KR101629540B1

KR101629540B1 - 신규 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물

Info

Publication number: KR101629540B1
Application number: KR1020130019935A
Authority: KR
Inventors: 민경훈; 김동석; 이태호; 김수연
Original assignee: 중앙대학교 산학협력단
Priority date: 2013-02-25
Filing date: 2013-02-25
Publication date: 2016-06-13
Also published as: KR20140108373A

Abstract

본 발명은 신규 벤조 이미다조 이미다졸 유도체, 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 색소 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 상기 특히 벤조 이미다조 이미다졸 유도체는 멜라닌 세포에서의 멜라닌 생성을 억제할 뿐만 아니라, p-38 활성을 통해 티로시나아제의 발현을 억제함으로써 멜라닌 형성을 감소시킬 수 있기 때문에 피부 미백용 화장품 또는 색소 침착 관련 질환 치료 또는 예방용 약제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

신규 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물{Novel benzo imidazo imidazole derivatives and skin whitening composition comprising the same}

본 발명은 신규 벤조 이미다조 이미다졸 유도체, 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 색소 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물에 관한 것이다.

피부색을 결정하는 색소로는 멜라닌, 헤모글로빈, 카로티노이드가 있으며, 인간의 피부, 모발, 눈 등의 다양한 색깔은 이들 색소에 의해 결정된다. 그 중 피부에 있어 색깔을 결정하는 가장 중요한 색소는 멜라닌이며, 멜라닌은 피부 표피층을 구성하는 기저층에 위치한 멜라닌세포에 의하여 생성되는 갈색 또는 흑색의 색소로써 혈액을 비롯하여 모발, 피부, 눈에 분포하는 색소이다.

인간에게 있어 멜라닌 색소의 주요 기능은 자외선의 유해한 영향으로부터 보호해 주는 역할을 하는 것으로, 자외선의 투과를 막음으로써 자외선으로부터 피부를 보호하는 역할을 한다. 또한, 단파장의 자외선(290∼320 ㎚) 및 발암 물질은 피부에서 산소 라디칼을 형성시키고 이러한 산소 라디칼이 피부 세포를 공격하여 피부를 노화시키는 것으로 알려져 있다. 멜라닌 색소는 이러한 활성 산소 라디칼을 제거함으로써 피부를 보호하는 기능을 한다.

그러므로, 멜라닌이 많다는 것은 물리적, 화학적 독성 물질로부터 피부를 보호하기 위한 효과적인 대응체계를 가지고 있다는 것을 의미한다. 그러나, 지나치게 많은 양의 멜라닌이 피부에 침착되는 현상은 과다한 색소 침착을 야기하므로 인간의 심미적 관점에서 볼 때 멜라닌의 침착으로 인한 주근깨, 기미 등은 미용 상 에 있어 네거티브 작용을 한다.

이러한 멜라닌의 생성을 촉진하는 요인들로는 햇빛(자외선) 뿐만 아니라 에스트로겐(estrogen), 프로스타글란딘(prostaglandin) 등의 인자들이 있다.

또한 멜라닌 생성과 소멸 사이클은 다음과 같다. 멜라닌 세포(melanocytes)가 자극을 받으면, 세포내 함유되어 있는 티로신(tyrosine)이라는 아미노산이 자극에 의해 활성화되는 티로시나아제(tyrosinase)와 결합한다. 이때 티로신은 산소와 결합하여 산화되고 티로시나아제는 구리와 결합되는데, 만일 피부에 구리가 결핍되면 정상적인 멜라닌 생성에 장애를 주게 된다.

자외선 등의 자극은 멜라닌 생성 세포에 직접적인 영향을 미칠 뿐 아니라, 자극호르몬계(melanocyte stimulating hormone, MSH)에도 영향을 미쳐 뇌하수체중엽에서 멜라닌 세포 자극호르몬 분비가 많아지면 멜라닌의 생성을 촉진시킨다. 멜라닌 세포 내에 포함되어 있는 티로신이라는 아미노산은 티로시나아제의 작용으로 도파(dopa)로 변하고, 이어 도파옥시다제(dopaoxidase)의 작용으로 도파키논(dopa-quinone)으로 변한 후, 멜라닌을 생성한다. 이와 같이 생성된 멜라닌은 피부세포로 전달되고 표피박리와 함께 멜라닌이 상실되어 소멸되는 순환 작용을 보인다.

미백 화장품에 있어 멜라닌 생성을 억제하는 방법은 크게 다음과 같이 나눌 수 있다. 첫째로, 자외선을 차단하여 멜라닌 생성의 주원인을 제거하는 방법으로, 이 방법은 화장품 조성물로서 광산란제 또는 광차단제를 함유케하여 좋은 결과를 기대할 수 있다. 둘째로, 티로시나제가 활성을 나타내기 위해 필요한 글쿠코사민(glucosamine)과 같은 코어 탄수화물의 합성을 저해함으로써 멜라닌 생성을 억제시키는 방법이다. 셋째로, 코지산(kojic acid) 또는 알부틴을 이용하여 멜라닌 생성에 관여하는 효소인 티로시나제의 기능을 방해하는 방법이다. 넷째로, 하이드로퀴논과 같이 멜라닌을 생성하는 세포인 멜라닌 세포에 대하여 특이적인 독성을 가지고 있어 세포분열을 방해하는 방법이다. 다섯째로, 생성된 멜라닌을 환원시켜 탈색하는 방법이 있다.

그러나, 멜라닌 색소를 환원시키기 위해 사용되는 토코페롤이나 비타민류 등을 사용한 미백제는 멜라닌 색소의 탈색효과가 아주 작은 것으로 알려져 있고, 코지산(Kojic acid), 알부틴(Arbutin) 등과 같은 티로시나아제 효소 활성을 억제하는 물질, 하이드로퀴논(Hydroquinone), 비타민 C(L-Ascorbic acid) 및 이들의 유도체는 처방계 중에서의 안정성이 나빠 분해되어 착색되거나, 이취의 발생, 생체 레벨에서의 효능, 효과의 불분명 및 안전성 문제 등으로 그 사용이 제한되고 있는 실정이다. 또한, 코지산은 티로시나아제의 활성 부위에 존재하는 구리 이온을 흡착시켜 효소활성을 저해하지만, 화장품에 배합 시 불안정성, 피부 부작용의 문제 및 최근 동물실험 결과 간암을 유발한다고 밝혀져 화장품 원료로 사용이 중지되었다. 비타민 C 및 그 유도체는 산화가 잘되는 불안정성 때문에 화장품 원료로서 사용이 어려우며, 하이드로퀴논은 피부에 대한 미백효과는 탁월하지만 알레르기를 유발하는 성질, 멜라닌 생성 세포에 대한 독성, 피부의 영구 탈색화 등 피부에 대한 자극성이 높으며, 최근 발암성 물질로 규정되어 사용이 금지되어 각 나라별로 제한적인 농도만 허가하고 있다. 또한, 알부틴은 하이드로퀴논에 글루코피라노사이드(Glucopyranoside)가 결합된 유도체로 하이드로퀴논 사용 시 나타나는 부작용이 적으면서 인체에 대한 독성은 없이 멜라닌 색소의 합성을 억제하는 작용이 있어, 멜라닌 색소 침착이 증가되는 피부 질환의 치료제로서의 이용 가능성이 제시되었으나, 피부 효소에 의해 일부 분해되는 단점이 있다.

따라서, 소량으로도 효능이 우수하고 부작용이 적은 안전한 대체 미백제의 개발이 시급한 실정이다.

이에, 본 발명자들은 신규한 벤조 이미다조 이미다졸 유도체가 멜라닌 세포에서의 멜라닌 생성을 억제할 뿐만 아니라, p-38 활성을 촉진하여 멜라닌 합성의 전사 조절인자인 MITF(Microphthalmia-associated transcription factor)의 조절 없이 티로시나아제의 발현을 감소시켜 멜라닌 형성을 감소시킬 수 있음을 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하였다.

이에, 본 발명의 목적은 미백 효과가 우수할 뿐만 아니라, 동시에 세포독성이 없어 사람의 피부에 안전하게 사용할 수 있는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공하는 데에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R¹는 수소, 할로겐, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 니트로 또는 페닐 중 어느 하나이고, R²는 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 하이드록시알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 디메틸아미노(C1-C4)알킬, (피페리딘-1-일)(C1-C4)알킬, 몰폴리노(C1-C4)알킬, (피리딘-1-일)(C1-C4)알킬, (피롤리딘-1-일)(C1-C4)알킬, 아세톡시 또는 벤질 중 어느 하나일 수 있다.

상세하게는, 상기 벤조 이미다조 이미다졸 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 제공한다:

[화학식 2]

상기 화학식 2에서,

R^1a 는 수소, 할로겐, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 니트로 또는 페닐 중 어느 하나이고, R^1b 및 R^1c는 각각 같거나 다를 수 있으며, 수소, 할로겐, C1 내지 C4의 알킬 또는 C1 내지 C4의 알콕시 중 어느 하나이고,

R² 는 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 하이드록시알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 디메틸아미노(C1-C4)알킬, (피페리딘-1-일)(C1-C4)알킬, 몰폴리노(C1-C4)알킬, (피리딘-1-일)(C1-C4)알킬, (피롤리딘-1-일)(C1-C4)알킬, 아세톡시 또는 벤질 중 어느 하나임.

보다 상세하게는, 상기 벤조 이미다조 이미다졸 유도체가 2-[2-(p-톨일)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]에탄올(2-[2-(p-Tolyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]ethanol), 2-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]에탄올(2-[2-(4-Ethylphenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]ethanol), 2-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-N-메틸에탄아민(2-[2-(4-Ethylphenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]-N-methylethanamine), 3-[2-(p-톨일)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]프로판-1-올(3-[2-(p-Tolyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]propan-1-ol), N,N-디메틸-2-[2-(p-톨일)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]에탄아민(N,N-Dimethyl-2-[2-(p-tolyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]ethanamine), 1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-2-(p-톨일)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(1-[2-(Piperidin-1-yl)ethyl]-2-(p-tolyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 3-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]프로판-1-올(3-[2-(4-Ethylphenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]propan-1-ol), 2-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-N,N-디메틸에탄아민(2-[2-(4-Ethylphenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]-N,N-dimethylethanamine), 2-(4-에틸페닐)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-(4-Ethylphenyl)-1-[2-(Piperidin-1-yl)ethyl]-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 2-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]에탄올(2-[2-(4-Methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]ethanol), 3-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]프로판-1-올(3-[2-(4-Methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]propan-1-ol), 2-[2-(4-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]에탄올(2-[2-(4-Chlorophenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]ethanol), 3-[2-(4-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]프로판-1-올(3-[2-(4-Chlorophenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]propan-1-ol), 2-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-N,N-디메틸에탄아민(2-[2-(4-Methoxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]-N,N-dimethylethanamine), 2-(4-메톡시페닐)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-(4-Methoxyphenyl)-1-[2-(Piperidin-1-yl)ethyl]-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 2-[2-(4-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]-N,N-디메틸에탄아민(2-[2-(4-Chlorophenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]-N,N-dimethylethanamine), 2-(4-클로로페닐)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-(4-Chlorophenyl)-1-[2-(Piperidin-1-yl)ethyl]-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 1-부틸-2-(4-에틸페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(1-Butyl-2-(4-ethylphenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 4-{2-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]에틸}모르포린(4-{2-[2-(4-Ethylphenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]ethyl}morpholine), 2-(4-에틸페닐)-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-(4-Ethylphenyl)-1-(pyridin-4-ylmethyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 1-벤질-2-(4-에틸페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(1-Benzyl-2-(4-ethylphenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 2-(4-에틸페닐)-1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-(4-Ethylphenyl)-1-[2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 2-(4-에틸페닐)-1-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-(4-Ethylphenyl)-1-[3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 2-(4-에틸페닐)-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-(4-ethylphenyl)-1-(2-methoxyethyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 2-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]에틸 아세테이트(2-[2-(4-Ethylphenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]ethyl acetate), N-{2-[2-(4-에틸페닐)-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸-1-일]에틸}-N-메틸아세트아미드(N-{2-[2-(4-Ethylphenyl)-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazol-1-yl]ethyl}-N-methylacetamide), 2-페닐-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-Phenyl-1-[2-(piperidin-1-yl)ethyl]-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 2-(4-이소프로필페닐-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-(4-Isopropylphenyl-1-[2-(piperidin-1-yl)ethyl]-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 2-([1,1'-비페닐]-4-일)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-([1,1'-Biphenyl]-4-yl)-1-[2-(piperidin-1-yl)ethyl]-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 2-(3-메톡시페닐)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-(3-Methoxyphenyl)-1-[2-(piperidin-1-yl)ethyl]-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 2-(2-메톡시페닐)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-(2-Methoxyphenyl)-1-[2-(piperidin-1-yl)ethyl]-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 2-(4-니트로페닐)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-(4-Nitrophenyl)-1-[2-(piperidin-1-yl)ethyl]-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 2-(2-플루오로페닐)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-(2-Fluorophenyl)-1-[2-(piperidin-1-yl)ethyl]-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 2-(3-플루오로페닐)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-(3-Fluorophenyl)-1-[2-(piperidin-1-yl)ethyl]-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole), 2-(4-플루오로페닐)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(2-(4-Fluorophenyl)-1-[2-(piperidin-1-yl)ethyl]-1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 피부 색소 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

본 발명에 따른 벤조 이미다조 이미다졸 유도체는 멜라닌 세포에서의 멜라닌 생성을 억제할 뿐만 아니라, p-38 활성을 통해 티로시나아제의 발현을 억제함으로써 멜라닌 형성을 감소시킬 수 있기 때문에 피부 미백용 화장품 또는 색소 침착 관련 질환 치료 또는 예방용 약제로서 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 KM6의 농도에 따른 B16F10 세포에 대한 독성 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2a는 KM6 투여 농도에 따른 B16F10 세포에서의 멜라닌 합성 억제효과를 나타낸 그래프이다.
도 2b는 본 발명의 미백제에 포함되는 KM6이 B16F10 세포에서 농도 의존적으로 티로시나아제를 억제함을 나타내는 그래프이다.
도 3a는 본 발명의 미백제에 포함되는 KM6을 처리시간에 따른 p-38의 활성과 변화를 관찰한 결과이다.
도 3b는 본 발명의 미백제에 포함되는 KM6이 p-38의 활성억제제와 처리하였을 때 멜라닌 세포에서 티로시나아제의 발현을 관찰한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 미백제에 포함되는 KM6의 처리시간에 따른 티로시나아제 발현을 나타내는 결과이다.
도 5는 본 발명의 미백제에 포함되는 KM6이 프로테아좀(proteasome)의 활성억제제와 처리하였을 때 티로시나아제와 p-38의 활성의 변화를 관찰한 결과이다.

본 발명에 기재된 용어, 기술 등은 특별한 한정이 없는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에 언급된 문헌들은 모두 본 발명을 설명하기 위한 문헌으로 본 명세서에 포함된다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 제공한다:

[화학식 1]

R¹는 수소, 할로겐, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 니트로 또는 페닐 중 어느 하나이고, R²는 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 하이드록시알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 디메틸아미노(C1-C4)알킬, (피페리딘-1-일)(C1-C4)알킬, 몰폴리노(C1-C4)알킬, (피리딘-1-일)(C1-C4)알킬, (피롤리딘-1-일)(C1-C4)알킬, 아세틸 또는 벤질 중 어느 하나일 수 있다.

[화학식 2]

상기 화학식 2에서,

본 발명에 따른 벤조 이미다조 이미다졸 유도체는 공지의 방법에 의해 상응하는 염으로 제조할 수 있다. 이러한 염은 독성이 없는 수용성의 것이 바람직하다. 바람직한 염으로는 칼륨, 나트륨 등 등과 같은 알칼리 금속의 염; 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리토류 금속의 염; 그리고 테트라메틸 암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아민, 라이신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 아민의 염을 들 수 있다.

본 발명에 사용되는 벤조 이미다조 이미다졸 유도체는 공지의 방법에 의해 상응하는 산 부가염으로 제조할 수 있다. 이러한 산 부가염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 바람직한 산 부가염으로는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 및 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 젖산염, 주석산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레인산염, 구연산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염 및 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.

본 발명의 사용되는 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 또는 그의 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 제조할 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 또는 그 염은 멜라닌 세포에서의 멜라닌 생성을 억제하고, 티로시나아제의 활성을 억제하여 멜라닌 형성을 현저히 감소시키는 등 미백 효과가 우수할 뿐만 아니라, 동시에 세포독성이 없어 사람의 피부에 안전하게 사용할 수 있다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

상기 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 또는 그의 염은 화장료 조성물 총 100 중량부에 대하여 0.01 내지 30.0 중량부로 포함될 수 있다. 상기 함량이 0.01 중량% 미만일 경우에는 미백 효과가 미미하며, 30.0 중량%를 초과할 경우에는 사용량에 따른 효과가 미미하다는 문제점이 있다.

또한, 상기 화장료 조성물은 유효성분인 본 발명에 따른 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 또는 그의 염 외에 벤조페논계와 같은 자외선 차단제 또는 광산란제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 자외선 차단제 또는 광산란제는 멜라닌 형성의 주요인이 자외선임을 고려할 때 멜라닌의 환원 탈색기능 이외에 자외선을 차단하는 역할을 하며, 본 발명의 화장료 조성물 내에 포함되어 있는 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 또는 그의 염과 함께 함유되어 더욱 하얗고, 깨끗한 미백 효과를 얻을 수 있다.

또한, 상기 화장료 조성물은 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 추가로 포함할 수 있다.

상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 썬 크림, 유연 화장수, 수렴 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.

상기 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

상기 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

상기 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해 화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

상기 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

상기 화장료 조성물은 일반 피부화장료에 배합되는 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등의 성분을 필요한 만큼 적용 배합할 수 있다. 또한, 상기 화장료 조성물은 피부에 사용하는 것으로서, 유연화장수(스킨), 수렴화장수, 영양화장수(로션), 영양크림, 마사지크림, 에센스, 팩, 파우더, 연고, 서스펜션, 에멀젼, 스프레이, 미용액, 비누, 샴푸, 피부접착용 패취, 또는 피부접착용 겔 등의 제형으로 제조될 수 있으며, 이들 각 제형에 적합하고 당업계에 주지된 각종의 통상적인 담체와 첨가제를 포함할 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 피부 색소 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

상기 피부 색소 침착 질환은 기미, 주근깨, 흑색점, 모반, 약물에 의한 색소 침착, 염증 후 색소 침착 및 피부염에서 발생하는 과색소 침착으로 이루어진 군에서 선택된 질환일 수 있다.

상기 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.

본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.

본 발명에 따른 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.

제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다.

또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학조성물의 유효성분인 화합물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중, 질환에 따라 달라질 수 있으나, 0.001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.　

또한, 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다.　 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

상기 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 고농도에서도 세포 독성을 나타내지 않는 안전한 화합물로서 확인되어 본 발명의 약학조성물에 사용할 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[반응식 1]

< 제조예 1> 1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 (1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ]imidazole) 유도체(1) 합성

(1) 2- 브로모 -4'- 에틸아세토페논 (2- bromo -4'- ethylacetophenone ) (3a) ( R ¹ = p - Et )

테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)(30 mL)에 녹인 4'-에틸아세토페논(4'-ethylacetophenone)(1.5 g, 10 mmol) 용액에 페닐트리메틸암모니움 트리브로마이드(phenyltrimethylammonium tribromide)(3.9 g, 10 mmol)을 소량씩 30분 간격으로 첨가하면, 흰색 침전이 즉시 생성되었다. 상온에서 2시간 동안 혼합한 후, 반응 혼합물을 물에 희석하였고, EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 혼합 유기층은 MgSO₄로 건조시켰고 여과하였다. 무색 오일 형태의 2-브로모-4'-에틸아세토페논(2-bromo-4'-ethylacetophenone) 3a(2.3 g, quant.)을 얻기 위해서, 여과물을 감압하여 농축하였고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다.

(2) 2-(2- 클로로 -1 H - 벤조[ d ]이미다졸 -1-일)-1-(4- 에틸페닐 ) 에타논 [2-(2-chloro-1 H -benzo[ d ]imidazol-1-yl)-1-(4-ethylphenyl)ethanone] (5a) ( R ¹ = p - Et , R ² =-( CH ₂ ) ₂ - NC ₅ H ₁₀ )

50% 수용성 메탄올에 녹인 2-클로로벤즈이미다졸 (2-chlorobenzimidazole) 2 (500 mg, 3.2 mmol), 2-브로모-4'-에틸아세토페논 (2-bromo-4'-ethylacetophenone) 3a (920 mg, 3.8 mmol) 및 NaOH (144 mg, 3.5 mmol) 용액을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상온에서 식힌 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3×30 mL). 혼합 유기층은 MgSO₄로 건조시켰고 여과하였다. 농축한 후에, 미정제 산물(crude product)을 헥산에 녹인 25% EtOAc로 분말화하여, 흰색 고체인 2-(2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-(4-에틸페닐)에타논[2-(2-chloro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-1-(4-ethylphenyl)ethanone] 5a (810 mg, 85 %)를 얻었다.

(3) [2-(4- 에틸페닐 )-1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ]이미다졸[2-(4- ethylphenyl )-1-(2-( piperidin -1- yl ) ethyl )-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole 1a ( R ¹ = p - Et , R ² =-( CH ₂ ) ₂ - NC ₅ H ₁₀ )

n-부탄올(5 mL)에 녹인 5a (100 mg, 0.323 mmol) 용액에 1-(2-아미노에틸)피페라딘(1-(2-aminoethyl)piperidine) (0.093 mL, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 15시간 동안 환류시켰다. 상온에서 식힌 후, 반응 혼합물을 감압하여 농축한 후, 잔여물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여, 흰색 고체인 1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole) 1a (90 mg, 72%)를 얻었다.

1H-벤조[d]이미다조[1,2-a]이미다졸(1H-benzo[d]imidazo[1,2-a]imidazole) 유도체 35개 화합물에 대한 멜라닌 함량은 표 1과 같다.

화합물	멜라닌 함량 (%)	화합물	멜라닌 함량 (%)	화합물	멜라닌 함량 (%)
대조군	100	대조군	100	대조군	100
a-MSH	294	a-MSH	351	a-MSH	632
KM1	216	KM18	97	KM32	385
KM2	138	KM19	102	KM33	481
KM3	241	KM20	183	KM34	510
KM4	201	KM21	97	KM35	486
KM5	152	KM22	101
KM6	97	KM23	191
KM7	165	KM24	98
KM8	103	KM25	104
KM9	97	KM26	287
KM10	249	KM27	139
KM11	286	KM28	97
KM12	284	KM29	98
KM13	301	KM30	126
KM14	258	KM31	133
KM15	103
KM16	220
KM17	113

a-MSH; α-멜라노사이트-촉진 호르몬(α-Melanocyte-stimulating hormone)

1) 2-[2-( p -톨일)-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]에탄올(2-[2-( p -Tolyl)-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazol-1-yl]ethanol) ( KM1 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 65 %, 흰색 고체

분자량 : 291.35, LC-MS (ESI) m/z 292 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 2.44 (s, 3H), 4.12 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

2) 2-[2-(4- 에틸페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]에탄올(2-[2-(4-Ethylphenyl)-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazol-1-yl]ethanol) ( KM2 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 64 %, 흰색 고체

분자량 : 305.37, LC-MS (ESI) m/z 306 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.29 (ddd, J = 1.1, 7.2, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 0.7, 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 0.8, 9.0 Hz, 1H).

3) 2-[2-(4- 에틸페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]- N -메틸에탄아민(2-[2-(4- Ethylphenyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazol -1- yl ]- N -methylethanamine) ( KM3 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 76 %

분자량 : 318.42, LC-MS (ESI) m/z 319 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.04 (br s, 1H), 3.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

4) 3-[2-( p -톨일)-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]프로판-1-올(3-[2-( p - Tolyl )-1H- benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazol -1- yl ] propan -1- ol )( KM4 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 70 %, 흰색 고체

분자량 : 305.37, LC-MS (ESI) m/z 306 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.91 (tt, J = 5.8, 5.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 5.76 (br s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

5) N,N -디메틸-2-[2-( p -톨일)-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일] 에탄 아민( N,N - Dimethyl -2-[2-( p - tolyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazol -1-yl]ethanamine) ( KM5 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 67 %, 밝은 노란색 오일

분자량 : 318.42, LC-MS (ESI) m/z 319 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 2.14 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

6) 1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-2-( p -톨일)-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 (1-[2-( Piperidin -1- yl ) ethyl ]-2-( p - tolyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ]imidazole) ( KM6 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 52 %, 흰색 고체

분자량 : 358.48, LC-MS (ESI) m/z 359 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.34 (m, 2H), 1.41-1.45 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

7) 3-[2-(4- 에틸페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]프로판-1-올(3-[2-(4- Ethylphenyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazol -1- yl ] propan -1- ol ) ( KM7 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 73 %, 흰색 고체

분자량 : 319.40, LC-MS (ESI) m/z 320 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.92 (tt, J = 5.8, 5.8 Hz, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.79 (br s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 1.1, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

8) 2-[2-(4- 에틸페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]- N,N - 디메틸에탄아민 (2-[2-(4- Ethylphenyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazol -1- yl ]- N,N -dimethylethanamine) ( KM8 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 57 %, 밝은 노란색 오일

분자량 : 332.44, LC-MS (ESI) m/z 333 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.13 (s, 6H), 2.70-2.76 (m, 4H), 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

9) 2-(4- 에틸페닐 )-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이 미다졸(2-(4- Ethylphenyl )-1-[2-( Piperidin -1- yl ) ethyl ]-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ]imidazole) ( KM9 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 73 %, 흰색 고체

분자량 : 372.51, LC-MS (ESI) m/z 373 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.41-1.44 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.71-2.75 (m, 4H), 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (ddd, J = 1.1, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

10) 2-[2-(4- 메톡시페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]에탄올(2-[2-(4- Methoxyphenyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazol -1- yl ]ethanol) ( KM10 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 89 %, 흰색 고체

분자량 : 307.35, LC-MS (ESI) m/z 308 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 3.88 (s, 3H), 4.11 (m, 4H), 6.01 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

11) 3-[2-(4- 메톡시페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]프로판-1-올(3-[2-(4- Methoxyphenyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazol -1- yl ] propan -1-ol) ( KM11 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 76 %, 흰색 고체

분자량 : 321.77, LC-MS (ESI) m/z 322 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 4.11 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.29 (ddd, J = 1.1, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

12) 2-[2-(4- 클로로페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]에탄올(2-[2-(4- Chlorophenyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazol -1- yl ]ethanol) ( KM12 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 14 %, 흰색 고체

분자량 : 311.37, LC-MS (ESI) m/z 312 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.90 (tt, J = 5.8, 5.8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

13) 3-[2-(4- 클로로페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]프로판-1-올(3-[2-(4- Chlorophenyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazol -1- yl ] propan -1-ol) ( KM13 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 16 %, 흰색 고체

분자량 : 325.79, LC-MS (ESI) m/z 326 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.92 (tt, J = 5.8, 5.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.15 (m 1H), 7.28 (s, 1H), 7.31 (ddd, J = 1.1, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

14) 2-[2-(4- 메톡시페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]- N,N - 디메틸에탄아민 (2-[2-(4- Methoxyphenyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazol -1- yl ]- N,N -dimethylethanamine) ( KM14 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 6.3 %, 흰색 고체

분자량 : 334.41

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 2.13 (s, 6H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (m 1H), 7.17 (s, 1H), 7.29 (ddd, J = 1.1, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

15) 2-(4- 메톡시페닐 )-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ]이 미다 졸(2-(4- Methoxyphenyl )-1-[2-( Piperidin -1- yl ) ethyl ]-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole) ( KM15 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 89 %, 흰색 고체

분자량 : 374.48

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.34 (m, 2H), 1.41-1.45 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (m 1H), 7.14 (s, 1H), 7.27 (ddd, J = 1.1, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

16) 2-[2-(4- 클로로페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]- N,N - 디메틸에탄아민 (2-[2-(4- Chlorophenyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazol -1- yl ]- N,N -dimethylethanamine) ( KM16 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 23 %, 흰색 고체

분자량 : 338.83

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 2.12 (s, 6H), 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.13 (m 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 1.0, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 4H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

17) 2-(4- 클로로페닐 )-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ]이 미다 졸(2-(4- Chlorophenyl )-1-[2-( Piperidin -1- yl ) ethyl ]-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole) ( KM17 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 12 %, 흰색 고체

분자량 : 378.90

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.35 (m, 2H), 1.41-1.45 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.13 (m 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 1.1, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

18) 1-부틸-2-(4- 에틸페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 (1- Butyl -2-(4-ethylphenyl)-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole) ( KM18 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 63 %, 밝은 갈색 오일

분자량 : 317.43, LC-MS (ESI) m/z 318 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.21-1.28 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.78-1.82 (m, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12(m 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

19) 4-{2-[2-(4- 에틸페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]에틸} 모 르포린(4-{2-[2-(4- Ethylphenyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazol -1-yl]ethyl}morpholine) ( KM19 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 84 %, 밝은 갈색 오일

분자량 : 374.48, LC-MS (ESI) m/z 375 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.28 (t, J = 4.6 Hz,43H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 1.0, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

20) 2-(4- 에틸페닐 )-1-(피리딘-4- 일메틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다 졸(2-(4- Ethylphenyl )-1-( pyridin -4- ylmethyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ]imidazole) ( KM20 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 26 %, 밝은 갈색 고체

분자량 : 352.43, LC-MS (ESI) m/z 353 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 7.07 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.32 (ddd, J = 1.1, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H).

21) 1-벤질-2-(4- 에틸페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 (1- Benzyl -2-(4-ethylphenyl)-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole) ( KM21 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 70 %, 밝은 갈색 고체

분자량 : 351.44, LC-MS (ESI) m/z 352 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.28 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

22) 2-(4- 에틸페닐 )-1-[2-( 피롤리딘 -1-일)에틸]-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ]이미다졸(2-(4- Ethylphenyl )-1-[2-( pyrrolidin -1- yl ) ethyl )-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole) ( KM22 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 72 %, 밝은 노란색 오일

분자량 : 358.48, LC-MS (ESI) m/z 359 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.67 (m, 4H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.12 (ddd, J = 0.9, 7.3, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.29 (ddd, J = 1.1, 7.3, 8.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

23) 2-(4- 에틸페닐 )-1-[3-( 피롤리딘 -1-일)프로필]-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ]이 미다 졸(2-(4- Ethylphenyl )-1-[3-( pyrrolidin -1- yl ) propyl )-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole) ( KM23 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 65 %, 밝은 노란색 오일

분자량 : 372.21

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.75 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.53 (m, 6H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H),.7.21 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

24) 2-(4- 에틸페닐 )-1-(2- 메톡시에틸 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다 졸(2-(4- ethylphenyl )-1-(2- methoxyethyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ]imidazole) ( KM24 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 64 %, 밝은 노란색 오일

분자량 : 319.40, LC-MS (ESI) m/z 320 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H),.7.21 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 1.1, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

25) 2-[2-(4- 에틸페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]에틸 아세테이트(2-[2-(4- Ethylphenyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazol -1- yl ] ethyl acetate) ( KM25 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 95 %, 흰색 고체

분자량 : 374.41, LC-MS (ESI) m/z 348 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.40 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 1.1, 7.2, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

26) N -{2-[2-(4- 에틸페닐 )-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 -1-일]에틸}- N -메틸아세트아미드( N -{2-[2-(4- Ethylphenyl )-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazol -1-yl]ethyl}- N -methylacetamide) ( KM26 )

실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 수득률 : 85 %, 흰색 고체

분자량 : 360.54, LC-MS (ESI) m/z 361 ([M+1]⁺)

Two rotamers : ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ (major) 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.75 (s, 3H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H),.7.23 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 1.0, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

(minor) 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.16 (m, 1H),.7.23 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

27) 2- 페닐 -1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ] 이미다 졸(2- Phenyl -1-[2-( piperidin -1- yl ) ethyl ]-1 H - benzo [ d ] imidazo [1,2- a ] imidazole ) ( KM27 )

분자량 : 344.45

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.34 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 2.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.13 (m 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 1.1, 7.2, 8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 3H), 7.57-7.59 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

28) 2-(4- 이소프로필페닐 -1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1 H -벤조[ d ] 이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 (2-(4- Isopropylphenyl -1-[2-( piperidin -1- yl ) ethyl ]-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole) ( KM28 )

분자량 : 386.53

29) 2-([1,1'-비페닐]-4-일)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1 H -벤조[ d ] 이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 (2-([1,1'- Biphenyl ]-4- yl )-1-[2-( piperidin -1- yl ) ethyl ]-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole) ( KM29 )

분자량 : 420.5

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.35 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.79 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.14 (m 1H), 7.28 (s, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64-7.67 (m, 4H), 7.71-7.74 (m, 3H).

30) 2-(3- 메톡시페닐 )-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ]이 미다 졸(2-(3- Methoxyphenyl )-1-[2-( piperidin -1- yl ) ethyl ]-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole) ( KM30 )

분자량 : 374.48

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.34 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.07 (m 1H), 7.12 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

31) 2-(2- 메톡시페닐 )-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ]이 미다 졸(2-(2- Methoxyphenyl )-1-[2-( piperidin -1- yl ) ethyl ]-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole) ( KM31 )

분자량 : 374.48, LC-MS (ESI) m/z 375 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.34 (m, 2H), 1.40 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (m 1H), 7.19 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 1.7, 7.4 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 1.7, 7.6, 8.3 Hz, 1H) 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

32) 2-(4- 니트로페닐 )-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1 H - 벤조[ d ]이미다조 [1,2- a ]이 미다 졸(2-(4- Nitrophenyl )-1-[2-( piperidin -1- yl ) ethyl ]-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole) ( KM32 )

분자량 : 389.45, LC-MS (ESI) m/z 390 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.38 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H).

33) 2-(2- 플루오로페닐 )-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1 H -벤조[ d ] 이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 (2-(2- Fluorophenyl )-1-[2-( piperidin -1- yl ) ethyl ]-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole) ( KM33 )

분자량 : 362.44, LC-MS (ESI) m/z 363 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.32 (m, 2H), 1.37 (m, 4H), 2.24 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.55 (dt, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

34) 2-(3- 플루오로페닐 )-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1 H -벤조[ d ] 이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 (2-(3- Fluorophenyl )-1-[2-( piperidin -1- yl ) ethyl ]-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole) ( KM34 )

분자량 : 362.44, LC-MS (ESI) m/z 363 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.34 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 2.29 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.31 (ddd, J = 1.1, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

35) 2-(4- 플루오로페닐 )-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1 H -벤조[ d ] 이미다조 [1,2- a ] 이미다졸 (2-(4- Fluorophenyl )-1-[2-( piperidin -1- yl ) ethyl ]-1 H -benzo[ d ]imidazo[1,2- a ]imidazole) ( KM35 )

분자량 : 362.44, LC-MS (ESI) m/z 363 ([M+1]⁺)

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ 1.35 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.19 (m ,1H), 7.21 (s, 1H), 7.30 (ddd, J = 1.1, 7.3, 8.2 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H).

< 실시예 1> 세포 독성 실험

본 발명에 따른 화합물인 KM6을 포함하는 미백 화장료 조성물의 세포 독성 효과를 측정하기 위하여, 다음과 같이 실험을 수행하였다.

1) 세포 배양

B16F10 세포는 5%의 CO₂, 37℃ 하에서 10%의 태아소혈청(FBS), 50 ㎍/mL의 스트렙토마이신 및 50 ㎍/mL의 페니실린을 첨가한 DMEM에서 배양하였다.

2) B16F10 세포에서의 독성 실험

상기와 같이 배양된 B16F10 세포에 KM6을 0, 0.1, 1, 2.5, 5, 10 μM의 농도별로 24 시간 동안 처리하여 배양하였다. 그 다음, 배양배지를 제거하고 0.5 mL의 0.1% 크리스탈 바이올렛(crystal violet)을 사용하여 염색하고, B16F10 세포에 미치는 영향을 측정하였다. 염색되지 않은 크리스탈 바이올렛은 수 회 세척하여 제거하고, 세포에 잔존하는 크리스탈 바이올렛을 95% 에탄올 1.0 mL을 사용하여 추출하였다. 추출된 크리스탈 바이올렛의 흡광도는 엘라이자(ELISA) 리더를 사용하여 590 ㎚에서 측정하여 세포의 증식 정도를 측정하고(Dooley et al., 1994), 그 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 미백 화장료 조성물에 포함되는 KM6은 0.1-10 μM의 농도에서까지 B16F10 세포에 독성을 보이지 않음을 확인할 수 있었다.

< 실시예 2> B16F10 세포의 멜라닌 합성 억제 효과

B16F10 세포를 6-웰 평판에 5X10⁴cells/well의 밀도로 접종한 후 배양하여, KM6을 각각 0, 0.1, 1, 2.5, 5, 10 μM의 농도별로 처리한 후, 멜라닌의 생성을 비교하고 그 결과를 도 2a에 나타내었다.

도 2a에 나타낸 바와 같이, KM6은 농도의 증가에 따라 멜라닌 합성을 억제하였다.

< 실시예 3> 티로시나아제 활성 억제 효과

티로시나아제 활성 억제를 실험하기 위하여, 배양된 B16F10 세포에 KM6을 농도별로 처리한 후, 멜라닌 생성 원료인 티로신을 실험하고자 하는 시료에 첨가하고 멜라닌 생성량의 감소분을 측정하여 티로시나아제 활성 저해율을 계산하는 방법인 Koji Tomita 등의 방법을 약간 수정하여 실험하였다.

B16F10 세포는 6-웰 평판에 5X10⁴cells/well의 밀도로 평판한 후 배양하여, 세포를 PBS로 세척하고 1% 트리톤-X/0.1M 포스페이트 버퍼(Triton-X/phosphate buffer)에서 용해하고, 액체질소로 냉동과 해동을 반복하여 분쇄하였다. 이를 해동한 후, 10 ㎕의 10 mM L-DOPA를 각 96-웰에 첨가하여 혼합한 뒤, 37℃에서 10분 간격으로 1시간 이상 측정하였다. 흡수율은 475 ㎚에서 측정하였으며, 그 결과는 도 2b에 나타내었다.

도 2b에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물인 KM6의 투여 정도에 따라 티로시나아제 활성이 감소함을 확인할 수 있었고, KM6 처리에 따른 티로시나아제의 활성 감소로 멜라닌 합성이 감소됨을 도 2a 및 도 2b를 통하여 확인할 수 있었다.

< 실시예 4> B16F10 세포의 p-38의 활성효과를 통한 멜라닌 조절 기전 실험

KM6의 멜라닌 합성 저해 기전을 확인하기 위하여, 배양된 B16F10 세포에 5 μM 농도의 KM6을 처리한 후, 0, 2, 10, 30, 60, 180 분이 경과함에 따른 p-38의 변화를 관찰하였다. 그 결과는 도 3a에 나타냈다.

도 3a에 나타낸 바와 같이, B16F10 세포에 KM6을 처리한 후, 10에서 30 분 경과함에 따라 불활성 형태의 p-38이 활성형태로 전환됨을 볼 수 있었다. 여러 논문에서도 p-38 신호전달을 통해 멜라닌 합성이 조절되어진다는 보고를 하였다. 도 3a을 통하여 본 발명의 합성물인 KM6이 p-38을 활성화시켜 멜라닌 세포의 멜라닌 형성을 조절함으로써 미백 효과를 나타낸다고 추정할 수 있었다. 또한 도 3b에서 볼 수 있듯이 p-38억제제를 사용하였을 때, KM6의 티로시나제의 발현에 영향을 주는 것으로 보아 p-38의 활성을 통하여 티로시나제의 발현을 통하여 멜라닌 생성을 감소시키는 것을 다시 한번 확인할 수 있었다.

동일한 조건에서 본 발명의 KM6이 티로시나제에 미치는 영향은 도 4에 나타낸 바와 같이, 처리 초기에는 티로시나제가 발현이 감소하여 24 시간에서부터 감소하여 72시간에까지 회복이 되지 않았지만, MITF의 발현에는 영향을 주지 않은 것을 확인하였다. 도 4에서 볼 수 있듯이 본 발명의 합성물인 KM6의 p-38 활성화 촉진은 MITF의 영향과 관계 없이 티로시나제의 발현에 영향을 주어 최종적으로 멜라닌 형성을 조절하는 것임을 알 수 있었다.

또한 도 5에서 볼 수 있듯이 프로테아좀(proteasome) 억제제를 사용하였을 때, 티로시나제의 발현과 p-38의 영향을 주는 것으로 보아 티로시나제의 분해(degradation)에 의해 MITF의 영향 없이 티로시나제의 발현에 영향을 주어 멜라닌 형성을 조절하는 것임을 알 수 있었다.

하기에 본 발명에 따른 화합물 KM6을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.

<제제예 1> 화장료 조성물의 제제예

<제제예 1-1> 유연화장수 제조

KM6 1 중량%, 글리세롤 3 중량%, 에탄올 5 중량%, 프로필렌글리콜 2 중량%, 미량의 향 및 잔량의 정제수를 혼합하여 유연화장수를 제조하였다.

<제제예 1-2> 수렴화장수 제조

KM6 1 중량%, 밀랍 4 중량%, 유동파라핀 4 중량%, 스쿠알렌 4 중량%, 글리세린 3 중량%, 미량의 방부제, 미량의 향 및 잔량의 정제수를 혼합하여 수렴화장수를 제조하였다.

<제제예 1-3> 영양크림 제조

KM6 0.5 중량%, 프로필렌글리콜 6 중량%, 글리세린 4 중량%, 유동파라핀 5 중량%, 스쿠알렌 3 중량%, 폴리솔베이트60 1.5 중량% 및 잔량의 정제수를 혼합하여 수렴화장수를 제조하였다.

<제제예 1-4> 마사지크림 제조

KM6 0.2 중량%, 바셀린 7 중량%, 유동파라핀 10 중량%, 밀랍 2 중량%, 폴리솔베이트 2.5 중량%, 스쿠알렌 3 중량%, 글리세린 4 중량%, 프로필렌글리콜 6 중량%, 미량의 방부제 및 잔량의 정제수를 혼합하여 마사지크림을 제조하였다.

<제제예 1-5> 에센스 제조

KM6 2 중량%, 프로필렌글리콜 2 중량%, 글리세린 4 중량%, 에탄올 7 중량%, 미량의 방부제, 미량의 향 및 잔량의 정제수를 혼합하여 에센스를 제조하였다.

<제제예 1-6> 팩 제조

KM6 1 중량%, 프로필렌글리콜 6 중량%, 글리세린 4 중량%, 밀랍 2 중량%, 유동파라핀 30 중량%, 미량의 방부제, 미량의 향 및 잔량의 정제수를 혼합하여 팩을 제조하였다.

<제제예 2> 약학조성물의 제제예

<제제예 2-1> 산제의 제조

KM6 20 mg, 유당 100 mg 및 탈크 10 mg을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.

<제제예 2-2> 정제의 제조

KM6 20 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.

<제제예 2-3> 캅셀제의 제조

KM6 10 mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<제제예 2-4> 주사제의 제조

KM6 10 mg, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.

<제제예 2-5> 연고제의 제조

KM6 10mg, PEG-4000 250mg, PEG-400 650mg, 백색바셀린 10mg, 파라옥시안식향산메칠 1.44mg, 파라옥시안식향산프로필 0.18mg 및 잔량의 정제수를 혼합한 후 통상의 연고제의 제조방법에 따라서 연고제를 제조하였다.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

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하기 화학식 1로 표시되는 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
R¹는 수소, 할로겐, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 니트로 또는 페닐 중 어느 하나이고, R² 는 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 하이드록시알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 디메틸아미노(C1-C4)알킬, (피페리딘-1-일)(C1-C4)알킬, 몰폴리노(C1-C4)알킬, (피리딘-1-일)(C1-C4)알킬, (피롤리딘-1-일)(C1-C4)알킬, 아세톡시 또는 벤질 중 어느 하나임.
청구항 4에 있어서, 상기 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 또는 그의 염이 화장료 조성물 총 100 중량부에 대하여 0.01 내지 30.0 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
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하기 화학식 1로 표시되는 벤조 이미다조 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 기미, 주근깨, 흑색점, 모반, 약물에 의한 색소 침착, 염증 후 색소 침착 및 피부염에서 발생하는 과색소 침착으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 피부 색소 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
R¹는 수소, 할로겐, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 니트로 또는 페닐 중 어느 하나이고, R²는 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 하이드록시알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 디메틸아미노(C1-C4)알킬, (피페리딘-1-일)(C1-C4)알킬, 몰폴리노(C1-C4)알킬, (피리딘-1-일)(C1-C4)알킬, (피롤리딘-1-일)(C1-C4)알킬, 아세톡시 또는 벤질 중 어느 하나임.
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