KR20070017246A

KR20070017246A - 아크릴레이트계 화합물을 포함하는 피부 미백용 조성물

Info

Publication number: KR20070017246A
Application number: KR1020050071985A
Authority: KR
Inventors: 한철규; 윤정혁; 이충환; 김동현; 고영희; 김진희; 박지연; 김진아
Original assignee: 주식회사 이큐스팜; 한국생명공학연구원
Priority date: 2005-08-06
Filing date: 2005-08-06
Publication date: 2007-02-09
Also published as: KR100755742B1

Abstract

본 발명은 아크릴레이트계 화합물을 함유하는 피부 미백제에 관한 것으로, 본 발명에 따른 아크릴레이트계 화합물, 보다 바람직하게는 (R,E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트는 멜란-에이 세포에 의한 멜라닌 생성을 억제하는 효과가 미백 물질로 잘 알려져 있는 코지산에 비해 매우 뛰어나며, 생쥐를 대상으로 독성 실험을 실시한 결과, 유효 농도에서 독성을 나타내지 않으므로, 피부 미백을 목적으로 하는 정제, 캡슐제 등의 경구 투여용 조성물, 주사제, 화장료 조성물뿐만 아니라 건강기능성식품에 유용하게 사용될 수 있다.

미백제, 화장료, 아크릴레이트계 화합물

Description

아크릴레이트계 화합물을 포함하는 피부 미백용 조성물 {Skin whitening composition containing acrylate type compound }

본 발명은 아크릴레이트계 화합물을 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다.

피부는 외부 환경과 직접 접하면서 인체를 보호하며 생화학적이고 물리적인 기능을 가지고 있는 아주 중요한 조직이다. 이 조직은 크게 3가지 즉, 표피(epidermis), 진피(dermis), 그리고, 피하(hypodermis)로 나누어진다. 멜라닌은 자연계에 널리 분포하는 페놀류의 고분자 물질로 피부의 표피층에 존재하는 검은 색소로서, 표피의 기저층에 존재하는 멜라노사이트(melanocyte)로부터 만들어져 케라티노사이트(keratinocyte)라는 표피 세포로 이동한다. 생체 내에는 멜라닌을 분해하는 효소가 없고, 다만 케라티노사이트가 표피에서 떨어져나갈 때 같이 피부에서 떨어져나가는 것으로 제거된다.

멜라닌은 햇빛 UV의 빛 에너지를 흡수하여 UV에 의한 손상으로부터 진피 이 하의 피부 기관을 보호하는 역할을 하며, 피부 생체 내에 생겨난 아민, 유리기, 금속이온, 유해산소 및 프리라디칼 등을 잡아주는 등 외부 유해인자로부터 피부를 보호해주는 유용한 역할을 수행한다. 또한, 피부 세포 내의 멜라닌 양에 따라 사람의 피부색을 결정한다. 멜라닌 색소가 많은 사람은 갈색 또는 검은 색 피부를 갖는 반면, 멜라닌 색소가 적은 사람은 흰색의 피부를 갖게 된다. 또한, 식물에 있어서도 멜라닌은 사과, 감자, 바나나 등의 과육이 공기 중에 노출될 때 발생하는 갈변현상의 원인이 되기도 하여, 채소 및 과일 등의 품질을 저하시키는 작용을 한다.

이러한 멜라닌이 비정상적으로 적게 생산되면 백반증과 같은 피부병변이 유발되고, 반대로 일광, 호르몬변화, 염증, 약제 등에 의해 멜라닌이 과도하게 합성되거나 각화작용이 원활히 이루어지지 않아 멜라닌이 완전히 없어지지 않으면 피부에 손상을 줄 뿐만 아니라 피부의 색소가 침착되어 기미, 주근깨를 형성하며, 이와 같은 병변은 피부암의 원인이 되기도 한다[Hearing V. J. et al., 1991, FASEB J., 5 2902-2909]. 따라서, 이러한 색소 침착 현상을 방지하기 위해서는 멜라닌 생성 과정의 일부분을 저해하여 멜라닌의 생성을 감소시켜야 한다.

멜라닌의 생합성은 주로 티로시나아제 작용에 의해 이루어지는 것으로 보고되었지만, 1980년대 이후 생체 내에서 도파크롬(dopachrome)이 DHI로 전환되는 경로 외에 도파크롬 타우토머라아제(DOPA chrome tautomerase) 작용에 의해 DHICA(5,6-di-hydroxyindole carboxylic acid)로 전환되는 새로운 경로가 밝혀졌 다. 도파크롬에서 DHICA를 거쳐 멜라닌을 합성하는 경로는 세포가 독성이 있는 생성 중간 대사물질로부터 자신을 보호하기 위한 파생 경로로 추정되고 있다. 이렇게 생성된 멜라닌은 멜라노좀을 통해 케라티노사이트로 옮겨지고 여기에서 약 28일간의 각화 과정을 거치면서 피부 표면으로 나와 각질과 함께 소실된다.

피부에서의 색소 침착 방지는 주로 다음의 네 가지 관점에서 연구되어 왔다. 첫째로, 멜라닌 합성의 주효소인 티로시나아제(tyrosinase) 활성을 조절하기 위하여 티로시나아제 합성 저해 물질이나, 티로시나아제의 기질에 대한 길항물질(antagonist)을 개발한다. 둘째로, 동물의 멜라닌 생합성 장소인 멜라노사이트의 기능을 저하시키기 위해 멜라노사이트에 독성을 나타내는 물질을 개발한다. 셋째로, 멜라닌 합성 경로의 중간 대사물질인 도파(dopa)의 산화방지를 위해 도파 환원물질을 개발한다. 마지막으로, 멜라닌 생성 기구인 제 1 효소 티로시나아제와 도파크롬에서 DHICA로의 변환을 촉매 하는 제 2 효소인 도파크롬 타우토머라아제 및 DHICA에서 인돌-5,6-퀴논-2-카르복실산(indole-5,6-quinone-2-carboxylic acid)으로의 변환을 촉매하는 제 3 효소의 활성을 동시에 감소시킨다.

오늘날 동양권의 여성들은 백옥같이 하얗고 깨끗한 피부를 선호하며 이를 미의 중요한 기준으로 삼고 있기 때문에 피부색소 이상침착의 치료 및 미용욕구 충족을 위한 미백제에 대한 개발이 활발히 이루어지고 있다. 피부가 검게 되는 것을 막기 위한 멜라닌 생성의 억제는 미백의 주된 목적으로, 멜라닌 생합성 저해제는 의약품, 화장품 및 식품 등에서 피부질환 치료제, 식품갈변방지제 또는 피부미백제 등에 적용되고 있다.

현재 피부미용을 위한 미백제의 개발에 있어서, 생성된 멜라닌 색소를 환원시켜 탈색하는 방법과 멜라닌 색소를 형성하는 효소인 티로시나제의 활성을 억제하는 방법이 알려져 있다. 그러나 멜라닌 색소를 환원시키기 위해 사용되는 토코페롤이나 비타민류 등을 사용한 미백제는 멜라닌 색소의 탈색효과가 미미한 것으로 알려져 있다. 따라서, 티로시나제의 활성을 저해시킴으로써 멜라닌 색소의 생성을 억제하는 저해제가 주목받고 있다.

종래의 화장품 분야에서는 미백성분으로서, 예를 들면, 코지산(Kojic acid), 알부틴(Arbutin) 등과 같은 티로시나제 효소활성을 억제하는 물질, 하이드로퀴논(Hydroquinone), 비타민 C(L-Ascorbic acid) 및 이들의 유도체와 각종 식물 추출물이 사용되어 왔다. 그러나, 이들은 안정성이 나빠 분해되어 착색되거나, 이취의 발생, 생체 레벨에서의 효능, 효과의 불분명 및 안전성 문제 등으로 그 사용이 제한되고 있는 실정이다. 코지산은 누룩곰팡이 발효액으로부터 얻어지는 성분으로서 티로시나제의 활성부위에 존재하는 구리이온을 흡착시켜 효소활성을 저해하지만, 화장품에 배합 시 불안정성, 피부 부작용의 문제 및 최근 동물실험 결과 간암유발이 밝혀져 화장품 원료로 사용이 중지되었다. 비타민 C 및 그 유도체는 산화가 잘되는 불안정성 때문에 화장품 원료로서 사용이 어려우며, 하이드로퀴논은 피부에 대한 미백효과가 탁월하여 미백제의 약 80% 이상에서 이용되고 있지만, 알레르기를 유발하는 성질, 멜라닌 생성 세포에 대한 독성, 피부에의 영구 탈색화 등 피부에 대한 자극성이 높으며, 최근 발암성 물질로 규정되어 사용이 금지되어 각 나라별로 제한적인 농도만 허가하고 있다. 또한, 알부틴은 하이드로퀴논에 글루코피라노사이드(Glucopyranoside)가 결합된 유도체로 하이드로퀴논 사용시 나타나는 부작용이 적으면서 인체에 대한 독성은 없이 멜라닌 색소의 합성을 억제하는 작용이 있어, 멜라닌 색소 침착이 증가되는 피부질환의 치료제로서 이용가능성이 제시되었으나, 피부에 존재하는 효소에 의해 일부 분해되는 단점이 있다.

이에 본 발명자들은 독성이 없으면서도 미백 효과가 높은 물질을 탐색하던 중, 아크릴레이트계 화합물이 멜라닌 생성 세포에 의한 멜라닌 생성 억제 효과가 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아크릴레이트계 화합물을 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아크릴레이트계 화합물을 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명에 관하여 상세히 설명한다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아크릴레이트계 화합물, 더욱 바람직하게는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 (R,E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트를 포함하는 피부 미백제를 제공한다.

(상기 화학식에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 -H 또는 -OH이다.)

본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 아크릴레이트계 화합물은 상업적으로 판매하는 시약을 구입하여 사용하거나, 이미 알려진 통상적인 합성 방법에 의해 제조하여 사용할 수 있다.

상기의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 아크릴레이트계 화합물은 멜라닌 생성 세포에 의한 멜라닌 생성을 억제하는 효과가 있다. 이는 이미 알려져 있는 미백 물질인 코지산 보다 멜라닌 생성 억제에 대한 IC₅₀이 약 32배 낮게 나타나 멜라닌 생성 억제 효과가 매우 탁월함을 알 수 있다. 또한, 생쥐를 대상으로 독성 실험을 한 결과, 유효 농도에서 독성을 나타내지 않으므로 본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 아크릴레이트계 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 피부 미백용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다. 상기 피부 미백용 조성물은 경구 또는 비경구 투여용 의약품으로서 직접 사용하거나 화장품, 건강기능성식품 등의 조성물에 유용하게 사용되어 피부 미백효과를 나타내거나 식품의 갈변을 방지할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 피부 미백제를 포함하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물에서 화학식 1의 아크릴레이트계 화합물은 조성물 총 중량 에 대하여 0.05∼10 중량부로 함유되는 것이 바람직하지만, 멜라닌 생성 억제 효과가 있고 독성이 나타나지 않는 범위에서 사용 용도에 따라서 상기 범위 이상 또는 이하로도 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 상기 화학식 1의 아크릴레이트계 화합물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당해 기술분야의 적정한 방법으로 또는 레밍턴의 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990]에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.

본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 일반적으로 성인에게 1일에 10 ~ 500 mg, 바람직 하게는 50 ~ 300 mg의 양이 투여되도록 하며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 수회, 바람직하게는 1회 내지는 6회 분할 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 피부 미백을 목적으로 하는 건강기능성식품일 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 1의 아크릴레이트계 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 화학식 1의 아크릴레이트계 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에는 본 발명에 따른 화학식 1의 아크릴레이트계 화합물은 원료의 건중량에 대하여 0.05 ~ 10.0 중량부의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.

상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.

본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천 연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 ∼ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ∼ 0.03 g 이다.

상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 ∼ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

또한, 본 발명의 조성물은 화장료, 비누, 피부 외용연고일 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1의 아크릴레이트계 화합물은 조성물 총량에 대하여 0.05 ~ 10.0 중량부로 첨가될 수 있으며, 화장료 조성물로 제조되는 화장품은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 유화 제형의 화장품으로는 영양화장 수, 크림, 에센스 등이 있으며, 가용화 제형의 화장품으로는 유연화장수가 있다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 아크릴레이트계 화합물을 함유하는 화장품 이외에도 피부 과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유함으로써 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 국소적용 또는 전신 적용할 수 있는 보조제 형태로 제조될 수 있다.

적합한 화장품의 제형으로는 예를 들면, 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱(conceal stick)의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 화장료 조성물은 화학식 1의 아크릴레이트계 화합물에 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 그리고, 상기의 성분들은 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물의 구체적인 제형으로서는 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 프레스파우더, 루스파우더, 아이섀도 등의 제형을 포함한다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

제조예 : (R,E)-3-(3,4- 디히드록시페닐 )-1- 메톡시 -1- 옥소프로판 -2-일 3-(3,4- 디히드록시페닐 )아크릴레이트의 제조

로즈마리닉애시드(50 ㎎, 0.139 mmol)를 아세토나이트릴과 메틸알코올의 9:1 혼합용매에 녹인 후, 디에틸에테르에 녹아있는 트리메틸실릴다이아조메탄 2.0 몰(69 ㎕, 0.139 mmol)과 디이소프로필에틸아민(36.32 ㎕, 0.208 mmol)을 가하고 상온에서 5시간 교반하였다. 반응완결 후, 감압농축시키고 관크로마토그래피(메틸렌클로라이드:메틸알코올=10:1)를 이용하여 분리하여 하기 화학식 2로 표시되는 (R,E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트(15 ㎎, 29%)를 얻었다.

<화학식 2>

¹H NMR (DMSO-d6) ppm : 7.48(d, J=16Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.76(d, J=8.2Hz, 1H), 6.64(m, 2H), 6.49(d, J=8.2Hz, 1H), 6.25(d, J=15.8Hz, 1H), 5.10(t, J=6.8Hz, 1H), 3.63(s, 3H), 2.95(d, J=6.8Hz, 2H)

실시예 1: 멜라닌 생성 억제 효과 측정

본 발명에 따른 아크릴레이트계 화합물인 (R,E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트의 미백효과를 측정하기 위하여 하기와 같이 멜라닌 생성 억제 효과 실험을 실시하였다.

멜란-에이 세포(melan-a cell, 한국세포주은행)를 10% 우 태아 혈청(Fetal Bovine Serum), 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin) 100 ㎍/㎖이 첨가된 알피엠아이 1640(RPMI 1640) 배지에서, 5% CO₂ 공기조건으로 37℃에서 배양하였다. 이때, 배지는 사용하기 직전에 200 nM 티피에이(TPA, Pohrbol-12-myristate 13-acetate)를 첨가하여 사용하였다. 세포를 24 웰에 1 × 10⁵ 세포/㎖ 로 분주하여 24시간 배양한 후, 제조예에서 제조한 (R,E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일 3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트 및 표 1의 화합물 1, 2, 3(Aldrich 사) 또는 코지산을 농도별로 처리하여 3일 동안 배양하였다. 이를 하루 더 배양하고 세포를 인산완충용액(phosphate buffered saline; PBS)으로 씻은 후, 트립신-EDTA를 이용하여(trypsinization) 떼어내었다. 세포를 튜브에 모은 후 PBS 용액으로 씻고, 세포의 색깔과 양을 음성대조군를 100 %로 놓고 비교하여 판별하였다. 이때, 멜라닌 생성 억제 정도를 측정하는 방법인 둘레이 등(Dooley T. P. et al., Skin Pharmacol . 188:7, 1994)의 방법을 이용하여 400 nm에서 흡광도를 측정하여 생성된 멜라닌 양을 측정하였다. 시료를 첨가하지 않은 군을 음성대조군으로 하였고, 코지산을 첨가한 군을 양성대조군으로 하였으며, 음성대조군의 멜라닌 생성량이 50%에 해당하는 멜라닌이 생성되는 농도인 IC₅₀을 구하였다.

결과는 표 1에 나타내었다.

멜란-에이 세포(melan-a cell) 의 멜라닌 생합성 억제율 비교

시 료					IC₅₀ (㎍/㎖)
시 료	R₁	R₂	R₃	R₄	IC₅₀ (㎍/㎖)
화학식 2의 화합물	OH	OH	OH	OH	4.6
화합물 1	OH	OH	OH	H	25.1
화합물 2	OH	OH	H	H	47.9
화합물 3	OH	H	H	H	71.2
양성대조군(코지산)					150

표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물은 IC₅₀ 값이 4.6으로 나타나 IC₅₀ 값이 150인 코지산에 비해 멜라닌 생성 억제 효과가 32.6배 좋은 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물이 치환기가 다른 화합물 1, 2 또는 3 보다 미백효과가 좋았으며, 코지산에 비해서도 미백 효과가 월등히 좋음을 확인할 수 있었다.

실험예 2: 독성 실험

상기 제조예에서 제조한 화학식 2로 표시되는 화합물의 독성 여부를 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.

화학식 2로 표시되는 (R,E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트 1 ~ 20 ㎎을 24 마리의 생쥐에게 복강 내 투여하여 행동 관찰 후, 24시간 생존 여부를 확인하였다.

그 결과 20 ㎎을 투여한 6 마리 중 3 마리가 생존하였고, 나머지 3 마리는 희생당하였다. 반면에, 20 ㎎ 미만의 용량을 투여한 생쥐의 경우는 모두 생존하였으며, 행동 관찰 상 약물을 투여하지 않았던 생쥐와 비교하여 통계학상의 유의성 있는 차이를 보이지 않았다. 따라서, 생쥐에서 대략적인 반수가 생존할 독성 용량(TD₅₀)은 20 ㎎(1 ㎎/g)으로 판단되었다.

하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.

제제예 1: 정제의 제조

본 발명에 따른 화학식 1로 표기되는 화합물을 이용하여 다음과 같은 조성으로 경구 투여용 정제를 습식 과립법 및 건식 과립법을 이용하여 제조하였다.

<조성>

(R,E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트를 포함하는 화학식 1의 화합물 200 ㎎, 경질 무수규산 10 ㎎, 스테아린산 마그네슘 2 ㎎, 미세결정 셀룰로오즈 50 ㎎, 전분 글리콜산 나트륨 25 ㎎, 옥수수 전분 113 ㎎, 무수에탄올 적량.

제제예 2: 연고제의 제조

본 발명에 따른 화학식 1로 표기되는 화합물을 이용하여 다음과 같은 조성으로 연고제를 제조하였다.

<조성>

(R,E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트를 포함하는 화학식 1의 화합물 5 g,

세틸팔미테이트 20 g, 세탄올 40 g, 미리스탄이소프로필 80 g, 모노스테아린산소르비탄 20 g, 폴리솔베이트 60 g, 파라옥시안식향산 프로필 1 g, 파라옥시안식향산 메틸 1 g, 인산 및 정제수 적량.

제제예 3: 주사제의 제조

본 발명에 따른 화학식 1로 표기되는 화합물을 이용하여 다음과 같은 조성으로 주사제를 제조하였다.

<조성>

(R,E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트를 포함하는 화학식 1의 화합물 100 ㎎, 만니톨 180 ㎎, 인산일수소나트륨 25 ㎎, 주사용 물 2974 ㎎.

제제예 4: 화장료의 제조

본 발명의 상기 유효성분을 이용하여 다음과 같은 조성으로 에센스를 제조하였다.

<조성>

(R,E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트를 포함하는 화학식 1의 화합물 10.0 ㎎, 글리세린 3.0 ㎎, EDTA 0.05 ㎎, 벤조페논-9 0.04 ㎎, 카르복시비닐 폴리머 0.2 ㎎, 트리에탄올아민 0.18 ㎎, 옥시도테세스-25 0.6 ㎎, 글리세릴모노스테아레이트 1.0 ㎎, 방부제 0.01 ㎎, 향료 0.01 ㎎, 정제수 잔량.

본 발명에 따른 화학식 1의 아크릴레이트계 화합물은 멜란-에이 세포에 의한 멜라닌 생성을 억제하는 효과가 미백 물질로 잘 알려져 있는 코지산에 비해 매우 뛰어나며, 생쥐를 대상으로 독성 실험을 실시한 결과, 유효 농도에서 독성을 나타내지 않으므로, 피부 미백용 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 피부 미백용 조성물.

<화학식 1>

(상기 화학식에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 -H 또는 -OH이다.)
제 1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화학식 2로 표시되는 (R,E)-3-(3,4-디히드록시페닐)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일3-(3,4-디히드록시페닐)아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 조성물.

<화학식 2>
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 피부 미백용 조성물이 경구 투여용 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 피부 미백용 조성물이 연고제인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 피부 미백용 조성물이 주사제인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 피부 미백용 조성물이 피부 미백용 화장료 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 피부 미백용 조성물이 피부 미백용 건강기능성식품인 것을 특징으로 하는 조성물.