JPH06234756A - スカベンジャー活性を有し、かつ過酸化および炎症症状を伴う急性および慢性病状に有用なヒドロキシアミンｎ−アシル誘導体 - Google Patents

スカベンジャー活性を有し、かつ過酸化および炎症症状を伴う急性および慢性病状に有用なヒドロキシアミンｎ−アシル誘導体

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JPH06234756A
JPH06234756A JP5350273A JP35027393A JPH06234756A JP H06234756 A JPH06234756 A JP H06234756A JP 5350273 A JP5350273 A JP 5350273A JP 35027393 A JP35027393 A JP 35027393A JP H06234756 A JPH06234756 A JP H06234756A
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carbon atoms
hydroxy
chain
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Valle Francesco Della
デッラ ヴァッレ フランチェスコ
Silvana Lorenzi
ロレンツィ スィルヴァナ
Gabriele Marcolongo
マルコロンゴ ガブリエレ
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RAIFUGURUUPU SpA
LifeGroup SpA
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RAIFUGURUUPU SpA
LifeGroup SpA
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 ベンゾクロマンまたは２，３−ジヒドロベン
ゾフランカルボン酸を有するヒドロキシルアミンＮ−ア
シル誘導体および関連する製薬組成物。 【効果】 炎症活性調節効果と抗酸化活性とが共同して
いることが肝要である中枢神経系、血管系、心血管系、
皮膚科および眼科病変の治療処置に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ベンゾクロマンまたは
２，３−ジヒドロ−ベンゾフランカルボン酸によるヒド
ロキシアミンＮ−アシル誘導体および過酸化および炎症
症状に相関するＣＮＳ、血管系、心血管系、皮膚科およ
び眼科慢性および急性病状の治療処置のための関連製薬
組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体系、就中細胞膜は一般に相当量の不
飽和脂質を含有し、同一細胞による代謝プロセスを生じ
る遊離ラジカルによって生じる酸化性症状を受け入れや
すい。生理条件下では、細胞膜はいずれにしても遊離ラ
ジカルアタックおよびその次の損傷から防護する複雑な
防御システムを有している〔Ｄ．ハリヴェル（Ｈａｌｌ
ｉｖｅｌｌ）およびＪ．Ｍ．ガタリッジ（Ｇｕｔｔｅｒ
ｉｄｇｅ）、フリー・ラジカルズ・イン・バイオロジイ
・アンド・メデイシン（Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌｓ
ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、
カレンダー・プレス（Ｃａｌｅｎｄａｒ Ｐｒｅｓ
ｓ）、オックスフオード（Ｏｘｆｏｒｄ）、１９８７
年〕。これらのシステムのうち、抗酸化剤活性を有する
生物分子、生物学的に活性な化合物があげられ、ビタミ
ンＥはその最も代表的なものである。生理条件下での低
い「生体内」濃度でも、事実スカベンジャーとして有効
に作用することができ、遊離ラジカルと膜不飽和脂質と
の間の過酸化性鎖反応を防止し、これは該膜に対して損
傷を与え、次いで細胞機能の変性を伴うものである。最
も普通の栄養物中に広く分布しているトコフェロール重
質オイルはビタミンＥ様活性と同じ活性を有している。
【０００３】化学的に言うと、α−トコフェロールは、
メチル基に置換され、長い脂肪族鎖に連結されている６
−ヒドロキシクロマン化合物であり、その芳香環は遊離
ラジカル酸化と反応し、それで他の分子例えば上述した
膜脂質の酸化を防止する。
【０００４】病理学的に言うと、ビタミンＥ欠乏状態は
往々にして異常膜脂質過酸化および抗酸化作用を伴い、
この特長のもとで一般には酸化性症状を受けやすい別異
の細胞タイプの一体化に重要となることが知られてい
る。ビタミンＥ欠乏状態は事実上溶血性貧血と相関関係
を有し、ここで赤血球の犠牲で脂質酸化に欠陥が生じる
ものであり、水晶体線維増殖、気管支肺形成異常、すな
わち全ての病状がビタミンＥ処置に感受性を有してい
る。
【０００５】更に、ビタミンＥ欠乏症は血小板凝集増加
と相関関係を有し、これは病理学的観点から血栓症の危
険性の増大と対応する。プロスタグランジン（ＰＧＥ２
およびＰＧＦ２）の生合成プロセスの過程で、特に短い
半減期を有する環状中間体、エンドペルオキサイドの形
成を誘起し、かくして血小板凝集増大を定めるものであ
る。血小板凝集を減退させるビタミンＥの能力はトロン
ボキサン前駆体放出を阻害するホスホリパーゼＡにより
説明できる〔オスキイ（Ｏｓｋｙ）Ｊ．Ａ．，ホスピタ
ル・プラクテイス（Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｒａｃｔｉｃ
ｅ）、１０月１９７７年、７９−８５頁〕。ビタミンＥ
は異った由来の損傷条件下遊離ラジカルのアタックに曝
された細胞を相当に防御し得ることが判明している。
【０００６】急性の損傷あるいはＣＮＳ神経退行変性病
状に帰せられる種々のタイプの病変となる損傷神経組織
において、遊離ラジカルに対してスカベンジャー活性を
示すビタミンＥは細胞ニコーロン膜に誘起される損傷を
防止し、そして組織壊死に導かれる生化学鎖成行きを制
約する。例えば、ヒト以外の異った種の動物でパーキン
ソン氏病様徴候を誘起し、かつドパミン作動性細胞壊死
をきたすドパミン作動性系の強力な神経毒、Ｎ−メチル
−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロプテリ
ジン（ＭＰＴＰ）はビタミンＥを包含する別異の抗過酸
化剤の効果に対して感受性を有している。神経退行変性
病状での過酸化症状の重要性が近年重ねて確認されてき
た。レドックスシステム変性は事実上パーキンソン氏病
患者での黒質での脂質過酸化を伴う（フェリチンおよび
グルタチオン減少およびＦｅ増大）により実証されてい
る〔Ｃ．オラノウ（Ｏｌａｎｏｗ）、ニューロデイゼネ
レイテイブ・デイジーズ・リサーチ・エイムス・ツウ・
コンバット・オキシディティブ・ストレス（Ｎｅｕｒｏ
ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ ａｉｍｓ ｔｏ ｃｏｍｂａｔ ｏｘｉｄａ
ｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ）、ロンドン、９月、１９９２
年〕、一方抗過酸化活性を有する分子はアルツハイマー
患者の脳組織中鉄で誘起される脂質過酸化を阻害するこ
とが実証されている〔Ｌ．ウイリアムズ（Ｗｉｌｌｉａ
ｍｓ）、ニューロデイゼネレイテイブ・デイジーズ・リ
サーチ・エイムス・ツウ・コンバット・オキシディティ
ブ・ストレス、上述の論文〕。更に、分子、例えばマロ
ニルジアルデヒド（脂質過酸化の指数）は発作状態下例
えば脳発作、クモ膜下出血および脊髄病変〔Ｌ．ヴィオ
リ（Ｖｉｏｌｉ）等、ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ）、１
６巻、１４頁、１９８１年）あるいは心筋梗塞〔Ｊ．
Ｃ．ドウセット（Ｄｏｕｓｓｅｔ）等、クリン・キム・
アクタ（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．）、１２９
巻、３１９頁、１９８３年〕では血漿レベルを増大す
る。確認のために、ビタミンＥ欠乏状態下のウサギはミ
トコンドリア機能が減少し、またスーパーオキシド・ジ
ムスターゼ活性の減退を伴う酸素ラジカルの形成が増大
している。試験管内実験で、この症状は少くとも部分的
にはビタミンＥにより減退されることが実証される。
【０００７】全体として、これらの証拠は上述の病状で
の抗酸化剤の治療効果を仮定させるものであるが、過酸
化症状は遊離ラジカルから由来し、また皮膚早発性「老
化」の原因ともなるものである。遊離ラジカルは、各個
人が曝される環境因子（放射分解、紫外光分解、オゾン
および一酸化窒素）により生成される。特に、紫外線照
射はまた皮膚光生物学的損傷（皮膚腫瘍形成の基となる
ものと思われる）の原因となり、事実ビタミンＥによる
治療に対して感受性を有する〔神田等、ブリティシュ・
ジャーナル・オブ・デルマトロジイ（Ｂｒｉｔｉｓｈ
Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ），１２
（６），７７１−７７６頁〕。皮膚レベルで開示された
変性は他の組織例えばコラーゲンに到達し得る〔Ｊ．
Ｈ．ボウエス（Ｂｏｗｅｓ）、バイオキミカ・バイオフ
イジカ（ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａＢｉｏｐｈｙｓｉｃ
ａ），１６８巻，３４１−３５２頁，１９６８年〕。こ
れらの大部分には皮脂および汗分泌腺を包含し、事実抗
過酸化効果は皮膚病状例えば座瘡での細菌活動の結果と
しての損傷皮脂および汗分泌腺で分泌される刺激性脂質
と相関する症状を防止または治療するのに重要となり得
る。更に近年の実験証拠では、ウイルス性病原を有する
眼科病状例えば角膜単純ヘルペスおよびヒトシトメガロ
ウイルスによって生じる網膜感染症（ＡＩＤＳ患者での
盲目の原因）もまた抗酸化剤の効果に感受性を有するこ
とが明らかとなった。
【０００８】上述の病状のほとんどでは、炎症状態が過
酸化損傷に伴っていることが知られている。炎症プロセ
スでは、組織中に存在する特別の細胞集団、マスト細胞
により、極めて重要でかつ現在まで十分に調査されてい
ない役割が果されている。マスト細胞は、炎症および修
復プロセスに包含される細胞集団の組織画分への脈管か
らの移行および活性化の時点で局所的に活性である多く
のメデイエイター（ｍｅｄｉａｔｅｒ）の大量放出によ
り、特別なシグナルを経て活性化した後、炎症プロセス
を開始する。
【０００９】結合組織中のレベルで存在するマスト細胞
は病変刺激のためにヒスタミン、ヘパリン、ロイコトリ
エンおよびＰＡＦの放出を伴う爆発的な退行変性を蒙る
が、就中サイトカインおよび特に腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）があげられる。このサイトカインは炎症の重要なメ
デイエイターである。その理由は、このものはその順で
免疫担当細胞例えば好中球細胞および顆粒球を誘起して
内皮細胞に付着し、そして脱顆粒し、かくして極めて反
応性のスーパーオキシドアニオンを形成し、またこのも
のは可能性のある血栓効果を伴う凝固活性化を誘起する
からである。この重大な役割の故に、マスト細胞集団は
今や炎症のエフェクターシステムと認識されている。マ
スト細胞は神経、内分泌および免疫系のうちの複雑な相
互作用の中心に位する。その理由は、このものは神経由
来のシグナル特に神経ペプチドに感受性を有するからで
あり（このペプチドは活性化条件を変成し得る）、また
はその機能および（または）その表現型特徴を変成し得
る免疫または内分泌刺激に対して感受性を有するからで
ある。従って、マスト細胞は細胞レベルで神経系と免疫
系との間の統合の重要さを示し、その活性化は生理学的
および明確に病状状態下に両系で厳密に制御される。マ
スト細胞脱顆粒化に関与するアゴニスト／アンタゴニス
ト系の変調と過酸化症状との共同に関してマスト細胞レ
ベルでは何も知られていないが、これら両システムに有
効に作用する化合物を用いることにより薬理学的に介入
し得る可能性が最大級の重要性があるものと考えられ
る。事実、ＣＮＳ、心血管ならびに上述した皮膚科病状
の処置にビタミンＥおよびその関連化合物の可能性のあ
る使用に有利な証拠を重要な仮定が与えているにも拘ら
ず、所望の度合が上っていることおよび多大の疫学的重
要性があることから、強い社会的な衝撃を有している。
治療上から言えば、これらの化合物の合同した用途は認
められていない。このことは、抗酸化剤活性を有するこ
とに加えて、炎症状態により誘起されるその他の良性で
ないサイクルの形成を防止しまた治療することを目指し
たその他の活性を示す化合物を有する必要性に帰するこ
とができる。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、次の一般式
（Ｉ）
【００１１】
【化６】 〔式中、Ｘは−ＣＨ2 −，−ＣＨ2 −ＣＨ2 −，−ＣＨ
＝ＣＨ−からなる群から選択される２価のアルキレンま
たはアルキリデン基であり、Ｒ1 は次の組の一つで定義
される置換分から選択される： Ａ）水素原子、 Ｂ）ホスホリル基、 Ｃ）−Ｌ−ＣＯＯＨ（ここでＬは次のものから選択され
る２価の基である： ａ）任意に少くとも１個のアミノ基で置換されている１
〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状飽和
または不飽和アルキレン鎖、而してこのアミノ基は任意
にＣ1 −Ｃ5 カルボン酸でＮ−アシル化され、任意に脂
肪族鎖において少くとも１個のヒドロキシ基を置換され
ている； ｂ）アリーレン、 ｃ）環が５〜６員環を有し、Ｎ，ＳおよびＯからなる群
から選択されるヘテロ原子少くとも１個を含有する飽和
または芳香族２価複素環基）、 Ｄ）−ＣＯ−Ｍ−ＣＯＯＨ（ここでＭは次のものから選
択される２価の基である： ａ′）任意に少くとも１個のエチレン不飽和を含有する
１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状ア
ルキレン鎖、 ｂ′）アリーレン、 Ｅ）任意に少くとも１個のアリールまたはヒドロキシ基
で置換されている１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状
または有枝鎖状アルキル基、 Ｆ）Ｒ−ＣＯ−（ここでＲは少なくとも１個の−ＳＨ基
で置換されていてもよい、１〜２０個の炭素原子を有す
る直鎖状または有枝鎖状の飽和または不飽和アルキル基
である）；Ｒ2 ，Ｒ5 ，Ｒ6 は同一または異なって、
Ｈ，メチル，ベンジルおよび３級ブチルからなる群から
選択される；Ｒ4 は−ＣＯＯＨ、１〜２０個の炭素原子
を有する直鎖状または有枝鎖状の飽和または不飽和脂肪
族基または−Ｗ−ＣＯＯＨ（ここでＷは１〜２０個の炭
素原子を有する直鎖状または有枝鎖状アルキル基であ
る）である；但し、 ｉ）Ｒ4 は、Ｒ1 が上記組Ａ，Ｂ，ＥまたはＦの一つで
定義された意義の一つを有するときは、常に−ＣＯＯＨ
または−Ｗ−ＣＯＯＨであり、 ii）Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝Ｒ5 ＝Ｒ6 ＝ＣＨ3 ，Ｒ4 ＝ＣＯ
ＯＨ，Ｘ＝ＣＨ2 −ＣＨ2 であるときは、Ｎ−アシル誘
導体を形成するヒドロキシアミンはエタノールアミンと
異っているものでなければならない〕を有するカルボン
酸による、直鎖状または有枝鎖状アルキル鎖が１〜２０
個の炭素原子を有し、そしてＮＨ2 およびＣＯＯＨから
選ばれる少なくとも１個の官能基で置換されていてもよ
い脂肪族ヒドロキシアミン、あるいは環が５〜６個の炭
素原子を有し、ヘテロ原子として少なくとも１個のＮ原
子を含み、ヘテロ環が少なくとも１個の−ＣＯＯＨ基で
置換されていてもよいヘテロ環状ヒドロキシアミンから
選ばれる、１級または２級生物学的に許容し得るヒドロ
キシアミンのＮ−アシル誘導体に関する。
【００１２】事実、本願出願人は意外にも、上記式
（Ｉ）のカルボン酸によるヒドロキシアミンのＮ−アシ
ル誘導体がそのカルボン酸の抗酸化剤活性を維持してい
るだけではなく、これらの誘導体も、出発化合物と比較
すると、増大された抗酸化剤活性を有することを見い出
した。更に、これらの化合物はマスト細胞モジュレータ
ーとして作用し得る。この作用は特に神経免疫原由来の
炎症状態に重要である。
【００１３】更に、意外にも、これらの化合物は退行変
成プロセスおよびニコーロン壊死を阻害し得ることが見
い出された。これらはいずれにしても酸化性および炎症
プロセスを包含する急性および慢性病状に関連してい
る。
【００１４】本発明は更に、急性または慢性ＣＮＳ、血
管系、心血管系、皮膚科および眼科病状（過酸化および
炎症症状に相関している）の治療処置のための適当な医
薬品添加物および（または）希釈剤と組み合された、こ
れら誘導体の少くとも一種を含有する製薬組成物に関す
る。
【００１５】ビタミンＥに関係する化合物によるヒドロ
キシアミンの新規なＮ−アシル誘導体の特徴および利
点、すなわち、抗酸化剤としてかつまたマスト細胞過活
性化のモジュレーターとしても有効であり、それで細胞
退行変成に包含されている良性でないサイクルの形成を
防止するためにこれらの作用が有効に組み合されること
が重要である病状の処置に利用し得ることが発明の詳細
な説明の記載からよりよく理解される。本発明のＮ−ア
シル誘導体を製造するのに使用される式（Ｉ）のカルボ
ン酸中のＲ1 が組Ｃに属する場合、次のものから選択さ
れるのが好ましい。
【００１６】
【化７】 Ｒ1 が、組Ｄの定義の意義として、好ましくは次のもの
からなる群から選択される。
【００１７】
【化８】 Ｒ1 が組Ｅでの定義の意義として、好ましくはメチル、
エチル、ベンジル、オクタデシルおよび２−ヒドロキシ
エチルからなる群から選択される。
【００１８】Ｒ1 が組Ｆでの定義の意義として、好まし
くは次のものからなる群から選択される。
【００１９】
【化９】 その生物活性により、これらの化合物は、上述した病
状、特に溶血性貧血、更には虚血由来の病状（脳発作、
クモ膜下出血、脊髄損傷）およびＣＮＳ退行変成由来の
病状例えばパーキンソン氏病およびアルツハイマー症、
心筋梗塞および血栓危険成分を伴う血管症状を包含する
心血管病状に有利に投与することができる。
【００２０】更に、酸化症状に関連する皮膚科病状例え
ば光分解早発性皮膚老化、湿疹、座瘡、乾癬、脂漏性皮
膚炎、全身性エリテマトーデス、苔癬、皮脂および汗分
泌腺変調およびこれらに相関する症状、およびウイルス
由来の感染症例えば角膜単純ヘルペス、シトメガロウイ
ルス角膜感染症があげられる。
【００２１】ヒドロキシアミン例えばモノエタノールア
ミン、ジエタノールアミン、プロパノールアミン、４−
ヒドロキシプロリン、Ｌ−セリンのＮ−アシル誘導体が
好ましく、該ヒドロキシアミンがＯーアセチル化されて
いてもよい。
【００２２】説明のために、ビタミンＥに加えて、その
過酸化効果が既知の２種の分子が考慮に入れられる。天
然分子と合成抗酸化剤との間の「架橋」とみなし得る６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸〔Ｗ．Ｍ．コート（Ｃｏｒｔ）等、フ
ッド・テクノロジイ（Ｆｏｏｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｙ）、４６−５０頁、１１月号、１９７５年〕およびベ
ンゾフラン：モノエタノールアミンによるＮ−アシル化
のための新規な一群の化合物が誘導される５−ヒドロキ
シ−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−２−酢酸（ＢＦＡ）〔Ａ．ビンドリ（Ｂｉｎｄ
ｏｌｉ）等、ファーマコロジカル・リサーチ（Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２４
巻、４号、３６９−３７５頁、１９９１年〕である。本
発明の可能な適用例を具体的に説明するために、次の分
子が考慮される。すなわち、ビタミンＥヒドロキシアミ
ドの一連のものの例としてあげられるＤ−α−トコフェ
ロール酸サクシネート２−ヒドロキシエチルアミド、６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸３−プロパノールアミド、２−（２，
３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチ
ルベンゾフラン）酢酸２−ヒドロキシエチルアミン、６
−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−（２−アセトキシエチル）−カルボキサミド、Ｎ
−〔２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，
６，７−トリメチルベンゾフラン）アセチル〕−プロパ
ノールアミンである。
【００２３】特に好ましい他のヒドロキシアミンＮ−ア
シル誘導体はベンゾクロマンから誘導される次のカルボ
ン酸から製造されるものである：２−（６−ヒドロキシ
−２，５，７，８−テトラメチルクロマン）酢酸、３−
（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロ
マン）プロピオン酸、２−（６−ヒドロキシ−２，７，
８−トリメチルクロマン）酢酸、６−ヒドロキシ−２−
エチル−５，７，８−トリメチルクロマン−カルボン
酸、６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルクロマン
−カルボン酸、６−ヒドロキシ−２−エチルクロマン−
カルボン酸、６−ヒドロキシ−２−メチル−７−３級ブ
チルクロマンカルボン酸、６−ヒドロキシ−２−メチル
−５，７−ジ３級ブチルクロマンカルボン酸、６−ヒド
ロキシ−２，７，８−トリメチルクロマンカルボン酸、
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマ
ン（３−４）エン−カルボン酸、２−（６−ヒドロキシ
−２，５，７，８−テトラメチルクロマン（３−４）エ
ン）酢酸、およびＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，ＥおよびＦ組で上に
定義した基で置換されている芳香環中６−位でヒドロキ
シ基を有するこれらの誘導体；あるいは（２，３−ジヒ
ドロ）ベンゾフランから誘導される次のカルボン酸によ
る：２−（２，３−ジヒドロ−５−アセトキシ−４，
６，７−トリメチルベンゾフラン）−酢酸。
【００２４】本発明によるＮ−アシル誘導体のいくつか
の製造実施例を説明のために以下に掲げるが、これら実
施例は限定を目的とするものではない。
【００２５】実施例１ ２−（２，３−ジヒドロ−５−
ヒドロキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラン）酢
酸２−ヒドロキシエチルアミドまたはＮ−〔２−（５−
ヒドロキシ−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン）−アセチル〕エタノールアミン ＴＨＦ５０ｍｌに溶解したクロロギ酸イソブチル２．８
７ｇ（２１ミリモル）を無水ＴＨＦ１００ｍｌに溶解し
た２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，
７−トリメチルベンゾフラン）酢酸４．７３ｇ（２０ミ
リモル）およびトリエチルアミン２．１３ｇ（２１ミリ
モル）の混合物に３０分かけてゆっくりと滴加し、−１
０℃でかくはん下に保持した。混合物を２時間−１０℃
でかくはん下に次いで１５時間０℃に保持した。
【００２６】エタノールアミン１．８ｇを３０分かけて
滴加した。０℃で更に２０時間かくはん後、このように
して得られた混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液３００ｍｌで
処理し、１００ｍｌ酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を
集め、蒸発乾涸した。残渣を８０％酢酸３０ｍｌに溶解
し、凍結乾燥した。
【００２７】反応収率は約９０％であった。
【００２８】２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−４，６，７−トリメチルベンゾフラン）酢酸２−ヒド
ロキシエチルアミンの物理化学的特性は次のとおりであ
る： 物理的性状：白色をおびた無晶形粉末 分子式 ：Ｃ15Ｈ21ＮＯ4 分子量 ：２７９．３４ 元素分析 ：Ｃ＝64.5％；Ｈ＝7.5 ％；Ｎ＝5.01％；Ｏ
＝22.91 ％； 有機溶媒に対する溶解度：エタノール、ＤＭＳＯ、クロ
ロホルム＝＞１０ｍｇ／ｍｌ 水溶性 ：微溶 融点 ：／ ＴＬＣ ：溶離液 クロロホルム／メタノール／水
／２８％ＮＨ3 ８０：２５：２：１ Ｒｆ＝０．７０
【００２９】実施例２ Ｄ−α−トコフェロール酸サク
シネート２−ヒドロキシエチルアミンの製造 ＴＨＦ５０ｍｌに溶解したクロロギ酸イソブチル２．８
７ｇ（２１ミリモル）を無水ＴＨＦ１００ｍｌに溶解し
たＤ−α−トコフェロール酸サクシネート１０．６ｇ
（２０ミリモル）およびトリエチルアミン２．１３ｇ
（２１ミリモル）の混合物に３０分かけてゆっくりと滴
加し、そして−１０℃でかくはん下に保持した。
【００３０】混合物を２時間−１０℃に次いで１５時間
０℃にかくはん下に保持した。
【００３１】エタノールアミン１．８ｇを３０分かけて
ゆっくり滴加した。０℃で更に２０時間かくはんした
後、このようにして得られた懸濁液を濾過し、沈殿を廃
棄し、液体を蒸発乾涸した。残渣をＮａＨＣＯ3 水溶液
１００ｍｌで処理し、酢酸エチル２００ｍｌで抽出し、
油層を水５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
最後に蒸発乾涸し、残渣を熱ヘキサン１００ｍｌに可溶
化し、そして結晶化させた。得られたワックス様固体を
延伸分離で分離し、ヘキサン５０ｍｌで３回洗浄し、最
後に高真空で乾燥した。
【００３２】反応収率は約９０％である。
【００３３】Ｄ−α−トコフェロール酸サクシネート２
−ヒドロキシエチルアミンの物理化学的特性は次のとお
りである。
【００３４】物理的性状：白色をおびたワックス様粉末 分子式 ：Ｃ35Ｈ59ＮＯ5 分子量 ：５７３．８６ 元素分析 ： （計算値）Ｃ＝73.26 ％；Ｈ＝10.36 ％；Ｎ＝2.44％；
Ｏ＝13.94 ％； （実測値）Ｃ＝72.34 ％；Ｈ＝10.52 ％；Ｎ＝2.49％；
Ｏ＝13.63 ％. 有機溶媒に対する溶解度：エタノールおよびクロロホル
ムに対して＞１０ｍｇ／ｍｌ 水溶性 ：微溶 融点 ：／ ＴＬＣ ：溶離液 酢酸エチル Ｒｆ＝０．２０ 実施例３ ６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメ
チル−クロマン−２−（２−アセトキシエチル）−カル
ボキシアミド 無水酢酸１０ｍｌを無水ピリジン５０ｍｌに溶解した６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−（２−ヒドロキシエチル）−カルボキシアミド
２．９３ｇ（１０ミリモル）に加え、そして４℃でかく
はん下に保持した。
【００３５】混合物を１時間４℃、次いで１５時間４５
℃でかくはん下に保持し、最後に真空蒸発乾涸した。残
渣を冷水５０ｍｌに溶解し、酢酸エチル５０ｍｌで３回
抽出した。有機相を０．１ＮＨＣｌ ５０ｍｌで２回、
ＮａＨＣＯ3 ５０ｍｌで２回、水５０ｍｌで２回洗浄
し、最後に採集し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、そして蒸発
乾涸した。残渣を３級ブチルアルコール１０ｍｌに溶解
し、凍結乾燥した。
【００３６】反応収率は約９２％であった。
【００３７】６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−（２−アセトキシエチル）−カル
ボキシアミドの物理化学的特性は次のとおりである。
【００３８】物理的性状：潮解性無晶形粉末 分子式 ：Ｃ20Ｈ27ＮＯ6 分子量 ：３７７．４４ 元素分析 ：Ｃ＝63.65 ％；Ｈ＝7.21％；Ｎ＝3.71％；
Ｏ＝25.43 ％； 有機溶媒に対する溶解度：エタノールに対して ＞１０
ｍｇ／ｍｌ 水溶性 ：微溶 融点 ：１ ＴＬＣ ：溶離液 酢酸エチル Ｒｆ＝０．７４
【００３９】実施例４ Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボキシ）
プロパノールアミンの製造 クロロギ酸イソブチル２．８７ｇ（２１ミリモル）（Ｔ
ＨＦ５０ｍｌに溶解）を無水ＴＨＦ１００ｍｌに溶解し
た６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−ク
ロマン−２−カルボン酸５．００ｇ（２０ミリモル）お
よびトリエチルアミン２．１３ｇ（２１ミリモル）の混
合物に３０分かけてゆっくりと滴加し、そして−１０℃
でかくはん下に保持した。
【００４０】混合物を２時間−１０℃でかくはん下に保
持し、そして１５時間０℃でかくはん下に保持した。次
に、プロパノールアミン２．２５ｇを３０分かけてゆっ
くりと滴加した。０℃で更に２０時間かくはんした後、
得られた懸濁液を濾過し、沈殿を廃棄し、液体を蒸発乾
涸した。残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液３００ｍｌで処理
し、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出し、抽出液を合
し、蒸発乾涸した。残渣を３級ブチルメチルエーテル／
１００ｍｌから晶出させ、生成物を濾取し、３級ブチル
メチルエーテル１０ｍｌで３回抽出し、最後に高真空で
乾燥した。
【００４１】反応収率は約９２％である。
【００４２】６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラ
メチルクロマン−２−カルボン酸３−ヒドロキシプロピ
ルアミドの物理化学的特性は次のとおりである。
【００４３】物理的性状：白色をおびた結晶性様粉末 分子式 ：Ｃ17Ｈ25ＮＯ4 分子量 ：３０７．３９ 元素分析 ：Ｃ＝66.42 ％；Ｈ＝ 8.20 ％；Ｎ＝4.56
％；Ｏ＝20.82 ％； 有機溶媒に対する溶解度：エタノール、ＤＭＳＯ、クロ
ロホルムに対して＞１０ｍｇ／ｍｌ 水溶性 ：微溶 融点 ：１１２−１１４℃ ＴＬＣ ：溶離液 クロロホルム／メタノール／水
／２８％ＮＨ3 ８０：２５：２：１ Ｒｆ＝０．７９
【００４４】実施例５ Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチルベンゾフラ
ン）アセチル〕プロパノールアミンの製造 ＴＨＦ５０ｍｌに溶解したクロロギ酸イソブチル２．８
７ｇ（２１ミリモル）を無水ＴＨＦ１００ｍｌに溶解し
た２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，
７−トリメチルベンゾフラン）酢酸４．７３ｇ（２０ミ
リモル）およびトリエチルアミン２．１３ｇ（２１ミリ
モル）の混合物に３０分かけてゆっくりと滴加し、そし
て−１０℃でかくはん下に保持した。混合物を２時間−
１０℃に次いで１５時間０℃にかくはん下に保持した。
プロパノールアミン２．２５ｇを３０分かけてゆっくり
と滴加した。０℃で更に２０時間かくはんした後、得ら
れた懸濁液を濾過し、沈殿を廃棄し、そして液体を蒸発
乾涸した。残渣を飽和ＮａＣｌ水溶液３００ｍｌで処理
し、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出し、抽出液を合
し、そして蒸発乾涸した。残渣を３級ブチルエーテル１
００ｍｌから結晶化させ、生成物を濾取し、冷３級ブチ
ルメチルエーテル１０ｍｌで３回洗浄し、最後に高真空
で乾燥した。
【００４５】反応収率は約９０％であった。
【００４６】２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−４，６，７−トリメチルベンゾフラン）酢酸３−ヒド
ロキシプロピルアミンの物理化学的特性は次のとおりで
ある。
【００４７】物理的性状：白色をおびた無定形粉末 分子式 ：Ｃ16Ｈ23ＮＯ4 分子量 ：２９３．３７ 元素分析 ：Ｃ＝65.51 ％；Ｈ＝ 7.90 ％；Ｎ＝4.77
％；Ｏ＝21.81 ％； 有機溶媒に対する溶解度：エタノール、ＤＭＳＯ、クロ
ロホルムに対して＞１０ｍｇ／ｍｌ 水溶性 ：微溶 融点 ：１ ＴＬＣ ：溶離液 クロロホルム／メタノール／水
／２８％ＮＨ3 ８０：２５：２：１ Ｒｆ＝０．８１
【００４８】生物活性 以下に報告する実験は、ラット肝ミクロソームに対する
化合物の抗過酸化効果を評価することを目的とし、その
膜りん脂質は２種の異った経路で過酸化物化され、また
中枢神経系（ＣＮＳ）での損傷後に生じる細胞損傷と称
される酸化性ストレスで仲介される細胞壊死の試験管中
モデルへの効果を立証することを目的としている。最後
に、抗炎症活性を、その特性が本出願人名義のヨーロッ
パ特許出願Ｎｏ．０５５０，００６および０５５０，０
０８に開示されている神経系炎症モデルにおけるマスト
細胞の過活性化の活性調節により評価する。
【００４９】試験管内生物活性 １．ビタミンＥとの比較で、Ｎ−〔２−（５−ヒドロキ
シ−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン）アセチル〕エタノールアミンＤ−α−トコフェ
ロール酸サクシネート２−ヒドロキシエチルアミド、６
−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン
−２−カルボン酸３−ヒドロキシプロピルアミン、２−
（３，４−じヒドロ−５−ヒドロキシ−４，６，７−ト
リメチルベンゾフラン酢酸３−ヒドロキシプロピルアミ
ドおよび６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ルクロマン−２−（２−アセトキシエチル）カルボキシ
アミドをラット肝ミクロソームで評価する。材料および
方法
【００５０】ミトコンドリア調製 ラット肝ミトコンドリアをマイヤズ（Ｍｙｅｒｓ）およ
びスレーター（Ｓｌａｔｅｒ）により開示された方法
〔マイヤズ ＤＫ．スレーターＥ．Ｃ．，ピオケム・Ｊ
（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．）、１９５７年、６７巻、５５
８−７２頁〕によりｐＨ＝７．４の１５ｍＭ Ｈｅｐｅ
ｓ／１０ｍＭトリス中０．２５Ｍサッカリド緩衝液にと
り入れる。
【００５１】最終再懸濁の前に、ミトコンドリアをｐＨ
７．４の１５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／１０ｍＭトリスを含有
する０．１２５Ｍ ＫＣｌで洗浄する。ラット肝ミクロ
ソームはエルンスター（Ｅｒｎｓｔｅｒ）およびノルデ
ンブランド（Ｎｏｒｄｅｎｂｒａｎｄ）〔エルンスタ
ー、ノルデンブランドＫ．メソド・エンチモル（Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．）１９６７年、１０巻、５
７４−８０頁〕が開示している如くして調製する。
【００５２】過酸化物システム ａ）ラット肝ミクロソーム蛋白質０．５ｍｇを１５分間
３０℃で１２５ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−
Ｔｒｉｓ緩衝剤（ｐＨ＝７．４）、０．１ｍＭＮＡＤＰ
Ｈ、１０μＭ Ｆｅ+2、１００μＭＡＤＰを含有する培
地で培養するが、あるいは ｂ）供試化合物の存在下または不存在下に２０ｍＭ Ｈ
ｅｐｅｓ／−Ｔｒｉｓ緩衝液ｐＨ７．４、０．５ｍＭク
メンヒドロペルオキサイドを含む培地で培養する。培養
後の試行を３０ｍｇＢＨＴおよび１％ＴＢＡ（チオパル
ピツール酸）１ｍｌを加えておいた３５％ＴＣＡ１ｍｌ
で中断した。次に、発色付加体を発現させるために、培
養を９０℃で１５分実施する。
【００５３】パラメーター （ａ）および（ｂ）に開示した２種の酸化剤系に対する
共通の酸化生成物マロニルジアルデヒド（ＭＤＡ）を測
定する。
【００５４】形成されたＭＤＡを５３２ｎｍで分光光度
法で評価し、そして１５６．０００のモル吸光係数を用
いて算出する〔ブェゲ（Ｂｕｅｇｅ）Ｊ．Ａ．およびア
ウスト（Ａｕｓｔ）Ｓ．Ｄ．，メソド・エンチモル、５
２巻、３０２〜３１０頁（１９７８年）〕。
【００５５】化合物可溶化 供試化合物を所望の濃度まで培地で可溶化する（表１〜
３参照）。
【００５６】結果 １Ａ−化合物Ｎ−（２−（５−ヒドロキシ−４，６，７
−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン）アセチ
ル）エタノールアミンは、１０〜５０μＭからなる用量
／効果関係を伴って、ＮＡＤＰＨ／Ｆｅ+2／ＡＤＰ
（ａ）によりまたクメンペルオキサイド（ｂ）により誘
起される過酸化を阻害することができ、その効果は比較
生成物すなわち相当する酸の効果よりも一貫に高い（表
１−Ａおよび３）。
【００５７】負対照としてビタミンＥアセテートを用い
ると、保護フェノール基がこの化合物を試験管内システ
ムで無効とする。
【００５８】１Ｂ−実験によれば、３種の試験化合物も
またとり入れた系中で誘起される過酸化を阻害し得る。
特に、表（２）に記載の化合物は６０分培養後にビタミ
ンＥと同様な活性を示す。
【００５９】事実、酢酸ビタミンＥと同様に、抗過酸化
剤活性に必要な６位のヒドロキシ基がこの分子中で酵素
経路で破壊され得る結合中に含まれている。
【００６０】活性を表１−Ｂに報告している化合物は、
参考として用いた抗酸化剤ビタミンＥよりも４また５倍
低い濃度でもその典型的な保護効果を奏する。
【００６１】表１Ａ ラット肝ミクロソーム中での出発物質５−ヒドロキ
シ−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−２−酢酸と比較したＮ−（２−（５−ヒドロキ
シ−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
フランアセチル）エタノールアミン。過酸化剤としてＮ
ＡＤＰＨ／Ｆｅ+2／ＡＴＰを用いる。酸化指数としてマ
ロニルジアルデヒド（ＭＤＡ）の形成を測定する（ｎモ
ル／ｍｇ蛋白質）。 ────────────────────────────────── 化合物 ＭＤＡ 過酸化阻害 （μＭ） （ｎモル／ｍｇ生成物） （％） ────────────────────────────────── 比較対照 ４２．５ ０ 5-ヒドロキシ−4,5,6-トリメチル−2,3-ジヒドロベンゾフラン-2- 酢酸 ────────────────────────────────── １０ ４４．１９ ０ ２０ ３７．３ １２ N-(2-(5- ヒドロキシ-4,6,7- トリメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン）アセチ ル）エタノールアミン １０ ３３．５ ２１ ２０ ２１．３ ４９ ビタミンＥアセテート １０ ５１．０８ ０ ２０ ４９．３４ ０ ──────────────────────────────────
【００６２】Ｂ．ビタミンＥに関連して、異った濃度で
培養したＮ−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−カルボキシ）プロパノールアミ
ン、Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
４，６，７−トリメチル−ベンゾフラン）−アセチル〕
−プロパノールアミン、６−アセトキシ−２，５，７，
８−テトラメチルクロマン−２−（２−アセトキシエチ
ル）カルボキサミドのマロニルジアルデヒド（ＭＤＡ）
形成として測定した試験管内抗過酸化剤活性 ────────────────────────────────── 化合物 ＭＤＡ 過酸化阻害 （μＭ） （ｎモル／ｍｇ／蛋白質） （％） ────────────────────────────────── ビタミンＥ １０ ４２．２７ ７．７ ２０ ４０．０３ １３．５ ４０ ２１．８０ ５２．９ ６０ １２．３４ ７３．３ ８０ ２．４０ ９４．８ １００ ２．０ ９５．７Ｎ−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8-テトラメチルクロマン−２−カルボキシ）プロ パノールアミン １０ ２８．９６ ３７ ２０ １．６１ ９５．５ ４０ １．０７ ９７．７ ６０ １．０４ ９７．７ ８０ １．０７ ９７．７ １００ ０．３０ ９９．３ ４６．２７ ０ 比較対照 ────────────────────────────────── ビタミンＥ １０ ３７．２０±１．９ １２．５±４．５ ２０ ３３．１５±０．４ ２２．０±１．０ ４０ ２２．９５±２．５ ４６．０±６．０ ６０ ８．５０±２．９ ８０．０±７．０ ８０ ２．５５±１．７ ９４．０±４．０ N-[2-(2,3- ジヒドロ-5- ヒドロキシ-4,6,7- テトラメチルベンジルフラン) ア セチル〕プロパノールアミン １０ ３２．３２±０．４ ２４．０±１．０ ２０ １７．８７±２．９ ５８．０±７．０ ４０ ２．５７±１．３ ９４．０±３．０ ６０ ２．１０±１．２ ９５．０±３．０ ８０ ２．５４±１．３ ９４．０±３．０ 比較対照 ４２．５０±２．４ ０ ────────────────────────────────── ビタミンＥ ２．５ ３５．９ ４．１ ５ ３１．１ １７．２ １０ ２８ ２５．２ ２０ ２４．６ ３４．２ 6-アセトキシ-2,5,7,8- テトラメチルクロマン-2-(2-アセトキシエチル）カル ボキサミド ２．５ ２８．８ ２３．１ ５ ２１．８ ４１．６ １０ １７．２ ５３．８ ２０ １４．１ ６２．１ 比較対照 ３７．４ ０ ──────────────────────────────────
【００６３】表２ ＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ／Ｆｅミクロソ
ーム過酸化：ビタミンＥアセテートおよびビタミンＥと
比較した前培養時間の函数としてのＤ−α−トコフェロ
ール酸サクシネート２−ヒドロキシエチルアミドの抗ペ
ルオキシダーゼ活性。全ての化合物は４０μＭの濃度で
培養される。
【００６４】抗ペルオキシダーゼ活性はマロニルジアル
デヒド形成の阻害％として測定する。 ────────────────────────────────── 化合物 前培養時間 過酸化阻害 （μＭ） （分） （％） ────────────────────────────────── ビタミンＥ（４０） ０ ３９．１５ １５ ３９．９０ ３０ ３９．３５ ４５ ３８．７５ ６０ ４０．９０ ビタミンＥアセテート（４０） ０ １．９０ １５ １８．２０ ３０ ２８．９５ ４５ ３５．８０ ６０ ４０．３５Ｄ−α−トコフェロール酸サクシネート−２−ヒドロキシエチルアミド（４０） ０ １．４０ １５ １７．３０ ３０ ２９．５０ ４５ ３７．９０ ６０ ４０．９０
【００６５】表３ ラット肝ミクロソームと測定した出
発物質５−ヒドロキシ−４，５，６−トリメチル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−２−酢酸と比較した化合物
Ｎ−（２−（５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン）アセチル）エタノー
ルアミンの試験管内抗酸化剤活性。過酸化剤として０．
５ｍＭクメンヒドロペルオキサイドを用いる。酸化指数
としてマロニルジアルデヒド（ＭＤＡ）の形成を測定す
る（ｎモル／ｍｇ蛋白質）。 ────────────────────────────────── 化合物 ＭＤＡ 過酸化阻害 （μＭ） （ｎモル／ｍｇ蛋白質） （％） 比較対照 １２．８５−ヒドロキシ−４，５，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２ −酢酸 ２０ ９．２５ ２８ ５０ ７．５ ４２N-(2-(5-ヒドロキシ-4,6,7- トリメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン）アセチル ）エタノールアミン ２０ ６．８４ ４７ ５０ ２．５ ８０ビタミンＥアセテート ２０ １４．２９ ０ ５０ １１．５７ ０
【００６６】２．ラット小脳顆粒細胞培養で評価したＮ
−〔２−（５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン）アセチル〕エタノール
アミン誘導体の試験管内防御効果材料および方法
【００６７】原発性ニコーロン細胞培養 原発性小脳顆粒細胞培養物を８日令のスプラグードウレ
イ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットから調製す
る。ニコーロンを７〜８日間３５ｍｍプレートで生育さ
せる。このように処理した培養物は９５％以上が顆粒で
あり、そして５％未満のグリア細胞が存在している
〔Ｆ．バッカリオ（Ｖａｃｃａｒｉｏ）等、プロク・ナ
ツル・アカド・サイ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．）．８４巻、８７０７〜８７１１頁（１９８７
年）〕。グリア細胞増殖はシトシンアラピトス−フラノ
シドで防止される。細胞をロック液で洗浄してＭｇ2+を
除き、次に調節した培地に再プレートする。
【００６８】供試化合物による処理 Ｎ−（２−（５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチル
−２，３−ジベンゾフラン）アセチル）エタノールアミ
ンのミリモル濃度での母液を小量のクロロホルムを用い
て調製する。溶液を段階的に１０，２０および５０μＭ
まで希釈する。所望の濃度の化合物を３７℃で細胞に加
え、１５分後Ｍｇ2+を含まない５０μＭグルタメートを
２２℃で１５分加える。
【００６９】次に、細胞をロック液で３回洗浄し、次に
元の培地に加え、５％ＣＯ2 中３７℃で２４時間保持す
る。
【００７０】パラメーター 生存細胞を蛍光顕微鏡を用いて測定する。
【００７１】結果 化合物Ｎ−（２−（５−ヒドロキシ−４，６，７−トリ
メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン）アセチル）エ
タノールアミンは、次の表４に示す如く用量−効果関係
に従って、小脳ニューロンの原発性細胞培養物中のグル
タメート外因性神経毒性に対して防御し得る。 表４．小脳顆粒の原発性ニューロン培養物での試験管内
での（５０μＭ）グルタメート毒性に対する種々の濃度
（μＭ）でのＮ−（２−（５−ヒドロキシ−４，６，７
−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン）アセチ
ル）エタノールアミンの防御効果 ─────────────────────────────── 化合物 生存細胞 （μＭ） （％） ─────────────────────────────── 比較対照 １００ グルタメート（Ｇｌｕ） ５０ ３０Glu+N-(2-(5-ヒドロキシ-4,6,7- トリメチル-2,3- ジヒドロベンゾフラン）アセ チル）エタノールアミン １０ ３３ ２０ ５０ ５０ ８０ ───────────────────────────────
【００７２】３．グリオームＣ６培養物での５ｍＭグル
タメート（Ｇｌｕ）細胞毒性：６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルカルボン酸と比較した化合物
Ｄ−α−トコフェロール酸サクシネートＮ−２−ヒドロ
キシエチルアミド＋Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−４，
６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン）
アセチル〕エタノールアミン；６−アセトキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−（２−アセト
キシエチル）カルボキサミド；Ｎ−（６−ヒドロキシ−
２，５，６，７−テトラメチルクロマン−２−カルボキ
シ）プロパノールアミン；Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ
−４，５，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン）アセチル〕プロパノールアミンの防御効果 材料および方法
【００７３】細胞調製：Ｃ６グリオーマ細胞培養物を、
１０％ＦＣＳを加えたイーグル培地中で２４ウエル・プ
レートに入れ（グルタメートおよびシステイン正常濃度
はそれぞれ０．２ｍＭおよび０．０５ｍＭである）、そ
して２４時間５ｍＭグルタメートで処理する。Ｃ６グリ
オーマ培養物において、一次アストログリアとしてグル
タメート摂取はより高い親和性を有するナトリウム依存
メカニズムにより広く介在されている。
【００７４】対照的に、システインはナトリウムとは完
全に独立したメカニズムで細胞に入る。
【００７５】高濃度では、グルタメートはナトリウムと
は独立したパターンによりシステイン摂取系と競合し、
システイン細胞内デパウペレーション（ｄｅｐａｕｐｅ
ｒａｔｉｏｎ）およびその結果としてのグルタチオン欠
乏（生理学的条件下で酸化ストレスに対する重要な防御
剤）次いで細胞退行変成を生じる〔Ｙ．チョオ（Ｃｈ
ｏ）およびＳ．バナイ（Ｂａｎｎａｉ）、Ｊ．ニューロ
ケム（Ｊ．Ｎｅｗｏｃｈｅｍ．）、５５巻、２０９１−
２０９７頁、１９９０年；Ｔ．Ｈ．マーフィ（Ｍｗｐｈ
ｙ）等、ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ）、２巻、１５４７
−１５５８頁、１９８９年〕。
【００７６】供試化合物の溶解：供試化合物およびグル
タメートをＤＭＳＯに溶解して３０ｍＭ母液を形成さ
せ、そして次に希釈して２００，３０，１０，３，１お
よび０．３μＭ濃度とする。
【００７７】パラメーター：生存細胞をグルタメート処
理後２４時間に測定し、そしてＭＴＴによる比色分析に
より定量する。
【００７８】結果：２４時間の５ｍＭグルタメート処理
により９０％細胞退行変成が生じる。
【００７９】表５に示した結果から、抗酸化剤作用を有
する本発明の化合物は、グルタメートと同時に投与する
と、用量−効果関係に従って、遊離ラジカルで仲介され
るグルタメート細胞毒性損傷に対して強力な防御効果を
奏する。
【００８０】次の表５に示す如く、供試化合物は参照化
合物として使用された６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸と比較して約
１０倍有効である。 表５．グリオーマＣ６培養物での５ｍＭグルタメート
（Ｇｌｕ）細胞毒性：６−ヒドロキシ−２，５，７，８
−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸と比較した化
合物：Ｄ−α−トコフェロール酸サクシネートＮ−２−
ヒドロキシエチルアミド、Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ
−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン）アセチル〕エタノールアミン；６−アセトキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−（２−ア
セトキシエチル）カルボキサミド；Ｎ−（６−ヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カル
ボキシ）プロパノールアミン；Ｎ−（２−（５−ヒドロ
キシ−４，５，６−トリメチル−２，３−ジヒドロベン
ゾフラン）アセチル〕プロパノールアミン。
【００８１】 処理 濃度 ％細胞生存 （μＭ） グルタメート ７ Glu＋６−ヒドロキシ-2,5,7,8−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸 １０ ７ ３０ ３７ １００ ９４ Glu＋Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒド ロベンゾフラン）アセチル〕エタノールアミン １ １３ ３ ８８ １０ ８９ Glu＋D-α−トコフェロール酸サクシネートＮ−２−ヒドロキシエチルアミド １０ １０ ３０ ８０ Glu＋６−アセトキシ-2,5,7,8−テトラメチルクロマン−２−（２−アセトキシ エチル）カルボキサミド １ １７ ３ ４０ １０ ８２ Glu＋Ｎ−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8-テトラメチルクロマン−２−カルボキシ ）プロパノールアミン １ １０ ３ ９４ １０ ９０ Glu＋Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−4,6,7-トリメチル−２，３−ジヒドロベン ゾフラン）アセチル〕プロパノールアミン １ ８ ３ ６６ １０ ９１ ──────────────────────────────────
【００８２】４．小脳顆粒細胞培養物でのグルタメート
細胞毒性に対する６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テ
トラメチルクロマン−２−カルボン酸と比較した化合
物：Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメ
チル−２，３−ジヒドロベンゾフラン）アセチル〕エタ
ノールアミン；６−アセトキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−（２−アセトキシエチル）カル
ボキサミド；Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−
テトラメチルクロマン−２−カルボキシ）プロパノール
アミン；Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−４，５，６−ト
リメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン）アセチル〕
プロパノールアミンの防御効果 材料および方法
【００８３】培養物調製：８〜９日令マウス小脳Ｂａｌ
ｂＣから顆粒細胞を調製し、そして３５ｍｍプレート中
のポリリジン基質に２．５×１００細胞／プレート、Ｈ
−ＢＥＭ＋２５ｍＭ ＫＣｌ＋５０μｇ／ｍｌ Ｇｌｕ
＋１０％ＦＣＳ中プレートに入れる。細胞毒性は細胞を
５％ＦＣＳの存在下に２ｍＭＬ−グルタメートで２４時
間処理することにより誘起される。 化合物可溶化：供試化合物を１〜１００μＭの濃度でＤ
ＨＳＯに溶解する。
【００８４】結果：ニューロン細胞中で、グルタメート
は、興奮性アミノ酸の部位だけではなく、キスカレート
およびシステインで阻害される塩素依存性輸送部位細胞
に結合する。ニューロン細胞培養物は塩素依存性輸送で
仲介されるグルタメートの細胞毒性効果に感受性を有す
る。細胞毒性はシステイン摂取を阻害する能力と正比例
する。グルタメートの存在により、グルタチオンレベル
の低下および細胞内過酸化物蓄積をきたし、引き続いて
の酸化性ストレスおよび細胞死を伴う〔Ｔ．Ｈ．マーフ
イ等、グルタメート・トキシシテイ・イン・ア・ニュー
ロナル・セル・ライン・インボルブス・インヒビション
・オブ・システイン・トランスポート・リーデング・ツ
ウ・オキシデイテイブ・ストレス（Ｇｌｕｔａｍａｔｅ
Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ａ ｎｅｗｒｏｎａｌ ｃ
ｅｌｌ ｌｉｎｅ ｉｎｖｏｌｖｅｓｉｎｈｉｂｉｔｉ
ｏｎ ｏｆ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ
ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅ
ｓｓ）、ニューロン、２巻、１５４７−１５５８、１９
８９年〕。システイン摂取グルタメートの競合阻害によ
る同じ細胞毒性メカニズムがニューロン細胞培養物中に
存在し、そして特にメチオニンから得られるシステイン
の合成メカニズムを有していない未熟ニューロン細胞が
可成り損傷を受けやすい〔Ｔ．Ｈ．マーフイ等、イマチ
ュア・コーテイカル・ニューロンズ・アー・ユニークリ
イ・センシテイブ・ツウ・グルタメート・トキシシテイ
・バイ・インヒビション・オブ・システイン・アップテ
イク（Ｉｍｍａｔｗｅ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｎｅｍｏｎ
ｓ ａｒｅ ｕｎｉｇｕｅｌｙ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ
ｔｏ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｂｙ
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｕｐ
ｔａｂｅ：フアセブ・Ｊ（Ｆａｓｅｂ．Ｊ．）、４巻、
１６２４−１６３３、１９９０年〕。
【００８５】２ｍＭグルタメートによる２４時間の未熟
小脳顆粒細胞の処理により、これらの細胞の約６０〜７
０％が死亡する。
【００８６】１〜３０μＭの濃度での本発明の化合物に
よる共処理では、用量−効果関係に従って細胞内過酸化
物蓄積によって生じる細胞壊死を防御する。新規化合物
の活性は参考化合物として摂取された６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン
酸よりも約１等級高いものである。 表６．未熟小脳顆粒細胞での２ｍＭグルタメート（Ｇｌ
ｕ）細胞毒性：６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−カルボン酸と比較した化合物：
Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン）アセチル〕エタノー
ルアミン；６−アセトキシ−２，５，７，８−テトラメ
チルクロマン−２−（２−アセトキシエチル）カルボキ
サミド；Ｎ−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テト
ラメチルクロマン−２−カルボキシ）プロパノールアミ
ン；Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−４，５，６−トリメ
チル−２，３−ジヒドロベンゾフラン）アセチル〕プロ
パノールアミンの共処理の防御効果。 ──────────────────────────────── 処理 濃度 ％細胞生存 （μＭ） グルタメート ３０ Glu＋６−ヒドロキシ−2,5,7,8-テトラメチルクロマン−２−カルボン酸 １０ ４３ ５０ ５４ １００ ８４ Glu＋Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−4,6,7-トリメチル-2,3- ジヒドロベンゾフ ラン) アセチルエタノールアミン １ ３１ ３ ４０ １０ ９４ Glu＋６−アセトキシ−2,5,7,8-テトラメチルクロマン−２−（２−アセトキシ エチル）カルボキサミド １ ４９ １０ ６０ ３０ ７７ Glu＋Ｎ−（６−ヒドロキシ−2,5,7,8-テトラメチルクロマン−２−カルボキシ ）プロパノールアミン １ ３９ ３ ６０ １０ ７７ Glu＋Ｎ−〔２−（５−ヒドロキシ−4,5,6-トリメチル−２，３−ジヒドロベン ゾフラン）アセチル〕プロパノールアミン １ ５２ １０ ８３ ３０ ８６ ─────────────────────────────────
【００８７】生体内生物活性 １．ラットマスト細胞での生体内抗脱顆粒活性 材料および方法 チャールス・リバー・カルコ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖ
ｅｒ Ｃａｌｃｏ）２週令から供給された２週令スプラ
グ−ドウレイ・ラットを２０ｍｇ／ｋｇ濃度でＮ−（２
−（５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン）アセチル）エタノールアミン
およびＤ−α−トコフェロール酸サクシネートＮ−ヒド
ロキシエチルアミドで皮下注射して処理する。薬理学的
処置を耳介に注射したＰ物質（１０-6Ｍ）で誘起される
脱顆粒刺激により進める（２０分前）。脱顆粒刺激から
２０分後、動物を屠殺する。次に、その組織を、固定
し、トルイジンブルーで着色した後、結合組織中に存在
するマスト細胞の形態学的特徴の分析のためにとり出す
（耳介パビリオン）。
【００８８】パラメーター：脱顆粒剤でのみ処理した動
物と比較して、供試化合物で処理した動物組織中でのマ
スト細胞脱顆粒の阻害レベルを生物活性のパラメーター
とみなす。
【００８９】結果：形態学的分析によると、物質Ｐは計
数したマスト細胞（約６００〜８００／分野）の８５〜
９５％でマスト細胞脱顆粒を誘起し、そしてこの脱顆粒
は少くとも部分的には供試化合物により阻害されている
ことがわかる（表７）。表７．物質Ｐにより誘起される
生体内マスト細胞抗脱顆粒活性：２０ｍｇ／ｋｇの用量
で皮下投与された誘導体Ｎ−（２−（５−ヒドロキシ−
４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン）アセチル）エタノールアミンおよびＤ−α−トコフ
ェロールの阻害効果。 ──────────────────────────────────── 化合物 阻害％ Ｐ物質＋Ｎ−（２−（５−ヒドロキシ−４，６，７−トリメチル−２，３−ジ ヒドロベンゾフラン）アセチル）エタノールアミン １９* Ｐ物質＋Ｄ−α−トコフェノール酸サクシネートＮ−ヒドロキシエチルアミド ３８．５* ＊阻害％は物質Ｐの効果を最大とみなして計算する。
（１００％乳房細胞顆粒減少（ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｄ
ｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ））
【００９０】結論 種々の実験で報告した結果から、本発明の誘導体は原化
合物よりも約５倍低い濃度で特別の抗酸化剤効果を達成
することができ、また、損傷自体に対する感受性が高い
か低いかとは独立して、ニューロンおよび非ニューロン
培養物の適当な生体内モデルで外因性グルタメート細胞
毒性を防御することができ、それ故にこれらは急性およ
び慢性損傷に続いて起る細胞退行変成と共同し、更にこ
れらはマスト細胞脱顆粒プロセスを制限し得ることがわ
かる。これらの効果は透明相の過程で過酸化および炎症
成分を有する病状の治療に有利に利用し得るだけではな
く、危険状態下の予防目的にも有利に利用し得る。
【００９１】用量および薬理学的処置期間が異ったもの
でなければならないことを想起するのは有用であり、Ｃ
ＮＳ急性病状（脳発作、脊髄損傷、頭蓋外傷、およびク
モ膜下出血）ならびに心血管系の病状（心筋梗塞、血栓
症）における療法を「危険な」患者での予防治療法を看
過することなく区別すべきであり、すなわち、先の脳−
過性虚血発作（ＴＩＡ）を有する患者、定期的な冠血流
の減少を伴うアンギナ患者または血栓の危険を有するア
ンギナ患者である。このような病状の再発形態はまた片
頭痛およびてんかんなどのようなものが加えられる。急
性、亜急性および再発形態の治療／予防について、慢性
神経変性病状、殊にＣＮＳの該病変例えばパーキンソン
氏病、アルツハイマー症ならびにより重篤でない認識欠
如の治療は本発明の化合物で有利に処理できる。
【００９２】本発明の化合物による長期かつ周期的反覆
処置については、皮膚およびコラーゲン病状を有する患
者もまた対象となり、これらの病状は、遺伝的および環
境的原因双方に因る早熟老化を伴っているか、あるいは
いずれにしても過酸化および炎症症状と組み合わさって
いる。例えば、発疹性エリテマトーデス、苔癬、乾癬、
脂漏性皮膚炎、座瘡、湿疹、およびウイルス性病因を有
する病状例えば角膜単純ヘルペスおよびシトメガロウイ
ルス網膜感染症、ならびに抗酸化／抗炎症効果による退
行を有し得る臭汗症を包含する皮脂および汗分泌腺の変
調に因る症状がある。
【００９３】これらの病状については、経口および非経
口（静脈内、筋肉内および皮下）全身性ルート、局所、
（皮膚および角膜）、経皮および皮内ルートによる治療
上の用途が包含される。治療効果を有するのに必要な用
量は、検討すべき病状、患者の体重および年齢によって
左右される。好ましい治療範囲は様々の期間の間１〜１
００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜３０ｍｇ／ｋｇからな
り、いずれにしても特定の病状に基づいて３０日を超え
る。
【００９４】有効成分として本発明の化合物を含有する
組成物は、検討すべき病状に基づいて最も有効なルート
により生成物を投与するのに適したあらゆる処方物を包
含し、そしていずれにしてもすべての製薬上許容し得る
医薬品添加物を包含し、特に凍結乾燥品から出発して用
時任意に調製される注射用油性処方物、クリーム、軟膏
および凍結乾燥粉末（任意にアルコール性）または液剤
（気化形態でも利用される）があげられる。経口処方物
については、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤の形態の経
口処方粉末が好ましく、あるいは懸濁剤をして使用し得
る液体の形態が好ましい。
【００９５】以下に本発明の医薬組成物のいくつかの例
を示すが、これらは説明のためのものであり、限定を目
的とするものではない。
【００９６】実施例１：丸剤 各丸剤（ｐｅａｒｌ）は次のものを含有する。
【００９７】 有効成分 １０ｍｇ 局方（ＯＰ）植物油 １８．５ｍｇ 実施例２：咀嚼糖衣錠 各糖衣錠は次のものを含有する。
【００９８】 有効成分 ２０ｍｇ 局方沈降シリカ ２０ｍｇ カカオ １１ｍｇ 局方カカオ脂 ３．５ｍｇ 局方無水グルコース １２ｍｇ 局方脱脂乳粉末 １７．５ｍｇ 局方タルク ４５ｍｇ 局方でんぷん １１ｍｇ エチルセルロース ０．８ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．３ｍｇ 局方グリセリン ０．１ｍｇ 天然色素（カロチン） １ｍｇ 局方流動パラフィン ５ｍｇ 局方固形パラフィン ３０ｍｇ 局方サッカロース 適量 ０．８ｇとする 実施例３：軟カプセル 各カプセルは次のものを含有する。
【００９９】 活性成分 １００ｍｇ 添加品：局方落花生油 １００ｍｇ カプセル成分： 局方ゼラチン ５２ｍｇ 局方グリセリン １６ｍｇ 天然色素（Ｅ１２＋） ０．１ｍｇ 実施例４：注射用バイアル 各バイアルは次のものを含有する。
【０１００】 活性成分 １００ｍｇ 希釈剤：オリーブ油 適量 １ｍｇとする。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１月５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６】急性の損傷あるいはＣＮＳ神経退行変性病状
に帰せられる種々のタイプの病変となる損傷神経組織に
おいて、遊離ラジカルに対してスカベンジャー活性を示
すビタミンＥは細胞ニコーロン膜に誘起される損傷を防
止し、そして組織壊死に導かれる生化学鎖成行きを制約
する。例えば、ヒト以外の異った種の動物でパーキンソ
ン氏病様徴候を誘起し、かつドパミン作動性細胞壊死を
きたすドパミン作動性系の強力な神経毒、Ｎ−メチル−
４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロプテリジ
ン（ＭＰＴＰ）はビタミンＥを包含する別異の抗過酸化
剤の効果に対して感受性を有している。神経退行変性病
状での過酸化症状の重要性が近年重ねて確認されてき
た。レドックスシステム変性は事実上パーキンソン氏病
患者での黒質での脂質過酸化を伴う（フェリチンおよび
グルタチオン減少およびＦｅ増大）により実証されてい
る〔Ｃ．オラノウ（Ｏｌａｎｏｗ）、ニューロデイゼネ
レイテイブ・デイジーズ・リサーチ・エイムス・ツウ・
コンバット・オキシディティブ・ストレス（Ｎｅｕｒｏ
ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ ａｉｍｓ ｔｏ ｃｏｍｂａｔ ｏｘｉｄａ
ｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ）、ロンドン、９月、１９９２
年〕、一方抗過酸化活性を有する分子はアルツハイマー
患者の脳組織中鉄で誘起される脂質過酸化を阻害するこ
とが実証されている〔Ｌ．ウイリアムズ（Ｗｉｌｌｉａ
ｍｓ）、ニューロデイゼネレイテイブ・デイジーズ・リ
サーチ・エイムス・ツウ・コンバット・オキシディティ
ブ・ストレス、上述の論文〕。更に、分子、例えばマロ
ニルジアルデヒド（脂質過酸化の指数）は発作状態下例
えば脳発作、クモ膜下出血および脊髄病変〔Ｌ．ヴィオ
リ（Ｖｉｏｌｉ）等、ストローク（Ｓｔｒｏｋｅ）、１
６巻、１頁、１９８５年）あるいは心筋梗塞〔Ｊ．Ｃ．
ドウセット（Ｄｏｕｓｓｅｔ）等、クリン・キム・アク
タ（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．）、１２９巻、３
１９頁、１９８３年〕では血漿レベルを増大する。確認
のために、ビタミンＥ欠乏状態下のウサギはミトコンド
リア機能が減少し、またスーパーオキシド・ジムスター
ゼ活性の減退を伴う酸素ラジカルの形成が増大してい
る。試験管内実験で、この症状は少くとも部分的にはビ
タミンＥにより減退されることが実証される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 311/04 9360−4Ｃ 311/66 9360−4Ｃ 405/12 ２１３ 7602−4Ｃ 417/12 ３０７ 9051−4Ｃ ３１１ 9051−4Ｃ (72)発明者 ガブリエレ マルコロンゴ イタリア国、35020 カッラーラ サン ジョルジョ、ストラデ インテルネ、５ テッラ

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｘは−ＣＨ2 −，−ＣＨ2 −ＣＨ2 −，−ＣＨ
    ＝ＣＨ−からなる群から選択される２価のアルキレンま
    たはアルキリデン基であり、Ｒ1 は次の組の一つで定義
    される置換分から選択される： Ａ）水素原子、 Ｂ）ホスホリル基、 Ｃ）−Ｌ−ＣＯＯＨ（ここでＬは次のものから選択され
    る２価の基である： ａ）任意に少くとも１個のアミノ基で置換されている１
    〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状飽和
    または不飽和アルキレン鎖、而してこのアミノ基は任意
    にＣ1 −Ｃ5 カルボン酸でＮ−アシル化され、任意に脂
    肪族鎖において少くとも１個のヒドロキシ基を置換され
    ている； ｂ）アリーレン、 ｃ）環が５〜６員環を有し、Ｎ，ＯおよびＳからなる群
    から選択されるヘテロ原子少くとも１個を含有する飽和
    または芳香族２価複素環基）、 Ｄ）−ＣＯ−Ｍ−ＣＯＯＨ（ここでＭは次のものから選
    択される２価の基である： ａ′）任意に少くとも１個のエチレン不飽和を含有する
    １〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状ア
    ルキレン鎖、 ｂ′）アリーレン、 Ｅ）任意に少くとも１個のアリールまたはヒドロキシ基
    で置換されている１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状
    または有枝鎖状アルキル基、 Ｆ）Ｒ−ＣＯ−（ここでＲは少なくとも１個の−ＳＨ基
    で置換されていてもよい、１〜２０個の炭素原子を有す
    る直鎖状または有枝鎖状の飽和または不飽和アルキル基
    である）；Ｒ2 ，Ｒ5 ，Ｒ6 は同一または異なって、
    Ｈ，メチル，ベンジルおよび３級ブチルからなる群から
    選択される；Ｒ4 は−ＣＯＯＨ、１〜２０個の炭素原子
    を有する直鎖状または有枝鎖状の飽和または不飽和脂肪
    族基または−Ｗ−ＣＯＯＨ（ここでＷは１〜２０個の炭
    素原子を有する直鎖状または有枝鎖状アルキル基であ
    る）である；但し、 ｉ）Ｒ4 は、Ｒ1 が上記組Ａ，Ｂ，ＥまたはＦの一つで
    定義された意義の一つを有するときは、常に−ＣＯＯＨ
    または−Ｗ−ＣＯＯＨであり、 ii）Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝Ｒ5 ＝Ｒ6 ＝ＣＨ3 ，Ｒ4 ＝ＣＯ
    ＯＨ，Ｘ＝ＣＨ2 −ＣＨ2 であるときは、Ｎ−アシル誘
    導体を形成するヒドロキシアミンはエタノールアミンと
    異っているものでなければならない〕を有するカルボン
    酸による、 直鎖状または有枝鎖状アルキル鎖が１〜２０個の炭素原
    子を有し、そしてＮＨ2 およびＣＯＯＨから選ばれる少
    なくとも１個の官能基で置換されていてもよい脂肪族ヒ
    ドロキシアミン、あるいは環が５〜６個の炭素原子を有
    し、ヘテロ原子として少なくとも１個のＮ原子を含み、
    ヘテロ環が少なくとも１個の−ＣＯＯＨ基で置換されて
    いてもよいヘテロ環状ヒドロキシアミンから選ばれる、
    １級または２級生物学的に許容し得るヒドロキシアミン
    のＮ−アシル誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が組Ｃで定義された意義の一つとし
    て、Ｒ1 が次のものからなる群が選択される請求項２の
    Ｎ−アシル誘導体。 【化２】
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が組Ｄで定義された意義の一つとし
    て、次のものから選択される請求項１のＮ−アシル誘導
    体。 【化３】
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が組Ｅで定義された意義の一つとし
    て、メチル、エチル、ベンジル、オクタデシル、２−ヒ
    ドロキシエチルからなる群から選択される請求項１のＮ
    −アシル誘導体。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が組Ｆで定義された意義の一つとし
    て、次のものから選択される請求項１のＮ−アシル誘導
    体。 【化４】１１
  6. 【請求項６】 ヒドロキシアミンがエタノールアミン、
    ジエタノールアミンおよびプロパノールアミン、４−ヒ
    ドロキシプロリン、Ｌ−セリンからなる群から選択され
    る、該ヒドロキシアミンがＯーアセチル化されていても
    よい請求項１のＮ−アシル誘導体。
  7. 【請求項７】 有効成分として次の一般式（Ｉ） 【化５】 〔式中、Ｘは−ＣＨ2 −，−ＣＨ2 −ＣＨ2 −，−ＣＨ
    ＝ＣＨ−からなる群から選択される２価のアルキレンま
    たはアルキリデン基であり、 Ｒ1 は次の組の一つで定義される置換分から選択され
    る： Ａ）水素原子、 Ｂ）ホスホリル基、 Ｃ）−Ｌ−ＣＯＯＨ（ここでＬは次のものから選択され
    る２価の基である： ａ）任意に少くとも１個のアミノ基で置換されている１
    〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状飽和
    または不飽和アルキレン鎖、而してこのアミノ基は任意
    にＣ1 −Ｃ5 カルボン酸でＮ−アシル化され、任意に脂
    肪族鎖において少くとも１個のヒドロキシ基を置換され
    ている； ｂ）アリーレン、 ｃ）環が５〜６員環を有し、Ｎ，ＯおよびＳからなる群
    から選択されるヘテロ原子少くとも１個を含有する飽和
    または芳香族２価複素環基）、 Ｄ）−ＣＯ−Ｍ−ＣＯＯＨ（ここでＭは次のものから選
    択される２価の基である： ａ′）任意に少くとも１個のエチレン不飽和を含有する
    １〜２０個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状ア
    ルキレン鎖、 ｂ′）アリーレン、 Ｅ）任意に少くとも１個のアリールまたはヒドロキシ基
    で置換されている１〜２０個の炭素原子を有する直鎖状
    または有枝鎖状アルキル基、 Ｆ）Ｒ−ＣＯ−（ここでＲは少なくとも１個の−ＳＨ基
    で置換されていてもよい、１〜２０個の炭素原子を有す
    る直鎖状または有枝鎖状の飽和または不飽和アルキル基
    である）；Ｒ2 ，Ｒ5 ，Ｒ6 は同一または異なって、
    Ｈ，メチル，ベンジルおよび３級ブチルからなる群から
    選択される；Ｒ4 は−ＣＯＯＨ、１〜２０個の炭素原子
    を有する直鎖状または有枝鎖状脂肪族基または−Ｗ−Ｃ
    ＯＯＨ（ここでＷは１〜２０個の炭素原子を有する直鎖
    状または有枝鎖状アルキル基である）である；但し、 ｉ）Ｒ4 は、Ｒ1 が上記組Ａ，Ｂ，ＥおよびＦの一つで
    定義された意義の一つを有するときは、常に−ＣＯＯＨ
    または−Ｗ−ＣＯＯＨであり、 ii）Ｒ1 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝Ｒ5 ＝Ｒ6 ＝ＣＨ3 ，Ｒ4 ＝ＣＯ
    ＯＨ，Ｘ＝ＣＨ2 −ＣＨ2 であるときは、Ｎ−アシル誘
    導体を形成するヒドロキシアミンはエタノールアミンと
    異っているものでなければならない〕を有するカルボン
    酸による、 直鎖状または有枝鎖状アルキル鎖が１〜２０個の炭素原
    子を有し、そしてＮＨ2 およびＣＯＯＨから選ばれる少
    なくとも１個の官能基で置換されていてもよい脂肪族ヒ
    ドロキシアミン、あるいは環が５〜６個の炭素原子を有
    し、ヘテロ原子として少なくとも１個のＮ原子を含み、
    ヘテロ環が少なくとも１個の−ＣＯＯＨ基で置換されて
    いてもよいヘテロ環状ヒドロキシアミンから選ばれる、
    １級または２級生物学的に許容し得るヒドロキシアミン
    のＮ−アシル誘導体の少くとも１種を、 急性または慢性ＣＮＳ、血管、心血管、皮膚科または眼
    科病状（過酸化および炎症症状と相関する）の治療処置
    のための適用な医薬用添加物および（または）希釈剤と
    組み合せて、含有する製薬組成物。
  8. 【請求項８】 溶血性貧血、脳発作、クモ膜下出血、背
    髄損傷、片頭痛、パーキンソン氏およびアルツハイマー
    病、心筋硬塞および血栓危険成分を伴う血管病状、光分
    解早発性皮膚老化、湿疹、座瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、
    全身性エリテマトーデス、苔癬、皮脂および汗分泌腺変
    調およびこれらに相関する症状およびウイルス由来の感
    染症例えば角膜単純ヘルペス、シト・メガロウイルス網
    膜感染症の治療のための請求項７の治療用組成物。
  9. 【請求項９】 経口または非経口ルートで投与可能な請
    求項７の治療用組成物。
  10. 【請求項１０】 静脈内、筋肉内または皮下投与可能な
    請求項９の治療用組成物。
  11. 【請求項１１】 局所、皮内または経皮ルートで投与可
    能な請求項７の治療用組成物。
  12. 【請求項１２】 局所ルートが皮膚または角膜ルートで
    ある請求項１１の治療用組成物。
  13. 【請求項１３】 散剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸
    剤または液状懸濁剤の形態で経口投与可能な請求項９の
    治療用組成物。
  14. 【請求項１４】 凍結乾燥生成物から出発する即時油性
    注射処方物の形態の請求項１０の治療用組成物。
  15. 【請求項１５】 クリーム、軟膏および凍結乾燥粉末ま
    たは気化形態で使用するために任意にアルコール性であ
    る液剤の形態の請求項１１の治療用組成物。
JP5350273A 1992-12-31 1993-12-28 スカベンジャー活性を有し、かつ過酸化および炎症症状を伴う急性および慢性病状に有用なヒドロキシアミンｎ−アシル誘導体 Pending JPH06234756A (ja)

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