KR102188791B1 - 피부 미백용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피부 미백용 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로, 세포 독성을 일으키지 않으며, 멜라닌의 생성을 유도하는 효소 및 전사 인자의 발현 및 활성을 억제하여 피부 미백 효과를 나타낼 수 있다.
Description
본 발명은 피부 미백용 및 이의 용도에 관한 것으로, 멜라닌의 생성을 유도하는 효소 및 전사 인자의 발현 및 활성을 억제할 수 있는 피부 미백용 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
신체 피부의 멜라닌 세포에서 생성되는 멜라닌 색소는 검은 색소와 단백질의 복합체 형태를 갖는 페놀계 고분자 물질로서, 태양으로부터 조사되는 자외선에 의한 피부손상 저해에 중요한 역할을 담당한다.
그러나, 멜라닌의 과잉합성 및 축적은 피부에 기미, 주근깨 및 노인성 흑자(senile lentigo)등 심각한 미적(美的) 문제를 일으킬 뿐만 아니라, 피부노화 를 촉진하며 피부암을 유발하기도 한다(Hearing V.J.et al.,FASEB J., 5: 2902-2909, 1991).
또한, 식물에 있어서 도 멜라닌은 사과, 감자, 바나나 등의 과육이 공기 중에 노출될 때 발생하는 갈변현상의 원인이 되기도 하여, 채소 및 과 일 등의 품질을 저하시키는 작용을 한다.
멜라닌은 표피의 기저층에 존재하는 멜라노사이트(melanocyte)의 멜라노좀(melanosome)에서 합성되는데, 멜라노좀에는 멜라닌 합성에 관여하는 주요 효소를 함유하고 있다. 멜라닌 합성 과정을 살펴보면, 티로시나제(tyrosinase)는 티로신(tyrosine)을 DOPA(L-3,4-dihydroxyphenylalanine)로, DOPA를 도파퀴논(dopaquinone)으로 전환시키는 역할을 한다.
이렇게 형성된 도파퀴논(dopaquinone)은 TRP-2(Tyrosinase related protein-2)에 의해 5,6-디하이드록시인돌-2-카복실릭 산(5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid, DHICA)로 전환되고 이는 다시 TRP-1(Tyrosinase related protein-1)효소의 산화 작용에 의해 인돌-5-6-퀴논 카복실릭 산(indole-5-6-quinone carboxylic acid)으로 전환되어 최종적으로 멜라닌이 생성된다.
멜라노사이트에서 만들어진 멜라닌은 케라티노사이트(keratinocyte)로 이동하며, 약 28일간의 각화 과정을 거치면서 피부 각질과 함께 소실된다.
멜라닌은 자외선으로부터 피부를 보호하는 유용한 역할을 수행한다. 적절한 멜라닌의 양은 피부의 건강에 중요하지만 과다하게 생성된 후 원활하게 제거되지 않으면 피부 내 색소가 침착된다.
피부 색소 침착에 의한 병변은 기미, 주근깨, 노인성 검은 반점, 갈색반점, 흑색증 등으로 매우 다양하다. 현대인들은 하얗고 깨끗한 피부를 선호하여 미의 욕구를 충족시키기 위해 다양한 미백제품을 사용한다. 결론적으로 현대인의 삶의 질을 향상시키기 위해 멜라닌 색소의 생성을 억제하는 억제제에 대한 연구가 필요하다.
현재 화장품 분야에서 대표적인 미백성분들, 예를 들어, 코직산(Kojic acid), 알부틴(Arbutin)들이 피부 부작용 및 화장품 배합시 구조의 불안정이 문제로 제기되어져 오고 있다. 미백 연구에서는 이러한 문제점을 해결할 수 있는 새로운 미백물질을 필요로 한다.
본 발명의 목적은 피부 미백용 조성물 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 세포 독성을 일으키지 않으며, 멜라닌의 생성을 유도하는 효소 및 전사 인자의 발현 및 활성을 억제하여 피부 미백 효과를 나타낼 수 있는 피부 미백용 조성물 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 피부 미백용 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 포함할 수 있다:
[화학식 1]
[화학식 2]
여기서,
A는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기이며,
*는 결합되는 부분을 의미하며,
L1 및 L2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 단일결합, 치환 또는 비치환의 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기 및 치환 또는 비치환의 탄소수 6 내지 10의 아릴렌기이며,
X1은 O, S 및 N(R7)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y1 및 Y2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 N 또는 C(R8)이며,
R1 내지 R8은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노기, 니트로기, 할로겐기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 1 내지 20의 시클로알킬기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐기, 탄소수 2 내지 24의 알키닐기, 탄소수 7 내지 30의 아르알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 핵원자수 5 내지 60의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 30의 헤테로아릴알킬기, 탄소수 1 내지 30의 알콕시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아릴아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아르알킬아미노기, 탄소수 2 내지 24의 헤테로 아릴아미노기, 탄소수 1 내지 30의 알킬실릴기, 탄소수 6 내지 30의 아릴실릴기 및 탄소수 6 내지 30의 아릴옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인접하는 기와 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
상기 R1 내지 R8가 치환되는 경우, 수소, 중수소, 시아노기, 니트로기, 할로겐기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐기, 탄소수 2 내지 24의 알키닐기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아르알킬기, 탄소수 3 내지 20개의 시클로알킬기, 탄소수 3 내지 20개의 헤테로시클로알킬기, 탄소수 5 내지 30의 아릴기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로아릴기, 탄소수 3 내지 30의 헤테로아릴알킬기, 탄소수 1 내지 30의 알콕시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬실릴기, 탄소수 6 내지 30의 아릴실릴기 및 탄소수 6 내지 30의 아릴옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
본 명세서에서 “할로겐기”는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명에서 “알킬”은 탄소수 1 내지 40개의 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 치환기를 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, iso-아밀, 헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “알케닐(alkenyl)”은 탄소-탄소 이중 결합을 1개 이상 가진탄소수 2 내지 40개의 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 치환기를 의미한다. 이의 예로는 비닐(vinyl), 알릴(allyl), 이소프로펜일(isopropenyl), 2-부텐일(2-butenyl) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “알키닐(alkynyl)”은 탄소-탄소 삼중 결합을 1개 이상 가진 탄소수 2 내지 40개의 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 치환기를 의미한다. 이의 예로는 에티닐(ethynyl), 2-프로파닐(2-propynyl) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “아릴”은 단독 고리 또는 2이상의 고리가 조합된 탄소수 6 내지 60개의 방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 치환기를 의미한다. 또한, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착(pendant)되거나 축합된 형태도 포함될 수 있다. 이러한 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴, 플루오닐, 다이메틸플루오레닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “헤테로아릴”은 탄소수 6 내지 30개의 모노헤테로사이클릭 또는 폴리헤테로사이클릭 방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 치환기를 의미한다. 이때, 고리 중 하나 이상의 탄소, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소가 N, O, S 또는 Se와 같은 헤테로원자로 치환된다. 또한, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착(pendant)되거나 축합된 형태도 포함될 수 있고, 나아가 아릴기와의 축합된 형태도 포함될 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐과 같은 6-원 모노사이클릭 고리, 페녹사티에닐(phenoxathienyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌릴(indolyl), 퓨리닐(purinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 벤조티아졸(benzothiazole), 카바졸릴(carbazolyl)과 같은 폴리사이클릭 고리 및 2-퓨라닐, N-이미다졸릴, 2-이속사졸릴, 2-피리디닐, 2-피리미디닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “아릴옥시”는 RO-로 표시되는 1가의 치환기로, 상기 R은 탄소수 6 내지 60개의 아릴을 의미한다. 이러한 아릴옥시의 예로는 페닐옥시, 나프틸옥시, 디페닐옥시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “알킬옥시”는 R'O-로 표시되는 1가의 치환기로, 상기 R'는 탄소수 1 내지 40개의 알킬을 의미하며, 직쇄(linear), 측쇄(branched) 또는 사이클릭(cyclic) 구조를 포함할 수 있다. 알킬옥시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-프로폭시, t-부톡시, n-부톡시, 펜톡시 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “알콕시”는 직쇄, 분지쇄 또는 고리쇄일 수 있다. 알콕시의 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 탄소수 1 내지 20인 것이 바람직하다. 구체적으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, i-프로필옥시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, n-옥틸옥시, n-노닐옥시, n-데실옥시, 벤질옥시, p-메틸벤질옥시 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 "아르알킬"은, 아릴 및 알킬이 상기한 바와 같은 아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다.
본 발명에서 “아릴아미노기”는 탄소수 6 내지 30의 아릴기로 치환된 아민을 의미한다.
본 발명에서 “알킬아미노기”는 탄소수 1 내지 30의 알킬기로 치환된 아민을 의미한다.
본 발명에서 “아르알킬아미노기”는 탄소수 6 내지 30의 아릴-알킬기로 치환된 아민을 의미한다.
본 발명에서 “헤테로아릴아미노기”는 탄소수 6 내지 30의 아릴기 및 헤테로고리기로 치환된 아민기를 의미한다.
본 발명에서 “헤테로아르알킬기”는 헤테로고리기로 치환된 아릴-알킬 그룹을 의미한다.
본 발명에서 “시클로알킬”은 탄소수 3 내지 40개의 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 비-방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 치환기를 의미한다. 이러한 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보닐(norbornyl), 아다만틴(adamantine) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “헤테로시클로알킬”은 탄소수 3 내지 40개의 비-방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 치환기를 의미하며, 고리 중 하나 이상의 탄소, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소가 N, O, S 또는 Se와 같은 헤테로 원자로 치환된다. 이러한 헤테로시클로알킬의 예로는 모르폴린, 피페라진 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에서 “알킬실릴”은 탄소수 1 내지 40개의 알킬로 치환된 실릴이고, “아릴실릴”은 탄소수 6 내지 60개의 아릴로 치환된 실릴을 의미한다.
본 발명에서 “축합고리”는 축합 지방족 고리, 축합 방향족 고리, 축합 헤테로지방족 고리, 축합 헤테로방향족 고리 또는 이들의 조합된 형태를 의미한다.
본 발명에서 “인접하는 기와 서로 결합하여 고리를 형성한다”는 것은 인접하는 기와 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 지방족 탄화수소고리; 치환 또는 비치환된 방향족 탄화수소고리; 치환 또는 비치환된 지방족 헤테로고리; 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로고리; 또는 이들의 축합고리를 형성하는 것을 의미한다.
본 발명에서 “지방족 탄화수소고리”란 방향족이 아닌 고리로서 탄소와 수소 원자로만 이루어진 고리를 의미한다.
본 발명에서 “방향족 탄화수소고리”의 예로는 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기 등이 있으나 이들에만 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 “지방족 헤테로고리”란 헤테로원자 중 1개 이상을 포함하는 지방족고리를 의미한다.
본 발명에서 “방향족 헤테로고리”란 헤테로원자 중 1개 이상을 포함하는 방향족고리를 의미한다.
본 발명에서 지방족 탄화수소고리, 방향족 탄화수소고리, 지방족 헤테로고리 및 방향족 헤테로고리는 단환 또는 다환일 수 있다.
본 발명에서 "치환"은 화합물의 탄소 원자에 결합된 수소 원자가 다른 치환기로 바뀌는 것을 의미하며, 치환되는 위치는 수소 원자가 치환되는 위치 즉, 치환기가 치환 가능한 위치라면 한정하지 않으며, 2 이상 치환되는 경우, 2 이상의 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 치환기는 수소, 중수소, 시아노기, 니트로기, 할로겐기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐기, 탄소수 2 내지 24의 알키닐기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아르알킬기, 탄소수 5 내지 30의 아릴기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로아릴기, 탄소수 3 내지 30의 헤테로아릴알킬기, 탄소수 1 내지 30의 알콕시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아릴아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아르알킬아미노기 및 탄소수 2 내지 24의 헤테로 아릴아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으나, 상기 예시에 국한되지 않는다.
본 발명은 피부 미백용 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로, 세포 독성을 일으키지 않으며, 멜라닌의 생성을 유도하는 효소 및 전사 인자의 발현 및 활성을 억제하여 피부 미백 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물의 멜라닌 생성 세포에서의 세포 독성을 확인한 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물의 멜라닌 생성과 관련된 멜라닌 합성효소 또는 전사인자의 유전자 발현양의 억제 정도에 대한 실험 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물의 멜라닌 생성과 관련된 멜라닌 합성효소 또는 전사인자 및 단백질 발현양의 억제 정도에 대한 실험 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물의 멜라닌 생성에 관여하는 효소인 티로시나제(Tyrosinase)의 활성 억제 정도에 대한 실험 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물의 멜라닌 생성세포에서 생산된 멜라닌의 총량 억제에 대한 실험 결과이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물의 멜라닌 생성과 관련된 멜라닌 합성효소 또는 전사인자의 유전자 발현양의 억제 정도에 대한 실험 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물의 멜라닌 생성과 관련된 멜라닌 합성효소 또는 전사인자 및 단백질 발현양의 억제 정도에 대한 실험 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물의 멜라닌 생성에 관여하는 효소인 티로시나제(Tyrosinase)의 활성 억제 정도에 대한 실험 결과이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물의 멜라닌 생성세포에서 생산된 멜라닌의 총량 억제에 대한 실험 결과이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
멜라닌은 표피의 기저층에 존재하는 멜라노사이트(melanocyte)의 멜라노좀(melanosome)에서 합성되는데, 멜라노좀에는 멜라닌 합성에 관여하는 주요 효소를 함유하고 있다. 앞서 설명한 멜라닌 생성세포가 멜라닌을 생성하는 작용 기전에 있어서, 멜라닌을 생성시키는 단백질의 발현을 감소시키고, 효소의 활성을 억제할 수 있는 새로운 화합물의 개발이 필요하다.
이에 본 발명의 조성물은 피부 미백에 직접적으로 효과를 미칠 수 있는 멜라닌 생성의 억제하여 우수한 피부 미백 효과를 나타낼 수 있다.
보다 구체적으로, 멜라닌 생성의 억제는, 멜라닌 생성에 대한 작용 기전을 바탕으로, 멜라닌을 생성하는 단백질의 발현을 감소하거나, 효소의 활성을 억제함으로써, 피부 내 미백 효과를 나타낼 수 있다.
보다 구체적으로, 멜라닌 생성세포에서 티로시나제(tyrosinase), MITF(Microphthalmia associated transcription factor), TRP-1(Tyrosinase related protein-1), TRP-2(Tyrosinase related protein-2)와 같은 멜라닌 합성효소 및 전사인자의 발현을 억제함으로 써, 피부 미백 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 맬라닌 생성을 촉진하는 티로시나아제 효소의 활성을 억제하여, 피부 내 멜라닌의 총량을 감소시켜, 피부 미백에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 피부 미백용 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 포함할 수 있다:
[화학식 1]
[화학식 2]
여기서,
A는 상기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 치환기이며,
*는 결합되는 부분을 의미하며,
L1 및 L2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 단일결합, 치환 또는 비치환의 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기 및 치환 또는 비치환의 탄소수 6 내지 10의 아릴렌기이며,
X1은 O, S 및 N(R7)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y1 및 Y2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 N 또는 C(R8)이며,
R1 내지 R8은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 중수소, 시아노기, 니트로기, 할로겐기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 1 내지 20의 시클로알킬기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐기, 탄소수 2 내지 24의 알키닐기, 탄소수 7 내지 30의 아르알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아릴기, 핵원자수 5 내지 60의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 30의 헤테로아릴알킬기, 탄소수 1 내지 30의 알콕시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아릴아미노기, 탄소수 6 내지 30의 아르알킬아미노기, 탄소수 2 내지 24의 헤테로 아릴아미노기, 탄소수 1 내지 30의 알킬실릴기, 탄소수 6 내지 30의 아릴실릴기 및 탄소수 6 내지 30의 아릴옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 인접하는 기와 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 고리를 형성할 수 있으며,
상기 R1 내지 R8가 치환되는 경우, 수소, 중수소, 시아노기, 니트로기, 할로겐기, 히드록시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬기, 탄소수 2 내지 30의 알케닐기, 탄소수 2 내지 24의 알키닐기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로알킬기, 탄소수 6 내지 30의 아르알킬기, 탄소수 3 내지 20개의 시클로알킬기, 탄소수 3 내지 20개의 헤테로시클로알킬기, 탄소수 5 내지 30의 아릴기, 탄소수 2 내지 30의 헤테로아릴기, 탄소수 3 내지 30의 헤테로아릴알킬기, 탄소수 1 내지 30의 알콕시기, 탄소수 1 내지 30의 알킬실릴기, 탄소수 6 내지 30의 아릴실릴기 및 탄소수 6 내지 30의 아릴옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되며, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이하다.
상기 L1 및 L2는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬렌기일 수 있다.
상기 Y1 및 Y2는 N일 수 있다.
상기 X1은 O 또는 S일 수 있다.
상기 피부 미백용 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 1종 또는 2종 이상 유효 성분으로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 상기 조성물을 포함하여, 우수한 피부 미백 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 용액, 외용 연고, 크림, 폼, 영양 화장수, 유연 화장수, 팩, 유연수, 유액, 메이크업 베이스, 에센스, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 선 스크린 크림, 선오일, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 파우더, 비누, 계면 활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션, 패치 및 스프레이로 구성된 군으로부터 선택되는 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 화장료 조성물은 일반 피부 화장료에 배합되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 추가로 포함할 수 있으며, 통상의 성분으로 예를 들면 유분, 물, 계면 활성제, 보습제, 저급 알코올, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체는 화장료 조성물의 제형에 따라 다양하다.
본 발명의 제형이 연고, 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록 사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 등이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로 플루오로하드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제 등이 이용될 수 있으며, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이 트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일 등이 이용될 수 있고, 특히, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 제형이 비누인 경우에는, 담체 성분으로서 지방산의 알칼리 금속 염, 지방산 헤미에스테르 염, 지방산 단백질 히드롤리제이트, 이세티오네이트, 라놀린 유도체, 지방족 알코올, 식물성 유, 글리세롤, 당 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 식품은 상기 피부 미백용 조성물을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 기능성 식품에 그대로 첨가되거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 상기 기능성 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 식품의 예로는 음료, 육류, 소세지, 빵, 비스켓, 떡, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 기능성 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 건강기능성 식품은 상기 피부 미백용 조성물을 포함하는 것일 수 있다.
상기 외에 본 발명의 기능성 식품은 특수영양식품을 포함하며, 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 식품 조성물 100 중량% 당 0 내지 약 20 중량%의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. 다만 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 약학 조성물은 상기 피부 미백용 조성물을 포함한다.
상기 피부 미백용 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로로 투여하거나 공지된 면역치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
화합물의 합성
제조예 1. 3-((2,4-디클로로페녹시)메틸-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(3-((2,4-dichlorophenoxy)methyl)-5-(trichloromethyl)-1,2,4-oxadiazole; ODZ 10117)의 제조
<1-1> 2-(2,4-디클로로페녹시)아세토나이트릴 제조
[반응식 1]
2,4-디클로로페놀(1g, 6.10 mmol)을 디메틸포름아마이드(8 ㎖)에 녹인 후 포타슘카보네이트(840 mg, 6.10mmol)를 실온에서 추가한 다음, 브로모아세토나이트릴(0.44 ㎖, 6.10 mmol)을 디메틸포름아마이드(3 ㎖)에 녹여 천천히 떨어뜨려 주었다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물에 물을 추가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 이후 유기층을 소디움설페이트 포화 수용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 용매를 감압, 제거한 다음 실리카겔 관 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 3 : 1)를 통해 목적 화합물(1.18g, 95%)을 수득하였다.
<1-2> 2-(2,4-디클로로페녹시)-N'-하이드록시아세트이미다마이드 제조
[반응식 2]
트리에틸아민(2.70 ㎖, 19.52 mmol)을 50% 에탄올 수용액(21 ㎖)에 녹인 다음 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.36g, 19.52 mmol)를 상온에서 추가하였다. 상온에서 5분간 교반한 뒤 얻어진 2-(2,4-디클로로페녹시)아 세토나이트릴을 에탄올(83 ㎖)에 녹여 추가한 뒤 100℃에서 3시간 동안 환류하였다. 이후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 여과, 다시 물로 세척한 뒤에 목적 화합물(2.71g, 77%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ4.58 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz,1H), 7.17 (dd, J=2.3 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1H)
<1-3> 3-((2,4-디클로로페녹시)메틸-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(ODZ10117) 제조
[반응식 3]
얻어진 2-(2,4-디클로로페녹시)-N'-하이드록시아세트이미다마이드(100 mg, 0.43 mmol)와 트리클로로아세토나이트릴(0.040 ㎖, 0.43 mmol)을 디메틸포름아마이드(1 ㎖)에 녹인 후 파라-톨루엔설포닉액시드(41 mg, 0.22mmol)와 아연클로라이드(30 mg, 0.22 mmol)를 추가하였다. 다음 80℃로 16시간 동안 환류하고 얻어진 반응 화합물을 소디움 바이카보네이트로 유기층을 세척 및 마그네슘 설페이트로 건조하고 용매를 감압하에 제거하였다. 이후, 남은 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 10 : 1)를 통해 목적 화합물(81mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.27 (s, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H),7.20 (dd, J=2.5 Hz, 8.7 Hz, 1H),7.40(d, J=2.6 Hz, 1H)
제조예 2. 3-((2,4-디클로로페녹시)메틸)-5-프로폭시-1,2,4-옥사디아졸(3-((2,4-dichlorophenoxy)methyl)-5-propoxy-1,2,4-oxadiazole; ODZ10181)의 제조
[반응식 4]
소디움 프로폭사이드(119 mg, 1.45 mmol)를 다이메틸포름아마이드(10 ㎖)에 녹인 후 얻어진 3-((2,4-디클로로페녹시)메틸-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(350 mg, 0.97 mmol)을 실온에서 추가한 뒤 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 소디움 설페이트 포화 수용액과 식염수로 세척한 뒤 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 이후, 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 관 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 10 : 1)를 통해 목적 화합물 (64 mg, 22%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.85 (qd, J=7.0 Hz, 14.1 Hz, 2H), 4.47 (t, J=6.6 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=1.9 Hz, 1H)
제조예 3. 5-(이차-뷰톡시)-3-((2,4-디클로로페녹시)메틸)-1,2,4-옥사디아졸(5-(sec-butoxy)-3-((2,4-dichlorophenoxy)methyl)-1,2,4-oxadiazole; ODZ8292)의 제조
[반응식 5]
소디움 이차-브톡사이드(613 mg, 6.37 mmol)를 디메틸포름아마이드(20 ㎖)에 녹인 다음 얻어진 3-((2,4-디클로로페녹시)메틸-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸(462 mg, 1.27 mmol)을 실온에서 넣고 10분 동안 상온에서 교반하였다. 이후, 얻어진 반응 혼합물에 소디움 설페이트 포화 수용액과 식염수로 세척한 뒤 에틸아세테이트로 추출한 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하였다. 다음, 감압 하에서 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔관 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트 = 15 : 1)를 통해 목적 화합물(78 mg, 19%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.42 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.67-1.87 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.0 Hz, 1H)
이하 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물의 피부 미백 효과에 대해 구체적으로 실험예를 통해 확인하고자 한다.
실험 방법
가) 세포배양
본 실험에 이용한 각 세포의 배양은 10% fetal bovine serum (FBS)과 1% penicillin/streptomycin (100U/mL)을 첨가한 dulbeco's modified eagle‘s medium (DMEM) 배지를 사용하였으며, 37℃, 5% CO2 incubator에 적응시켜 계대 배양하였다.
나) MTT assay에 의한 세포 생존율 측정
Melanoma(B16F10)를 96 well plate에 0.6～8×103cells/well이 되게 0.18mL 분주하고, 시료를 농도 별로 조제하여 0.02mL 첨가한 후 37℃, 5% CO2 incubator에서 24시간 배양하였다. 대조군은 시료와 동량의 증류수를 첨가하여 동일한 조건으로 배양하였다. 여기에 5mg/mL 농도로 제조한 MTT 용액 0.02mL를 첨가하여 4시간 배양한 후 배양액을 제거하고 각 well당 DMSO:ethanol(1:1) 0.15mL를 가하여 실온에서 30분간 반응 시킨 뒤 ELISA reader로 550nm에서 흡광도를 측정하였다.
다)Tyrosinase 저해활성 측정
반응구는 0.175M sodium phosphate buffer (pH 6.8) 0.5mL에 10mM L-DOPA를 녹인 기질액 0.2mL 및 시료용액 0.1mL의 혼합액에 mushroom tyrosinase(110U/mL) 0.2mL을 첨가하여 25℃에서 2분간 반응시켜 반응액 중에 생성된 DOPA chrome을 475nm에서 측정하였다. Tyrosinase 저해활성은 시료용액의 첨가구와 무첨가구의 흡광도 감소율로 나타내었다.
라) Melanin 생합성 저해활성 측정
DMEM 배지로 배양된 melanoma 세포를 100mm culture dish에 2×106cells/dish가 되게 분주하고, 24시간 배양 후 시료를 농도별로 조제하여 2mL 첨가하고, 48시간 후에 인산완충액 (PBS, pH 7.4)으로 세척하였다. 그 다음 0.25M trypsin-EDTA 용액으로 세포를 탈착한 후 수확한 세포를 1×106세포 당 1mL의 5% TCA로 처리하고, 2,500rpm으로 2회 원심분리한 후 분리된 melanin을 인산완충액으로 세척한 뒤 ether:ethanol(1:3) 1mL를 가하여 2회 원심분리 한 후 ether 1mL로 세척 건조시킨다. 건조된 melanin에 1N NaOH를 1mL 가하여 80℃에서 1시간 반응시킨 후 분광 광도계 405nm에서 흡광도를 측정하였다. Melanin 생합성 저해는 시료용액의 첨가구와 무첨가구의 흡광도 감소율로 나타내었다.
마) Cellular tyrosinase 활성 측정
Tyrosinase 활성 측정은 Choi 등의 방법을 변형하여 측정하였다. B16F10 melanoma 세포를 6 well에 5×104 cell이 되도록 접종하여 배양하고, 24시간 뒤 각 well에 시료를 48시간 동안 처리한다. 처리 후 PBS로 2회 세척한 후 각 well의 세포에 lysis buffer (1% triton X-100, 0.1M Sodium phosphate buffer, 50mM PMSF, pH 6.8)를 가하였다. 얼음 위에서 세포를 파괴시키고 원심 분리한 후 상층액만 따로 모아 효소용액으로 사용하였다. L-DOPA를 2mg/mL 농도로 0.1M sodium phosphate buffer (pH 6.8)에 녹여 기질을 준비하고 기질 160μL에 효소용액 40μL를 가하고 37℃에서 1시간 가온하고 생성된 DOPA chrome의 양을 490nm에서 측정한 후 (1-시료의 흡광도/대조구의 흡광도)×100에 의하여 억제율을 계산하였다.
바) Western blot을 통한 단백질의 발현 측정
MITF, TRP-1, TRP-2, tyrosinase 활성을 보기 위하여 B16F10 세포를 100mm tissue culture dish에 cell seeding 후 24시간 동안 배양하여 cell을 안정화시켰다. 배지를 제거한 후 추출물을 농도별로 처리한 배지로 24～48시간 배양한 후 다시 배지를 제거하고 PBS로 2번 세척해주었다. RIPA buffer 100μL로 용해해서 4℃, 12,000rpm에서 20분간 원심 분리하였다. 원심 분리하여 얻은 상층액은 Bradford assay로 정량하여 30μL의 단백질을 10%의 SDS-PAGE 사에서 전기 영동하여 분리하였다. 분리된 단백질은 semi dry transfer cell 기기 (Hofer, USA)를 이용하여 PVDF membrane에 옮긴 다음 실온에서 1시간 blocking buffer (5% skim milk in TBST)에서 incubation 시켰다. 1차 항체를 희석하여 4℃에서 over night한 다음, 다시 10분 간격으로 TBST로 3회 washing 하고 mouse anti-rabbit IgG HRP, bovine anti-goat IgG HRP의 각각의 2차 항체를 1:1,000로 희석하여 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 3회 washing한 뒤 LAS 4,000 기기를 이용하여 밴드 확인 및 정량하였다.
사) 색소침착 관련 mRNA 발현 양상 측정
① Total RNA 분리 및 cDNA 합성
세포를 100mm dish에 cell seeding한 뒤 24시간 동안 배양한 후 샘플을 농도별로 처리하여 24 내지 48시간 동안 배양하였다. 배지 상등액을 제거한 후 trizol lysis buffer를 각 well에 1mL씩 분주하여 세포를 lysis한 후 -70℃에 보관하였다. 보관된 시료를 실온에서 녹인 후 chloroform 200μL를 분주하여 20초간 inverting 하였다. 그 후 13,200g에서 2분간 원심분리 하여 상층액을 isopropanol 500μL이 들어 있는 튜브에 옮겨 섞었다. 다시 13,200g에서 15분간 원심 분리하였고, 그 상층액을 제거한 후 70% EtOH를 각 튜브에 1mL씩 분주하여 13,200g에서 5분간 원심분리한 뒤 상층액을 제거한 뒤 실온에서 건조시켰다. Diethyl pyrocarbonate (DEPC)를 20 내지 40 μL씩 분주하여 녹인 후 RNA 5μL에 0.1% DEPC를 955μL를 첨가하여 260nm, 280nm에서 각각 흡광 측정하여 total RNA양을 측정하였다. Oligo (dT)15 primer (500μg/mL) 1μL, dNTP mix (10mM) 1 μL, 추출한 RNA(2μg)와 RNase free water로 11μL을 맞추고 75℃에서 5분간 반응시킨 후 5X reaction bufffer, MgCl2, dNTP, recombinant rnasin, reverse transcriptase을 첨가하여 25℃ 5분, 42℃ 60분, 70℃ 15분간 반응시켜 cDNA를 합성시켰다.
② Reverse transcription-polymerase chain reaction
Tyrosinase 및 TRP-1과 TRP-2, MITF의 mRNA 발현을 알아보기 위하여 polymerase chain reaction (PCR)을 실시하였다. 실험에 사용한 primer sequences는 표 1과 같다. PCR tube에 Go Flexi DNA polymerase, primer, 합성한 cDNA를 첨가하여 잘 섞은 후 PCR을 실행하였다. Tyrosinase, TRP-1은 94℃ 30초, 56℃ 30초, 72℃ 1분 (30 cycles)를 하였으며, TRP-2, MITF는 각각 94℃ 30초, 55℃ 30초, 72℃ 1분 (35 cycles)이였다. PCR로 합성시킨 후 0.002% ethidium bromide가 첨가한 1.5% agarose gel에 105V에서 40분간 전기영동 후 LAS 4000 이미지 분석 장치를 이용하여 밴드를 확인하여 분석 정량하였다.
| GENE | Primer | Sequence ( 5' → 3' ) |
| MITF | Forward | AGC GTG TAT TTT CCC CAC AG |
| Reverse | TAG CTC CTT AAT GCG GTC GT | |
| TRP-1 | Forward | ACT TCA CTC AAG CCA ACT GC |
| Reverse | AGC TTC CCA TCA GAT GTC GT | |
| TRP-2 | Forward | GCT CCA AGT GGC TGT AGA CC |
| Reverse | AAT GCA GTG GCT TGG AAA TC | |
| Tyrosinase | Forward | GAC GGT CAC TGC ACA CTT TG |
| Reverse | GCC ATG ACC AGG ATG AC | |
| β-actin | Forward | ATG AG TCG GTG TGA ACG TTG GC |
| Reverse | CAT GTA GGC CAT GAG GTC CAC CAC |
실험예 1
ODZ10117이 미백제로 사용하기 위한 적절한 농도를 확인하기 위해 MTT assay를 통해 세포생존율을 확인하였다.
도 1에서 보는 바와 같이, ODZ10117를 농도 의존적으로 B16F10에 처리한 결과 40μM에서 독성이 높았고, 10μM에서 독성이 거의 나타나지 않았다.
실험예 2
ODZ10117이 멜라닌 생성과 관련된 tyrosinase, MITF, TRP-1, TRP-2과 같은 멜라닌 합성효소 또는 전사인자의 유전자발현양을 억제하는지 실시간 중합효소연쇄반응 실험을 통해 측정하였다.
도 2에서 보는 바와 같이, α-MSH(Melanin Stimulating Hormone)에 의해 증가된 tyrosinase, MITF, TRP-1, TRP-2과 같은 멜라닌 합성효소 또는 전사인자의 유전자 발현양이 ODZ10117에 의해 농도의존적으로 감소하는 것을 확인하였다. KA(Kojic acid)는 대표적으로 미백실험에 사용하는 대조군이다.
실험예 3
ODZ10117이 멜라닌 생성과 관련된 tyrosinase, MITF, TRP-1, TRP-2과 같은 멜라닌 합성효소 또는 전사인자, 그리고 phosphorylated p38의 단백질 발현양을 억제하는지 웨스턴 블롯 실험을 통해 측정하였다.
도 3에서 보는 바와 같이, α-MSH(Melanin Stimulating Hormone)에 의해 증가된 tyrosinase, MITF, TRP-1, TRP-2과 같은 멜라닌 합성효소 또는 전사인자의 단백질 발현양이 ODZ10117에 의해 농도의존적으로 감소하는 것을 확인하였다. KA(Kojic acid)는 대표적으로 미백실험에 사용하는 대조군이다.
실험예 4
ODZ10117이 멜라닌 생성을 촉진하는 효소인 tyrosinase의 활성을 억제하는지 측정하였다.
도 4에서 보는 바와 같이, α-MSH(Melanin Stimulating Hormone)에 의해 증가된 세포 tyrosinase 활성이 ODZ10117 농도의존적으로 감소하는 것을 확인하였다. KA(Kojic acid)는 대표적으로 미백실험에 사용하는 대조군이다.
실험예 5
ODZ10117이 B16F10 세포에 만든 멜라닌의 총량을 억제하는지 측정하였다.
도5에서 보는 바와 같이, α-MSH(Melanin Stimulating Hormone)에 의해 증가된 멜라닌의 총양이 ODZ10117 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다. KA(Kojic acid)는 대표적으로 미백실험에 사용하는 대조군이다.
실험예 6
ODZ10117 화합물의 항 우울증 효과는 앞선 실험을 통해 그 효과를 확인하였다. 상기 ODZ10117 화합물에 ODZ10181 및 ODZ8292의 혼합에 따른 효과를 확인하였다.
혼합 시, 각 20μM 농도의 화합물을 하기와 같은 중량 비율로 혼합하여 실험을 진행하였다.
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | |
| ODZ10117 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| ODZ10181 | - | 1 | - | 1 |
| ODZ8292 | - | - | 1 | 1 |
(단위 중량부)상기 실시예 2 내지 4에 대한 피부 미백 효과를 확인하였다.
실시예 1과 동일한 방법에 의해 실시예 2 내지 4의 MTT assay 분석 결과, 40μM에서 독성이 높았고, 10μM에서 독성이 거의 나타나지 않았다.
멜라닌 생성과 관련된 멜라닌 생성과 관련된 tyrosinase, MITF, TRP-1, TRP-2과 같은 멜라닌 합성효소 또는 전사인자의 유전자발현양을 억제 정도에 대한 확인 실험을 진행하였다.
상대적인 평가를 위해, 실시예 1을 5로 놓고 실시예 2 내지 4에 대한 상대적인 평가를 진행하였다. 점수가 높을수록 유전자 발현양의 억제 정도가 우수함을 의미한다.
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | |
| tyrosinase | 5 | 4 | 7 | 5 |
| MITF | 5 | 5 | 8 | 5 |
| TRP-1 | 5 | 4 | 8 | 6 |
| TRP-2 | 5 | 4 | 8 | 5 |
상기 실험 결과에 비추어 판단하면, 실시예 1에 비해, 실시예 2 및 4는 유의한 결과 차이를 나타내지 못한 반면, 실시예 3의 경우 유의한 실험 결과를 확인하였다.
즉, ODZ10117만을 단독 처리하는 경우에 비해, 복합 화합물로 ODZ8292를 혼합하여 사용한 경우에 유전자 발현양의 억제 효과가 우수함을 확인하였다. 또한 웨스톤 블롯 실험을 통해서도 유사한 정도의 실험 결과가 나타남을 확인하였다.
멜라닌 생성을 촉진하는 효소인 티로시나아제의 활성 억제를 확인하기 위해, 상기 실시예 1을 10μM로 농도를 고정하고, 다른 실시예의 경우에도 동일한 농도로 처리한 후, α-MSH(Melanin Stimulating Hormone)에 의해 증가된 세포 tyrosinase 활성의 감소 정도를 확인하였다.
실시예 1을 지수 5로 놓고, 상대적인 평가를 진행한 결과, 실시예 2 및 4는 실시예 1과 유사하거나 미만 정도로 비슷한 효과를 나타내는 것으로 확인되었으나, 실시예 3은 지수 8 정도로 우수한 미백 효과를 나타냄을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 포함하는
피부 미백용 화장료 조성물:
[화학식 1]
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피부 미백용 식품 조성물:
[화학식 1]
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