KR20220048378A - 디하이드로퓨란-2(3h)-온 이량체를 포함하는 피부미백용 조성물 - Google Patents

디하이드로퓨란-2(3h)-온 이량체를 포함하는 피부미백용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 활성을 갖는 디하이드로퓨란-2(3H)-온 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 α-MSH (Melanocyte-stimulating hormone)에 의해 유도된 멜라닌 생합성 신호전달 경로에 디하이드로퓨란-2(3H)-온 유도체가 작용함으로써 멜라닌 생성을 억제하고 멜라노좀 분해를 촉진시키는 것을 특징으로 한다.

Description

디하이드로퓨란-2(3H)-온 이량체를 포함하는 피부미백용 조성물{COMPOSITION FOR WHITENING COMPRISING DIHYDROFURAN-2(3H)-ONE DIMERS}
본 발명은 멜라닌 생성 억제 활성을 갖는 디하이드로퓨란-2(3H)-온 이량체(dimer), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 α-MSH (Melanocyte-stimulating hormone)에 의해 유도된 멜라닌 생합성 신호전달 경로에 작용하여 멜라닌 생성 과다 침착 질환을 예방 또는 치료하는 우수한 효과를 갖는다.
멜라닌 (melanin)은 동물, 식물, 미생물 등에서 발견되는 검은 색소로 생육이나 발달에 필수적이진 않지만, 환경에 대한 생존력과 경쟁력을 높여주는 물질이다. 멜라닌은 생물체에서 발견되는 색소 중에서도 안정성이 있는 색소이고, 거의 모든 용매에 용해되지 않으며, 멜라닌 색소 합성 (melanogenesis) 과정은 특별히 분화된 세포인 멜라노사이트 (melanocytes)의 소기관인 멜라노좀 (melanosome)에서 일어나는 것으로 알려져 있다. 즉, 피부색은 멜라닌의 함량, 분포 등에 따라 결정되며 멜라노사이트 (melanocyte) 내에서 생성된 후 세포 외부로 방출되는 멜라노좀의 수와 분포에 연관되어 있다.
멜라닌은 피부에 존재하여 자외선 등으로부터 신체를 보호하는 중요한 기능을 하지만 멜라닌이 과다 생성되는 경우 색소침착 및 피부노화를 촉진하고 기미, 주근깨 등 피부색 침착 (hyperpigmentation) 및 흑색종 (melanomas) 등을 유발하는 중요 요인으로 알려져 있다.
사람의 피부색은 멜라닌 색소를 만드는 멜라노사이트 (melanocyte)의 활동성, 혈관의 분포, 피부의 두께, 및 카로티노이드, 빌리루빈 등 인체 내외의 색소 함유 유무와 같은 여러 요인들에 의해 결정된다.
특히 멜라노사이트에서 타이로시나제 (tyrosinase) 등의 여러 효소가 작용하여 생성되는 멜라닌이라는 흑색 색소가 가장 중요한 요인이다. 멜라닌 색소의 형성에는 유전적 요인, 호르몬 분비, 스트레스 등과 관련된 생리적 요인 및 자외선 조사 등과 같은 환경적 요인이 영향을 미친다.
멜라닌 색소 (melanin pigment)는 멜라닌 세포에서 생성된 후 각질형성세포로 이동하여 자외선 조사 (UV radiation)와 같이 해로운 환경적 자극으로부터 피부를 보호한다. 태양의 자외선은 파장에 따라 320 - 400nm 영역의 UVA; 280 - 320nm 영역의 UVB; 및 200 - 280nm 영역의 UVC로 분류할 수 있으며 그 중 UVB는 멜라닌의 생성을 유발한다.
UVB는 각질형성세포와 멜라닌 세포의 상호작용을 통하는 복잡한 공정을 통하여 멜라닌의 생성을 유도하거나, cAMP 증가에 의한 CREB (cAMP-response element-binding protein)의 Ser133의 인산화를 통해 멜라닌 생성의 주 조절자인 MITF (Microphthalmia-associated transcription factor)의 발현을 증가시키는 방법 등을 통해 멜라닌의 생성을 증가시킨다.
UVB에 노출되면 각질형성세포는 측분비인자 (paracrine factor)를 분비하여 멜라닌세포의 멜라닌 생성을 촉진하는데 분비되는 측분비인자들 중 멜라닌 생성을 자극하는 가장 중요한 작용물질 (agonist)은 α-멜라닌세포자극호르몬 (α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)이다.
기존 피부 미백제는 멜라닌 과다 생성을 억제하는 기전을 통해 미백 효능을 나타내는 것으로서, 주로 자외선 조사 등의 외부적 자극에 따른 멜라닌 합성 억제에 의존하여 알부틴 (Arbutin), 코직산 (Kojic acid), 비타민 C 등이 사용되어 왔다.
그러나 이러한 미백제는 정신적 스트레스 또는 수면부족, 피로와 같은 내부적 요인으로 인하여 신경전달물질의 분비를 통해 멜라닌 합성이 증가하는 경우에 대해서는 큰 효과를 나타내지 못하며, 이들 억제제들은 활성이 약하거나 색소 세포를 변성시켜 세포 본래의 기능을 손상시키는 등의 부작용을 나타내는 문제가 있다.
또한, 멜라닌 생성을 억제하기 위한 목적으로 비타민 C 및 그 유도체 등이 사용되어 왔으나, 이들 역시 타이로시나제 억제 활성이 낮다는 문제가 있다.
따라서, 세포독성이 낮고, 소량에 의해서도 타이로시나제 활성 및 멜라닌 생성을 억제할 수 있는 새로운 억제제의 개발이 시급한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 상술한 종래의 멜라닌 생성 억제제보다 우수한 멜라노좀 분해 촉진 효능을 갖는 물질을 개발하기 위해 노력하던 중, 디하이드로퓨란-2(3H)-온 이량체가 α-멜라닌세포자극호르몬 (α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH)에 의해 유도된 멜라노좀의 분해를 촉진하는데 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
한국 등록특허 제1890058호
본 발명자들은 멜라닌 생성을 억제하고 멜라노좀 분해를 촉진하는 효과를 갖는 물질을 개발하기 위하여 연구한 결과, 디하이드로퓨란-2(3H)-온 이량체가 우수한 효과를 갖는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 멜라닌 생성을 억제하고 멜라노좀 분해를 촉진하는 디하이드로퓨란-2(3H)-온 이량체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 피부미백용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 멜라닌 생성을 억제하고 멜라노좀 분해를 촉진하는 효과를 갖는 디하이드로퓨란-2(3H)-온 이량체의 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 디하이드로퓨란-2(3H)-온의 이량체 (dimer), 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R2 및 R4은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 -ORa이고;
Ra는 -C(O)Rb 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고;
Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Figure pat00002
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 및
n은 1 내지 20이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 디하이드로퓨란-2(3H)-온의 이량체 (dimer), 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 II]
Figure pat00003
상기 식에서,
Figure pat00004
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 및
n은 1 내지 20의 정수이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 III의 디하이드로퓨란-2(3H)-온의 이량체 (dimer), 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 III]
Figure pat00005
상기 식에서, n은 1 내지 20의 정수이다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 피부미백용 화장료 조성물, 또는 건강기능식품을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 신규한 화합물을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pat00006
상기 식에서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R2 및 R4은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 -ORa이고;
Ra는 -C(O)Rb 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고;
Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Figure pat00007
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 및
n은 1 내지 20이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 디하이드로퓨란-2(3H)-온의 이량체 (dimer), 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 신규한 화합물을 제공한다.
[화학식 II]
Figure pat00008
상기 식에서,
Figure pat00009
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 및
n은 1 내지 20의 정수이다.
본 발명의 디하이드로퓨란-2(3H)-온의 이량체 (dimer)는 세포 독성을 갖지 않고, 멜라닌 생성을 억제하므로, 피부 미백용 또는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 개선, 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 본 디하이드로퓨란-2(3H)-온의 이량체 (dimer)는 일량체 (monomer)와 비교하여 월등하게 우수한 효과를 갖는다.
도 1은 화학식 1의 화합물 (WJC-2020-67)의 처리 농도에 따른 멜라닌 생성 억제효과를 나타낸다.
도 2는 화학식 2의 화합물 (WJC-2020-68)의 처리 농도에 따른 멜라닌 생성 억제효과를 나타낸다.
도 3은 화학식 5 내지 7의 화합물 (WJC-2020-69)의 처리 농도에 따른 멜라닌 생성 억제효과를 나타낸다.
도 4는 화학식 3 내지 5의 화합물 (WJC-2020-70)의 처리 농도에 따른 멜라닌 생성 억제효과를 나타낸다.
도 5는 알부틴 (Arbutin)의 처리 농도에 따른 멜라닌 생성 억제효과를 나타낸다.
도 6은 화학식 1의 화합물 (WJC-2020-67)의 처리 농도에 따른 B16 melanoma (흑색종) 세포의 생존율(%)를 나타낸다.
도 7는 화학식 2의 화합물 (WJC-2020-68)의 처리 농도에 따른 B16 melanoma (흑색종) 세포의 생존율(%)를 나타낸다.
도 8은 화학식 5 내지 7의 화합물 (WJC-2020-69)의 처리 농도에 따른 B16 melanoma (흑색종) 세포의 생존율(%)를 나타낸다.
도 9는 화학식 3 내지 5의 화합물 (WJC-2020-70)의 처리 농도에 따른 B16 melanoma (흑색종) 세포의 생존율(%)를 나타낸다.
도 10는 알부틴 (Arbutin)의 처리 농도에 따른 B16 melanoma (흑색종) 세포의 생존율(%)를 나타낸다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시태양 및 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시태양 및 실시예에 한정되지 않는다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 디하이드로퓨란-2(3H)-온의 이량체, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pat00010
상기 식에서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R2 및 R4은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 -ORa이고;
Ra는 -C(O)Rb 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고;
Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Figure pat00011
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 및
n은 1 내지 20의 정수이다.
일 실시태양에서, 본 발명은
상기 식에서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R2 및 R4은 각각 독립적으로 수소 또는 히드록시이고;
Figure pat00012
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 및
n은 1 내지 20의 정수인 조성물일 수 있다.
상기 식에서, n은 바람직하게는 5 내지 15의 정수이고, 더욱 바람직하게는 8 내지 12의 정수일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이다.
[화학식 II]
Figure pat00013
상기 식에서,
Figure pat00014
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
n은 1 내지 20의 정수인 조성물일 수 있다.
상기 식에서, n은 바람직하게는 5 내지 15의 정수이고, 더욱 바람직하게는 8 내지 12의 정수일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이다.
[화학식 III]
Figure pat00015
상기 식에서, n은 1 내지 20의 정수이고, 바람직하게는 5 내지 15의 정수이고, 더욱 바람직하게는 8 내지 12의 정수일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물, 또는 건강기능식품일 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 화합물은 멜라닌 생성을 억제하거나 멜라노좀 분해를 촉진하며, 예를 들어 α-MSH에 의해 유도된 멜라닌 생합성 신호전달 경로에 작용하는 것일 수 있다.
본 발명의 "멜라닌 색소 과다침착 질환"은 기미, 주근깨, 반점, 일광흑자, 약물성 색소침착, 염증성 색소침착, 노인성 색소침착 또는 임신성 색소침착일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 조성물은 미백 효능을 갖는 히드로퀴논 (hydroquinone, Benzene-1,4-diol), 닥나무추출물, 알부틴, 에틸아스코빌에텔, 유용성감초추출물, 아스코빌글루코사이드, 마그네슘아스코빌포스페이트, 나이아신아마이드, 알파-비사보롤 또는 아스코빌테트라이소팔미테이트 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pat00016
상기 식에서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
R2 및 R4은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 -ORa이고;
Ra는 -C(O)Rb 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고;
Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
Figure pat00017
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 및
n은 1 내지 20의 정수인 조성물일 수 있다.
상기 식에서, n은 바람직하게는 5 내지 15의 정수이고, 더욱 바람직하게는 8 내지 12의 정수일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 II]
Figure pat00018
상기 식에서,
Figure pat00019
은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 및
n은 1 내지 20의 정수인 조성물일 수 있다.
상기 식에서, n은 바람직하게는 5 내지 15의 정수이고, 더욱 바람직하게는 8 내지 12의 정수일 수 있다.
본 명세서에서 "알킬"은 1차, 2차, 3차 또는 4차 탄소 원자를 갖는 탄화수소이며, 직쇄형, 분지형 또는 환형, 또는 이들의 조합일 수 있는 포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 바람직한 실시양태에서, 알킬은 C1-C6 알킬을 지칭한다. 적합한 알킬기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
더욱이, 명세서, 실시예 및 청구항 전반에 걸쳐 사용되는 용어 "알킬"은 비치환된 및 치환된 알킬기 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 이들 중 후자는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸과 같은 할로알킬기 등을 포함하는, 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소 상의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.
용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시와 같은 화학적 잔기와 함께 사용되는 경우, 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하는 것으로 여겨진다. C0알킬은 기가 말단 위치에 있는 경우에는 수소, 내부에 있는 경우에는 결합을 나타낸다. 예를 들어, C1-C6 알킬기는 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
"알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬기가 산소 원자를 통해 모 화합물에 부착된 것인 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 지칭한다. 알콕시기의 알킬 잔기는 예를 들어, 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예로는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), 및 t-부톡시 (-OC(CH3)3 또는 -O-tBu)를 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알케닐"은 1차, 2차, 3차 또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형 기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 불포화 영역, 즉, 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알케닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C2-C10 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예로는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7), 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알키닐"은 1차, 2차, 3차 또는 4차 탄소 원자를 갖고, 직쇄형, 분지형 및 환형 기, 또는 이들의 조합을 포함하고, 1개 이상의 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알키닐), 2 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C2-C10 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예로는 아세틸레닉 (-C≡CH) 및 프로파르길 (-CH2C≡CH)을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 "이성질체"는 부분입체 이성질체와 거울상 이성질체를 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물 (parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 또한 본원에서 약학적으로 허용 가능한 염은 약학 조성물뿐 아니라, 화장료 조성물 또는 식품 조성물에 사용될 수 있는 모든 염을 지칭하는 것으로 의도된다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은, 예를 들면 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형 (리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말 (foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제 (foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다.
또다른 실시 태양에서, 본 발명의 조성물은 식품 조성물, 예를 들어, 건강기능식품일 수 있다. 상기 "건강기능식품"은 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
상기 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구투여 또는 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 또한 상기 조성물의 치료적으로 유효한 양은 투여방법, 목적부위, 환자의 상태에 따라 달라질 수 있으며, 인체에 사용시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에서 사용된 화학식 1 내지 7의 화합물은 다음과 같다.
화학식
1
Figure pat00020
2
Figure pat00021
3
Figure pat00022
4
Figure pat00023
5
Figure pat00024
6
Figure pat00025
7
Figure pat00026
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 3과 같은 제조방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00027
(n은 1 내지 20의 정수임)
[반응식 2]
Figure pat00028
(시약 및 조건 :
a : LDA, HMPA, THF, -78℃ to -30℃, overnight;
b : MsCl, Et3N, CH2Cl2, 0℃, 3h, 그 후, Et3N, 50℃, overnight)
[반응식 3]
Figure pat00029
Figure pat00030
(시약 및 조건 :
a : LDA, HMPA, THF, -78℃ to -30℃, overnight;
b : 2nd generation Grubb's catalyst, 톨루엔, -10℃, overnight;
c : 10% Pd/C, H2, MeOH, rt, 5h;
d : MsCl, Et3N, CH2Cl2, 0℃, 3h, 그 후, Et3N, 50℃, overnight)
[시험예 1]
세포배양
B16 melanoma 세포를 0.25% 트립신 (trypsin) 용액으로 희석 처리한 후 세포를 분리하였다. 10% fetal bovine serum (FBS)과 1% 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin) (100U/ml)을 첨가한 Dulbecco's modified eagle's medium (DMEM) 배지에 분리된 세포를 넣고, 37℃, 5% CO2 incubator에 적응시켜 배양하였다.
시험예 1에서 배양된 세포를 가지고, 하기 표 2의 비교예 1, 2, 실시예 1, 2 및 알부틴을 대상으로 실험을 수행하였다.
화합물
실시예 1(WJC-2020-69) 화학식 5의 화합물 (15%)
화학식 6의 화합물 (35%)
화학식 7의 화합물 (50%)
실시예 2(WJC-2020-70) 화학식 3의 화합물 (15%)
화학식 4의 화합물 (35%)
화학식 5의 화합물 (50%)
비교예 1(WOJ-2002-67) 화학식 1의 화합물
비교예 2(WJC-2020-68) 화학식 2의 화합물
비교예 3 알부틴
[시험예 2]
멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과
B16 melanoma 세포를 이용하여, 실시예 1-2, 및 비교예 1-3의 화합물의 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과를 확인하였다.
B16 melanoma 세포를 96 well plate에 3 X 103 cells/well이 되도록 200 μL 분주한 후 37℃, 5% CO2 incubator에서 24시간 배양하였다. B16 melanoma 세포를 각각 0, 1, 3, 10, 30 μM의 화합물로 2 시간 동안 처리하고, α-MSH (melanocyte-stimulating hormone) (100 nM)를 이용하여 72 시간 동안 자극하였다.
이 후 405nm에서 흡광도를 측정하여 B16 melanoma 세포에서 배지로 방출된 멜라닌양을 평가하였다.
아무것도 처리하지 않은 음성대조군의 멜라닌 양을 1로 하여, 양성대조군 (α-MSH만 처리) 및 실험군 (α-MSH, 및 화합물 처리군)의 멜라닌 양을 음성대조군의 멜라닌 양에 대한 비율로 계산하였다.
도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 비교예 1의 화합물로 처리한 경우 양성대조군과 비교하여 멜라닌 양에 변화가 없었으며 (도 1), 비교예 2의 화합물를 처리한 경우 농도가 30 μM일 때 멜라닌 양의 감소 효과가 나타났다 (도 2).
반면, 도 3 내지 도 5에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 및 2의 화합물은 농도가 10 μM일 때부터 멜라닌 양의 감소 효과가 나타나타고, 비교예 3의 화합물(Arbutin)과 비교하여도 더욱 우수한 감소효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명의 이량체 화합물 (실시예 1 및 2)은 일량체 화합물 (비교예 1 및 2) 및 알부틴 (비교예 3)과 비교하여 월등하게 우수한 멜라닌 생성 억제 및 멜라노좀 분해 효과를 갖는 것을 확인하였다. 이로부터 α-MSH에 의해 유도된 멜라닌 생합성 신호전달 경로에 본 발명의 화합물들이 우수한 억제 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
또한, IC50 값을 측정한 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
IC50 값 (μM)
실시예 1 12.3
실시예 2 14.2
비교예 2 25
비교예 3 (알부틴) 166.3
또한, 상기 표에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 이량체 화합물 (실시예 1 및 2)은 일량체 화합물 (비교예 2) 및 알부틴 (비교예 3)과 비교하여 월등하게 낮은 IC50값을 나타내는 것을 확인하였다.
[시험예 3]
세포 독성 분석
B16 melanoma 세포를 이용하여, 실시예 1 내지 2, 비교예 1 내지 3의 화합물의 세포 독성을 MTT assay를 통해 측정하였다.
B16 melanoma 세포를 96 well plate에 3 X 103 cells/well이 되도록 200 μL 분주한 후 37℃, 5% CO2 incubator에서 24시간 배양하였다. B16 melanoma 세포에 실시예 2와 동일한 조건으로 상기 화합물을 2시간 동안 처리하였다.
그 후 α-MSH를 100 nM 농도로 76시간 동안 처리한 후, 배지를 제거하고 MTT assay를 이용하여 550 nm에서 흡광도를 측정한 결과를 도 5 내지 도 10에 나타내었다.
도 5 내지 10에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 2, 비교예 1 내지 3의 화합물을 처리한 실험군은 모두 10 μM 이하 농도에서, α-MSH 만을 처리한 대조군과 비교하여 동등한 수준의 세포 생존율을 나타내어 세포 독성이 없는 것을 확인하였다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pat00031

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    R2 및 R4은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 -ORa이고;
    Ra는 -C(O)Rb 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고;
    Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    Figure pat00032
    은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 및
    n은 1 내지 20의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R2 및 R4은 각각 독립적으로 수소 또는 히드록시이고;
    Figure pat00033
    은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 및
    n은 1 내지 20의 정수인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  3. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물:
    [화학식 II]
    Figure pat00034

    상기 식에서,
    Figure pat00035
    은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고; 및
    n은 1 내지 20의 정수이다.
  4. 제3항에 있어서, n은 5 내지 15의 정수인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  5. 제3항에 있어서, n은 8 내지 12의 정수인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  6. 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물:
    [화학식 III]
    Figure pat00036

    상기 식에서, n은 1 내지 20의 정수이다.
  7. 제6항에 있어서, n은 5 내지 15의 정수인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  8. 제6항에 있어서, n은 8 내지 12의 정수인 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 멜라닌 합성을 억제하거나 멜라노좀의 분해를 촉진하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  10. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 피부 미백용 건강기능식품:
    [화학식 I]
    Figure pat00037

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    R2 및 R4은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 -ORa이고;
    Ra는 -C(O)Rb 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고;
    Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    Figure pat00038
    은 단일결합 또는 이중결합을 형성하고; 및
    n은 1 내지 20의 정수이다.
  11. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pat00039

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    R2 및 R4은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, 히드록시, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 -ORa이고;
    Ra는 -C(O)Rb 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고;
    Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    Figure pat00040
    은 단일결합 또는 이중결합을 형성하고; 및
    n은 1 내지 20의 정수이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 멜라닌 색소 과다침착 질환은 기미, 주근깨, 반점, 일광흑자, 약물성 색소침착, 염증성 색소침착, 노인성 색소침착 및 임신성 색소침착으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 멜라닌 색소 과다침착 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  13. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pat00041

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    R2 및 R4은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로, C1-C6 알콕시, 시아노, 또는 -ORa이고;
    Ra는 -C(O)Rb 또는 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 Si이고;
    Rb는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    Figure pat00042
    은 단일결합 또는 이중결합을 형성하고; 및
    n은 1 내지 20이다.
  14. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure pat00043

    상기 식에서, n은 1 내지 20의 정수이다.
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