA2)の主な来源は血小板
であり、血小板中のシクロオキシゲナーゼ(cyclo
oxygenase)及び血栓素合成酵素との代謝によ
り発生する。血栓素(TXA2)は、基本的に、血小板
凝集作用以外に、血管及び気管平滑筋を収縮させる作用
を有する。この血栓素(TXA2)の作用に対抗する作
用を有するものとして、血管内皮細胞の前立腺素(PG
I2)があり、両者は互いに牽制しあって定常状態を維
持し、生理状態を正常とする。しかし、酸素不足、或い
は血栓が形成される病理状況の下では、このような前立
腺素(PGI2)と血栓素(TXA2)の間の平衡状態
は崩れ、血漿内に沈降された大量の血栓素(TXA2)
により、中風、心臓衰弱などの疾病を引き起こす。この
ため、その他の因子の介入により不正常な凝血現象が発
生して血栓或いは血管障害、心臓血管の疾病、鎌状赤血
球貧血、腫瘍、或いは組織創傷等の併発症を誘発するこ
とを防ぐために、過去においては、はとんど血小板の付
着と凝集に干渉する作用を有し、及び血小板の血小板延
伸活性誘導体の釈放に干渉する血小板凝集抑制剤の投与
が、血栓素(TXA2)の発生を制御するただ一つの血
栓症治療の方法であった。この種の血小板凝集抑制剤に
は、以下のものがある: (1)フォスフォリパーゼA2抑制剤(Phospho
lipase A2Inhibitors) (2)シクロオキシゲナーゼ抑制剤(Cyclooxy
genase Inhibitors) (3)血栓素合成酵素抑制剤(Thromboxane
Synthetase Inhibitors) (4)シクリックAMPフォスフォジエステラーゼ抑制
剤(Cyclic AMP phosphodiest
erase Inhibitors) (5)アデニルシクラーゼ促進剤(Adenyl Cy
clase Stimulators)。
mboxane A2:TXA2)は、血小板活性化過
程において重要な役割を果たし、且つ血栓形成に関与す
るものである。血栓素(TXA2)の主な来源は血小板
であり、血小板中のシクロオキシゲナーゼ(cyclo
oxygenase)及び血栓素合成酵素との代謝によ
り発生する。血栓素(TXA2)は、基本的に、血小板
凝集作用以外に、血管及び気管平滑筋を収縮させる作用
を有する。この血栓素(TXA2)の作用に対抗する作
用を有するものとして、血管内皮細胞の前立腺素(PG
I2)があり、両者は互いに牽制しあって定常状態を維
持し、生理状態を正常とする。しかし、酸素不足、或い
は血栓が形成される病理状況の下では、このような前立
腺素(PGI2)と血栓素(TXA2)の間の平衡状態
は崩れ、血漿内に沈降された大量の血栓素(TXA2)
により、中風、心臓衰弱などの疾病を引き起こす。この
ため、その他の因子の介入により不正常な凝血現象が発
生して血栓或いは血管障害、心臓血管の疾病、鎌状赤血
球貧血、腫瘍、或いは組織創傷等の併発症を誘発するこ
とを防ぐために、過去においては、はとんど血小板の付
着と凝集に干渉する作用を有し、及び血小板の血小板延
伸活性誘導体の釈放に干渉する血小板凝集抑制剤の投与
が、血栓素(TXA2)の発生を制御するただ一つの血
栓症治療の方法であった。この種の血小板凝集抑制剤に
は、以下のものがある: (1)フォスフォリパーゼA2抑制剤(Phospho
lipase A2Inhibitors) (2)シクロオキシゲナーゼ抑制剤(Cyclooxy
genase Inhibitors) (3)血栓素合成酵素抑制剤(Thromboxane
Synthetase Inhibitors) (4)シクリックAMPフォスフォジエステラーゼ抑制
剤(Cyclic AMP phosphodiest
erase Inhibitors) (5)アデニルシクラーゼ促進剤(Adenyl Cy
clase Stimulators)。
【0004】数十年来使用されているアスピリン類シク
ロオキシゲナーゼ抑制剤は、血栓を治療或いは血栓形成
を予防することができる。しかし、体内の血栓素(TX
A2)量が抑制を受けると前立腺素(PGI2)の量も
減少する。前立腺素(PGI2)は血小板凝集に対抗
し、血管を拡張する作用を有するため、このように平衡
が破壊され、却って血栓を形成する現象が発生する。最
近では血栓素合成酵素抑制剤の投与がそれに代わってい
るが、この類の薬剤の欠点は、PGG2、PGH2類の
前立腺素の体積を引き起こすことであり、体内に含まれ
るPGG2、PGH2類の前立腺素も血栓素受容体に作
用して血栓素(TXA2)に類似の作用を引き起こし、
この薬物の主な血栓防止効果を打ち消してしまう。
ロオキシゲナーゼ抑制剤は、血栓を治療或いは血栓形成
を予防することができる。しかし、体内の血栓素(TX
A2)量が抑制を受けると前立腺素(PGI2)の量も
減少する。前立腺素(PGI2)は血小板凝集に対抗
し、血管を拡張する作用を有するため、このように平衡
が破壊され、却って血栓を形成する現象が発生する。最
近では血栓素合成酵素抑制剤の投与がそれに代わってい
るが、この類の薬剤の欠点は、PGG2、PGH2類の
前立腺素の体積を引き起こすことであり、体内に含まれ
るPGG2、PGH2類の前立腺素も血栓素受容体に作
用して血栓素(TXA2)に類似の作用を引き起こし、
この薬物の主な血栓防止効果を打ち消してしまう。
【0005】上記の薬剤の欠点から、近年、血栓素合成
酵素を抑制し、同時に血栓素受容体に作用する薬物が求
められている。一般に、投与された血栓素合成酵素抑制
薬剤は体内で血栓素の合成を抑制する。しかし、そのフ
ィードバック作用において、抑制を受けたためにPGI
2、PGG2、PGH2、或いはPGD2類の前立腺素
の形成が増加する。この種の同時に血栓素受容体に作用
する薬物は、堆積したPGG2、PGH2前立腺素と血
栓素受容体の結合を阻止する現象を有するため、類似血
栓の形成という副作用を引き起こすことがなく、血小板
及び血管のシクリックアデノシン一りん酸(cycli
c adenosine monophosphat
e:cAMP)の作用を増す。この種の薬剤は、同時に
血栓素合成酵素と血小板凝集受容体との結合とを抑制す
る2重効果を有し、有効に血小板活性化を抑制し、並び
に血管弛緩の作用を有する。現在この種の薬物で知られ
ているものは、リドグレル(ridogrel)とピコ
タマイド(picotamide)の2つに止まってい
る。そのうち、B.Hoet等による1990年Blo
od第75巻第646〜653頁の記事によると、リド
グレルの血栓素合成酵素抑制におけるIC50値は15
nMであり、血栓素受容体抑制におけるIC50値は2
μMであり、その間の濃度差は130倍にも達する。こ
のため、一定の血中濃度の下では、同時に2重に血栓素
を抑制する作用を得ることは難しい。一方P.Gres
ele等による1989年Thromb.Haemos
t.第61巻第479〜484頁の研究報告には、ピコ
タマイドの薬効は弱く、100μMを用いて初めて治療
効果を得たこと、並びに副作用が大きいことが記されて
いる。このため、低毒性で、薬効が強く、同時に血栓素
合成酵素と血栓素(TXA2)受容体を抑制する2重効
果を有する薬物が求められており、これが血栓症及びこ
れと関連する疾病の治療の主な方向とされている。
酵素を抑制し、同時に血栓素受容体に作用する薬物が求
められている。一般に、投与された血栓素合成酵素抑制
薬剤は体内で血栓素の合成を抑制する。しかし、そのフ
ィードバック作用において、抑制を受けたためにPGI
2、PGG2、PGH2、或いはPGD2類の前立腺素
の形成が増加する。この種の同時に血栓素受容体に作用
する薬物は、堆積したPGG2、PGH2前立腺素と血
栓素受容体の結合を阻止する現象を有するため、類似血
栓の形成という副作用を引き起こすことがなく、血小板
及び血管のシクリックアデノシン一りん酸(cycli
c adenosine monophosphat
e:cAMP)の作用を増す。この種の薬剤は、同時に
血栓素合成酵素と血小板凝集受容体との結合とを抑制す
る2重効果を有し、有効に血小板活性化を抑制し、並び
に血管弛緩の作用を有する。現在この種の薬物で知られ
ているものは、リドグレル(ridogrel)とピコ
タマイド(picotamide)の2つに止まってい
る。そのうち、B.Hoet等による1990年Blo
od第75巻第646〜653頁の記事によると、リド
グレルの血栓素合成酵素抑制におけるIC50値は15
nMであり、血栓素受容体抑制におけるIC50値は2
μMであり、その間の濃度差は130倍にも達する。こ
のため、一定の血中濃度の下では、同時に2重に血栓素
を抑制する作用を得ることは難しい。一方P.Gres
ele等による1989年Thromb.Haemos
t.第61巻第479〜484頁の研究報告には、ピコ
タマイドの薬効は弱く、100μMを用いて初めて治療
効果を得たこと、並びに副作用が大きいことが記されて
いる。このため、低毒性で、薬効が強く、同時に血栓素
合成酵素と血栓素(TXA2)受容体を抑制する2重効
果を有する薬物が求められており、これが血栓症及びこ
れと関連する疾病の治療の主な方向とされている。
【0006】このほか、t−ブチルヒドロキシアニソー
ル(t−butylhydroxyanisole:B
HA)或いはt−ブチルヒドロキシトルエン(t−bu
tylhydroxytoluene:BHT)の類の
人工合成の酸化防止剤が、食品添加剤として使用されて
いるが、安全性の問題から、α−トコフェロール(α−
tocopherol)即ちビタミンEのような天然の
酸化防止剤が更に重要性を増している。このビタミンE
は、脂溶性の化合物であり、どんな食品にも添加できる
というわけではなく、且つ価格も高く、油脂の酸化を抑
制する作用は上記t−ブチルヒドロキシアニソール(B
HA)或いはt−ブチルヒドロキシトルエン(BHT)
より弱い。このため人工合成の酸化防止剤に取って代わ
ることはできない。このため、コストが安く、溶解性が
良く、α−トコフェロール(α−tocophero
l)に代わる天然の酸化防止剤が求められており、これ
が食品研究の一大課題とされている。
ル(t−butylhydroxyanisole:B
HA)或いはt−ブチルヒドロキシトルエン(t−bu
tylhydroxytoluene:BHT)の類の
人工合成の酸化防止剤が、食品添加剤として使用されて
いるが、安全性の問題から、α−トコフェロール(α−
tocopherol)即ちビタミンEのような天然の
酸化防止剤が更に重要性を増している。このビタミンE
は、脂溶性の化合物であり、どんな食品にも添加できる
というわけではなく、且つ価格も高く、油脂の酸化を抑
制する作用は上記t−ブチルヒドロキシアニソール(B
HA)或いはt−ブチルヒドロキシトルエン(BHT)
より弱い。このため人工合成の酸化防止剤に取って代わ
ることはできない。このため、コストが安く、溶解性が
良く、α−トコフェロール(α−tocophero
l)に代わる天然の酸化防止剤が求められており、これ
が食品研究の一大課題とされている。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、天然のウス
バクスノキ(Cinnamomum philippi
nense)の樹根より血栓素合成酵素の抑制と血栓素
(TXA2)受容体を抑制する2重効果を有し、且つ酸
化防止作用を有する化学構造式1で表されるリグニン構
造を有する化合物を得ることを課題とし、該化合物を応
用し、血小板凝集抑制薬剤、気管弛緩薬剤、血管弛緩薬
剤及び安全性が高く、また溶解性が良く、コストの安い
酸化防止剤及びを提供することを課題とする。
バクスノキ(Cinnamomum philippi
nense)の樹根より血栓素合成酵素の抑制と血栓素
(TXA2)受容体を抑制する2重効果を有し、且つ酸
化防止作用を有する化学構造式1で表されるリグニン構
造を有する化合物を得ることを課題とし、該化合物を応
用し、血小板凝集抑制薬剤、気管弛緩薬剤、血管弛緩薬
剤及び安全性が高く、また溶解性が良く、コストの安い
酸化防止剤及びを提供することを課題とする。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明の提供する化合物
は、上記特許請求の範囲において記した化学構造式1で
示され、リグニン構造を有する化合物である。式中、R
1は、水素、C1−8メチル基またはC 1−8エステル
基とし、R2はケトン基又はハイドロオキシ基とする。
は、上記特許請求の範囲において記した化学構造式1で
示され、リグニン構造を有する化合物である。式中、R
1は、水素、C1−8メチル基またはC 1−8エステル
基とし、R2はケトン基又はハイドロオキシ基とする。
【0009】そのうち、R1が水素で、R2がケトン基
であるものは、ウスバクスノキ(Cinnamomum
philippinense)の樹根より得られる天
然の化合物であるシナモフィリン(1)(Cinnam
ophilin)であり、新たに発見されたリグニンで
ある。
であるものは、ウスバクスノキ(Cinnamomum
philippinense)の樹根より得られる天
然の化合物であるシナモフィリン(1)(Cinnam
ophilin)であり、新たに発見されたリグニンで
ある。
【0010】本発明では、このシナモフィリン(1)を
得るための分離方法を提供するほか、及び図1に示され
る各種の化学方法により該シナモフィリン(1)から以
下に示す化学構造式2、化学構造式3、化学構造式4、
化学構造式5でそれぞれ表されるシナモフィリン誘導体
を提供する。
得るための分離方法を提供するほか、及び図1に示され
る各種の化学方法により該シナモフィリン(1)から以
下に示す化学構造式2、化学構造式3、化学構造式4、
化学構造式5でそれぞれ表されるシナモフィリン誘導体
を提供する。
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【0011】クスノキ属の植物であるウスバクスノキ
は、台湾南部、フィリピンに広く分布する薬用植物であ
り、該植物の生理活性成分に関する記載は多くない。1
967年の日本薬学雑誌第87巻第1278頁には該植
物の樹根よりアルカロイド化合物を得ることが報告され
ている。
は、台湾南部、フィリピンに広く分布する薬用植物であ
り、該植物の生理活性成分に関する記載は多くない。1
967年の日本薬学雑誌第87巻第1278頁には該植
物の樹根よりアルカロイド化合物を得ることが報告され
ている。
【0012】本発明の分離技術は、有機溶媒でウスバク
スノキの樹根に対し抽出を行い、クロロホルムで抽出物
を分配して得られるクロロホルム層に血小板凝集抑制活
性試験と、気管弛緩作用を指標として分画を行い、各分
画部分にさらにカラムクロマトグラフィーを行い、上記
シナモフィリン(1)と、既知のこの種の構造を有する
2種の化合物、すなわち(+)−グアイアシン((+)
−Guaiacin)及びメソ−ジハイドログアイアレ
チックアシド(meso−guaiaretic ac
id)と、及び一種の芳香族の酸であるバリニックアシ
ド(vallinic acid)等を分離する。上記
メソ−ジハイドログアイアレチックアシドについては詳
細な生理活性に関する報告は未だない。
スノキの樹根に対し抽出を行い、クロロホルムで抽出物
を分配して得られるクロロホルム層に血小板凝集抑制活
性試験と、気管弛緩作用を指標として分画を行い、各分
画部分にさらにカラムクロマトグラフィーを行い、上記
シナモフィリン(1)と、既知のこの種の構造を有する
2種の化合物、すなわち(+)−グアイアシン((+)
−Guaiacin)及びメソ−ジハイドログアイアレ
チックアシド(meso−guaiaretic ac
id)と、及び一種の芳香族の酸であるバリニックアシ
ド(vallinic acid)等を分離する。上記
メソ−ジハイドログアイアレチックアシドについては詳
細な生理活性に関する報告は未だない。
【0013】このほか、図1に示される、化学構造式1
のシナモフィリン(1)を原料として合成により、その
他上記化学構造式2から化学構造式5で示される誘導体
(2)〜誘導体(5)を得る方法について、以下に説明
を行う。
のシナモフィリン(1)を原料として合成により、その
他上記化学構造式2から化学構造式5で示される誘導体
(2)〜誘導体(5)を得る方法について、以下に説明
を行う。
【0014】まず、図1の矢印Aでは、シナモフィリン
(1)をエチルエーテルを含有する適当な溶媒中に置
き、各種の周知のメチル化試薬を加えてメチル化反応を
進行する。これにより、化学構造式1中のR1が水素で
あるシナモフィリン(1)のヒドロキシル基が、各種の
メトキシル基を含む化学構造式2で示される誘導体
(2)を形成する。
(1)をエチルエーテルを含有する適当な溶媒中に置
き、各種の周知のメチル化試薬を加えてメチル化反応を
進行する。これにより、化学構造式1中のR1が水素で
あるシナモフィリン(1)のヒドロキシル基が、各種の
メトキシル基を含む化学構造式2で示される誘導体
(2)を形成する。
【0015】また矢印Bでは、適当な酸性試薬の下で、
シナモフィリン(1)に対してエステル化反応を進行
し、これによりその中のヒドロキシル基にエステル基を
形成させ、化学構造式3に示す誘導体(3)を得る。
シナモフィリン(1)に対してエステル化反応を進行
し、これによりその中のヒドロキシル基にエステル基を
形成させ、化学構造式3に示す誘導体(3)を得る。
【0016】さらに、矢印Cでは、適当や試薬を用いて
シナモフィリン(1)或いはメトキシル基を有する化学
構造式2の誘導体(2)を還元する。すると、そのメト
キシル基とケトン基が共に還元されて、2つのヒドロキ
シル基を有する化学構造式4で示される誘導体(4)を
形成するか、或いは一方がヒドロキシル基を形成し、も
う一方が元のメトキシル基を保留した化学構造式5で示
される誘導体(5)を形成する。
シナモフィリン(1)或いはメトキシル基を有する化学
構造式2の誘導体(2)を還元する。すると、そのメト
キシル基とケトン基が共に還元されて、2つのヒドロキ
シル基を有する化学構造式4で示される誘導体(4)を
形成するか、或いは一方がヒドロキシル基を形成し、も
う一方が元のメトキシル基を保留した化学構造式5で示
される誘導体(5)を形成する。
【0017】上述した有機溶媒は、一般のアルコール
類、ケトン類、或いはクロロホルムであり、メチル化反
応については、周知の方法に従い、エチルエーテル溶液
中でジアゾメタン(diazomethane:CH2
N2)を加えてメチル化を進行するか、或いはピリヂン
溶液中でAC2Oを加えてアセチル化を進行し、カラム
クロマトグラフィーにより純化する。一方還元反応は、
メチルアルコール溶液中でNaBH4を加え、反応させ
る。メチル化或いはエステル化反応により得られる誘導
体(2)〜誘導体(5)の適当な炭素数は、8個まで可
能であり、そのうち6個が最も適当である。
類、ケトン類、或いはクロロホルムであり、メチル化反
応については、周知の方法に従い、エチルエーテル溶液
中でジアゾメタン(diazomethane:CH2
N2)を加えてメチル化を進行するか、或いはピリヂン
溶液中でAC2Oを加えてアセチル化を進行し、カラム
クロマトグラフィーにより純化する。一方還元反応は、
メチルアルコール溶液中でNaBH4を加え、反応させ
る。メチル化或いはエステル化反応により得られる誘導
体(2)〜誘導体(5)の適当な炭素数は、8個まで可
能であり、そのうち6個が最も適当である。
【0018】本発明の適当な化合物及び製造過程中の産
物には、それぞれ紫外吸光スペクトル、核磁気共鳴(N
MR)スペクトル、旋光度、融解点、赤外吸収スペクト
ル、質量スペクトルを測定し、且つ体外における血小板
凝集抑制活性、気管弛緩作用、欠陥弛緩作用、酸化防止
作用の試験を行い、その活性を実証する。
物には、それぞれ紫外吸光スペクトル、核磁気共鳴(N
MR)スペクトル、旋光度、融解点、赤外吸収スペクト
ル、質量スペクトルを測定し、且つ体外における血小板
凝集抑制活性、気管弛緩作用、欠陥弛緩作用、酸化防止
作用の試験を行い、その活性を実証する。
【0019】
【作用】本発明の血小板凝集試験は、1963年のG.
V.R.Born等によるJ.Physiol.第16
8期第178頁に記載の混濁度法を用い、製造した試料
をウサギの洗浄済血小板に分散し、カナダのペイトン
(Payton)社製のモデル番号1020のルミアグ
レゴメータ(Lumi−aggregometer)で
血小板凝集反応を測定する。血小板懸浮液と異なる濃度
の試料或いは0.5%のDMSOを37℃の恒温にて3
分静置し、さらにトロンビン(thrombin)、ア
デノシン二りん酸(adenosine diphos
phate:ADP)、U−46619、アラキドン酸
(arachidonic acid:AA)、コラー
ゲン(collagen)及び血小板凝集因子(PA
F)を加える。全ての凝集反応過程は全て37℃で進行
し、凝集程度は、以下の数式1により求める:
V.R.Born等によるJ.Physiol.第16
8期第178頁に記載の混濁度法を用い、製造した試料
をウサギの洗浄済血小板に分散し、カナダのペイトン
(Payton)社製のモデル番号1020のルミアグ
レゴメータ(Lumi−aggregometer)で
血小板凝集反応を測定する。血小板懸浮液と異なる濃度
の試料或いは0.5%のDMSOを37℃の恒温にて3
分静置し、さらにトロンビン(thrombin)、ア
デノシン二りん酸(adenosine diphos
phate:ADP)、U−46619、アラキドン酸
(arachidonic acid:AA)、コラー
ゲン(collagen)及び血小板凝集因子(PA
F)を加える。全ての凝集反応過程は全て37℃で進行
し、凝集程度は、以下の数式1により求める:
【数1】 そのうち、A1は誘発剤を加える前の透光度を、A2は
誘発剤を加えた後の透光度を、A3はタイロード(Ty
rode)溶液の透光度である。
誘発剤を加えた後の透光度を、A3はタイロード(Ty
rode)溶液の透光度である。
【0020】血栓素(TXA2)、前立腺素(E2)、
及びシクリックアデノシン一りん酸(cAMP)を、そ
れぞれ放射免疫測定法(radioimmunoass
ay)で定量し、各試料について、血小板の合成する血
栓素(TXA2B)、前立腺素(E2)及びシクリック
アデノシン一りん酸(cAMP)に対するアラキドン酸
の影響状態を評価する。
及びシクリックアデノシン一りん酸(cAMP)を、そ
れぞれ放射免疫測定法(radioimmunoass
ay)で定量し、各試料について、血小板の合成する血
栓素(TXA2B)、前立腺素(E2)及びシクリック
アデノシン一りん酸(cAMP)に対するアラキドン酸
の影響状態を評価する。
【0021】このほか、本発明で製造する誘導体の血管
に対する作用状況を評価するために、血栓素(TXA2
B)に類似の作用を有する化合物であるU−46619
で血管収縮誘発の実験を行う。すなわち、通常の方法で
ラットの胸部主動脈を取り出し、5mmの長さに切って
37℃のもとで、95%の02と5%のCO2を有する
クレブス(Krebs)溶液5mlに吊り下げ、1gの
張力を与えて90分間の平衡を経て、平衡の後の動脈を
温浴槽中に15分置いたものの中の試験体グループに、
0.3〜10μMの化学構造式1の化合物(1)を添加
し、別にDMSOを対照グループとし、それぞれ0.0
05〜10μMのU−46619を添加し、並びに圧力
転換器に多機能の生理記録器を連結して一連の収縮反応
を測定する。
に対する作用状況を評価するために、血栓素(TXA2
B)に類似の作用を有する化合物であるU−46619
で血管収縮誘発の実験を行う。すなわち、通常の方法で
ラットの胸部主動脈を取り出し、5mmの長さに切って
37℃のもとで、95%の02と5%のCO2を有する
クレブス(Krebs)溶液5mlに吊り下げ、1gの
張力を与えて90分間の平衡を経て、平衡の後の動脈を
温浴槽中に15分置いたものの中の試験体グループに、
0.3〜10μMの化学構造式1の化合物(1)を添加
し、別にDMSOを対照グループとし、それぞれ0.0
05〜10μMのU−46619を添加し、並びに圧力
転換器に多機能の生理記録器を連結して一連の収縮反応
を測定する。
【0022】また、該実験中のラットの胸部主動脈をマ
ウスの気管に代え、試料である本発明の誘導体のマウス
の気管に対する収縮作用を評価する。
ウスの気管に代え、試料である本発明の誘導体のマウス
の気管に対する収縮作用を評価する。
【0023】このほか、本発明の誘導体の酸化防止能力
は、満田久輝等による1967年刊行の雑誌「栄養と食
糧」第19期第210頁に記載のチオシアン酸鉄法を採
用して測定する。この方法は、油脂の過酸化物に対して
敏感に反応する。その実験方法は、栓付きの50ml三
角フラスコ内にそれぞれ20〜100μMの本発明の誘
導体、或いは20μMのα−トコフェロール(α−to
copherol)を置き、その後、順に0.13ml
のリノール酸、99%のエチルアルコール10ml、
0.2MのpH7.0の燐酸緩衝液10mlを加え、最
後に蒸留水を25ml加え、三角フラスコを密封した
後、40℃の循環送風式の乾燥箱に入れ、一定時間毎に
三角フラスコを取り出し、呈色反応と比色分析の方法を
利用し、油脂過酸化物の生成量を測定する。
は、満田久輝等による1967年刊行の雑誌「栄養と食
糧」第19期第210頁に記載のチオシアン酸鉄法を採
用して測定する。この方法は、油脂の過酸化物に対して
敏感に反応する。その実験方法は、栓付きの50ml三
角フラスコ内にそれぞれ20〜100μMの本発明の誘
導体、或いは20μMのα−トコフェロール(α−to
copherol)を置き、その後、順に0.13ml
のリノール酸、99%のエチルアルコール10ml、
0.2MのpH7.0の燐酸緩衝液10mlを加え、最
後に蒸留水を25ml加え、三角フラスコを密封した
後、40℃の循環送風式の乾燥箱に入れ、一定時間毎に
三角フラスコを取り出し、呈色反応と比色分析の方法を
利用し、油脂過酸化物の生成量を測定する。
【0024】上記呈色反応は、0.2〜15mlの混合
溶液を試験管内に置き、順に9.4mlの75%のエタ
ノール水溶液、0.2mlの30%チオシアン酸アンモ
ニウムの水溶液、2×10−2Mの塩化第1鉄を含む
3.5%塩酸水溶液等を加え、3分経過した後、波長5
00nmの単色光で、透過の吸光値を測定し、よってそ
の中の深さの異なる赤色の出現した反応液の含有する油
脂過酸化物の生成量を求める。その結果は図2に示す。
溶液を試験管内に置き、順に9.4mlの75%のエタ
ノール水溶液、0.2mlの30%チオシアン酸アンモ
ニウムの水溶液、2×10−2Mの塩化第1鉄を含む
3.5%塩酸水溶液等を加え、3分経過した後、波長5
00nmの単色光で、透過の吸光値を測定し、よってそ
の中の深さの異なる赤色の出現した反応液の含有する油
脂過酸化物の生成量を求める。その結果は図2に示す。
【0025】図2に示されるように、シナモフィリン
(1)とα−トコフェロールを共に20μMとすると
き、シナモフィリン(1)の酸化防止活性は、僅かにα
−トコフェロールに劣るとはいえ、対照グループと比較
すると相当強い活性を有することがわかる、そして40
μM以上では、シナモフィリン(1)は極めて油脂の過
酸化反応防止効果を有することが分かる。
(1)とα−トコフェロールを共に20μMとすると
き、シナモフィリン(1)の酸化防止活性は、僅かにα
−トコフェロールに劣るとはいえ、対照グループと比較
すると相当強い活性を有することがわかる、そして40
μM以上では、シナモフィリン(1)は極めて油脂の過
酸化反応防止効果を有することが分かる。
【0026】また、人類の血小板に富む血漿とシナモフ
ィリン(1)を3分間温浴し、その後800μM濃度の
アラキドン酸(AA)、10μM/mlのコラーゲン、
1μMのU−46619、5μMのA−23187、5
μMのアデノシン二りん酸(ADP)或いは10μMの
アドレナリン等の凝集誘発剤を加え、血小板凝集活性抑
制試験を行い、その有効抑制濃度(IC50)を以下の
表1に示した。
ィリン(1)を3分間温浴し、その後800μM濃度の
アラキドン酸(AA)、10μM/mlのコラーゲン、
1μMのU−46619、5μMのA−23187、5
μMのアデノシン二りん酸(ADP)或いは10μMの
アドレナリン等の凝集誘発剤を加え、血小板凝集活性抑
制試験を行い、その有効抑制濃度(IC50)を以下の
表1に示した。
【表1】 表1から、本発明のシナモフィリン(1)は、各種血小
板凝集誘発剤に対してみな抑制作用を有するが、最もU
−46619血栓素類似物に対する抑制作用が高いこと
がわかる。また、同時に、シナモフィリン(1)は、ア
デノシン二りん酸(ADP)及びアドレナリンが引き起
こす第2相人類血小板凝集作用を抑制できることがわか
る。
板凝集誘発剤に対してみな抑制作用を有するが、最もU
−46619血栓素類似物に対する抑制作用が高いこと
がわかる。また、同時に、シナモフィリン(1)は、ア
デノシン二りん酸(ADP)及びアドレナリンが引き起
こす第2相人類血小板凝集作用を抑制できることがわか
る。
【0027】このほか、ウサギの血小板に富む懸浮液と
5〜300μMの各種誘導体を、37℃で温浴を3分間
行い、その後それぞれ100μM濃度のアラキドン酸
(AA)、1μMのU−46619血栓素類似物、10
0μMのコラーゲン、0.1μ/mlのトロンビン、或
いは20μMのアデノシン二りん酸(ADP)、2ng
/mlの血小板凝集因子(PAF)等の凝集誘発剤及び
0.5%のDMSOを対照グループとし血小板凝集活性
抑制試験を行い、以下の表2には該誘導体の、凝集誘発
剤による凝集の抑制効果を示した。
5〜300μMの各種誘導体を、37℃で温浴を3分間
行い、その後それぞれ100μM濃度のアラキドン酸
(AA)、1μMのU−46619血栓素類似物、10
0μMのコラーゲン、0.1μ/mlのトロンビン、或
いは20μMのアデノシン二りん酸(ADP)、2ng
/mlの血小板凝集因子(PAF)等の凝集誘発剤及び
0.5%のDMSOを対照グループとし血小板凝集活性
抑制試験を行い、以下の表2には該誘導体の、凝集誘発
剤による凝集の抑制効果を示した。
【表2】
【0028】さらに、以下の表3に示すように、シナモ
フィリン(1)が0.03〜10μMの濃度において、
アラキドン酸(AA)の血栓素(TXA2)の形成誘発
を抑制できる以外に、これに伴い、前立腺素(PG
E2)及びシクリックアデノシン一りん酸(cAMP)
を発生することができることが分かった。
フィリン(1)が0.03〜10μMの濃度において、
アラキドン酸(AA)の血栓素(TXA2)の形成誘発
を抑制できる以外に、これに伴い、前立腺素(PG
E2)及びシクリックアデノシン一りん酸(cAMP)
を発生することができることが分かった。
【表3】
【0029】また、以下の表4に示すように、シナモフ
ィリン(1)は7.3±0.1の作用濃度(pA2)で
U−46619の引き起こすラットの血管収縮作用を抑
制することが分かった。
ィリン(1)は7.3±0.1の作用濃度(pA2)で
U−46619の引き起こすラットの血管収縮作用を抑
制することが分かった。
【表4】
【0030】さらに、以下の表5に示すように、シナモ
フィリン(1)は5.2±0.1の作用濃度(pA2)
でU−46619でマウスの気管収縮作用を引き起こす
ことが分かる。
フィリン(1)は5.2±0.1の作用濃度(pA2)
でU−46619でマウスの気管収縮作用を引き起こす
ことが分かる。
【表5】
【0031】さらに、カリウムイオンの濃度が80mM
の塩化カリウム溶液で、濃度3μM新アドレナリンを3
7℃で15分間置温浴し、ラットの血管収縮作用を引き
起こした。0.1%のDMSを対照組とし、血管収縮抑
制試験を行い、その結果を表6に示した。表6から、シ
ナモフィリン(1)及びその誘導体は、良好な抑制作用
を有することがわかる。
の塩化カリウム溶液で、濃度3μM新アドレナリンを3
7℃で15分間置温浴し、ラットの血管収縮作用を引き
起こした。0.1%のDMSを対照組とし、血管収縮抑
制試験を行い、その結果を表6に示した。表6から、シ
ナモフィリン(1)及びその誘導体は、良好な抑制作用
を有することがわかる。
【表6】
【0032】チオシアン酸鉄を用いた方法で測定した5
00nmの吸光値は以下の表7に示される。また、図2
にも示されるように、シナモフィリン(1)とα−トリ
コフェロールが同じく20μMの時にはシナモフィリン
の酸化防止機能はα−トリコフェロールに少し劣るとは
いえ対照組として比較する時は相当強力な活性を有する
ことが明らかである。そして40μM以上の剤量のシナ
モフィリンは非常に有効な油脂の過酸化反応の抑制機能
を示す。
00nmの吸光値は以下の表7に示される。また、図2
にも示されるように、シナモフィリン(1)とα−トリ
コフェロールが同じく20μMの時にはシナモフィリン
の酸化防止機能はα−トリコフェロールに少し劣るとは
いえ対照組として比較する時は相当強力な活性を有する
ことが明らかである。そして40μM以上の剤量のシナ
モフィリンは非常に有効な油脂の過酸化反応の抑制機能
を示す。
【表7】
【0033】
実施例1:1Kgのウスバクスノキの樹根を採取し、5
倍のメチルアルコールで抽出し、5%塩酸を含むクロロ
ホルムで分配してアルカロイドを除去した後、カラムク
ロマトグラフィーで分離し、無色のシナモフィリン
(1)を得る。その試験結果は以下のとおりであった。 融点(M.P.):89〜91℃ 旋光度:(〔α〕D):+60.1°(c,1.1,C
HCl3) 紫外線吸収(UV λmax):230,278,30
5nm 質量スペクトル(EIMS,m/z,%):344(M
+,3),180(100),164(86),151
(44),137(35), 123(19),10
8(12),94(14);77(14), 65
(14), 55(10), 52(9). 元素分析(Anal.)C20H24O5 計算値:C,69.75;H,7.02 実験値:C,69.70;H,7.06KBr 赤外線スペクトル(IR,νmaxcm−1):355
0,1660,1595,1510cm−1 炭素核磁気共鳴スペクトル(13C−NMR,CDCl
3,δ):δ 11.4(q,C−9’), 1
5.2(q,C−9),37.7(d,C−7’),
41.3(t,C−8’)42.7(d,C−
8), 55.8(q,3−OMe),55.9
(q,3’−OMe),110.4(d,C−2),1
11.6(d,C−5’), 113.7(d,C−
6’),114.1(d,C−6), 121.9
(d,C−4’),123.2(d,C−5), 1
29.4(s,C−1’),132.5(s,C−
1’), 144.0(s,C−4’),146.4
(s,C−3’), 146.7(s,C−4),20
2.8(s,C−7).
倍のメチルアルコールで抽出し、5%塩酸を含むクロロ
ホルムで分配してアルカロイドを除去した後、カラムク
ロマトグラフィーで分離し、無色のシナモフィリン
(1)を得る。その試験結果は以下のとおりであった。 融点(M.P.):89〜91℃ 旋光度:(〔α〕D):+60.1°(c,1.1,C
HCl3) 紫外線吸収(UV λmax):230,278,30
5nm 質量スペクトル(EIMS,m/z,%):344(M
+,3),180(100),164(86),151
(44),137(35), 123(19),10
8(12),94(14);77(14), 65
(14), 55(10), 52(9). 元素分析(Anal.)C20H24O5 計算値:C,69.75;H,7.02 実験値:C,69.70;H,7.06KBr 赤外線スペクトル(IR,νmaxcm−1):355
0,1660,1595,1510cm−1 炭素核磁気共鳴スペクトル(13C−NMR,CDCl
3,δ):δ 11.4(q,C−9’), 1
5.2(q,C−9),37.7(d,C−7’),
41.3(t,C−8’)42.7(d,C−
8), 55.8(q,3−OMe),55.9
(q,3’−OMe),110.4(d,C−2),1
11.6(d,C−5’), 113.7(d,C−
6’),114.1(d,C−6), 121.9
(d,C−4’),123.2(d,C−5), 1
29.4(s,C−1’),132.5(s,C−
1’), 144.0(s,C−4’),146.4
(s,C−3’), 146.7(s,C−4),20
2.8(s,C−7).
【0034】実施例2:200mgのシナモフィリン
(1)を室温でエチルエーテルを含有するCH2N2溶
液中に投入して1夜放置した後、溶媒を除去し乾燥後カ
ラムクロマトグラフィーを利用して分離し、以下の化学
構造式6で示される誘導体(ジメチルシナモフィリン:
Dimethylcinnamophilin)を得
た。
(1)を室温でエチルエーテルを含有するCH2N2溶
液中に投入して1夜放置した後、溶媒を除去し乾燥後カ
ラムクロマトグラフィーを利用して分離し、以下の化学
構造式6で示される誘導体(ジメチルシナモフィリン:
Dimethylcinnamophilin)を得
た。
【化6】 その試験結果は以下の通りである: 質量スペクトル(EIMS,m/z,%):372(M
+),194,178(100),165,163,1
51.KBr 赤外線スペクトル(IR,νmaxcm−1):166
0,1585,1510cm−1 炭素核磁気共鳴スペクトル(13C−NMR,CDCl
3,δ):δ 11.1(q), 1
5.0(q),30.6(d), 3
7.3(d),41.0(t), 4
2.4(d),55.5(q), 5
5.6(t×3),109.6(d), 1
10.3(d),110.8(d), 11
2.1(d),121.0(d), 12
9.5(s),133.0(s), 14
7.1(s),148.6(s), 14
8.8(s),152.7(s), 20
2.4(s). 水素核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR,CDC
l3,δ):δ 0.86(3H,d,J=6.7H
z,H−9),1.40(3H,d,J=6.7Hz,
H−9’),2.25(1H,m,H−8’),2.4
6(1H,dd,J=6.8,13.4Hz,H−
7),2.60(1H,d,J=7.6,13.4H
z,H−7’),3.35(1H,m,H−8),3.
85(3H,s,OMe),3.87(6H,s,OM
ex2),3.92(3H,s,OMe),6.70
(1H,br,s,H−2’),6.71(1H,d
d,J=1.8,8.0Hz,H−5’),6.78
(1H,d,J=8.4Hz,H−6),6.81(1
H,d,J=8.0Hz,H−6’),7.26(1
H,dd,J=2.0,8.4Hz,H−5’).
+),194,178(100),165,163,1
51.KBr 赤外線スペクトル(IR,νmaxcm−1):166
0,1585,1510cm−1 炭素核磁気共鳴スペクトル(13C−NMR,CDCl
3,δ):δ 11.1(q), 1
5.0(q),30.6(d), 3
7.3(d),41.0(t), 4
2.4(d),55.5(q), 5
5.6(t×3),109.6(d), 1
10.3(d),110.8(d), 11
2.1(d),121.0(d), 12
9.5(s),133.0(s), 14
7.1(s),148.6(s), 14
8.8(s),152.7(s), 20
2.4(s). 水素核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR,CDC
l3,δ):δ 0.86(3H,d,J=6.7H
z,H−9),1.40(3H,d,J=6.7Hz,
H−9’),2.25(1H,m,H−8’),2.4
6(1H,dd,J=6.8,13.4Hz,H−
7),2.60(1H,d,J=7.6,13.4H
z,H−7’),3.35(1H,m,H−8),3.
85(3H,s,OMe),3.87(6H,s,OM
ex2),3.92(3H,s,OMe),6.70
(1H,br,s,H−2’),6.71(1H,d
d,J=1.8,8.0Hz,H−5’),6.78
(1H,d,J=8.4Hz,H−6),6.81(1
H,d,J=8.0Hz,H−6’),7.26(1
H,dd,J=2.0,8.4Hz,H−5’).
【0035】実施例3:200mgのシナモフィリン
(1)を等量のピリジン溶液を含むAC2O溶液と混合
し、1夜静かに置いた後、氷水を注ぎ、溶媒を除いて乾
燥した後、カラムクロマトグラフィーで分離し、無色の
液態の以下の化学構造式7で示される誘導体(ジアセチ
ルシナモフィリン:Diacetylcinnamop
hilin)が得られる。
(1)を等量のピリジン溶液を含むAC2O溶液と混合
し、1夜静かに置いた後、氷水を注ぎ、溶媒を除いて乾
燥した後、カラムクロマトグラフィーで分離し、無色の
液態の以下の化学構造式7で示される誘導体(ジアセチ
ルシナモフィリン:Diacetylcinnamop
hilin)が得られる。
【化7】 その試験結果は以下の通りであった: 質量スペクトル(EIMS,m/z,%):428(M
+),386,222,206,180,164(10
0),151,137,43.KBr 赤外線スペクトル(IR,νmaxcm−1):175
0,1670,1595,1500cm−1 炭素核磁気共鳴スペクトル(13C−NMR,CDCl
3,δ):δ 10.5(q), 1
5.9(q),20.3(q x2), 3
7.0(d),41.1(t), 4
2.5(d),55.5(q), 5
5.6(q),111.5(d), 11
2.9(d),121.1(d), 12
2.2(d),122.4(d), 13
5.0(s),137.9(s), 13
9.3(s),143.3(s), 15
0.7(s),151.1(s), 16
8.1(s). 水素核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR,CDC
l3,δ):δ 0.87(3H,d,J=6.7H
z,H−9’),1.15(3H,d,J=6.7H
z,H−9),2.26(1H,m,H−8’),2.
31(3H,s,OAc),2.32(3H,s,OA
c),2.51(1H,dd,J=6.8,13.8H
z,H−7’),3.36(1H,d,J=8.4,1
3.8Hz,H−7’),3.36(1H,m,H−
8),3.77(3H,s,OMe),3.82(3
H,s,OMe),6.75(1H,d,J=1.8H
z,H−2’),6.75(1H,dd,J=8.4,
1.8Hz,H−5’),6.95(1H,d,J=
8.4Hz,H−6’),7.03(1H,d,J=
8.2Hz,H−6).7.15(1H,dd,J=
1.8,8.2Hz,H−5),7.47(1H,d,
J=8.2Hz).
+),386,222,206,180,164(10
0),151,137,43.KBr 赤外線スペクトル(IR,νmaxcm−1):175
0,1670,1595,1500cm−1 炭素核磁気共鳴スペクトル(13C−NMR,CDCl
3,δ):δ 10.5(q), 1
5.9(q),20.3(q x2), 3
7.0(d),41.1(t), 4
2.5(d),55.5(q), 5
5.6(q),111.5(d), 11
2.9(d),121.1(d), 12
2.2(d),122.4(d), 13
5.0(s),137.9(s), 13
9.3(s),143.3(s), 15
0.7(s),151.1(s), 16
8.1(s). 水素核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR,CDC
l3,δ):δ 0.87(3H,d,J=6.7H
z,H−9’),1.15(3H,d,J=6.7H
z,H−9),2.26(1H,m,H−8’),2.
31(3H,s,OAc),2.32(3H,s,OA
c),2.51(1H,dd,J=6.8,13.8H
z,H−7’),3.36(1H,d,J=8.4,1
3.8Hz,H−7’),3.36(1H,m,H−
8),3.77(3H,s,OMe),3.82(3
H,s,OMe),6.75(1H,d,J=1.8H
z,H−2’),6.75(1H,dd,J=8.4,
1.8Hz,H−5’),6.95(1H,d,J=
8.4Hz,H−6’),7.03(1H,d,J=
8.2Hz,H−6).7.15(1H,dd,J=
1.8,8.2Hz,H−5),7.47(1H,d,
J=8.2Hz).
【0036】実施例4:上記実施例3にて得られた化学
構造式7で示される誘導体(ジアセチルシナモフィリ
ン:Diacetylcinnamophilin)1
00gを20mlのメチルアルコール溶液中に入れ、1
50mgのNaBH4を添加し、5時間反応させた後、
溶媒を除去して乾燥し、カラムクロマトグラフィーを経
て分離し、無色のシロップ状の以下の化学構造式8(ジ
アセチルシナモフィノール:Diacetylcinn
amophinol)で示される誘導体と、及び化学構
造式9で示される無色の粉末の誘導体(シナモフィリノ
ール:cinnamophilinol)を得た。
構造式7で示される誘導体(ジアセチルシナモフィリ
ン:Diacetylcinnamophilin)1
00gを20mlのメチルアルコール溶液中に入れ、1
50mgのNaBH4を添加し、5時間反応させた後、
溶媒を除去して乾燥し、カラムクロマトグラフィーを経
て分離し、無色のシロップ状の以下の化学構造式8(ジ
アセチルシナモフィノール:Diacetylcinn
amophinol)で示される誘導体と、及び化学構
造式9で示される無色の粉末の誘導体(シナモフィリノ
ール:cinnamophilinol)を得た。
【化8】
【化9】 上記化学構造式8で示される誘導体の試験結果は以下の
通りである: 旋光度:(〔α〕D):−40.3°(c,1.0,C
HCl3) 質量スペクトル(EIMS,m/z,%):430(M
+,3), 388, 206, 194, 180,
164,153(100), 137, 93, 4
3.KBr 赤外線スペクトル(IR,νmaxcm−1):362
0,1760,1605,1510cm−1 水素核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR,CDC
l3,δ):δ 0.62(3H,d,J=7Hz,H
−9’),0.87(3H,d,J=7Hz,H−
9),1.60〜2.60(4H,m,H−8,7,
8’),2.24(6H,s,OAc x2),3.7
5(6H,s,OMe x2),4.32(1H,d,
J=9Hz,H−7),6.60〜6.90(6H,
m,H−2,2’,5,5’,6,6’)
通りである: 旋光度:(〔α〕D):−40.3°(c,1.0,C
HCl3) 質量スペクトル(EIMS,m/z,%):430(M
+,3), 388, 206, 194, 180,
164,153(100), 137, 93, 4
3.KBr 赤外線スペクトル(IR,νmaxcm−1):362
0,1760,1605,1510cm−1 水素核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR,CDC
l3,δ):δ 0.62(3H,d,J=7Hz,H
−9’),0.87(3H,d,J=7Hz,H−
9),1.60〜2.60(4H,m,H−8,7,
8’),2.24(6H,s,OAc x2),3.7
5(6H,s,OMe x2),4.32(1H,d,
J=9Hz,H−7),6.60〜6.90(6H,
m,H−2,2’,5,5’,6,6’)
【0037】上記化学構造式9で示される誘導体の試験
結果は以下の通りである: 融解点(mp):144−146℃ 質量スペクトル(EIMS,m/z,%):328(M
+−H2O,100),271(33),255(3
5),241(65),204(19),189(1
9).KBr 赤外線スペクトル(IR,νmaxcm−1):342
5,1610,1515cm−1 炭素核磁気共鳴スペクトル(13C−NMR,CDCl
3,δ):δ 17.1(q), 1
9.9(q),35.4(d), 3
8.8(t),42.4(d), 5
2.8(d),55.6(q), 5
5.8(q),110.8(d), 11
2.5(d),115.0(d), 11
6.3(d),122.0(d), 12
7.4(s),132.9(s), 13
8.0(s),144.0(s), 14
4.5(s),145.5(s), 14
7.4(s). 水素核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR,CDC
l3,δ):δ 0.85(3H,d,J=6.2H
z,H−9),1.07(3H,d,J=6.0Hz,
H−9’),1.58(2H,m,H−8,8’),
2.59(1H,dd,J=10.6,15.8Hz,
H−7’),2.74(1H,dd,J=4.6,1
5.8Hz,H−7),3.37(1H,br,d,J
=10.1Hz,H−7),3.82(3H,s,OM
e),3.82(3H,s,OMe),3.85(3
H,s,OMe),5.40(2H,br,OHx
2),6.25(1H,br,s,H−2’),6.5
3(2H,br,s,H−5’,6’)6.55(1
H,d,J=1.8Hz,H−2),6.63(1H,
dd,J=1.8,8.0Hz,H−6).6.83
(1H,d,J=8.0Hz,H−5).
結果は以下の通りである: 融解点(mp):144−146℃ 質量スペクトル(EIMS,m/z,%):328(M
+−H2O,100),271(33),255(3
5),241(65),204(19),189(1
9).KBr 赤外線スペクトル(IR,νmaxcm−1):342
5,1610,1515cm−1 炭素核磁気共鳴スペクトル(13C−NMR,CDCl
3,δ):δ 17.1(q), 1
9.9(q),35.4(d), 3
8.8(t),42.4(d), 5
2.8(d),55.6(q), 5
5.8(q),110.8(d), 11
2.5(d),115.0(d), 11
6.3(d),122.0(d), 12
7.4(s),132.9(s), 13
8.0(s),144.0(s), 14
4.5(s),145.5(s), 14
7.4(s). 水素核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR,CDC
l3,δ):δ 0.85(3H,d,J=6.2H
z,H−9),1.07(3H,d,J=6.0Hz,
H−9’),1.58(2H,m,H−8,8’),
2.59(1H,dd,J=10.6,15.8Hz,
H−7’),2.74(1H,dd,J=4.6,1
5.8Hz,H−7),3.37(1H,br,d,J
=10.1Hz,H−7),3.82(3H,s,OM
e),3.82(3H,s,OMe),3.85(3
H,s,OMe),5.40(2H,br,OHx
2),6.25(1H,br,s,H−2’),6.5
3(2H,br,s,H−5’,6’)6.55(1
H,d,J=1.8Hz,H−2),6.63(1H,
dd,J=1.8,8.0Hz,H−6).6.83
(1H,d,J=8.0Hz,H−5).
【0038】
【発明の効果】本発明のリグニン構造を有するシナモフ
ィリン(1)及びその誘導体は、血小板凝集抑制活性
と、血管弛緩作用を有するため、血液の不正常である血
栓の治療を行い、血小板凝集の引き起こす、各種の人類
及び動物の心臓血管疾患を治療するのに応用できる。シ
ナモフィリン(1)の誘導体は、気管弛緩作用を有し、
喘息治療に用いることができる。治療のための薬剤は、
化学構造式1で示される化合物に、各種の賦形剤、例え
ば結合剤(binder)、壊変剤(disinteg
rants)、希釈剤(diluents)、潤滑剤
(lubricants)、或いは着色剤、調味剤、甘
味料などを加え、錠剤或いはその他の固形の薬剤とで
き、。また、りん酸塩類の緩衝液でpHを調整し、注射
剤或いはその他の液剤及び各種剤型とすることができ
る。本発明の化学構造式1の化合物及びその医薬品は、
共に選択性血栓素(TX)合成酵素抑制剤とすることが
でき、同時に血栓素(TXA2)受容体を抑制する2重
の作用を有する。また血管弛緩作用、気管弛緩作用を有
する。一般の投薬剤量は症状に応じて調合し、通常は一
人一回50〜300mg、1日3回投薬する。さらに、
本発明の化合物は、酸化防止作用を有するため、α−ト
リコロールに代わる食品中の天然酸化防止剤とすること
ができ、適当な増量剤、香料などを添加し、食品添加物
として用いることができる。
ィリン(1)及びその誘導体は、血小板凝集抑制活性
と、血管弛緩作用を有するため、血液の不正常である血
栓の治療を行い、血小板凝集の引き起こす、各種の人類
及び動物の心臓血管疾患を治療するのに応用できる。シ
ナモフィリン(1)の誘導体は、気管弛緩作用を有し、
喘息治療に用いることができる。治療のための薬剤は、
化学構造式1で示される化合物に、各種の賦形剤、例え
ば結合剤(binder)、壊変剤(disinteg
rants)、希釈剤(diluents)、潤滑剤
(lubricants)、或いは着色剤、調味剤、甘
味料などを加え、錠剤或いはその他の固形の薬剤とで
き、。また、りん酸塩類の緩衝液でpHを調整し、注射
剤或いはその他の液剤及び各種剤型とすることができ
る。本発明の化学構造式1の化合物及びその医薬品は、
共に選択性血栓素(TX)合成酵素抑制剤とすることが
でき、同時に血栓素(TXA2)受容体を抑制する2重
の作用を有する。また血管弛緩作用、気管弛緩作用を有
する。一般の投薬剤量は症状に応じて調合し、通常は一
人一回50〜300mg、1日3回投薬する。さらに、
本発明の化合物は、酸化防止作用を有するため、α−ト
リコロールに代わる食品中の天然酸化防止剤とすること
ができ、適当な増量剤、香料などを添加し、食品添加物
として用いることができる。
【図1】本発明の製造方法説明図である。
【図2】本発明の酸化防止試験結果を示すグラフであ
る。
る。
(1)シナモフィリン (2)誘導体 (3)誘導体
(4)誘導体 (5)誘導体
(4)誘導体 (5)誘導体
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 35/78 A61K 35/78 C C07C 41/34 C07C 41/34 49/84 9049−4H 49/84 C 69/16 69/16 C09K 15/08 C09K 15/08 (72)発明者 余 淑美 台湾台北市臥龍街58巷1號5樓 (72)発明者 廬 盛徳 台湾高雄市十全一路100號
Claims (12)
- 【請求項1】 【化1】 上記化学構造式1で表され、式中、R1は水素、C
1−8のメチル基、又はC1−8のエステル基、R2は
ケトン基又はハイドロオキシ基である、化合物。 - 【請求項2】 化学構造式1の中、R1はC1−8のメ
チル基又はエステル基とする化合物。 - 【請求項3】 ウスバクスノキ(Cinnamomum
philippinense)の樹根に対して有機溶
媒で抽出を行い、その後クロロホルムでの分配を経て更
にカラムクロマトグラフィーで分離して化学構造式1で
示される化合物を得る、シナモフィリンの製造方法。 - 【請求項4】 化学構造式1の化合物を原料とし、適当
な試薬を加えてエステル化を進行する、シナモフィリン
の誘導体の製造方法。 - 【請求項5】 化学構造式1の化合物を原料とし、適当
な試薬を加えてエステル化或いは還元する、シナモフィ
リンの誘導体の製造方法。 - 【請求項6】 有効量の化学構造式1の化合物に賦形剤
を加えて成した、血小板凝集抑制薬剤。 - 【請求項7】 有効量の化学構造式1の化合物に賦形剤
を加えて成した、気管弛緩薬剤。 - 【請求項8】 有効量の化学構造式1の化合物に賦形剤
を加えて成した、酸化防止剤。 - 【請求項9】 有効量の化学構造式1の化合物に賦形剤
を加えて成した、血管弛緩薬剤。 - 【請求項10】 有効量の、以下の化学構造式2で表さ
れる化合物であるメソジハイドロガイアレティックアシ
ド(meso−dehydroguaiaretic
acid)に賦形剤を加えて成した、血小板凝集抑制薬
剤。 - 【請求項11】 有効量の化学構造式2の化合物に賦形
剤を加えて成した、気管弛緩薬剤。 - 【請求項12】 有効量の化学構造式2の化合物に賦形
剤を加えて成した、酸化防止剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6336771A JPH0940597A (ja) | 1994-12-13 | 1994-12-13 | シナモフィリン及びその誘導体とこれらの製造方法及び血小板凝集抑制薬剤、気管弛緩薬剤、酸化防止剤及び血管弛緩薬剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6336771A JPH0940597A (ja) | 1994-12-13 | 1994-12-13 | シナモフィリン及びその誘導体とこれらの製造方法及び血小板凝集抑制薬剤、気管弛緩薬剤、酸化防止剤及び血管弛緩薬剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0940597A true JPH0940597A (ja) | 1997-02-10 |
Family
ID=18302549
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6336771A Pending JPH0940597A (ja) | 1994-12-13 | 1994-12-13 | シナモフィリン及びその誘導体とこれらの製造方法及び血小板凝集抑制薬剤、気管弛緩薬剤、酸化防止剤及び血管弛緩薬剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0940597A (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002161042A (ja) * | 2000-11-27 | 2002-06-04 | Soda Aromatic Co Ltd | 抗酸化剤 |
KR100401484B1 (ko) * | 2000-06-13 | 2003-10-11 | 학교법인연세대학교 | 열대 약용식물 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증치료용 약제학적 조성물 |
JP2004250449A (ja) * | 2003-02-18 | 2004-09-09 | Sinphar Pharmaceutical Co Ltd | 草本植物である、ハマウツボ科の全寄生植物[cistanchetubulosa(schenk.)wight]から抽出されるフェニルエタノイド配糖体を含む医薬調製物、これの製造方法およびこれの使用 |
JP2006063056A (ja) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Noevir Co Ltd | 保湿剤、細胞賦活剤、美白剤、及び抗酸化剤 |
JP2011178770A (ja) * | 2010-02-26 | 2011-09-15 | Kaohsiung Medical Univ | 皮膚の色素沈着を抑制する組成物およびその利用 |
CN113694062A (zh) * | 2021-08-05 | 2021-11-26 | 深圳大学 | 一种含吡啶的化合物的抗肿瘤用途 |
-
1994
- 1994-12-13 JP JP6336771A patent/JPH0940597A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PHYTOCHEMISTRY=1994 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100401484B1 (ko) * | 2000-06-13 | 2003-10-11 | 학교법인연세대학교 | 열대 약용식물 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈전증치료용 약제학적 조성물 |
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JP2004250449A (ja) * | 2003-02-18 | 2004-09-09 | Sinphar Pharmaceutical Co Ltd | 草本植物である、ハマウツボ科の全寄生植物[cistanchetubulosa(schenk.)wight]から抽出されるフェニルエタノイド配糖体を含む医薬調製物、これの製造方法およびこれの使用 |
JP2012021022A (ja) * | 2003-02-18 | 2012-02-02 | Sinphar Pharmaceutical Co Ltd | 草本植物である、ハマウツボ科の全寄生植物[cistanchetubulosa(schenk.)wight]から抽出されるフェニルエタノイド配糖体を含む医薬調製物、これの製造方法およびこれの使用 |
JP2006063056A (ja) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Noevir Co Ltd | 保湿剤、細胞賦活剤、美白剤、及び抗酸化剤 |
JP2011178770A (ja) * | 2010-02-26 | 2011-09-15 | Kaohsiung Medical Univ | 皮膚の色素沈着を抑制する組成物およびその利用 |
CN113694062A (zh) * | 2021-08-05 | 2021-11-26 | 深圳大学 | 一种含吡啶的化合物的抗肿瘤用途 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 19980428 |