KR102256804B1 - N-페닐-2-(피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카복사미드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 미백 소재 조성물 - Google Patents
N-페닐-2-(피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카복사미드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 미백 소재 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
N-페닐-2-(피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카복사미드 유도체를 유효성분으로 함유하는 미백 소재 조성물에 관한 것으로,
본 발명의 일 측면에서 제공되는 미백 소재 조성물은 적은 양을 사용하여도 세포의 멜라닌 생성 촉진을 억제하는 효과가 우수하므로, 피부 미백용 미용제품, 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방, 개선 및 치료용 제품으로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 일 측면에서 제공되는 미백 소재 조성물은 적은 양을 사용하여도 세포의 멜라닌 생성 촉진을 억제하는 효과가 우수하므로, 피부 미백용 미용제품, 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방, 개선 및 치료용 제품으로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
N-페닐-2-(피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카복사미드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 미백 소재 조성물에 관한 것이다.
지구 환경 변화와 오존층 파괴로 과다한 자외선 노출에 의한 질환들이 해결해야 할 숙제로 떠오르고 있다. 자외선은 피부에 직접적인 손상을 줄 수 있으며 피부 색소 침착의 주요 원인으로 작용한다. 이는 투명 화장으로 보다 맑고 깨끗한 피부를 추구하는 현대인 미의 기준인 미백과 맞물려 건강은 물론이고 미용적인 측면에서도 다양한 해결방법이 연구되고 있다.
인간의 피부 색깔은 환경, 인종, 성별 등의 영향을 받지만 일반적으로 갈색의 멜라닌(melanin)의 함량에 의해 결정된다. 멜라닌은 피부색상을 결정하는 일차적 요인이 되며, 머리카락 색상을 결정하는 역할을 하기도 한다. 사람의 피부색은 보통 유전적으로 결정되지만 오존층 파괴로 인한 자외선 노출과 같은 환경적 요인이나, 사회적 스트레스 등과 같은 심리적인 요인에 의하여 영향을 받게 된다. 멜라닌은 검정이나 갈색을 나타내는 유멜라닌(eumelanin), 붉은색을 나타내는 페오멜라닌(pheomelanin)으로 구분된다. 유멜라닌 중 블랙 유멜라닌은 대부분이 백인을 제외한 사람에게 나타나거나, 나이 든 백인에게서 찾아 볼 수 있다. 반면에 브라운 유멜라닌은 어린 백인에게서 찾아볼 수 있다. 페오멜라닌은 전 인종에서 나타나며, 남성보다는 여성에게 많이 나타난다.
멜라닌은 햇빛의 UV(자외선) 빛 에너지를 흡수하여 UV에 의한 손상으로부터 더 깊숙하게 있는 세포들을 보호하는 역할을 하는 표피에서 생성되는 검은 색소이다. 멜라닌은 자외선 광으로부터 피부를 보호하는 순기능을 가지고 있지만, 과다 생성되는 경우 기미, 주근깨, 흑색점, 검버섯, 모반 등의 피부색 침착 (hyperpigmentation) 및 흑색종 (melanomas) 등의 유발의 중요 요인으로 알려져 있다. 이외에도 대표적인 피부 색소 침착 질환으로는 약물에 의한 색소 침착, 치유된 창상 부위에서 발견되는 염증 후 색소 침착이나 피부염의 증상으로 나타나는 과 색소 침착 등도 이에 포함된다.
현재 코직산 (kojic acid)이 잘 알려진 미백효과 있는 화합물로서 각종 미백용품에 사용되고 있다(한국 공개특허 제10-2015-0062272). 누룩산이라고도 하는 이 물질은 전통적으로 술이나 된장, 간장과 같은 양조 식품을 만들 때 사용되는 누룩을 발효시킬 때 나오는 부산물이다. 코직산을 화장품의 미백 성분으로 사용하기 위한 많은 연구를 통해 코직산이 기미나 주근깨를 유발하는 멜라닌 색소 형성 효소의 활성을 억제함으로써 기미나 주근깨를 예방해준다는 사실이 확인되었다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 기미나 주근깨 등의 피부 색소 침착 치료 및 예방에 도움을 주기 위한 화장품 등이 개발되기 시작하였다. 그러나 대부분의 미백 원료들은 안정성이 낮아 효과가 오래 지속되지 못하는 단점을 가지고 있어, 제품에 적용하는데 있어 많은 한계점을 갖고 있다.
BMS-354825로도 알려져 있는 다사티닙은 WO 특허 공개 제00/62778호 및 U.S. 특허 제6,596,746호에서 개시되었다. 화학적으로 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드인 다사티닙은 하기의 구조로 표시된다:
다사티닙은 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb) 사에 의해 생산되는 약물이며, 스프리셀(Sprycel)® (활성 성분으로 다사티닙 1 수화물을 함유함)이라는 상품명으로 판매되고 있다. 다사티닙은 이마티닙 치료 후의 만성 골수성 백혈병 (CML) 및 필라델피아 염색체-양성 급성 림프모구성 백혈명 (Ph+ ALL)에 걸린 환자에서 사용하도록 승인된 경구용 이중 BCR/ABL 및 Src 계열 티로신 키나제 억제제이다.
본 발명의 일 측면에서의 목적은, N-페닐-2-(피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카복사미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면에서의 목적은, 상기 N-페닐-2-(피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카복사미드의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서의 목적은, 상기 피부 미백용 화장료 조성물을 포함하는 피부 미백용 미용제품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서의 목적은, 상기 N-페닐-2-(피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카복사미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서의 목적은, 상기 N-페닐-2-(피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카복사미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 
또는 
이고;
상기 A1은 수소, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬이고; 및
상기 A2는 수소, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, -R2-C(=O)-R3이고, 여기서 상기 R2는 결합, 또는 C1-5의 알킬렌이고, 상기 R3는 수소, 하이드록시, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시이다).
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 피부 미백용 화장료 조성물을 포함하는 피부 미백용 미용제품을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공되는 미백 소재 조성물은 적은 양을 사용하여도 세포의 멜라닌 생성 촉진을 억제하는 효과가 우수하므로, 피부 미백용 미용제품, 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방, 개선 및 치료용 제품으로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 실험예에서 수행한 본 발명에 따른 화합물의 멜라닌 생성 억제효과 실험 결과를 나타내는 도면이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
전술한 바와 같이, 지구 환경 변화와 오존층 파괴로 과다한 자외선 노출에 의한 질환들이 해결해야 할 숙제로 떠오르는 동시에, 하얗고 깨끗한 피부와 관련한 미용에 대한 현대인들의 관심이 높아지면서, 기미나 주근깨 등의 피부 색소 침착 치료 및 예방에 도움을 주기 위한 화장품 등이 개발되기 시작하였다. 그러나 대부분의 미백 원료들은 안정성이 낮아 효과가 오래 지속되지 못하는 단점을 가지고 있어, 제품에 적용하는데 있어 많은 한계점을 갖고 있다.
본 발명의 일 측면은, 상기 기존의 미백 원료들의 문제점을 해결하기 위하여 N-페닐-2-(피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카복사미드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 새로운 미백 소재 조성물을 제안하였다. 본 발명에 따른 미백 소재 조성물은 적은 양으로도 우수한 멜라닌 생성 억제효과를 나타내어 미백용 제품의 효능 증가에 크게 기여할 수 있다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 
또는 
이고;
상기 A1은 수소, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬이고; 및
상기 A2는 수소, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬, -R2-C(=O)-R3이고, 여기서 상기 R2는 결합, 또는 C1-5의 알킬렌이고, 상기 R3는 수소, 하이드록시, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시이다).
다른 측면에서,
상기 A1은 수소, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬일 수 있고; 및 상기 A2는 수소, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬, -R2-C(=O)-R3일 수 있고, 여기서 상기 R2는 결합, 또는 C1-3의 알킬렌일 수 있고, 상기 R3는 수소, 하이드록시, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 5알콕시일 수 있다.
단, 상기 R1이 
일 경우, A1은 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이 아닐 수 있다.
또 다른 측면에서,
상기 A1은 수소, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬일 수 있고; 및 상기 A2는 수소, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬, -R2-C(=O)-R3일 수 있고, 여기서 상기 R2는 결합, 또는 C1-2의 알킬렌일 수 있고, 상기 R3는 수소, 하이드록시, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1- 3알콕시일 수 있다.
단, 상기 R1이 
일 경우, A1은 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이 아닐 수 있다.
또 다른 측면에서,
상기 화합물은 구체적으로 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((2-메틸-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드; 1-(6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카르바모일)티아졸-2-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산; N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드; 및 2-하이드록시에틸 2-(1-(6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카르바모일)티아졸-2-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화장료 조성물에는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 피부미용 개선용 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
또한, 상기 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 상기 피부 미백용 화장료 조성물을 포함하는 피부 미백용 미용제품을 제공한다.
다른 측면에서,
상기 미용제품은 용액, 외용연고, 크림, 폼, 영양화장수, 유연화장수, 패드, 팩, 유연수, 유액, 메이크업베이스, 에센스, 비누, 피부세정제, 액체 세정료, 입욕제, 일광차단제, 선오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 화장수, 스킨, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패취 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제품일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 측면에서,
상기 멜라닌 색소 과다 침착 질환은 기미, 주근깨, 노인성 색소반 또는 일광흑색증(solar lentigines)일 수 있으나, 이는 일례일 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 치료 효과를 확인하기 위하여, 멜라닌 생성 억제 효과를 평가한 결과, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 멜라닌 생성을 우수하게 억제하고, 종래 멜라닌 생성 억제 화합물로 잘 알려진 코직산보다 현저하게 우수한 멜라닌 생성 억제 효과를 나타냄을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 보다 바람직하게는 비경구 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 '건강기능식품'이란, 상기 화학식 1의 화합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 피부 미백 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
본 발명의 일 측면에서 제공되는 미백용 조성물은 적은 양으로도 기존의 미백용 조성물보다 효과적으로 우수한 멜라닌 생성 억제 효과를 보이므로, 미백용 제품으로 유용하게 사용할 수 있으며, 이는 후술하는 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 직접적으로 뒷받침될 수 있다.
이하, 본 발명을 후술하는 제조예 및 실험예를 통해 상세히 설명한다. 단, 후술하는 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 일부 예시하는 것일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<
제조예
1> N-(2-
클로로
-6-
메틸페닐
)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드의 제조
단계 1: 화합물
3
의 제조
반응 출발물질인 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(6-클로로-2-메틸-4-피리미디닐)아미노]-5-티아졸카복사미드, 화합물 1, 500 mg (1.27 mmol)을 5 mL DMF에 녹인 후, 다이아이소프로필에틸아민 436 μL (2.54 mmol)을 넣고 2분 동안 상온에서 교반시켰다. N-Boc-피페라진 1.81 g (6.34 mmol)을 넣은 후 반응물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반시킨 후, TLC상에서 출발물질이 모두 사라진 것을 확인하였다. 반응물에 물을 넣자 희색의 침전물이 생겼고 이를 필터하고 건조시켜 89.9% 수율(620 mg)로 화합물 3을 얻었다.
1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6) δ 11.53(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.40(dd, 1H, J=2.31Hz), 7.29(m, 2H, J=2.34Hz, 2.43HZ, 7.56Hz), 6.07(s, 1H), 3.54(t, 3H, J=3Hz, 3Hz), 3.44(dd, 3H, J=3Hz, 3Hz,)
단계 2: 화합물
6
의 제조
310 mg의 화합물 3 (0.57 mmol)을 5 mL의 다이클로로메테인에 녹인 후, 0 ℃에서 5 mL의 트라이플루오로아세트산을 넣고 반응을 시켰다. 반응온도를 서서히 상온으로 올린 후, 16시간 동안 교반을 시켜 출발물질이 완전히 사라진 것을 확인하였다. NaHCO3와 다이클로로메테인을 사용하여 목적물을 유기층으로 추출한 후 무수황산나트륨(Na2SO4)으로 수분을 제거하고 얻어진 화합물을 건조시켜 83%의 수율(210 mg)로 화합물 6을 얻었다.
1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6) δ 9.87(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.41(dd, 1H, J=3Hz, 3Hz), 7.29(m, 2H, J=3Hz, 3Hz, 9Hz), 5.94(s, 1H), 3.44(d, 7H, J=6Hz), 2.74(t, 3H, J=6Hz, 3Hz), 2.40(s, 3H), 2.24 (s, 3H);
MS-ESI m/z 444.3 (MH+)
단계 3: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드의 제조
190 mg의 화합물 6 (0.43 mmol)을 3 mL DMF에 녹이고 186 μL의 DIPEA (1.07 mmol)와 64 mg의 2-브로모에탄올 (0.51 mmol)을 넣고 110 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 출발물질이 모두 사라진 것을 TLC로 확인한 후, 차가운 물을 반응용기에 넣었다. 반응용기에 생긴 흰색 침전물을 필터를 통해 얻어내고 다이에틸에터로 여러 번 씻어주고 건조시켜 36%의 수율(75 mg)로 원하는 화합물을 얻었다.
1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6) δ 11.48(s, 1H), 9.88(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.41(dd, 1H, J=2.25Hz), 7.29(m, 2H, J=7.53Hz), 6.05(s, 1H), 4.47(s, 1H), 3.53(d, 7H, J=6.6Hz), 2.41(s, 5H), 2.24(s, 3H), 1.24(broad singlet, 2H);
MS-ESI m/z 488.3 (MH+)
<실시예 1> N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((2-메틸-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드의 제조
단계 1: 화합물
3
의 제조
반응 출발물질인 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(6-클로로-2-메틸-4-피리미디닐)아미노]-5-티아졸카복사미드, 화합물 1, 500 mg (1.27 mmol)을 5 mL DMF에 녹인 후, 다이아이소프로필에틸아민 436 μL (2.54 mmol)을 넣고 2분 동안 상온에서 교반시켰다. N-Boc-피페라진 1.81 g (6.34 mmol)을 넣은 후 반응물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반시킨 후, TLC상에서 출발물질이 모두 사라진 것을 확인하였다. 반응물에 물을 넣자 희색의 침전물이 생겼고 이를 필터하고 건조시켜 89.9% 수율(620 mg)로 화합물 3을 얻었다.
1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6) δ 11.53(s, 1H), 9.89(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.40(dd, 1H, J=2.31Hz), 7.29(m, 2H, J=2.34Hz, 2.43HZ, 7.56Hz), 6.07(s, 1H), 3.54(t, 3H, J=3Hz, 3Hz), 3.44(dd, 3H, J=3Hz, 3Hz,).
단계 2: N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((2-메틸-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드의 제조
310 mg의 화합물 3 (0.57 mmol)을 5 mL의 디클로로메탄에 녹인 후, 0 ℃에서 5 mL의 트리플루오로아세트산을 넣고 반응을 시켰다. 반응온도를 서서히 상온으로 올린 후, 16시간 동안 교반시켜 출발물질이 완전히 사라진 것을 확인하였다. NaHCO3와 다이클로로메테인을 사용하여 목적물을 유기층으로 추출한 후 무수황산나트륨(Na2SO4)으로 수분을 제거하고 얻어진 화합물을 건조시켜 83%의 수율(210 mg)로 원하는 화합물을 얻었다.
1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6) δ 9.87(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.41(dd, 1H, J=3Hz, 3Hz), 7.29(m, 2H, J=3Hz, 3Hz, 9Hz), 5.94(s, 1H), 3.44(d, 7H, J=6Hz), 2.74(t, 3H, J=6Hz, 3Hz), 2.40(s, 3H), 2.24 (s, 3H);
MS-ESI m/z 444.3 (MH+).
<실시예 2> N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드의 제조
반응 출발물질인 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(6-클로로-2-메틸-4-피리미디닐)아미노]-5-티아졸카복사미드, 화합물 1, 500 mg (1.27 mmol)을 5 mL DMF에 녹인 후, 다이아이소프로필에틸아민 436 μL (2.54 mmol)와 197 mg의 2-(피페리딘-4-일)에탄-1-올을 넣고 110 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물에 물을 넣자 흰색의 침전이 생겼고 이를 필터를 통해 분리하고 다이에틸 에터로 여러 번 씻어주고 건조시켜 84%의 수율(520 mg)로 원하는 화합물을 얻었다.
1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6) δ 11.39(s, 1H), 9.87(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.41(dd, 1H, J=2.19Hz, 2.25Hz), 7.29(m, 2H, J=5.67Hz, 7.35Hz), 6.05(s, 1H), 4.39(t, 1H, J=5.07), 4.22(d, 2H, 12.96), 3.47(dd, 2H, J=6.15), 2.84(t, 2H, J=12.51), 2.40(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.75(broad, 3H), 1.39(dd, 2H, J=6.54Hz), 1.04(q, 2H, J=11.73Hz, 12.24Hz), 0.94(d, 1H, J=5.34Hz);
MS-ESI m/z 487.4 (MH+).
<실시예 3> 2-하이드록시에틸 2-(1-(6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)티아졸-2-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트의 제조
단계 1: 화합물
9
의 제조
반응 출발물질인 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(6-클로로-2-메틸-4-피리미디닐)아미노]-5-티아졸카복사미드, 화합물 1, 1.0 g (2.54 mmol)을 12 mL DMF에 녹인 후, 1.55 mL (8.88 mmol) DIPEA와 589 mg의 메틸 2-(피페리딘-4-일)아세테이트 (3.04 mmol)을 넣고 110 ℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 60% EtOAc in Hexane 조건에서 출발물질이 모두 사라진 것을 확인 한 후 반응용기에 물을 넣어 반응을 종료시키자 흰색의 고체가 생성되었으며, 이를 필터하고 다이에틸 에터로 여러 번 씻고 건조하여 84%의 수율(1.1g)로 화합물 9을 얻었다.
1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6) δ 11.40(s, 1H), 9.88(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.41(dd, 1H, J=2.25Hz), 7.29(m, 2H, J=5.67Hz, 7.35Hz), 6.05(s, 1H), 4.22(d, 2H, J=12.6), 3.60(s, 3H), 2.88(t, 2H, 12.45Hz), 2.40(s, 3H), 2.27(d, 2H, J=6.93Hz), 2.24(s, 3H), 1.99(broad, 1H), 1.75(d, 2H, J=8.3Hz), 1.11(m, 2H)
단계 2: 화합물
10
의 제조
1.2g의 화합물 9 (2.33 mmol)를 THF/MeOH/Water=3:1:1 비율로 섞은 용매 20 mL에 녹인 후 167 mg의 LiOH-H2O (7.00 mmol)을 넣고 상온에서 5시간 동안 교반시켰다. 출발물질이 모두 사라진 것을 확인 한 후 반응물을 분별깔때기로 옮기고 pH 4가 되도록 1N HCl 수용액을 넣었다. 에틸 아세테이트로 화합물을 추출한 후 무수황산나트륨(Na2SO4)으로 수분을 제거하고 얻어진 화합물을 건조시켜 94% 수율(1.1 g)로 화합물 10을 얻었다.
1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6) δ 12.11(broad singlet, 1H), 11.41(s, 1H), 9.87(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.41(dd, 1H, J=2.22Hz), 7.29(m, 2H, J=2.34Hz, 2.46Hz, 7.47Hz), 6.06(s, 1H), 4.22(d, 2H, J=12.98Hz), 3.59(m, 3H), 2.88(t, 2H, J=12.51Hz, 11.4Hz), 2.40(s, 3H), 2.24(s,3H), 2.17(d, 2H, J=6.87Hz), 1.95(broad m, 1H), 1.77(m, 5H), 1.15(q, 2H, J=11.06Hz, 12.09Hz)
단계 3: 화합물
11
의 제조
1.0 g의 화합물 10 (2.00 mmol)을 10 mL의 DMF에 녹이고 1.04 mL의 DIPEA (5.99 mmol)과 908 mg의 HBTU (2.39 mmol)을 넣고 상온에서 5분간 교반시켰다. 351 mg의 2-((tert-뷰틸에틸실릴)옥시)에탈-1-올 (2.39 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 50% EtOAc in Hexane 용매에서 출발물질이 모두 사라진 것을 확인 한 후, 물과 다이에틸 에터를 사용하여 목적물을 유기층으로 추출하고 무수황산나트륨(Na2SO4)으로 수분을 제거시킨 후 30% EtOAc in Hexane 용매조건으로 컬럼하여 51% 수율(670 mg)로 화합물 11을 얻었다.
1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6) δ 11.42(s, 1H), 9.88(s, 1H), 7.41(dd, 1H, J=2.22Hz), 7.29(m, 2H, J=2.34Hz, 2.46Hz, 7.47Hz), 6.06(s, 1H), 4.24(s, 2H), 4.09(t, 2Hz, J=4.65Hz, 4.95Hz), 3.77(t, 2H, J=5.2Hz, 4.5Hz), 2.87(t, 2H, J=12.4Hz, 12.25Hz), 2.40(s, 3H), 2.28(d, 2H, J=7Hz), 2.24(s, 3H), 1.95(broad m, 1H), 1.76(d, 2H, J=12.7Hz), 1.16(m, 3H), 0.87(s, 9H), 0.058(s, 6H).
단계 4: 2-하이드록시에틸 2-(1-(6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카바모일)티아졸-2-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트의 제조
670 mg의 화합물 11 (1.04 mmol)을 10 mL의 THF에 녹이고 407 mg의 TBAF (1.57 mmol, 1M in THF solution)을 천천히 떨어트린 후, 상온에서 3시간 반응시켰다. 물과 EtOAc를 사용하여 목적물을 유기층으로 추출하고 무수황산나트륨(Na2SO4)으로 수분을 제거시킨 후 25% EtOAc in Hexane 용매조건으로 컬럼하여 원하는 화합물을 얻었다.
1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6) δ 11.41(s, 1H), 9.87(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.41(d, 1H, J=7.65Hz), 7.28(m, 2H, J=7.35Hz, 7.7Hz), 6.06(s, 1H), 4.80(t, 1H, J=5.5Hz), 4.23(broad d, 2H, 11.85Hz), 4.048(t, 3H, J=5.25), 3.57(q, 2H, J=5.3Hz), 2.88(t, 2H, 12.55Hz), 2.40(s, 3H), 2.28(d, 2Hz, J=7Hz), 2.24(s, 3H), 1.99(b, 1H), 1.76(d, 2H, J=12.75), 1.16(m, 2H).
<실시예 4> 1-(6-((5-((2-클로로-6-메틸페틸)카바모닐)티아졸-2-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산의 제조
단계 1: 화합물
5
의 제조
반응 출발물질인 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-[(6-클로로-2-메틸-4-피리미디닐)아미노]-5-티아졸카복사미드, 화합물 1, 330 mg (0.84 mmol)을 3 mL DMF에 녹인 후 291 μL 의 DIPEA (1.67 mmol)와 메틸 피페리딘-4-카복실레이트 60 mg (0.42 mmol)을 넣고 110 ℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 얼음물로 옮겨 생긴 침전물을 필터로 분리하고 다이에틸 에터로 씻은 후 건조시켜 57%의 수율로 화합물 5 (240 mg)을 얻었다.
1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6) δ 11.43(s, 1H), 9.88(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.41(dd, 1H, J=2.25Hz, 2.28Hz), 7.29(m, 2H, J=5.64Hz, 7.35Hz, 7.53Hz), 6.07(s, 1H), 4.18(d, 2H, J=13.35Hz), 3.62(s, 3H), 3.02(t, 3H, J=9.39Hz), 2.67(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.94(d, 2H, J=12.63Hz), 1.53(m, 2H).
단계 2: 1-(6-((5-((2-클로로-6-메틸페틸)카바모닐)티아졸-2-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산의 제조
240 mg의 화합물 5 (0.47 mmol)을 THF/MeOH/water=3:1:1 비율로 섞은 용매 10 mL에 녹인 후 68 mg의 LiOH-H2O (2.87 mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반시켰다. 출발물질이 모두 사라진 것을 확인 한 후 반응물을 분별깔때기로 옮기고 pH 4가 되도록 1N HCl 수용액을 넣었다. 에틸 아세테이트로 화합물을 추출한 후 무수황산나트륨(Na2SO4)으로 수분을 제거하고 얻어진 화합물을 건조시켜 94% 수율(220 mg)로 원하는 화합물을 얻었다.
1H-NMR: (300MHz, DMSO-d6) δ 12.31(broad s, 1H), 11.43(s, 1H), 9.88(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.41(dd, 1H, J=2.25Hz, 2.28Hz), 7.29(m, 2H, J=5.64Hz, 7.35Hz, 7.53Hz), 6.07(s, 1H) 4.17(d, 2H, J=13.2Hz), 3.40(t, 3H, J=7.2Hz), 3.02(dd, 3H, J=11.7Hz), 2.67(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.24(s, 3H), 1.92(d, 2H, J=12.63Hz), 1.53(m, 2H);
MS-ESI m/z 487.3 (MH+).
<비교예 1> 3-아이소뷰틸-1-메틸크산틴(IBMX)의 준비
비교 실험을 위해, 3-아이소뷰틸-1-메틸크산틴(IBMX)을 Sigma-Aldrich로부터 구매하여 준비하였다. 3-아이소뷰틸-1-메틸크산틴은 멜라닌 생성을 촉진하는 것으로 알려져 있다.
<비교예 2> 코직산(kojic acid)의 준비
비교 실험을 위해, 코직산(kojic acid)을 Sigma-Aldrich로부터 구매하여 준비하였다. 코직산은 미백 효과가 우수한 것으로 알려져 있다.
<실험예 1> 멜라닌 생성 저해 평가
실시예 1 내지 4 화합물의 멜라닌 생성 저해 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였으며, 그 결과를 표 1 및 도 1에 나타내었다.
C57/BL6 생쥐 유래의 흑색종 세포주(melanoma cell line)이며, 미백 물질 스크리닝에 일반적으로 사용하는 B16F10 세포를 준비하였다. B16F10 세포는 총 멜라닌, 신규 멜라닌 생성 저해능, 멜라닌 생성에 관여하는 각종 효소의 활성 저해능, 관련 유전자와 사이토카인 변화량 등의 측정이 가능한 것으로 알려져 있다.
구체적으로, B16F10 세포를 10cm 디쉬에 1×106 세포로 시딩하고, 2시간 후, 시험 화합물(실시예 1-4, 비교예 1 및/또는 비교예 2)을 처리한다. 다음날 α-MSH(α-melanocyte stimulating hormome)를 1 μM 처리하고, 시험 화합물을 처리한 지 72시간이 지났을 때, 1% 트리톤 X-100이 포함된 10 mM 인산완충액(pH 6.8)을 이용하여 펠릿으로 모아 1N NaOH와 DW를 1:2로 넣고 60 ℃에서 1시간 동안 세포를 완전히 녹인 뒤 475 nm에서 흡광도를 측정하였다.
한편, α-MSH는 풋아편흑색소부신겉질자극호르몬 (pro-opiomelanocortin, POMC) 유래의 호르몬이며, POMC는 부신피질자극호르몬(adrenocorticotrophin, ACTH), 리포트로핀(lipotrophins, LPH), 엔돌핀 등의 전구물질이다. 케라티노사이트(keratinocyte)로부터 α-MSH, ACTH가 만들어지는 것으로 밝혀져 있으며, 이들은 멜라노코르틴 수용체(melanocortin receptor)를 통해 멜라노사이트(melanocyte)의 활성에 기여하는 작용을 갖는다. 또한, α-MSH는 아데닐산 시클라아제(adenylate cyclase)계를 활성화하여 멜라노사이트의 증식 및 티로시나아제(tyrosinase) 활성의 상승 작용을 유도한다.
상기 흡광도 측정 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
하기 표 1에서, 475 nm에서의 흡광도 수치가 낮을수록 멜라닌 생성이 현저히 억제되어 미백 효과가 우수함을 의미한다.
| No. | IBMX 처리 | 화합물 처리 | 475 nm에서 흡광도 |
| 1 | - | - | 0.0972 |
| 2 | 100 μM | - | 0.1763 |
| 3 | 100 μM | 코직산(20 μM) | 0.2253 |
| 4 | 100 μM | 실시예 1(10 μM) | 0.1379 |
| 5 | 100 μM | 실시예 2(10 μM) | 0.112 |
| 6 | 100 μM | 실시예 3(10 μM) | 0.0632 |
| 7 | 100 μM | 실시예 4(10 μM) | 0.0675 |
상기 표 1에 나타난 바와 같이,
어떠한 시험 화합물(실시예 1-4, 비교예 1 및/또는 비교예 2)도 처리하지 않은 실험군인 No.1은 475 nm에서의 흡광도가 0.0972 nm인 것으로 나타났다.
이와 비교하여, 멜라닌 생성을 촉진하는 것으로 알려진 IBMX(3-아이소뷰틸-1-메틸크산틴)를 단독으로 처리한 실험군인 No.2는 475 nm에서의 흡광도가 0.1763 nm로, No.1과 비교하여 세기가 강해졌으므로, 예상대로 멜라닌 생성이 촉진되었음을 알 수 있다.
한편, IBMX와 함께 코직산을 처리한 실험군인 No.3은 475 nm에서의 흡광도가 0.2253 nm로, 예상과는 다르게 오히려 세기가 강해져, 멜라닌 생성이 효과적으로 억제되지 못하는 것으로 나타났다.
반면, IBMX와 함께 실시예 1-4 화합물을 처리한 실험군인 No.4-7는 475 nm에서의 흡광도가 각각 0.1379, 0.112, 0.0632, 0.0675로, 어떠한 시험 화합물(실시예 1-4, 비교예 1 및/또는 비교예 2)도 처리하지 않은 실험군인 No.1 보다도 상대적으로 우수한 멜라닌 생성 억제가 이루어졌음을 알 수 있다. 특히 IBMX와 함께 실시예 3 또는 실시예 4 화합물을 처리한 실험군인 No.6 또는 실험군 No.7은 No.1 보다 상대적으로 현저히 우수한 멜라닌 생성 억제가 이루어졌음을 확인하였다.
미백 효과를 육안으로 평가한 결과도 도 1에 나타내었으며, 마찬가지로 IBMX와 함께 실시예 1-4 화합물을 처리한 실험군인 No.4-7 특히, 실시예 3 또는 실시예 4 화합물을 처리한 실험군 No.6 또는 No.7에서 미백 효과가 현저히 발생함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 적은 양을 사용하여도 멜라닌의 생성을 억제하는 효과를 나타내므로, 이를 멜라닌 색소 과다 침착 질환 치료용 조성물, 피부 미백용 화장료 조성물 및 피부 미백용 건강기능 식품으로 유용하게 사용할 수 있다.
이상, 본 발명을 바람직한 제조예 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특성 실험예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 연고제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 5 g
세틸팔미테이트 20 g
세탄올 40 g
스테아릴알콜 40 g
미리스탄이소프로필 80 g
폴리솔베이트 60 g
파라옥시안식향산 프로필 1 g
파라옥시안식향산 메틸 1 g
인산 및 정제수 적당량
통상적인 연고제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 연고제를 제조하였다.
<제제예 6> 건강기능식품의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 7> 건강기능음료의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500ng
구연산 1000mg
올리고당 100g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 기능 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 기능 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
<제제예 8> 피부미용 개선용 조성물의 제조
<8-1> 크림의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 4.6 중량부
세토스테아릴알코올 2.8 중량부
밀납 2.6 중량부
스테아린산 1.4 중량부
친유형모노스테아린산글리세린 2 중량부
피이지-100 스테아레이트 1 중량부
세스퀴올레인산소르비탈 1.4 중량부
호호바오일 4 중량부
스쿠알란 3.8 중량부
폴리소르베이트 60 1.1 중량부
마카다이아오일 2 중량부
초산토코페롤 0.2 중량부
메칠폴리실록산 0.4 중량부
에칠파라벤 0.1 중량부
프로필파라벤 0.1 중량부
Euxyl K-400 0.1 중량부
1,3-부칠렌글리콜 7 중량부
메칠파라벤 0.05 중량부
글리세린 6 중량부
d-판데놀 0.2 중량부
트리에탄올아민 0.2 중량부
pt 41891 0.2 중량부
p-H2O 46.05 중량부
<8-2> 로션의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 3.5 중량부
세토스테아릴알코올 1.6 중량부
스테아린산 1.4 중량부
친유형모노스테아린산글리세린 1.8 중량부
피이지-100 스테아레이트 2.6 중량부
세스퀴올레인산소르비탈 0.6 중량부
스쿠알렌 4.8 중량부
마카다이아오일 2 중량부
호호바오일 2 중량부
초산토코페롤 0.4 중량부
메칠폴리실록산 0.2 중량부
에칠파라벤 0.1 중량부
프로필파라벤 0.1 중량부
1,3-부칠렌글리콜 4 중량부
메칠파라벤 0.1 중량부
산탄검 0.1 중량부
글리세린 4 중량부
d-판데놀 0.15 중량부
알란토인 0.1 중량부
카르보내(2% aq. Sol) 4 중량부
트리에탄올아민 0.15 중량부
에탄올 3 중량부
pt 41891 0.1 중량부
p-H20 48.3 중량부
<8-3> 유연 화장수의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 0.2 중량%
에탄올 10.0 중량%
폴리라우린산폴리옥시에틸렌소르비탄 1.0 중량%
파라옥시안식향산메틸 0.2 중량%
글리세린 5.0 중량%
1,3-부틸글리콜 6.0 중량%
향 적량
색소 적량
정제수 적량
총 100
<8-4> 영양 화장수의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 0.1 중량%
와셀린 2.0 중량%
세스퀴올레인산소르비탄 0.8 중량%
폴리옥시에틸렌올레일에틸 1.2 중량%
파라옥시안식향산메틸 적량
프로필렌글리콜 5.0 중량%
에탄올 3.2 중량%
카르복시비닐폴리머 18.0 중량%
색소 적량
향 적량
정제수 적량
총 100
<8-5> 에센스의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 중량%
프로필렌글리콜 10.0 중량%
글리세린 10.0 중량%
히알루론산나트륨수용액(1%) 5.0 중량%
에탄올 3.2 중량%
폴리옥시에틸렌경화피마자유 1.0 중량%
파라옥시안식향산메틸 0.1 중량%
향 적량
정제수 적량
총 100
<8-6> 팩의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 0.5 중량%
글리세린 5.0 중량%
프로필렌글리콜 4.0 중량%
폴리비닐알코올 15.0 중량%
에탄올 8.0 중량%
폴리옥시에틸렌올레일에틸 1.0 중량%
파라옥시안식향산메틸 0.2 중량%
향 적량
색소 적량
정제수 적량
총 100
상기 조성비는 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 성분 또는 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
,
상기 화학식 1에서,
R1은또는
이고;
상기 A1은 수소, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬이고; 및
상기 A2는 수소, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬 또는 -R2-C(=O)-R3이고, 여기서 상기 R2는 결합, 또는 C1-5의 알킬렌이고, 상기 R3는 수소, 하이드록시, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시이되,
다만, 상기 화합물은
a) N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드;
b) N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((2-메틸-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드;
c) N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드;
d) N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((2-메틸-6-(피페리딘-1-일)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드; 및
e) N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((2-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드는 아니다.
- 제 1항에 있어서,
A1은 수소, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이고; 및
상기 A2는 수소, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬 또는 -R2-C(=O)-R3이고, 여기서 상기 R2는 결합, 또는 C1-3의 알킬렌이고, 상기 R3는 수소, 하이드록시, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알콕시이되,
상기 R1이일 경우, A1은 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-5알킬이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1항에 있어서,
A1은 수소, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이고; 및
상기 A2는 수소, 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬 또는 -R2-C(=O)-R3이고, 여기서 상기 R2는 결합, 또는 C1-2의 알킬렌이고, 상기 R3는 수소, 하이드록시, 또는 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알콕시이되,
상기 R1이일 경우, A1은 비치환 또는 하나 이상의 -OH가 치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1-3알킬이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1항에 있어서,
상기 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
1-(6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카르바모일)티아졸-2-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복실산;
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-((6-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일)아미노)티아졸-5-카복사미드; 및
2-하이드록시에틸 2-(1-(6-((5-((2-클로로-6-메틸페닐)카르바모일)티아졸-2-일)아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물:
[화학식 1]
,
상기 화학식 1에서,
R1은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
- 제 5항의 피부 미백용 화장료 조성물을 포함하는 피부 미백용 미용제품.
- 제 6항에 있어서,
상기 미용제품으로는 크림, 오일, 일광차단체, 피부 세정제, 패드, 팩, 화장수, 로션 또는 스킨인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 미용제품.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서,
상기 멜라닌 색소 과다 침착 질환은 기미, 주근깨, 노인성 색소반 또는 일광흑색증(solar lentigines)인, 약제학적 조성물:
[화학식 1]
,
상기 화학식 1에서,
R1은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
- 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 멜라닌 색소 과다 침착 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 멜라닌 색소 과다 침착 질환은 기미, 주근깨, 노인성 색소반 또는 일광흑색증(solar lentigines)인, 건강기능식품 조성물:
[화학식 1]
,
상기 화학식 1에서,
R1은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190022534A KR102256804B1 (ko) | 2019-02-26 | 2019-02-26 | N-페닐-2-(피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카복사미드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 미백 소재 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190022534A KR102256804B1 (ko) | 2019-02-26 | 2019-02-26 | N-페닐-2-(피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카복사미드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 미백 소재 조성물 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200104083A KR20200104083A (ko) | 2020-09-03 |
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Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020190022534A KR102256804B1 (ko) | 2019-02-26 | 2019-02-26 | N-페닐-2-(피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카복사미드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 미백 소재 조성물 |
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|---|---|---|---|---|
| KR101809375B1 (ko) | 2016-08-29 | 2017-12-14 | 연세대학교 산학협력단 | Ｓｒｃ 키나제 억제제를 포함하는 백반증 개선 또는 백모 치료용 약학적 조성물 |
| US20180099959A1 (en) * | 2016-12-13 | 2018-04-12 | Princeton Drug Discovery Inc | Protein kinase inhibitors |
| WO2018193084A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Iomx Therapeutics Ag | Intracellular kinase associated with resistance against anti-tumour immune responses, and uses thereof |
-
2019
- 2019-02-26 KR KR1020190022534A patent/KR102256804B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Chemical Biology & Drug Design, 2017, 제89권, 페이지 420-427* |
| Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 제49권, 페이지 6819-6832* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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