KR20020025181A - 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 - Google Patents

말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 Download PDF

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KR20020025181A
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사이토노리코
오기노신야
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요시다 쇼지
센주 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 화장품 성분, 항산화제, 라디칼 스캐빈저 또는 항염증제로서 유용한, 다음 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄]

Description

말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물{DIESTERS OF MALEIC OR FUMARIC ACID}
비타민 C(아스코르빈산)는 항괴혈병제이며, 또 검버섯, 주근깨 등의 원인인 멜라닌 색소의 침착을 억제하고, 또한 최근에는 제암 작용까지도 있는 것으로 알려지고 있다. 또한, 비타민 E(α, β, γ, δ-토코페롤)는 항산화 작용을 지니고, 또 최근 백내장에 유효하다는 것이 시사되고 있다. 비타민 E 자체는 물에 불용성이며, 아스코르빈산은 수용성이라고 하는 특징이 있다. 비타민 C와 비타민 E를 어떤 종류의 화합물을 통해 결합시킨 유도체로서, 종래, 본 발명자의 한사람이 발명한, 비타민 E와 비타민 C와의 수용성 인산디에스테르 화합물이 알려져 있다(일본 특허 공고 평2-44478호, 일본 특허 공고 평5-23274호). 또, 비타민 C, E의 용해성을 서로 보완하는 것으로서, 토코페롤/토코트리페놀-L-아스코르빈산-6-디카르복실산디에스테르가 보고되어 있다(일본 특허 공개 소62-187470호). 또한, 비타민 C와 비타민 E 유도체로서, α-토코페릴글리세릴아스코르빈산이 알려져 있다(일본 특허 공개 평5-331166호).
이러한 상황하에, 본 발명자들은 신규의 비타민 C와 E 유도체에 관하여 예의 연구를 진행시켜 온 결과, 본 발명의 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르의 합성에 성공하고, 또한 이들 화합물이 우수한 항산화 작용, 라디칼 스캐빈저(radical scavenger) 작용 및 항염증 작용을 갖는 것을 발견하여, 본 발명에 도달한 것이다.
본 발명은 신규하고 유용한 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물, 그 제조법 및 용도에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 토코페롤과 아스코르빈산과의 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물, 그 제조법 및 그 용도에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1에서 합성한 화합물의 적외선 흡수 스펙트럼(IR)을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 화합물은 상기한 바와 같이, 말레산(또는 푸마르산)을 통해, 아스코르빈산과 토코페롤이 에스테르 결합한 구조를 갖는 화합물이다. 본 발명의 말레산 디에스테르 화합물(시스체) 및 푸마르산 디에스테르 화합물(트랜스체)은 반응 조건 등에 의해 일정한 비율로 생성된다고 생각된다. 어느 디에스테르 화합물도 본 발명의 목적을 위하여, 적절히 이용할 수 있다.
본 화합물은 유리(遊離)인 것이라도, 그 약리학적으로 허용가능한 염이라도, 본 발명의 목적을 위하여 적절히 이용할 수 있다. 그 약리학적으로 허용가능한 염으로서는, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 및 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염을 예시할 수 있다. 이들 이외의 염이라도 약리학적으로 허용가능한 염이라면 어느 것이라도 적절히 사용할 수 있다.
본 화합물의 구성 성분인 비타민 E로서는 α, β, γ, δ-토코페롤의 어느 것이나 적절하게 사용할 수 있다. 상기한 바와 같이 비타민 E는 항산화제이며, 최근 백내장에 유효하다는 것이 시사되고 있다.
본 화합물의 또 한 쪽의 구성 성분인 아스코르빈산(비타민 C)은 상기한 바와같이 항괴혈병제이며, 또 검버섯, 주근깨 등의 원인인 멜라닌 색소의 침착을 억제하고, 또한 최근에는 제암 작용도 있다고 알려지고 있다.
본 화합물은 아스코르빈산의 2위치 또는 3위치 중 어느 것이 에스테르 결합한 구조를 갖고 있다.
본 화합물은, 예컨대 다음의 합성 방법에 의해, 또는 이것에 준하여 적절하게 합성할 수 있다. 말레산(또는 푸마르산) 모노토코페롤과 5, 6위가 보호된 아스코르빈산을 극성이 높은 유기 용매 중에서, 탄산알칼리 화합물 또는 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에, 혼합산 무수물화법에 의해 에스테르화하고, 또한 보호기를 산으로 이탈시킴으로써, 주로 아스코르빈산의 2위치에서 에스테르 결합한 본 화합물을 얻을 수 있다. 이 경우, 극성이 높은 유기 용매로서는, 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 탄산알칼리 화합물로서는 탄산나트륨이나 탄산칼륨 등을 들 수 있다.
또, 용매로서 테트라하이드로푸란(THF)을, 염기로서 피리딘을 이용한 경우는 대부분 아스코르빈산의 3위치로 결합한 디에스테르 화합물이 유상물(油狀物)로서 얻어진다.
이와 같은 식으로 얻어진 본 화합물은, 공지의 방법에 의해 약리학적으로 허용가능한 염으로서 얻을 수 있다. 염으로의 변환은 일단 반응액으로부터 단리한 후에 행하여도 좋고, 반응액으로부터 단리하지 않고 행하여도 좋다.
본 화합물의 원료 화합물인 말레산(또는 푸마르산) 모노토코페롤은 국제 출원 PCT/JP98/05765에 기재한 방법 또는 이것에 준하여 합성할 수 있다. 즉, 토코페롤을 무수 말레산과 탄산알칼리(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 초산알칼리(초산나트륨, 초산칼륨 등)의 존재하에 아세톤, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란(THF) 등의 용매 중에서 가열하여, 약 1∼3시간 반응시켜, 말레산(또는 푸마르산) 모노토코페롤을 얻을 수 있다.
또 한 쪽의 원료 화합물인 5, 6위치의 수산기에 보호기를 갖는 아스코르빈산은 공지의 방법에 의해, 예컨대 전술한 일본 특허 공고 평2-44478호 및 일본 특허 공고 평5-23274호 공보에 기재한 방법에 의해, 또는 이것에 준하여 합성할 수 있다. 아스코르빈산의 5, 6위치의 수산기의 보호기로서는 이소프로필리덴기, 벤질리덴기, 아세틸기 등의 아실기가 있지만, 이소프로필리덴기가 일반적이다. 이들 보호기는 반응액을 산성으로 만들므로써 용이하게 이탈시킬 수 있다. 산성으로 만드는 데는, 예컨대 염산, 인산, 황산 등의 무기산 또는 초산, 시트르산 등의 유기산을 이용할 수 있다.
본 화합물은 문헌 미기재의 신규 화합물로서, 수용성이면서, 또한 유용성(油溶性)이라고 하는 이점이 있다. 따라서, 본 화합물은 화장품, 주사제 및 점안제 등으로서 유리하게 이용할 수 있다. 아스코르빈산의 3위치로 결합한 디에스테르 화합물은 아스코르빈산의 2위치로 결합한 디에스테르 화합물과 비교하여 수용성이 낮지만, 로션이나 연고 등에 이용할 수 있다.
본 화합물은 생체 내에서 아스코르빈산, 토코페롤과 말레산(또는 푸마르산)으로 해리되기 때문에, 아스코르빈산 및 토코페롤의 프로드러그(prodrug)로서 유용하다. 또한, 본 화합물은 상기한 바와 같이 유용성이기 때문에, 생체 투과성이 우수하다고 하는 이점이 있다. 따라서, 수용성으로 인하여 피부 투과성이 불량한 아스코르빈산의 효과도 기대할 수 있어, 화장품 등으로서 유리하게 이용할 수 있다.
본 화합물은 후기의 실시예로부터 분명한 바와 같이, 항염증 작용, 항산화 작용 및 라디칼 스캐빈저 작용을 갖고 있다.
본 화합물은 상기한 바와 같이 항염증 작용, 항산화 작용 및 라디칼 스캐빈저 작용을 갖고 있기 때문에, 자외선 흡수(자외선 조사에 의한 홍반의 억제, 햇볕에 타는 것의 방지 등), 아름다운 피부나 미백(검버섯, 주근깨 등의 원인인 멜라닌 색소의 침착 방지 등)을 목적으로 하거나, 또는 그 밖의 화장품 성분의 안정화(항산화)를 목적으로 하여, 크림제, 로션제나 화장수 등의 화장품에 적절하게 첨가할 수 있다.
본 화합물을 화장품에 배합시킬 때에는 통상 화장품에 이용되는 성분을 적절하게 첨가할 수 있다. 이들 성분으로서는 예컨대, 니코틴산, 니코틴산아미드, 니코틴산벤질 등의 니코틴산류, 레티놀, 초산레티놀, 비타민 A 오일 등의 비타민 A류, 리보플라빈, 초산리보플라빈, 플라빈아데닌디뉴클레오티드 등의 비타민 B2류, 염산피리독신, 피리독신디옥타노에이트 등의 비타민 B6류, L-아스코르빈산, L-아스코르빈산-2-황산나트륨, L-아스코르빈산디팔미틴산에스테르 등의 비타민 C류, 판토텐산칼슘, 판토테닐에틸에테르, D-판토테닐알콜, 아세틸판토테닐에틸에테르 등의 판토텐산류, 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤 등의 비타민 D류, α-토코페롤, 초산토코페롤, 니코틴산 DL-α-토코페롤, 호박산 DL-α-토코페롤 등의 비타민 E류, 그 밖의비타민류; 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, 아스파라긴산염, 글루타민, 글루타민산, 글루타민산염, 리신, 메티오닌, 시스테인, 시스틴, 아르기닌, 히스티딘, 트립토판, 프롤린, 히드록시프롤린 등의 아미노산, N-야자유 지방산-L-글루타민산나트륨, N-팔미토일-L-아스파라긴산디에틸 등의 N-아실산성 아미노산염, 라우로일메틸-β-알라닌나트륨, 야자유 지방산 사르코신트리에탄올아민 등의 아실 중성 아미노산염, 피롤리돈카르복실산 및 그 염, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 모노피로글루타민산 모노이소스테아린산디에스테르, 야자유 지방산-L-아르기닌에틸에스테르-DL-피롤리돈카르복실산염 등의 아미노산 유도체, 쌀겨유, 낙화생유, 팜유, 우지, 아보가드지(avocado oil), 호호바지(hohoba oil), 라놀린, 유동 파라핀, 스쿠알렌, 카르나바우 왁스(carnabau wax), 이소스테아릴알콜, 팔미틴산이소스테아릴, 트리-2-에틸헥산산글리세롤 등의 오일류, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 1,3-부틸렌글리콜 등의 다가 알콜, 폴리에틸렌글리콜 등의 다가 알콜 에테르, 콜라겐, 히알론산나트륨, 콘드로이친황산나트륨, 덱스트란황산나트륨 등의 점성 다당류, 파라히드록시아니솔, 에리솔빈산나트륨 등의 산화방지제, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 스테아릴황산나트륨, 세틸황산디에탄올아민, 세틸트리메틸암모늄사카린, 이소스테아린산폴리에틸렌글리콜, 디글리세릴디이소스테아레이트, 인지질 등의 계면활성제, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤 등의 보존제, 히노키티올(hinokitiol), 살리실산 유도체, 글리시리틴산 유도체, 글리시레틴산(glycyrrhetic acid) 유도체, 알란토인(allantoin), 산화아연등의 소염제, 기타 pH 조절제, 완충제, 향료 및 착색제 등을 들 수 있다.
본 화합물을 화장품으로서 이용하는 경우는, 그 화합물의 종류, 배합하고자 하는 화장품의 종류나 배합 목적 등에 따라서도 다르지만, 통상 약 0.001∼5(w/w)%, 바람직하게는 약 0.005∼2(w/w)% 정도 배합하는 것이 좋다.
본 화합물은 상기한 바와 같이 항염증 작용을 갖고 있지만, 본 화합물의 치료 대상이 되는 구체적 염증성 질환으로서는 치질, 만성관절 류마티즘, 변형성 류마티즘, 변형성 척추증, 변형성 관절증, 요통증, 통풍증 발작, 급성 중이염, 방광염, 전립선염, 치통, 결막염, 각막염, 홍채모양체염(虹彩毛樣體炎), 포도막염, 부비강염 등을 들 수 있다.
본 화합물을 항염증제로서 이용하는 경우, 목적과 필요에 따라서, 본 화합물중 1종 또는 2종 이상을 적절하게 조합하여 함유시킬 수도 있다.
본 화합물은 항염증제로서, 경구적으로 혹은 비경구적으로 적절히 사용된다. 제제의 형태로서는, 예컨대 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등의 고형 제제 또는 주사제나 점안제 등의 액제 등 어느 형태로도 공지의 방법에 의해 조제할 수 있다. 이들 제제에는 통상 이용되는 부형제, 결합제, 증점제, 분산제, 재흡수 촉진제, 완충제, 계면 활성제, 용해 보조제, 보존제, 유화제, 등장화제, 안정화제나 pH 조정제 등의 각종 첨가제를 적절하게 사용하더라도 좋다.
본 화합물을 항염증제로서 사용할 때의 투여량은 사용하는 본 화합물의 종류, 환자의 체중이나 연령, 대상으로 삼는 질환의 종류나 그 상태 및 투여 방법 등에 따라서도 다르지만, 예컨대 주사제의 경우 성인 1일 1회 약 1 mg∼약 30 mg, 내복제의 경우는 성인 1일 수회, 1회량 약 1 mg∼약 100 mg 정도 투여하는 것이 좋다. 또, 점안제의 경우는 성인 1일 수회, 1회 여러 방울, 농도가 약 0.01∼5(w/v)%인 점안제를 투여하는 것이 좋다.
본 화합물의 항염증제에는 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 그 밖의 항염증제 또는 다른 종류의 약효 성분을 적절하게 함유시키더라도 좋다.
본 발명은 신규의 비타민 C와 E 유도체, 즉 토코페롤과 아스코르빈산이 말레산(또는 푸마르산)을 통해 에스테르 결합한 화합물을 제공하고자 한다. 또한, 본 화합물의 목적은 이들 화합물을 함유하는 화장품, 항산화제, 라디칼 스캐빈저 및 항염증제를 제공하는 것이다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
(1) 다음 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염(이하, 본 화합물이라 함).
[상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄]
(2) L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 상기 (1)에 기재한 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염.
(3) L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 상기 (1)에 기재한 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염.
(4) 말레산(또는 푸마르산) 모노토코페롤과 5, 6위의 수산기가 보호된 아스코르빈산을 극성이 높은 유기 용매 중에서, 염기 존재하에, 혼합산 무수물화법에 의해 에스테르화하고, 또한 보호기를 산으로 이탈시키는 것을 특징으로 하는 상기 (1)에 기재한 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 제조법.
(5) 상기 (1) 내지 (3)에 기재한 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 화장품.
(6) 상기 (1) 내지 (3)에 기재한 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 항산화제 또는 라디칼 스캐빈저.
(7) 상기 (1) 내지 (3)에 기재한 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 의약품.
(8) 상기 (1) 내지 (3)에 기재한 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 항염증제.
(9) 상기 (1)에 기재한 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 유효량을 적용하는 것을 포함하는 자외선을 흡수하거나 또는 멜라닌 색소의 침착을 억제하는 방법.
(10) L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 상기 (9)에 기재한 방법.
(11) L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 상기 (9)에 기재한 방법.
(12) 상기 (1)에 기재한 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 산화를 억제하거나 또는 라디칼을 소거하는 방법.
(13) L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 상기 (12)에 기재한 방법.
(14) L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 상기 (12)에 기재한 방법.
(15) 상기 (1)에 기재한 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 염증의 예방 또는 치료를 위한 방법.
(16) L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 상기 (15)에 기재한 방법.
(17) L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 상기 (15)에 기재한 방법.
(18) 화장품의 제조를 위한, 상기 (1)에 기재한 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 사용.
(19) L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 상기 (18)에 기재한 사용.
(20) L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 상기 (18)에 기재한 사용.
(21) 항산화제 또는 라디칼 스캐빈저의 제조를 위한, 상기 (1)에 기재한 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 사용.
(22) L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 상기 (21)에 기재한 사용.
(23) L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 상기 (21)에 기재한 사용.
(24) 의약품의 제조를 위한, 상기 (1)에 기재한 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 사용.
(25) L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 상기 (24)에 기재한 사용.
(26) L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 상기 (24)에 기재한 사용.
(27) 항염증제의 제조를 위한, 상기 (1)에 기재한 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 사용.
(28) L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 상기 (27)에 기재한 사용.
(29) L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 상기 (27)에 기재한 사용.
이하, 실시예 및 제제 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되지 않는다.
실시예 1
L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르
α-토코페롤 4.3 g(0.01 몰), 무수 말레산 3.0 g(0.03 몰) 및 초산나트륨 1.5 g에 아세톤 60 ㎖를 가하여, 90분간 가열 교반한 후, 아세톤을 증류 제거하고, 잔류물에 물을 가하여 염산 산성으로서 초산에틸로 추출하고, 물로 씻은 후, 초산에틸을 증류 제거하여, 잔류 유상물(油狀物)(방치하면 결정화) 5.3 g을 얻는다.
이와 같이 하여 얻어진 말레산(또는 푸마르산) 모노토코페롤을 클로로포름 40 ㎖에 녹이고, 또한 트리에틸아민 1.2 g을 가하여 약 -5℃로 냉각한다. 이어서, 교반하에 클로로탄산에틸 1.3 g을 서서히 적하한 후 15분후에 이것에 5,6-이소프로필리덴아스코로빈산 2.5 g을 DMF 40 ㎖에 가하여 녹이고, 또한 무수 탄산칼륨 1.4 g을 가하여 중화한 것을 일거에 첨가하여 30분간 교반하고, 또한 실온으로 다시 냉각하여 1시간 교반한다. 다음에 여기에 물 50 ㎖를 가하여 염산 산성으로 만들고,클로로포름을 증류 제거한 후, 초산에틸로 추출하여, 초산에틸을 증류 제거한다. 얻어진 잔류 유상물을 에탄올 60 ㎖에 녹이고, 여기에 1N-염산 15 ㎖를 가하여 60℃, 15분간 가열 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 초산에틸로 추출하고, 물로 씻은 후, 초산에틸을 증류 제거하여 잔류 고형물을 얻는다. 이것에 n-헥산을 가하여 석출한 백색 결정을 여과하여 취하고, 이것을 초산에틸·에탄올/n-헥산으로부터 재결정화하여 목적 화합물 3.6 g을 얻었다. 융점 86∼88℃. TLC, Rf=0.67(n-부탄올:초산:물=4:1:1). 그 IR을 도 1에 도시한다.
원소 분석치 C39H58O10·H2O로서
이론치(%): C, 66.45; H, 8.58
실측치(%): C, 66.35; H, 8.57
실시예 2
L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르(별법)
dl-α-토코페롤 4.3 g(0.01 몰)을 이용하여, 실시예 1과 같은 식으로 말레산(또는 푸마르산) 모노토코페롤 5.3 g을 얻었다. 이것을 테트라하이드로푸란 30 ㎖에 녹이고, 또한 트리부틸아민 2.0 g을 가하여 약 -5℃로 냉각해 두고, 여기에 교반하에 클로로탄산에틸 1.2 g을 서서히 떨어트린 후, 20분 후에 여기에 5,6-이소프로필리덴아스코르빈산 2.5 g 및 트리에틸아민 1.5 g을 아세토니트릴 40 ㎖에 녹인 것을 일거에 가하여 30분간, 또한 5℃에서 1시간 교반한다. 다음에 이 반응액에 2N-염산 20 ㎖를 가하여 산성으로 하고, 감압하에서 용매를 증류 제거시킨다.잔류물을 디이소프로필에테르로 추출하여, 물로 씻은 후 용매를 증류 제거시킨다. 얻어진 잔류 유상물을 에탄올 60 ㎖에 녹이고, 이것에 1N-염산 15 ㎖를 가하여 60℃, 40분간 가열 교반하고, 보호기를 이탈시켜, 이하 실시예 1과 같은 식으로 조결정을 얻은 후, 초산에틸·에탄올/디이소프로필에테르로부터 재결정화하여 목적 화합물 3.1 g을 얻었다.
실시예 3
L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르
실시예 1의 DMF를 THF 40㎖로 교체하고, 또 무수 탄산칼륨을 피리딘 2 ㎖로 교체하여, 실시예 1과 같은 식으로 반응 처리하여 유상물 약 6.5 g을 얻고, 이것을 실리카겔 칼럼으로 n-헥산/클로로포름으로 정제하여 목적 화합물 3.0 g을 담황색 유상물로서 얻었다. TLC, Rf=0.85(클로로포름:메탄올=4:1)
실시예 4
본 화합물의 라디칼 소거능
1,1-디페닐-2-피크릴히드로라디칼(DPPH)의 안정 라디칼에 대한 본 화합물의 소거 능력에 관하여 시험했다.
[시험 물질]
실시예 1의 화합물을 10-2∼10-5M이 되도록 에탄올에 용해시켰다.
[시험 방법]
시험은 Blois, M.S., Nature181, 1199(1985)의 방법에 따라 행했다.
시료 용액 300 ㎕에 안정 라디칼인 DPPH의 0.011 mM 에탄올 용액 2.7 ㎖를 더하여 교반한 후, 20분간 방치하여, 파장 517 nm에서 흡광도를 측정했다. 이하의 식에 따라서 시료 용액의 라디칼 소거율을 구했다.
라디칼 소거율(%)=(대조군의 흡광도-시료 용액의 흡광도×대조군의 흡광도)×100
[시험 결과]
그 결과를 표 1에 나타낸다.
본 화합물의 라디칼 소거능
시험 물질 최종 농도(μM) 라디칼 소거율(%)
실시예 1의 화합물 1000 61.4
300 29.5
100 10.8
10 5.2
본 화합물은 DPPH 라디칼 소거 작용을 나타내고, IC50은 약 560 μM이었다.
실시예 5
마우스 PMA 귓바퀴(耳介) 염증에 대한 본 화합물의 효과
마우스 PMA 귓바퀴 염증 모델에 대한 본 화합물의 효과에 관해서 시험했다.
[시험 물질]
실시예 1의 화합물을 0.5%가 되도록 메탄올에 용해시켰다.
[시험 방법]
SLC(주)에서 구입한 6주령 ddy계 웅성 마우스를 본 시험에 사용했다.
마우스의 우측 귓바퀴 내외에 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(PMA) 아세톤 용액(100 ㎍/㎖)을 10 ㎕씩(합계 20 ㎕) 귓바퀴 전체로 퍼지도록 도포하여 염증을 야기시켰다. 염증 24시간 후에 마우스 우측 귓바퀴의 두께를 다이얼 두께 게이지(dial thickness gauge)에 의해 측정하여, 염증 야기 전의 두께로부터 부종율(浮腫率)을 산출했다.
시험 물질은 염증 야기 1시간 전에 마우스 우측 귓바퀴 내외에 10 ㎕씩(합계 20 ㎕) 도포했다.
그 결과를 표 2에 나타낸다.
마우스 PMA 귓바퀴 염증에 대한 본 화합물의 효과
시험 물질 부종율(%) 억제율(%)
대조군(메탄올) 166.1 ±19.0 -
실시예 1의 화합물 26.9 ±6.2* 83.8
각 값은 평균 ± 표준 편차를 나타낸다(n=8).
대조군(메탄올)에 대한 유의차 *;p<0.001.
표 2로부터 분명히 알 수 있는 바와 같이, 본 화합물의 귓바퀴 부종 억제율는 83.8%로 대조군(메탄올)에 대하여, 유의적으로 부종을 억제했다.
이 결과로부터, 본 화합물은 항염증제로서 유용하다는 것을 알았다.
제제 실시예 1
화장수
실시예 1의 화합물 0.2 g
폴리비닐피롤리돈 1.0 g
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(HCO-60) 1.0 g
에탄올 15 ㎖
트리에탄올아민 적량
p-옥시안식향산메틸 0.1 g
p-옥시안식향산프로필 0.05 g
멸균 정제수 전량 100 ㎖
pH 3.5
이상의 성분을 통상의 방법에 의해 혼합하여 화장수로 한다.
제제 실시예 2
내복정
실시예 1의 화합물 30 mg
젖당 80 mg
감자 전분 17 mg
폴리에틸렌글리콜 6000 3 mg
이상의 성분을 1정분의 재료로서 통상의 방법에 의해 성형한다.
제제 실시예 3
화장품
실시예 1의 화합물 0.5 g
올리브유 전량100 ㎖
이상의 성분을 통상의 방법에 의해 용해하여 유상의 화장품으로 한다.
본 화합물은 문헌 미기재의 신규 화합물로서, 상기한 바와 같이 수용성이면서, 또 유용성이라고 하는 이점이 있다. 따라서, 본 화합물은 화장품, 주사제 및 점안제 등으로서 특히 유리하게 이용할 수 있다.
본 화합물은 생체내에서 아스코르빈산, 토코페롤과 말레산(또는 푸마르산)으로 해리되는 것이 기대되기 때문에, 아스코르빈산 및 토코페롤의 프로드러그로서 유용하다. 또한, 본 화합물은 상기한 바와 같이 유용성이기 때문에, 생체 투과성이 우수하다고 하는 이점이 있다. 따라서, 수용성으로 인해 피부 투과성이 떨어지는 아스코르빈산의 효과도 기대할 수 있어, 화장품 등으로서 유리하게 이용할 수 있다.

Claims (29)

  1. 다음 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염.
    [상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄]
  2. 제1항에 있어서, L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 말레산(또는 푸마르산) 모노토코페롤과 5, 6 위치의 수산기가 보호된 아스코르빈산을 극성이 높은 유기 용매 중에서, 염기 존재 하에, 혼합산 무수물화법에 의해 에스테르화하고, 또한 보호기를 산으로 이탈시키는 것을 특징으로 하는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 제조법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 기재한 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 화장품.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 기재한 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 항산화제 또는 라디칼 스캐빈저.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 기재한 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 의약품.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 기재한 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염을 함유하는 항염증제.
  9. 다음 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 유효량을 적용하는 것을 포함하는 자외선을 흡수하거나 또는 멜라닌 색소의 침착을 억제하는 방법.
    [상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄]
  10. 제9항에 있어서, 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 방법.
  12. 다음 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 산화를 억제하거나또는 라디칼을 소거하는 방법.
    [상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄]
  13. 제12항에 있어서, 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 방법.
  15. 다음 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 염증의 예방 또는치료 방법.
    [상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄]
  16. 제15항에 있어서, 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염이 L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 방법.
  18. 화장품의 제조에 사용되는, 다음 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
    [상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄]
  19. 제18항에 있어서, L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  20. 제18항에 있어서, L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  21. 항산화제 또는 라디칼 스캐빈저의 제조에 사용되는, 다음 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
    [상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄]
  22. 제21항에 있어서, L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  23. 제21항에 있어서, L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  24. 의약품의 제조에 사용되는, 다음 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
    [상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄]
  25. 제24항에 있어서, L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  26. 제24항에 있어서, L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  27. 항염증제의 제조에 사용되는, 다음 식으로 표시되는 말레산(또는 푸마르산) 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
    [상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄]
  28. 제27항에 있어서, L-아스코르빈산-2-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
  29. 제27항에 있어서, L-아스코르빈산-3-O-말레산(또는 푸마르산)-α-토코페롤 에스테르인 디에스테르 화합물 또는 그 약리학적으로 허용가능한 염의 용도.
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