WO2021221384A1 - 이타콘산 유도체를 포함하는 피부미백용 조성물 - Google Patents

이타콘산 유도체를 포함하는 피부미백용 조성물 Download PDF

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WO2021221384A1
WO2021221384A1 PCT/KR2021/005080 KR2021005080W WO2021221384A1 WO 2021221384 A1 WO2021221384 A1 WO 2021221384A1 KR 2021005080 W KR2021005080 W KR 2021005080W WO 2021221384 A1 WO2021221384 A1 WO 2021221384A1
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WO
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alkyl
melanin
skin whitening
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itaconic acid
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PCT/KR2021/005080
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성종혁
윤청용
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주식회사 스템모어
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    • A23V2250/30—Other Organic compounds

Definitions

  • the present invention relates to a composition for skin whitening comprising an itaconic acid derivative having melanogenesis inhibitory activity, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Specifically, it is characterized in that the compound of the present invention acts on the melanin biosynthesis signaling pathway induced by ⁇ -MSH (Melanocyte-stimulating hormone) to prevent or treat melanogenesis hyperdeposition disease.
  • ⁇ -MSH Melanocyte-stimulating hormone
  • Melanin is a black pigment found in animals, plants, and microorganisms that is not essential for growth or development, but it is a substance that enhances viability and competitiveness in the environment.
  • Melanin is a stable pigment among pigments found in living organisms, and is insoluble in almost all solvents, and the process of melanogenesis takes place in melanosomes, which are organelles of melanocytes, which are specially differentiated cells. It is known That is, skin color is determined according to the content and distribution of melanin, and is related to the number and distribution of melanosomes that are generated in melanocytes and then released to the outside of cells.
  • Melanin exists in the skin and has an important function to protect the body from UV rays, but when melanin is excessively produced, it promotes pigmentation and skin aging, and causes hyperpigmentation such as spots and freckles and melanoma. known to be an important factor.
  • a person's skin color is determined by several factors, such as the activity of melanocytes that make melanin pigment, the distribution of blood vessels, the thickness of the skin, and the presence or absence of internal and external pigments such as carotenoids and bilirubin.
  • melanin the black pigment
  • melanin the black pigment
  • the formation of melanin is influenced by genetic factors, hormone secretion, physiological factors related to stress, etc., and environmental factors such as UV irradiation.
  • Melanin pigment is produced in melanocytes and then moves to keratinocytes to protect the skin from harmful environmental stimuli such as UV radiation.
  • Ultraviolet rays from the sun are UVA in the 320 - 400 nm region, depending on the wavelength; UVB in the region of 280 - 320 nm; and UVC in the 200-280 nm region, of which UVB induces the production of melanin.
  • UVB induces melanin production through a complex process through the interaction between keratinocytes and melanocytes, or is a major regulator of melanin production through phosphorylation of Ser133 of CREB (cAMP-response element-binding protein) by increasing cAMP. It increases the production of melanin through a method of increasing the expression of MITF (Microphthalmia-associated transcription factor).
  • keratinocytes When exposed to UVB, keratinocytes secrete paracrine factor to promote melanogenesis in melanocytes.
  • paracrine factors Among the paracrine factors secreted, the most important agonist to stimulate melanogenesis is ⁇ -melanocyte. It is ⁇ -melanocyte stimulating hormone ( ⁇ -MSH).
  • vitamin C and its derivatives have been used for the purpose of inhibiting melanin production, but these also have a problem of low tyrosinase inhibitory activity.
  • itaconic acid is produced by distillation of citric acid or Aspergillus terreus. It is an organic compound that can be obtained from the fermentation process by Korea Patent No. 1519048 discloses a phosphate substitute food composition containing itaconic acid, but does not disclose at all whether itaconic acid or a derivative thereof is involved in melanogenesis inhibition or melanosome degradation.
  • the present inventors have been trying to develop a substance having a superior melanosome decomposition promoting effect than the conventional melanogenesis inhibitor described above, while itaconic acid derivatives are ⁇ -melanocyte stimulating hormone ( ⁇ -melanocyte stimulating hormone, ⁇ -MSH) ) was confirmed to exhibit an excellent effect in promoting the decomposition of induced melanosomes.
  • Patent Document 1 Korean Patent No. 1519048
  • the present inventors have completed the present invention by confirming that the itaconic acid derivative has an excellent effect as a result of research to develop a substance having the effect of inhibiting melanin production and promoting the decomposition of melanosomes.
  • An object of the present invention is to provide a composition for skin whitening comprising an itaconic acid derivative that inhibits melanin production and promotes melanosome decomposition, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a composition comprising an itaconic acid derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 to R 4 are each independently hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, halo, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl , or C 1 -C 20 haloalkyl.
  • composition of the present invention may be a cosmetic composition for skin whitening, a health functional food for skin whitening, or a pharmaceutical composition for treatment or prevention of melanin hyperpigmentation disease.
  • the itaconic acid derivative of the present invention has no cytotoxicity, inhibits melanin production and promotes melanosome degradation, so it can be usefully used for skin whitening or for improving, preventing or treating diseases of melanin hyperpigmentation.
  • Figure 2 shows the viability of B16 melanoma cells when treated with the compound of the present invention.
  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising a compound of Formula 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 to R 4 are each independently hydrogen, C 1 -C 20 alkyl, C 2 -C 20 alkenyl, C 2 -C 20 alkynyl, halo, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl , or C 1 -C 20 haloalkyl.
  • R 1 may be C 1 -C 12 alkyl
  • R 2 to R 4 may each independently be hydrogen or C 1 -C 12 alkyl.
  • R 1 may be C 8 alkyl, and R 2 to R 4 may be hydrogen.
  • the composition may be a cosmetic composition for skin whitening, a health functional food for skin whitening, or a pharmaceutical composition for treating or preventing melanin hyperpigmentation disease.
  • the compound of the present invention may inhibit melanogenesis or promote melanosome degradation, for example, acting on a melanin biosynthesis signaling pathway induced by ⁇ -MSH.
  • the "melanin hyperpigmentation disease" of the present invention may be melasma, freckles, spots, solar surplus, drug pigmentation, inflammatory pigmentation, senile pigmentation, or gestational pigmentation, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention has a whitening effect, such as mulberry extract, arbutin, ethyl ascorbyl ether, oil-soluble licorice extract, ascorbyl glucoside, magnesium ascorbyl phosphate, niacinamide, alpha-bisabolol or ascorbyl tetraisopalmitate, etc. may further include.
  • a whitening effect such as mulberry extract, arbutin, ethyl ascorbyl ether, oil-soluble licorice extract, ascorbyl glucoside, magnesium ascorbyl phosphate, niacinamide, alpha-bisabolol or ascorbyl tetraisopalmitate, etc. may further include.
  • alkyl is a hydrocarbon having primary, secondary, tertiary or quaternary carbon atoms and includes saturated aliphatic groups which may be straight-chain, branched or cyclic, or combinations thereof.
  • an alkyl group has 1 to 20 carbon atoms (ie, C 1 -C 20 alkyl), 1 to 10 carbon atoms (ie, C 1 -C 10 alkyl), or 1 to 6 carbon atoms (ie, C 1 -C 10 alkyl). C 1 -C 6 alkyl).
  • alkyl groups examples include methyl (Me, —CH 3 ), ethyl (Et, —CH 2 CH 3 ), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, —CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-propyl ( i-Pr, i-propyl, -CH(CH 3 ) 2 ), 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-methyl-1-propyl (i- Bu, i-butyl, -CH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butyl (s-Bu, s-butyl, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-methyl-2-propyl (t -Bu, t-butyl, -C(CH 3 ) 3 ), 1-pentyl (n-pentyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH(CH 3 )CH
  • alkyl as used throughout the specification, examples and claims is intended to include both unsubstituted and substituted alkyl groups, the latter of which are trifluoromethyl and 2,2,2-trifluoro Refers to an alkyl moiety having a substituent replacing a hydrogen on one or more carbons of the hydrocarbon backbone, including haloalkyl groups such as roethyl, and the like.
  • C xy or "C x -C y " when used in conjunction with a chemical moiety such as alkyl, alkenyl or alkynyl is intended to include groups containing from x to y carbons in the chain.
  • C 0 alkyl represents hydrogen when the group is at a terminal position, or a bond when internal to the group.
  • a C 1 -C 20 alkyl group contains 1 to 20 carbon atoms in the chain.
  • Alkenyl has primary, secondary, tertiary or quaternary carbon atoms, includes straight-chain, branched and cyclic groups, or combinations thereof, and includes one or more regions of unsaturation, i.e., carbon-carbon sp It is a hydrocarbon with two double bonds.
  • an alkenyl group has 2 to 20 carbon atoms (ie, C 2 -C 20 alkenyl), 2 to 12 carbon atoms (ie, C 2 -C 12 alkenyl), 2 to 10 carbon atoms ( ie, C 2 -C 10 alkenyl), or 2 to 6 carbon atoms (ie, C 2 -C 6 alkenyl).
  • Alkynyl is a hydrocarbon having primary, secondary, tertiary or quaternary carbon atoms, including straight-chain, branched and cyclic groups, or combinations thereof, and having at least one carbon-carbon sp triple bond. am.
  • an alkynyl group has 2 to 20 carbon atoms (ie, C 2 -C 20 alkynyl), 2 to 12 carbon atoms (ie, C 2 -C 12 alkynyl), 2 to 10 carbon atoms ( ie, C 2 -C 10 alkynyl), or 2 to 6 carbon atoms (ie, C 2 -C 6 alkynyl).
  • suitable alkynyl groups include, but are not limited to, acetylenic (-C ⁇ CH) and propargyl (-CH 2 C ⁇ CH).
  • halo includes chloro, fluoro, bromo, and iodo.
  • Haloalkyl is an alkyl group as defined above wherein at least one of the hydrogen atoms of the alkyl group has been replaced by a halogen atom.
  • Cycloalkyl refers to a non-aromatic, saturated or unsaturated, monovalent or divalent ring, which may be monocyclic, bicyclic or polycyclic and wherein each atom of the ring is carbon.
  • a cycloalkyl group can have 3 to 7 carbon atoms as a monocycle, 7 to 12 carbon atoms as a bicycle, and up to about 20 carbon atoms as a polycycle.
  • Heterocycloalkyl means that the ring structure of said cycloalkyl contains at least 1 heteroatom, preferably 1 to 4 heteroatoms, more preferably 1 to 2 heteroatoms. Examples of suitable heteroatoms may include oxygen, sulfur and nitrogen.
  • Aryl includes monovalent or divalent aromatic hydrocarbon groups wherein each atom of the ring is carbon, monocyclic, bicyclic or polycyclic.
  • the aryl ring may have a 6- to 20-membered ring, preferably a 6- to 14-membered ring.
  • Heteroaryl refers to a monovalent or divalent aromatic group, monocyclic, bicyclic or polycyclic, containing one or more heteroatoms in the ring. Examples of suitable heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt according to an aspect of the present invention that is pharmaceutically acceptable and has the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • pharmaceutically acceptable salts herein are intended to refer to all salts that can be used in pharmaceutical compositions as well as cosmetic compositions or food compositions.
  • the salt is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, formic acid acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid , benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and the like can be used.
  • the cosmetic composition of the present invention is, for example, a solution, a gel, a solid or kneaded anhydrous product, an emulsion obtained by dispersing an oil phase in an aqueous phase, a suspension, a microemulsion, a microcapsule, a microgranule or an ionic (liposome), non-ionic type. It may be provided in the form of a vesicular dispersant, cream, skin, lotion, powder, ointment, spray or in the form of a concealer stick. In addition, it may be prepared in the form of a foam or an aerosol composition further containing a compressed propellant.
  • the cosmetic composition includes a fatty substance, an organic solvent, a solubilizer, a thickening agent and a gelling agent, an emollient, an antioxidant, a suspending agent, a stabilizer, a foaming agent, a fragrance, a surfactant, water, an ionic or non-ionic type.
  • Cosmetics such as emulsifiers, fillers, sequestering and chelating agents, preservatives, vitamins, blocking agents, wetting agents, essential oils, dyes, pigments, hydrophilic or lipophilic actives, lipid vesicles or any other ingredients commonly used in cosmetics. It may contain adjuvants commonly used in the field.
  • the composition of the present invention may be a food composition, for example, a dietary supplement.
  • the "health functional food” means a food manufactured and processed using raw materials or ingredients useful for the human body, and “functionality” means a health purpose such as regulating nutrients or physiological action with respect to the structure and function of the human body. It means to consume for the purpose of obtaining a useful effect.
  • the formulation of the food composition is not particularly limited, but, for example, may be formulated as tablets, granules, powders, liquids such as drinks, caramel, gels, bars, and the like.
  • the food composition of each dosage form can be formulated without difficulty by those skilled in the art without difficulty depending on the dosage form or purpose of use of ingredients commonly used in the field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered parenterally or orally according to a desired method, and the dosage may vary depending on the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate and severity of disease, etc. Its scope is diverse.
  • the therapeutically effective amount of the composition may vary depending on the administration method, the target site, and the condition of the patient.
  • DMEM Dulbecco's modified eagle's medium
  • FBS fetal bovine serum
  • penicillin/streptomycin 100U/ml
  • B16 melanoma cells were treated with 4-octyl itaconate at concentrations of 1, 3, 10, and 30 ⁇ M for 2 hours, and treated with ⁇ -MSH (melanocyte-stimulating hormone) 100 nM for 76 hours. stimulated. After 72 hours, the absorbance was measured at 405 nm to quantify the amount of melanin released into the medium and calculate the inhibition rate, which is shown in FIG. 1 .
  • B16 melanoma cells 200 ⁇ L were dispensed in a 96-well plate to 2.7 X 10 3 cells/well, and then cultured for 24 hours at 37°C in a 5% CO 2 incubator.
  • B16 melanoma cells were treated with 4-octyl itaconate at concentrations of 1, 3, 10, and 30 ⁇ M for 2 hours.
  • ⁇ -MSH was treated at a concentration of 100 nM for 76 hours, and absorbance was measured at 590 nm by MTT assay, and the results are shown in FIG. 2 .
  • the compound of the present invention at a concentration of 30 ⁇ M or less, it was confirmed that there is no cytotoxicity by showing the same level of cell viability compared to the control treated only with ⁇ -MSH.

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Abstract

본 발명은 멜라닌 생성 억제 활성을 갖는 이타콘산 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 α-MSH (Melanocyte-stimulating hormone)에 의해 유도된 멜라닌 생합성 신호전달 경로에 이타콘산 유도체가 작용함으로써 멜라닌 생성을 억제하고 멜라노좀 분해를 촉진하는 것을 특징으로 한다. [대표도] 도 1

Description

이타콘산 유도체를 포함하는 피부미백용 조성물
본 발명은 멜라닌 생성 억제 활성을 갖는 이타콘산 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, α-MSH (Melanocyte-stimulating hormone)에 의해 유도된 멜라닌 생합성 신호전달 경로에 본 발명의 화합물이 작용하여 멜라닌 생성 과다침착 질환을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 한다.
멜라닌 (melanin)은 동물, 식물, 미생물 등에서 발견되는 검은 색소로 생육이나 발달에 필수적이진 않지만, 환경에 대한 생존력과 경쟁력을 높여주는 물질이다. 멜라닌은 생물체에서 발견되는 색소 중에서도 안정성이 있는 색소이고, 거의 모든 용매에 용해되지 않으며, 멜라닌 색소 합성 (melanogenesis) 과정은 특별히 분화된 세포인 멜라노사이트 (melanocytes)의 소기관인 멜라노좀 (melanosome)에서 일어나는 것으로 알려져 있다. 즉, 피부색은 멜라닌의 함량, 분포 등에 따라 결정되며 멜라노사이트 (melanocyte) 내에서 생성된 후 세포 외부로 방출되는 멜라노좀의 수와 분포에 연관되어 있다.
멜라닌은 피부에 존재하여 자외선 등으로부터 신체를 보호하는 중요한 기능을 하지만 멜라닌이 과다 생성되는 경우 색소침착 및 피부노화를 촉진하고 기미, 주근깨 등 피부색 침착 (hyperpigmentation) 및 흑색종 (melanomas) 등을 유발하는 중요 요인으로 알려져 있다.
사람의 피부색은 멜라닌 색소를 만드는 멜라노사이트 (melanocyte)의 활동성, 혈관의 분포, 피부의 두께, 및 카로티노이드, 빌리루빈 등 인체 내외의 색소 함유 유무와 같은 여러 요인들에 의해 결정된다.
특히 멜라노사이트에서 타이로시나제 (tyrosinase) 등의 여러 효소가 작용하여 생성되는 멜라닌이라는 흑색 색소가 가장 중요한 요인이다. 멜라닌 색소의 형성에는 유전적 요인, 호르몬 분비, 스트레스 등과 관련된 생리적 요인 및 자외선 조사 등과 같은 환경적 요인이 영향을 미친다.
멜라닌 색소 (melanin pigment)는 멜라닌 세포에서 생성된 후 각질형성세포로 이동하여 자외선 조사 (UV radiation)와 같이 해로운 환경적 자극으로부터 피부를 보호한다. 태양의 자외선은 파장에 따라 320 - 400nm 영역의 UVA; 280 - 320nm 영역의 UVB; 및 200 - 280nm 영역의 UVC로 분류할 수 있으며 그 중 UVB는 멜라닌의 생성을 유발한다.
UVB는 각질형성세포와 멜라닌 세포의 상호작용을 통하는 복잡한 공정을 통하여 멜라닌의 생성을 유도하거나, cAMP 증가에 의한 CREB (cAMP-response element-binding protein)의 Ser133의 인산화를 통해 멜라닌 생성의 주 조절자인 MITF (Microphthalmia-associated transcription factor)의 발현을 증가시키는 방법 등을 통해 멜라닌의 생성을 증가시킨다.
UVB에 노출되면 각질형성세포는 측분비인자 (paracrine factor)를 분비하여 멜라닌세포의 멜라닌 생성을 촉진하는데 분비되는 측분비인자들 중 멜라닌 생성을 자극하는 가장 중요한 작용물질 (agonist)은 α-멜라닌세포자극호르몬 (α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)이다.
기존 피부 미백제는 멜라닌 과다 생성을 억제하고 멜라노좀 분해를 촉진하는 기전을 통해 미백 효능을 나타내는 것으로서, 주로 자외선 조사 등의 외부적 자극에 따른 멜라닌 합성 억제에 의존하여 알부틴 (Arbutin), 코직산 (Kojic acid), 비타민 C 등이 사용되어 왔다.
그러나 이러한 미백제는 정신적 스트레스 또는 수면부족, 피로와 같은 내부적 요인으로 인하여 신경전달물질의 분비를 통해 멜라닌 합성이 증가하는 경우에 대해서는 큰 효과를 나타내지 못하며, 이들 억제제들은 활성이 약하거나 색소 세포를 변성시켜 세포 본래의 기능을 손상시키는 등의 부작용을 나타내는 문제가 있다.
또한, 멜라닌 생성을 억제하기 위한 목적으로 비타민 C 및 그 유도체 등이 사용되어 왔으나, 이들 역시 타이로시나제 억제 활성이 낮다는 문제가 있다.
따라서, 세포독성이 낮고, 소량에 의해서도 타이로시나제 활성 및 멜라닌 생성을 억제할 수 있는 새로운 억제제의 개발이 시급한 실정이다.
한편, 이타콘산 (Itaconic acid)은 시트르산의 증류 또는 Aspergillus terreus. 등에 의한 발효 과정으로부터 얻을 수 있는 유기 화합물이며, 주로 포장재나 필름 중합체에 사용된다. 한국등록특허 제1519048호는 이타콘산을 포함하는 인산염 대체 식품 조성물을 개시하고 있으나, 이타콘산 또는 이의 유도체가 멜라닌 생성 억제 또는 멜라노좀 분해에 관여하는지에 대해서는 전혀 개시하지 않는다.
이에, 본 발명자들은 상술한 종래의 멜라닌 생성 억제제보다 우수한 멜라노좀 분해 촉진 효능을 갖는 물질을 개발하기 위해 노력하던 중, 이타콘산 유도체가 α-멜라닌세포자극호르몬 (α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)에 의해 유도된 유도된 멜라노좀의 분해를 촉진하는데 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 한국 등록특허 제1519048호
본 발명자들은 멜라닌 생성을 억제하고 멜라노좀 분해를 촉진하는 효과를 갖는 물질을 개발하기 위하여 연구한 결과, 이타콘산 유도체가 우수한 효과를 갖는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 멜라닌 생성을 억제하고 멜라노좀 분해를 촉진하는 이타콘산 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부미백용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 이타콘산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021005080-appb-img-000001
상기 식에서, R 1 내지 R 4는 각각 독립적으로 수소, C 1-C 20 알킬, C 2-C 20 알케닐, C 2-C 20 알키닐, 할로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C 1-C 20 할로알킬이다.
본 발명의 조성물은 피부 미백용 화장료 조성물, 피부 미백용 건강기능식품, 또는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 이타콘산 유도체는 세포 독성을 갖지 않고, 멜라닌 생성을 억제하고 멜라노좀 분해를 촉진하므로, 피부 미백용 또는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 개선, 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물을 처리한 경우 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 화합물을 처리한 경우 B16 melanoma 세포의 생존율을 나타낸 것이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021005080-appb-img-000002
상기 식에서, R 1 내지 R 4는 각각 독립적으로 수소, C 1-C 20 알킬, C 2-C 20 알케닐, C 2-C 20 알키닐, 할로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C 1-C 20 할로알킬이다.
일 실시태양에서, 상기 R 1은 C 1-C 12 알킬이고, 상기 R 2 내지 R 4는 각각 독립적으로 수소 또는 C 1-C 12 알킬일 수 있다.
일 실시태양에서, 상기 R 1은 C 8 알킬이고, 상기 R 2 내지 R 4는 수소일 수 있다.
상기 조성물은 피부 미백용 화장료 조성물, 피부 미백용 건강기능식품, 또는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 화합물은 멜라닌 생성을 억제하거나 멜라노좀 분해를 촉진하며, 예를 들어 α-MSH에 의해 유도된 멜라닌 생합성 신호전달 경로에 작용하는 것일 수 있다.
본 발명의 "멜라닌 색소 과다침착 질환"은 기미, 주근깨, 반점, 일광흑자, 약물성 색소침착, 염증성 색소침착, 노인성 색소침착 또는 임신성 색소침착일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 조성물은 미백 효능을 갖는 닥나무추출물, 알부틴, 에틸아스코빌에텔, 유용성감초추출물, 아스코빌글루코사이드, 마그네슘아스코빌포스페이트, 나이아신아마이드, 알파-비사보롤 또는 아스코빌테트라이소팔미테이트 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 "알킬"은 1차, 2차, 3차 또는 4차 탄소 원자를 갖는 탄화수소이며, 직쇄형, 분지형 또는 환형, 또는 이들의 조합일 수 있는 포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C 1-C 20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C 1-C 10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C 1-C 6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH 3), 에틸 (Et, -CH 2CH 3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH 2CH 2CH 3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH 3) 2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH 2CH 2CH 2CH 3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH 2CH(CH 3) 2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH 3)CH 2CH 3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH 3) 3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3), 2-펜틸 (-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3), 3-펜틸 (-CH(CH 2CH 3) 2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH 3) 2CH 2CH 3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH 3)CH(CH 3) 2), 3-메틸-1-부틸 (-CH 2CH 2CH(CH 3) 2), 2-메틸-1-부틸 (-CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3), 1-헥실 (-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3), 2-헥실 (-CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3), 3-헥실 (-CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH 3)(CH 2CH 3) 2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH 3) 2CH(CH 3) 2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH 3)C(CH 3) 3), 및 옥틸 (-(CH 2) 7CH 3)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
더욱이, 명세서, 실시예 및 청구항 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬"은 비치환된 및 치환된 알킬기 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 후자는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸과 같은 할로알킬기 등을 포함하는, 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.
용어 "C x-y" 또는 "C x-C y"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐과 같은 화학적 잔기와 함께 사용되는 경우, 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것으로 여겨진다. C 0알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우에는 수소, 내부에 있는 경우에는 결합을 나타낸다. 예를 들어, C 1-C 20 알킬기는 사슬 내에 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유한다.
"알케닐"은 1차, 2차, 3차 또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형 기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 불포화 영역, 즉, 탄소-탄소 sp 2 이중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C 2-C 20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C 2-C 12 알케닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C 2-C 10 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C 2-C 6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예로는 비닐 (-CH=CH 2), 알릴 (-CH 2CH=CH 2), 시클로펜테닐 (-C 5H 7), 및 5-헥세닐 (-CH 2CH 2CH 2CH 2CH=CH 2)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알키닐"은 1차, 2차, 3차 또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형 기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C 2-C 20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C 2-C 12 알키닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C 2-C 10 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C 2-C 6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예로는 아세틸레닉 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH 2C≡CH)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬기이다.
"시클로알킬"은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고 고리의 원자 각각이 탄소인 비방향족 포화 또는 불포화, 1가 또는 2가 고리를 지칭한다. 시클로알킬기는 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 바이사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자, 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 가질 수 있다.
"헤테로시클로알킬"은 상기 시클로알킬의 고리 구조가 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 것을 의미한다. 적합한 헤테로원자의 예로는 산소, 황 및 질소를 포함할 수 있다.
"아릴"은 고리의 원자 각각이 탄소인, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 1가 또는 2가 방향족 탄화수소기를 포함한다. 아릴 고리는 6- 내지 20-원 고리를 가질 수 있고, 바람직하게는 6- 내지 14-원 고리를 가질 수 있다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭인, 1가 또는 2가 방향족기를 지칭한다. 적합한 헤테로원자의 예로는 산소, 황 및 질소를 들 수 있다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물 (parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 또한 본원에서 약학적으로 허용 가능한 염은 약학 조성물뿐만 아니라, 화장료 조성물 또는 식품 조성물에 사용될 수 있는 모든 염을 지칭하는 것으로 의도된다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은, 예를 들면 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형 (리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말 (foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제 (foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
또다른 실시 태양에서, 본 발명의 조성물은 식품 조성물, 예를 들어, 건강기능식품일 수 있다. 상기 "건강기능식품"은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구투여 또는 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 또한 상기 조성물의 치료적으로 유효한 양은 투여방법, 목적부위, 환자의 상태에 따라 달라질 수 있으며, 인체에 사용시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[참고예 1]
세포배양
B16 melanoma 세포를 0.25% 트립신 (trypsin) 용액으로 희석 처리한 후 세포를 분리하였다. 10% fetal bovine serum (FBS)과 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin) (100U/ml)을 첨가한 Dulbecco's modified eagle's medium (DMEM) 배지에 분리된 세포를 넣고, 37℃ 5% CO 2 incubator에 적응시켜 배양하였다.
[실시예 1]
멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과
B16 melanoma 세포를 이용하여 이타콘산 유도체의 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과를 확인하였다.
B16 melanoma 세포에 4-옥틸 이타코네이트 (4-octyl itaconate)를 1, 3, 10, 30 μM 농도로 2시간 동안 처리하고, α-MSH (melanocyte-stimulating hormone) 100 nM을 처리하여 76시간 동안 자극하였다. 72시간 후 405 nm에서 흡광도를 측정하여 배지로 방출된 멜라닌의 양을 정량하고 억제율을 계산하여 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, α-MSH를 처리한 양성 대조군의 경우 멜라닌의 양이 8배이상 증가하였으나, 본 발명의 화합물을 처리한 경우에는 용량 의존적으로 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과가 증가하였다. 이로부터 α-MSH에 의해 유도된 멜라닌 생합성 신호전달 경로에 본 발명의 화합물들이 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
[실시예 2]
세포 독성 분석
B16 melanoma 세포를 96 well plate에 2.7 X 10 3 cells/well이 되도록 200 μL 분주한 후 37℃ 5% CO 2 incubator에서 24시간 배양하였다. B16 melanoma 세포에 4-옥틸 이타코네이트 (4-octyl itaconate)를 1, 3, 10, 30 μM 농도로 2시간 동안 처리하였다.
그 후 α-MSH를 100nM 농도로 76시간 동안 처리하고, MTT assay로 590nm에서 흡광도를 측정하여 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 30 μM 이하 농도에서, α-MSH만을 처리한 대조군과 비교하여 동등한 수준의 세포 생존율을 나타내어 세포 독성이 없는 것을 확인하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021005080-appb-img-000003
    상기 식에서, R 1 내지 R 4는 각각 독립적으로 수소, C 1-C 20 알킬, C 2-C 20 알케닐, C 2-C 20 알키닐, 할로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C 1-C 20 할로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R 1은 C 1-C 12 알킬이고, 상기 R 2 내지 R 4는 각각 독립적으로 수소 또는 C 1-C 12 알킬인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R 1은 C 8 알킬이고, 상기 R 2 내지 R 4는 수소인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 멜라닌 합성을 억제하거나 멜라노좀의 분해를 촉진하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  5. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백용 건강기능식품:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021005080-appb-img-000004
    상기 식에서, R 1 내지 R 4는 각각 독립적으로 수소, C 1-C 20 알킬, C 2-C 20 알케닐, C 2-C 20 알키닐, 할로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C 1-C 20 할로알킬, 시아노 또는 아미노이다.
  6. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021005080-appb-img-000005
    상기 식에서, R 1 내지 R 4는 각각 독립적으로 수소, C 1-C 20 알킬, C 2-C 20 알케닐, C 2-C 20 알키닐, 할로, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 C 1-C 20 할로알킬이다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 R 1은 C 1-C 12 알킬이고, 상기 R 2 내지 R 4는 각각 독립적으로 수소 또는 C 1-C 12 알킬인 것을 특징으로 하는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 R 1은 C 8 알킬이고, 상기 R 2 내지 R 4는 수소인 것을 특징으로 하는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 멜라닌 색소 과다침착 질환은 기미, 주근깨, 반점, 일광흑자, 약물성 색소침착, 염증성 색소침착, 노인성 색소침착 및 임신성 색소침착으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
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