KR20160043974A - 니코틴아미드 리보사이드 및 그 유도체의 제조 방법 - Google Patents

니코틴아미드 리보사이드 및 그 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 니코틴아미드 리보사이드 및 그 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 화학식 (I)에서, n은 0 또는 1이고; m은 0 또는 1이며; Y는 O 또는 S이고; R1은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 1차 또는 2차 아미노, 및 치환 또는 비치환 아지도로부터 선택되고; R2-R5는, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택되며; X-는 치환 또는 비치환 카복실산의 음이온, 할라이드, 치환 또는 비치환 설포네이트, 치환 또는 비치환 포스페이트, 치환 또는 비치환 설페이트, 치환 또는 비치환 카보네이트, 및 치환 또는 비치환 카바메이트로부터 선택되는 음이온이다.

Description

니코틴아미드 리보사이드 및 그 유도체의 제조 방법{METHODS OF PREPARING NICOTINAMIDE RIBOSIDE AND DERIVATIVES THEREOF}
본 발명은 니코틴아미드 리보사이드 및 그 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
니코티네이트 리보사이드, 니코틴아미드 모노뉴클레오타이드 및 니코티네이트 모노뉴클레오타이드를 비롯한 니코틴아미드 리보사이드 및 그 유도체는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)의 대사산물이다. 니코틴아미드 리보사이드, 니코티네이트 리보사이드, 니코틴아미드 모노뉴클레오타이드 및 니코티네이트 모노뉴클레오타이드의 β-아노머형이 도 1에 반대 이온 없이 도시되어 있다. NAD+ 전구체로서 니코틴아미드 리보사이드는 마우스에서 산화적 대사를 증진시키고 고지방 식이에 의해 유발된 비만으로부터 보호하는 것으로 확인되었고, 이것은 니코틴아미드 리보사이드 및 그 유도체에 대한 많은 관심을 이끌었다. 니코틴아미드 리보사이드는 천연 화합물이기 때문에, 니코틴아미드 리보사이드 및 그 유도체는 부작용을 유발하지 않고 건강상의 이익을 제공할 수 있는 천연의 영양 보충제이다. 니코틴아미드 리보사이드 및 그 유도체를 영양 보충제 또는 다른 것으로서 상업적으로 이용하는 것에 있어서의 제약은, 니코틴아미드 리보사이드 및 그 유도체의 제조를 공지된 합성 프로토콜이 단점을 가지고 있어서, 이들이 상업적 또는 산업적 사용을 위한 규모 확대에 있어서 부적절하게 된다는 것이다.
WO 2007/061798은 니코틴아미드 리보사이드 및 그 유도체의 제조 방법을 개시한다. 그러나, 개시된 방법은 수많은 단점을 갖고 있다. 예를 들어, 개시된 방법에서는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TMSOTf)가 촉매로서 사용되는데, 이로 인해 불가피하게 제조된 화합물이 그의 트리플레이트(-OTf) 염의 형태가 된다. 니코틴아미드 리보사이드, 또는 이의 유도체의 트리플레이트 염 형태는 관련된 독성으로 인하여 영양 보충제로서 사용하기에 적합하지 않다. 따라서, 개시된 방법에 의해 제조된 화합물은 제조된 그 상태로서 사용하기에는 적절하지 않으며 트리플레이트 음이온을 약학적으로 허용되어 상업화에 적합한 음이온으로 교환하기 위한 부가적인 단계, 예를 들어 개시된 바와 같이 역상 액체 크로마토그래피를 이용하는 것을 필요로 한다. 또한, 니코틴아미드 리보사이드는, 특히 개시된 방법에서 이용되는 크로마토그래피 조건 하에서는, 화학적으로 불안정하다. 그로 인해, 이용되는 크로마토그래피 조건이 최적 순도에 못 미치는 뱃치를 만들고, 뱃치 내에서, 생성된 부산물에 있어서 큰 변동성을 갖는다고 제시되고 있다. 또 다른 단점으로는, 니코틴아미드 리보사이드 합성의 최종 단계에서의 분해를 최소화하기 위해 반응 온도를 주의깊게 컨트롤해야 할 필요가 있으나, 개시된 방법은 발열성이어서, 특히, 대규모 생산 셋업의 경우에는, 미세환경 열적 변동에 접하게 되기 쉽다는 것이다.
Tanimori 등의 문헌[S. Tanimori, T. Ohta and M. Kirihata, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12, 1135-1137) 및 Franchetti 등의 문헌[P. Franchetti, M. Pasqualini, R. Petrelli, M. Ricciutelli, P. Vita and L. Cappellacci, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14, 4655-4658]이 또한 니코틴아미드 리보사이드의 제조 방법을 개시한다. 그러나 이들 방법 역시 촉매로서 TMSOTf를 사용하는 것에 의해 트리플레이트 염이 불가피하게 제조된다는 단점을 가지고 있다.
요약하면, 개시된 방법들은 상업적 또는 산업적 사용을 위한 방법의 규모 확대에 있어서 장애물이 되는 단점들을 가지고 있어서, 상기 방법들 및 생성된 화합물의 상업적인 기회를 크게 제약한다.
따라서, 본 발명의 목적은 선행 기술의 단점을 피하거나 완화하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 니코틴아미드 리보사이드 및 그 유도체의 제조를 위한 신규하고 유용하며 효율적인 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 니코틴아미드 리보사이드 및 그 유도체의 제조 방법으로서, 제조된 화합물에 선택된 반대 이온을 도입하는 데 이용될 수 있음으로써 영양 보충제 또는 다른 것으로서 이용하는 데 적합한 화합물을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서, 수용액 및 탄소 함유 촉매의 존재 하에, 하기 화학식 (II)의 화합물을 화학식 Z+X-의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서,
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이며;
Y는 O 또는 S이고;
R1은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 1차 또는 2차 아미노, 및 치환 또는 비치환 아지도로부터 선택되고;
R2-R5는, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택되며;
X-는 치환 또는 비치환 카복실산의 음이온, 할라이드, 치환 또는 비치환 설포네이트, 치환 또는 비치환 포스페이트, 치환 또는 비치환 설페이트, 치환 또는 비치환 카보네이트, 및 치환 또는 비치환 카바메이트로부터 선택되는 음이온이다.
Figure pct00002
상기 화학식 (II)에서,
n, m, Y 및 R1-R5는 상기에 정의된 것과 같고;
상기 화학식 Z+X-에서,
X-는 상기에 정의된 것과 같고;
Z+는 N 함유 양이온이다.
임의로, Z+는 치환 또는 비치환 암모늄, 치환 또는 비치환 피리디늄, 치환 또는 비치환 피롤리디늄, 치환 또는 비치환 이미다졸륨 및 치환 또는 비치환 트리아졸륨으로 선택된다.
임의로, Z+는 화학식 N+HRIRIIRIII의 치환 또는 비치환 암모늄이고, 여기서 RI, RII 및 RIII은, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
임의로, Z+는 화학식 NH4 +의 비치환 암모늄이다.
임의로, X-는 치환 또는 비치환 모노카복실산의 음이온 및 치환 또는 비치환 디카복실산의 음이온으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 카복실산의 음이온이다.
임의로, X-는 치환 모노카복실산의 음이온, 추가로 임의로 치환 프로판산의 음이온 또는 치환 아세트산의 음이온이다. 임의로, X-는 치환 프로판산의 음이온, 추가로 임의로 하이드록시 프로판산의 음이온, 더 추가로 임의로 2-하이드록시프로판산, 즉 락트산의 음이온이며, 락트산의 음이온은 락테이트이다. 임의로, X-는 치환 아세트산의 음이온, 치환 아세테이트, 추가로 임의로 트리클로로아세테이트, 트리브로모아세테이트 및 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 트리할로아세테이트이다. 더 추가로 임의로, 트리할로아세테이트는 트리플루오로아세테이트이다.
임의로, X-는, 각각 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트인, 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 부티르산으로부터 선택되는 비치환 모노카복실산의 음이온이다.
임의로, X-는 치환 또는 비치환 아미노-모노카복실산의 음이온 또는 치환 또는 비치환 아미노-디카복실산의 음이온이다. 추가로 임의로, X-는 아미노-디카복실산의 음이온, 임의로 글루탐산 및 아스파르트산으로부터 선택되는 것의 음이온으로서, 각각 글루타메이트 및 아스파테이트로부터 선택된다.
임의로, X-는, 아스코르베이트인, 아스코르브산의 음이온이다.
임의로, X-는 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드 및 요오다이드로부터, 추가로 임의로 클로라이드 또는 브로마이드로부터 선택되는 할라이드이다.
임의로, X-는 치환 또는 비치환 설포네이트이다. 추가로 임의로, X-는 트리플루오로메탄설포네이트, 트리브로모메탄설포네이트 및 트리클로로메탄설포네이트로부터 선택되는 트리할로메탄설포네이트이다. 더 추가로 임의로, 트리할로메탄설포네이트는 트리플루오로메탄설포네이트이다.
임의로, X-는 치환 또는 비치환 카보네이트, 추가로 임의로 하이드로젠 카보네이트이다.
임의로, X-는 클로라이드, 아세테이트, 포르메이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 글루타메이트 및 락테이트로부터 선택된다. 추가로 임의로, X-는 클로라이드, 아세테이트, 포르메이트 및 트리플루오로아세테이트로부터 선택된다.
임의로, 화학식 Z+X-의 화합물은 암모늄 클로라이드, 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트, 암모늄 트리플루오로아세테이트, 암모늄 아스코르베이트, 암모늄 아스파테이트, 암모늄 글루타메이트 및 암모늄 락테이트로부터 선택된다. 추가로 임의로, 화학식 Z+X-의 화합물은 암모늄 클로라이드, 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트 및 암모늄 트리플루오로아세테이트로부터 선택된다.
임의로, 화학식 (II)의 화합물 및 탄소 함유 촉매는 약 10:1∼약 1:10, 임의로 약 5:1∼약 1:5, 추가로 임의로 약 4:1∼약 1:4, 더 추가로 임의로 약 1:1 또는 1:2 또는 1:3 또는 1:4의 각각의 몰비로 존재한다.
적절한 탄소 함유 촉매는 활성탄 또는 그래파이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "활성탄(activated charcoal)"은 다공도가 커지도록 가공되어서 재료의 표면적이 증가한 탄소 함유 재료를 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "활성 탄소(activated carbon)"는 용어 "활성탄"과 동의어인 것으로 의도된다. 활성탄은 분말 및/또는 섬유 및/또는 과립 및/또는 펠릿의 형태로 존재할 수 있다. 임의로, 활성탄은 금속을 위한 지지체로서 작용할 수 있다. 적절한 금속은 전이 금속을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적절한 전이 금속은, 임의로 루테늄, 로듐, 팔라듐, 오스뮴, 이리듐 및 백금 또는 이들의 조합으로부터 선택되는, 백금족 금속을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
임의로, 수용액은 실질적으로 물로 이루어진다.
임의로, 수용액은 물 이외에도 유기 용매를 포함한다.
적절한 유기 용매는 치환 또는 비치환 에테르, 치환 또는 비치환 에스테르, 치환 또는 비치환 케톤, 치환 또는 비치환 지방족 또는 방향족 탄화수소, 및 이들의 조합을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
임의로, 유기 용매는, 존재할 경우, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 tert-부틸 에테르, 디-tert-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 및 테트라하이드로피란, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 에테르를 포함한다.
임의로, 유기 용매는, 존재할 경우, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 에스테르를 포함한다.
임의로, 유기 용매는, 존재할 경우, 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 이소프로필 케톤, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 케톤을 포함한다.
임의로, 유기 용매는, 존재할 경우, 펜탄, 헥산, 사이클로헥산 및 헵탄, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 비치환 지방족 탄화수소 용매를 포함한다.
임의로, 유기 용매는, 존재할 경우, 치환 지방족 탄화수소 용매, 임의로 할로겐화 지방족 탄화수소 용매, 추가로 임의로 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄 및 트리클로로에틸렌, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 염소화 지방족 탄화수소 용매를 포함한다.
임의로, 유기 용매는, 존재할 경우, 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠 및 크실렌, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 방향족 탄화수소 용매를 포함한다.
임의로, 수용액은 물과 유기 용매를, 약 1:5∼약 5:1, 임의로 약 1:3∼약 3:1, 추가로 임의로 약 1:2∼약 2:1, 더 추가로 임의로 약 1:1의 각각의 부피비로 포함한다.
임의로, 반응은 약 6∼약 8, 임의로 약 6.5∼약 7.5의 pH 범위에서 수행된다.
임의로, 반응은 약 10℃∼약 40℃의 온도, 임의로 약 15℃∼약 35℃의 온도, 추가로 임의로 약 15℃∼약 30℃의 온도, 더 추가로 임의로 약 15℃∼약 20℃, 더 추가로 임의로 약 20℃∼약 25℃의 온도, 더욱 더 추가로 임의로 약 20℃ 또는 21℃ 또는 22℃ 또는 23℃ 또는 24℃ 또는 25℃의 온도에서 수행된다.
임의로, 반응은 약 1분∼약 180분, 임의로, 약 2분∼약 120분, 추가로 임의로 약 5분∼약 120분, 더 추가로 임의로 약 10분∼약 120분, 더욱 더 추가로 임의로 약 20분∼약 120분, 더욱 더 추가로 임의로 약 30분∼약 120분, 더 추가로 임의로 약 60분∼약 120분, 더욱 더 추가로 임의로 약 60분∼약 90분, 더욱 더 추가로 임의로 약 60분 또는 70분 또는 80분의 시간 동안 수행된다.
임의로, 상기 방법은 추가로 화학식 (I)의 제조된 화합물로부터 탄소 함유 촉매를 제거하기 위한 여과 단계를 포함한다. 여과 단계에 사용하기 위한 적절한 여과 수단은, 시린지 필터 및/또는 페이퍼 필터 및/또는 필터로서 작용할 수 있는 임의의 비활성의 불용성 물질, 예를 들어 알루미나 및/또는 실리카 및/또는 규조토를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 임의의 다른 적절한 여과 수단이 사용될 수 있음을 알 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환(된)"은, 정상 원자를 초과하지 않고 그 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 임의의 하나 이상의 수소 원자가 임의의 적절한 치환기로 대체되는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 적절한 치환기로는 알킬, 알킬아릴, 아릴, 헤테로아릴, 할라이드, 하이드록실, 카복실레이트, 카보닐(알킬카보닐 및 아릴카보닐을 포함함), 포스페이트, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록실아미노, 디하이드록실아미노, 알킬 하이드록실아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노를 포함함), 티올(알킬티올, 아릴티올 및 티오카복실레이트), 설페이트, 니트로, 시아노 및 아지도를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 1∼12개의 탄소 원자, 임의로 1∼10개의 탄소 원자, 추가로 임의로 1∼8개의 탄소 원자, 더 추가로 임의로 1∼6개의 탄소 원자, 더욱 더 추가로 임의로 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 임의로 포화, 직쇄, 분지쇄 또는 환형의 지방족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 적절한 알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 이소-헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 임의로, Y가 O일 때, n은 1이고, m은 1이며, 에틸이 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지고, 2∼12개의 탄소 원자, 임의로 2∼10개의 탄소 원자, 추가로 임의로 2∼8개의 탄소 원자, 더 추가로 임의로 2∼6개의 탄소 원자, 더욱 더 추가로 임의로 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 직쇄, 분지쇄 또는 환형의 지방족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 적절한 알케닐기로는 에테닐, 프로페닐 및 부테닐을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지고, 2∼12개의 탄소 원자, 임의로 2∼10개의 탄소 원자, 추가로 임의로 2∼8개의 탄소 원자, 더 추가로 임의로 2∼6개의 탄소 원자, 더욱 더 추가로 임의로 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환, 직쇄, 분지쇄 또는 환형의 지방족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 적절한 알키닐기로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 치환, 비치환, 단환 또는 다환 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 적절한 아릴로는 치환 또는 비치환 페닐, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
임의로, 치환 또는 비치환 1차 또는 2차 아미노는 치환 또는 비치환 알킬아미노, 치환 또는 비치환 디알킬아미노, 치환 또는 비치환 하이드록실아미노, 치환 또는 비치환 디하이드록실아미노, 및 치환 또는 비치환 알킬 하이드록실아미노로부터 선택된다.
임의로, 치환 또는 비치환 아지도는 치환 또는 비치환 알킬 아지도 및 치환 또는 비치환 아릴 아지도로부터 선택된다.
n이 0이고 m이 0일 때, R1이 적절하다면 피리딘 고리 또는 피리디늄 고리에 직접 부착된다는 것을 알 것이다.
임의로, 화학식 (I)의 일 실시양태에서, n은 0이고, m은 1이며, R1은 NH2이고, R2-R5는 각각 H이며, X-는 클로라이드, 아세테이트, 포르메이트 및 트리플루오로아세테이트로부터 선택된다.
임의로, 화학식 (II)의 일 실시양태에서, n은 0이고, m은 1이며, R1은 NH2이고, R2-R5는 각각 H이다.
임의로, 화학식 (II)의 화합물 및 화학식 Z+X-의 화합물은 약 1:5∼약 5:1, 임의로 약 1:3∼약 3:1, 추가로 임의로 약 1:2∼약 2:1, 더 추가로 임의로 약 1:1의 각각의 몰비로 존재한다.
임의로, 상기 방법은, 임의로 자기 또는 기계 교반기를 사용하여, 추가로 임의로 오버헤드 기계 교반기를 사용하여 반응물을 교반하는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 탄소 함유 촉매는 활성탄 컬럼의 형태로, 예를 들어 Sigma Aldrich에서 상표명 NORIT(트레이드 마크) 또는 DARCO(트레이드 마크)로 공급되거나, CarboChem(미국 19003 펜실베이니아주 아드모어 더블유 랭캐스터 애비뉴 소재)으로부터 공급되는 것, 또는 ThalesNano(헝가리 H-1031 부다페스트 자호니 u. 7. 그래피소프트 파크 소재)로부터 공급되는 CatCart Packer(트레이드 마크) 컬럼 내의 탄소 담지 촉매 등과 같이 활성탄 재료의 형태로 제공될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 활성탄 컬럼은, 고속 단백질 액체 크로마토그래피(fast protein liquid chromatography; FPLC) 또는 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography; HPLC) 시스템, 또는 플로우 화학 시스템, 예컨대 ThalesNano(트레이드 마크) H-큐브 시스템 및 관련된 플로우 리액터(ThalesNano로부터 입수 가능함, 상세사항은 상기에 제공)를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 임의의 적절한 액체 크로마토그래피 시스템의 일부로서 이용될 수 있다. 이 경우, 반응물은, 화학식 (II)의 화합물이 340 nm의 UV에 의해 검출되지 않을 때까지 연속적으로 컬럼 위로 재순환될 것이다.
임의로, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물을 탈보호제와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 형성함으로써 제조한다.
Figure pct00003
상기 화학식 (III)에서,
n, m, Y 및 R1-R5는 상기에 정의된 것과 같고;
R6, R7 및 R8은, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 하이드록실 보호기이다.
적절한 R6, R7 및 R8 모이어티는 에스테르형 보호기, 에테르형 보호기, 및 실릴형 보호기를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "에스테르형 보호기"는 하이드록실 보호를 위해 에스테르 결합을 형성하고 치환 또는 비치환될 수 있는 보호기를 의미하는 것으로 의도된다. 적절한 에스테르형 보호기로는 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 벤조일, 및 트리할로아세틸, 임의로 트리플루오로아세틸 또는 트리클로로아세틸을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "에테르형 보호기"는 하이드록실 보호를 위해 에테르 결합을 형성하고 치환 또는 비치환될 수 있는 보호기를 의미하는 것으로 의도된다. 적절한 에테르형 보호기로는 벤질, p-메톡시벤질, 메톡시메틸 및 알릴 에테르를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "실릴형 보호기"는 하이드록실 보호를 위해 실릴옥시 결합을 형성하는 보호기를 의미한다. 그 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 테트라이소프로필디실릴로부터 선택된다.
임의로, R6, R7 및 R8 모이어티는 치환 및 비치환 아세틸, 및 치환 및 비치환 벤조일로부터 선택된다.
임의로, R6, R7 및 R8 중 적어도 2개는 비치환 아세틸 또는 비치환 벤조일로부터 선택된다.
임의로, 탈보호제는 산 또는 염기이다. 탈보호는 방향족 에테르 보호기에 대한 촉매적 수소화(Pd/C; H2)에 의해, 그리고 모든 실릴 에테르에 대한 플루오라이드 촉매 화학법(예를 들어, THF 중 TBAF)의해 행해질 수도 있다. 임의로, R6, R7 및 R8이 각각 비치환 아세틸 또는 비치환 벤조일을 포함할 경우, 탈보호제는 염기로서, 임의로 NH3, Na2C03 및 NaOH로부터 선택된다. 당업자라면 임의의 다른 통상적인 탈보호제가 사용될 수 있음을 알 것이다.
임의로, 반응은 양성자성 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 조합의 존재 하에 수행된다.
적절한 양성자성 용매로는 물, 치환 또는 비치환 알코올, 또는 이들의 조합을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 적절한 치환 알코올은 치환 또는 비치환 불화 알코올을 포함한다. 적절한 비치환 알코올은 메탄올, 에탄올 및 프로판올, 임의로 메탄올을 포함한다.
적절한 비양성자성 유기 용매로는, 상기에 정의된 것과 같은, 치환 또는 비치환 에테르, 치환 또는 비치환 에스테르, 치환 또는 비치환 케톤, 치환 또는 비치환 지방족 또는 방향족 탄화수소, 및 이들의 조합을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
임의로, 반응물에 대해, 추가로 임의로 볼밀링 또는 유성형 볼밀링 머신을 사용하여, 기계적 그라인딩을 실시한다.
임의로, 화학식 (III)의 일 실시양태에서, n은 0이고, m은 1이며, R1은 NH2이고, R2-R5는 각각 H이며, R6-R8은 각각 아세틸이다.
추가로 임의로, 화학식 (III)의 또 다른 실시양태에서, n은 1이고, Y는 O이며, m은 1이고, R1은 에틸이며, R2-R5는 각각 H이고, R6-R8은 각각 아세틸이다.
더 추가로 임의로, 화학식 (III)의 또 다른 실시양태에서, n은 0이고, m은 1이며, R1은 NH2이고, R2-R5는 각각 H이며, R6-R8은 각각 벤조일이다.
임의로, 화학식 (III)의 화합물은, 화학식 (IV)의 화합물을 환원제, 수용액 및 유기 용매와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성함으로써 제조한다.
Figure pct00004
상기 화학식 (IV)에서,
n, m, Y, R1-R8 및 X-는 상기에 정의된 것과 같다.
임의로, X-는 아스코르베이트, 글루타메이트, 아스파테이트, 락테이트 및 아세테이트로부터 선택된다.
적절한 유기 용매는 화학식 (II)로부터의 화학식 (I)의 화합물의 제조와 관련하여 상기에 정의된 것과 같다.
임의로, R6, R7 및 R8 중 적어도 2개가 비치환 아세틸을 포함할 경우, 유기 용매는 디클로로메탄, 1,2-클로로에탄, n-부틸 아세테이트, 클로로포름 및 에틸 아세테이트, 또는 이들의 조합, 추가로 임의로 에틸 아세테이트로부터 선택된다.
임의로, R2, R3 및 R4 중 적어도 2개가 비치환 벤조일을 포함할 경우, 유기 용매는 트리클로로에틸렌, 카본 테트라클로라이드, 디이소프로필 에테르, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르, 벤젠 및 디에틸 에테르, 또는 이들의 조합, 추가로 임의로 디에틸 에테르로부터 선택된다.
임의로, 환원제는 나트륨 디티오나이트 또는 나트륨 보로하이드라이드로부터 선택된다.
임의로, 상기 방법은 환원제, 수용액 및 유기 용매를 동시에 첨가하는 것, 또는 환원제, 수용액 및 유기 용매를 임의의 순서로 순차적으로 첨가하는 것, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
임의로, 수용액은 실질적으로 물로 이루어진다.
임의로, 수용액과 유기 용매는 수성상 및 유기상을 포함하는 2상 용액을 형성한다는 것을 알 것이다.
임의로, 상기 방법은
수성상으로부터 유기상을 분리하는 단계; 및
유기 용매로부터 화학식 (III)의 화합물을 추출하는 단계
의 추가적인 단계를 포함한다.
당업자라면, 화학식 (III)의 환원된 화합물은, 이것이 제조되면, 수용액(수성상)과 유기 용매(유기상)에 의해 형성되는 2상 반응 매질의 유기상으로 이행한다는 점에서, 하이드록실 보호기 R6, R7 및 R8이 친유성이어야 한다는 것을 알 것이다.
임의로, 반응물에 대해, 추가로 임의로 볼밀 또는 유성형 볼밀링 머신을 사용하여, 기계적 그라인딩을 실시한다.
임의로, 화학식 (IV)의 일 실시양태에서, n은 0이고, m은 1이며, R1은 NH2이고, R2-R5는 각각 H이며, R6-R8은 각각 아세틸이고, X-는 -OTf이다.
추가로 임의로, 화학식 (III)의 또 다른 실시양태에서, n은 1이고, Y는 O이며, m은 1이고, R1은 에틸이며, R2-R5는 각각 H이고, R6-R8은 각각 아세틸이며, X-는 -OTf이다.
더 추가로 임의로, 화학식 (III)의 또 다른 실시양태에서, n은 0이고, m은 1이며, R1은 NH2이고, R2-R5는 각각 H이고, R6-R8은 각각 벤조일이며, X-는 -OTf이다.
본 발명에 따르면, 본원에 개시된 방법으로부터 유도 가능한 화합물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 추가로 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00005
상기 화학식 (I)에서,
n, m, Y, R1-R5 및 X-는 상기에 정의된 것과 같다.
임의로, X-는 아세테이트, 포르메이트 및 트리플루오로아세테이트로부터 선택된다.
임의로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IA)를 가지며, 즉 β-아노머이고,
Figure pct00006
상기 화학식 (IA)에서,
n, m, Y, R1-R5 및 X-는 상기에 정의된 것과 같다.
임의로, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IIA)를 가지며, 즉 β-아노머이고,
Figure pct00007
상기 화학식 (IIA)에서,
n, m, Y 및 R1-R5는 상기에 정의된 것과 같다.
임의로, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIA)를 가지며, 즉 β-아노머이고,
Figure pct00008
상기 화학식 (IIIA)에서,
n, m, Y 및 R1-R8은 상기에 정의된 것과 같다.
임의로, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (IVA)를 가지며, 즉 β-아노머이고,
Figure pct00009
상기 화학식 (IVA)에서,
n, m, Y, R1-R8 및 X-는 상기에 정의된 것과 같다.
본 발명의 이점은 하기 (1)∼(6)을 포함하나 이들에 한정되지 않는다:
(1) 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물의 제조는 니코틴아미드 리보사이드 및 그 유도체를 위해 선택된 반대 이온을 도입하기 위한 효율적인 방법을 제공한다. 화학식 (II)의 화합물, 예를 들어 환원된 NRH로부터 출발하여, 원하는 반대 이온이 도입될 수 있다. 또한, 이 방법이 트리플레이트염 형태의 화학식 (IV)의 화합물을 사용하여 출발함에도 불구하고, 본 발명의 방법은 트리플레이트 음이온을 이 방법 중에 간단하고 효율적인 방식으로 선택된 반대 이온으로 교환할 수 있다. 따라서, 개시된 방법은 영양 보조제 또는 다른 것으로서의 잠재적 용도를 갖는 화합물을 편리하게 제조할 수 있게 한다.
(2) 본 발명은 니코틴아미드 리보사이드 및 이들의 유도체를 제조하여 원하는 β-아노머를 생성하기 위한 입체선택적 방법을 제공한다. 이것은, 예를 들어, 입체선택적이 아니고 바람직하지 않은 상당량의 α-아노머를 생산하는 Tanimori 등의 문헌에 기재된 방법과는 대조적이다. 추가로, 본 발명의 방법은 유용하고 효율적이며, 산업화 및 상업화를 위해 용이한 규모 확대가 가능하고, 용매 사용, 정제 및 반응 시간을 최소화한다. 예를 들어, 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 정량적 수율을 제공하면서 2시간 미만 내에 완결된다는 점에서 편리하다. 화학식 (IV)의 화합물로부터 출발하여 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법 또한 매우 효율적이며 매우 우수한 수율을 제공한다. 이 방법은 편리하게 실온에서 수행될 수 있다.
(3) 본원에 기재된 방법은 니코틴아미드 리보사이드뿐만 아니라 Tanimori 등의 문헌 또는 Franchetti 등의 문헌에 개시되지 않은 전범위의 유도체를 제조할 수 있다. 그 유도체로는 니코틴아미드 리보사이드의 유도체뿐만 아니라, 니코틴아미드 리보사이드의 환원된 형태 및 이들의 유도체를 포함한다. 추가로, 본원에 기재하지는 않았지만, 당업자라면 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하여 니코틴아미드 리보사이드의 인산화된 모체(parent) 및 이들의 유도체, 예를 들어 니코틴아미드 모노뉴클레오타이드 및 니코티네이트 모노뉴클레오타이드를 쉽게 얻을 수 있다는 것을 알 것이다.
(4) 화학식 (IV)의 화합물로부터 화학식 (III)의 화합물을 제조하는 데 사용되는 보호기는, 추출을 용이하게 하기 위해, 화학식 (III)의 화합물이 반응 매질의 유기상으로 이행하는 것이 용이하도록 충분히 친유성인 것으로 선택하는 것이 유익할 수 있다.
(5) 본원에 기재된 방법은 편리하게는 화학식 (I)의 화합물이 약 6∼약 8의 중성 pH 범위에서 제조될 수 있도록 하는 반응물을 사용한다. 예를 들어, 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조함에 있어서, 이러한 중성 pH 범위는 산에 불안정한 출발 물질(화학식 (II)의 화합물)과 염기에 불안정한 최종 생성물(화학식 (I)의 화합물) 둘 다를 반응 중에 안정하게 만들 수 있다.
(6) 본 발명자들은 놀랍게도, Z+(양성자 공급원)로서의 N 함유 양이온의 사용이 편리하게도 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 정량적 수율로 (5)번에서 언급한 바와 같이 중성 pH 범위에서 효율적으로 제조할 수 있게 한다는 것을 발견하였다. 이론에 구속되는 것을 원하는 것은 아니지만, 양성자 공급원인 Z+가 중성 pH 범위 내에서 평형 상태로 양성자화되는 유기 염기의 짝산이어야 한다는 것을 제시한다. 본 발명자들은, N 함유 양이온을 양성자 공급원 Z+로서 사용하는 것에 의해, 양성자 공급원의 N 원자가 화학식 (II)의 화합물의 디하이드로피리딘의 N 원자의 pKa보다 더 큰 pKa를 갖는다는 것을 제시한다. 따라서, 단순하게 말하면, 상대 pKa 값으로 인해, 양성자 공급원 Z+의 N 원자(즉, N-H+)는 디하이드로피리딘의 N 원자가 산화된 후까지 양성자 H+ 상에 유지된다(본 발명자들은, 상기 산화는 탄소 함유 촉매에 의해 촉진된다는 것을 제시한다). 디하이드로피리딘의 N 원자가 산화된 후에야, 이것이 양성자 공급원 Z+에 의해 양성자화될 것이다. 본 발명자들은, N 원자를 함유하는 것 이외의 양성자 공급원, 예를 들어, 포스포늄 양이온 함유 P-H+ 또는 설포늄 양이온 함유 S-H+가 사용될 경우, 그러한 양성자 공급원은 반응 매질의 pH를 중성 pH 범위 아래로 떨어뜨리고 양성자 공급원은 이것의 낮은 pH 범위에서 그 양성자를 유리시킬 것임을 제시한다. 이러한 변화는 디하이드로피리딘의 N 원자가 산화 전에 양성자화되어 디하이드로피리딘의 C-N 결합의 바람직하지 않은 가수분해를 초래할 것이라는 것을 제시한다. 또한, C-N 결합의 바람직하지 않은 파괴로 인한 디하이드로피리딘의 이러한 결과적인 불안정성이, 약산(예를 들어, 카복실산) 또는 강산(예를 들어, 염산, 인산 또는 황산)을 사용할 때, 또한 발생할 것이라는 점을 제시한다. 따라서, 제시된 바와 같은 N 함유 양이온만이, 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물이 형성되도록 원하는 대로 반응이 진행하도록 하는 pH 범위(중성)에서 양성자를 유리시킬 수 있다는 것을 제시한다.
실시예
지금부터 본 발명의 실시양태들을 첨부된 비한정적인 실시예와 도면을 참조하여 설명할 것이다.
도 1은, 반대 이온이 없는, 니코틴아미드 리보사이드, 니코티네이트 리보사이드, 니코틴아미드 모노뉴클레오타이드 및 니코티네이트 모노뉴클레오타이드의 β-아노머 형태를 도시한다.
도 2는, 반응식 A를 도시하며, 이것은, 일반적으로, 실시예 1에 기재된 바와 같이, 화학식 (III)의 화합물을 제조하기 위해 화학식 (IV)의 화합물이 이용될 수 있고, 실시예 2에 기재된 바와 같이, 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위해 화학식 (III)의 화합물이 이용될 수 있고, 실시예 3에 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 화학식 (II)의 화합물이 이용될 수 있음을 예시하는 반응식이며, 여기서 n, m, Y, R1-R8 및 X-는 상기에 정의된 것과 같다.
도 3은 반응식 B를 도시하며, 이것은, 일반적으로, 실시예 1(A)에 기재된 바와 같이, 트리아세틸-1,4-디하이드로니코틴아미드 리보사이드를 제조하기 위해 트리아세틸 니코틴아미드 리보사이드, 트리플레이트염이 이용될 수 있고, 실시예 2에 기재된 바와 같이, 1-(베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴아미드를 제조하기 위해 트리아세틸-1,4-디하이드로니코틴아미드 리보사이드가 이용될 수 있고, 실시예 3(A), 3(E) 및 3(F)에 기재된 바와 같이, 니코틴아미드 리보사이드, 클로라이드염을 제조하기 위해 1-(베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴아미드가 이용될 수 있음을 예시하는 반응식이다. 언급된 화합물 모두의 β-아노머가 도시된다. 반응식 B는 단지 예시적인 것으로, 본 발명을 이것에 한정하려는 것으로 간주되어서는 안 된다는 것을 알 것이다.
도 4는 트리아세틸-1,4-디하이드로니코틴아미드 리보사이드(실시예 1(A)), 트리아세틸 O-에틸-1,4-디하이드로니코티네이트 리보사이드(실시예 1(B)), 트리벤조일-1,4-디하이드로니코틴아미드 리보사이드(실시예 1(C)), 및 1-(베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴아미드(실시예 2)의 β-아노머 형태를 도시한다.
도 5는 니코틴아미드 리보사이드, 클로라이드염(실시예 3(A), 3(E) 및 3(F)), 니코틴아미드 리보사이드, 아세테이트염(실시예 3(B)), 니코틴아미드 리보사이드, 포르메이트염(실시예 3(C)), 및 니코틴아미드 리보사이드, 트리플루오로아세테이트염(실시예 3(D))의 β-아노머 형태를 도시한다.
실시예 1
화학식 (III)의 화합물은 이하와 같이 본 발명에 따라 제조되었다. 하기 실시예에 기재된 반응 매질의 pH는 약 6∼8의 범위였다.
실시예 1(A): 환원된 트리아세틸 니코틴아미드 리보사이드, 즉 트리아세틸-1,4-디하이드로니코틴아미드 리보사이드, 화학식 (III)의 화합물(도 4에 도시된 것의 β-아노머 형태의 제조
환원: 모든 용매를 초음파처리 및 아르곤 버블링으로 사용 전에 탈기시켰다. 나트륨 디티오나이트(0.656 g, 3.76 mmol, 2 eq) 및 탄산수소나트륨(0.79 g, 9.40 mmol, 5 eq)을, 자기 교반기를 구비하고 비활성 분위기 하에 놓여진 깨끗하고 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 그 후, 화학식 (IV)의 화합물, 즉 트리아세틸 니코틴아미드 리보사이드, 트리플레이트(CF3S03 -, -OTf로도 알려짐) 염(1 g, 1.88 mmol, 1 eq)을 소량의 물(<10 ml)에 용해시킨 후 반응 용기에 천천히 첨가하였다. 반응물이 침전되면, 반응물 전부가 용해될 때까지 추가로 물을 반응에 첨가하여(<10 ml), 20분 동안 교반하였다. 그 후, 1/2 분량의 디클로로메탄(DCM) 3개로 수용액을 추출하였다. DCM 분획을 수집하여 감압 하에 농축시켜서 트리아세틸-1, 4-디하이드로니코틴아미드 리보사이드 유도체(트리아세틸-NRH)와 잔류량의 출발 물질(<5%)을 수득하였다. 수성층을 상기 조건에 두 번째 적용하여 평균 65%로 수율을 증가시켰다. 에틸 아세테이트 역시 DCM을 대체하는 우수한 대안적 추출 용매였으며 75% 수율을 제공한다.
Figure pct00010
화학식 (IV)의 화합물, 즉 트리아세틸 니코틴아미드 리보사이드, 트리플레이트(-OTf) 염은 이하와 같이 제조하였다. 하기 포브뤼겐(Vorbrueggen) 반응을 통해 β-선택도쪽으로 강제하기 위해, 니코틴아미드(10 g, 81.89 mmol, 1 eq)를, HMDS(100 ml) 중 TMSCl(15.6 ml, 122.85 mmol, 1.5 eq)를 이용하여, 130℃에서 정량적 수율로 실릴화하였다. 5 당량의 TMSOTf의 존재 하에, 리보스 테트라아세테이트(테트라아세테이트 리보사이드로도 알려짐)를 형성된 실릴화 니코틴아미드와 반응시켰다. Retsch MM400 믹서 밀에서, 직경 5 mm의 강철 볼 베어링을 갖는 1.5 ml의 강철 용기에서 25 Hz로 0.5시간 동안 반응물을 진탕시켰다. 이 시점에, 트리아세틸화 니코틴아미드 리보사이드(화학식 (IV)의 화합물)를 단리할 수 있었다. 트리아세틸 니코틴아미드 리보사이드는 이러한 추출 방법에 의해 제조되는 것에 한정되지 않고, 예를 들어, PCT 특허 국제공개공보 WO 2007/061798 또는 문헌[T. Yang, N. Y. K. Chan and A. A. Sauve, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 6458-6461]에 기재된 바와 같이, 종래의 포브뤼겐 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00011
실시예 1(B): 환원된 트리아세틸 니코티네이트 에스테르 리보사이드, 즉 트리아세틸 O-에틸-1,4-디하이드로니코티네이트 리보사이드, 화학식 (III)의 화합물(도 4에 도시된 것의 β-아노머 형태)의 제조
환원: 화학식 (IV)의 화합물, 즉 트리아세틸 O-에틸 니코티네이트 리보사이드, 트리플레이트(-OTf) 염(2.30 g, 4.2 mmol, 1 eq)을 20 mL의 H20에 용해시키고, 30 mL H2O 중 NaHC03(1.77 g, 21.0 mmol, 5 eq) 및 나트륨 디티오나이트(1.47 g, 8.22 mmol, 2 eq) 용액을 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 그 후 얻어진 황색 용액을 2x 에틸 아세테이트(EtOAc, 40 mL)로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 추가 정제 없이, 900 mg(39% 수율)의 2,3,5-트리아세틸 O-에틸-1,4-디하이드로니코티네이트 리보사이드(황색 오일)를 얻었다. 1H-NMR에 기초할 때 80% 순도.
Figure pct00012
화학식 (IV)의 화합물, 즉 트리아세틸 O-에틸 니코티네이트 리보사이드, 트리플레이트(-OTf) 염을 다음과 같이 제조하였다. 상기 실시예 1(A)에 기재된 일반적 볼밀링 포브뤼겐 절차를 이용하여, 리보스 테트라아세테이트(테트라아세테이트 리보사이드로도 알려짐)를 에틸 니코티네이트(Sigma Aldrich)와 반응시켰다. 반응물, 즉 1 eq의 테트라아세테이트 리보사이드, 1 eq의 TMSOTf, 1 eq의 에틸 니코티네이트를, Retsch MM400 믹서 밀에서, 직경 1.5 cm의 강철 볼 베어링을 갖는 1.5 ml의 강철 용기에서 25 Hz로 30분 동안 반응시켰다. 미정제 반응 혼합물(약간의 미반응 에틸 니코티네이트 및 출발 당을 함유함, <10%)을 추가 정제 없이 (상기에 기재된) 환원 단계에 사용하였다. 트리아세틸 O-에틸 니코티네이트 리보사이드, 트리플레이트(-OTf) 염은 이러한 추출 방법에 의해 제조되는 것에 한정되지 않으며, 예를 들어, PCT 특허 국제공개공보 WO 2007/061798 또는 문헌[T. Yang, N. Y. K. Chan and A. A. Sauve, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 6458-6461]에 기재된 바와 같이, 종래의 포브뤼겐 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00013
실시예 1(C): 환원된 트리벤조일 니코틴아미드 리보사이드, 즉 트리벤조일-1,4-디하이드로니코틴아미드 리보사이드, 화학식 (III)의 화합물(도 4에 도시된 것의 β-아노머 형태)의 제조
환원(비최적화): 화학식 (IV)의 화합물, 즉 트리벤조일 니코틴아미드 리보사이드, 트리플레이트(-OTf) 염을 최소량의 메탄올에 용해시키고 둥근 바닥 플라스크에 옮긴 후, 용액에 10 mL의 H2O를 첨가하고, 메탄올의 대부분을 회전식 증발에 의해 제거하였다. 출발 물질이 용액으로부터 분쇄되었고, 고체가 2상 시스템으로 가용화될 때까지 디에틸 에테르(Et2O) 20 mL를 첨가하였다. 10 mL H2O 중 NaHC03(420 mg, 5 mmol, 5 eq) 및 나트륨 디티오나이트(348 mg, 2 mmol, 2 eq)의 용액을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 층들을 분리하여 에테르층을 MgS04로 건조시키고 농축시켜, 추가 정제 없이, 428 mg(76% 수율)의 트리벤조일-1,4-디하이드로니코틴아미드 리보사이드(황색 고체)를 얻었다. 1H-NMR에 기초할 때 80% 순도. 바이오테이지(Biotage) 정제로 순수한 물질을 얻는다.
Figure pct00014
화학식 (IV)의 화합물, 즉 트리벤조일 니코틴아미드 리보사이드, 트리플레이트(-OTf) 염을 다음과 같이 제조하였다. 상기 실시예 1(A)에 기재된 일반적 볼밀링 포브뤼겐 절차를 이용하여, 리보스 테트라아세테이트(테트라아세테이트 리보사이드로도 알려짐)를 TMS-니코틴아미드(트리메틸실릴 N-트리메틸실릴피리딘-3-카복스이미데이트, Sigma-Aldrich로부터 입수 가능함)와 반응시켰다. 반응물, 즉 1 eq의 1-아세테이트-트리벤조에이트 리보사이드, 1 eq의 TMSOTf 및 1 eq의 TMS-니코틴아미드를 Retsch MM400 믹서 밀에서, 직경 1.5 cm의 강철 볼 베어링을 갖는 1.5 ml의 강철 용기에서 25 Hz로 30분 동안 반응시켰다. 1 eq의 DCE(디클로로에틸렌)이 필요하였고, 미정제 반응 혼합물(약간의 미반응 니코틴아미드 및 출발 벤조에이트 당을 함유함, <10%)을 추가 정제 없이 (상기에 기재된) 환원 단계에 사용하였다. 트리벤조일 니코틴아미드 리보사이드, 트리플레이트(-OTf) 염은 이 추출 방법에 의해 제조되는 것에 한정되지 않으며, 예를 들어, PCT 특허 국제공개공보 WO 2007/061798 또는 문헌[T. Yang, N. Y. K. Chan and A. A. Sauve, Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 6458-6461]에 기재된 바와 같이, 종래의 포브뤼겐 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
Figure pct00015
실시예 2
화학식 (II)의 화합물, 즉 NRH(환원된 니코틴아미드 리보사이드, 1-(베타-D-리보푸라노실)-1,4-디하이드로니코틴아미드로도 알려짐(도 4에 도시된 것의 β-아노머 형태)를 다음과 같이 제조하였다. 하기 실시예에 기재된 반응 매질의 pH는 약 6∼8 범위였다.
상기 실시예 1(A)에서 제조된 환원된 트리아세틸 니코틴아미드 리보사이드, 즉 트리아세틸-1,4-디하이드로니코틴아미드 리보사이드, 화학식 (III)의 화합물을 기계화학적(MeOH, NaOH) 공정을 이용하여 탈보호하여, 아세틸 모이어티를 제거하여, NRH를 정량적으로 수득하였다. 화학식 (III)의 화합물 100 mg을 0.05 g의 NaOH를 함유하는 0.5 mL MeOH에 용해시켰다. 이 화합물을 Retsch MM400 믹서 밀에서, 직경 1.5 cm의 강철 볼 베어링을 갖는 1.5 ml의 강철 용기에서 25 Hz로 30분 동안 반응시켰다.
Figure pct00016
상기에 기재된 바와 같은 탈보호 단계는 실시예 1(B)에서 제조된 환원된 트리아세틸 니코티네이트 에스테르 리보사이드, 즉 2,3,5-트리아세틸 O-에틸-1,4-디하이드로니코티네이트 리보사이드, 및 실시예 1(C)에서 제조된 환원된 트리벤조일 니코틴아미드 리보사이드, 즉 트리벤조일-1,4-디하이드로니코틴아미드 리보사이드를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 화학식 (III)의 임의의 다른 화합물도 탈보호하는 데 이용될 수 있음을 알 것이다. 탈보호 단계는 또한 특정 요건에 적합하도록 변경될 수 있다.
실시예 3
화학식 (I)의 화합물은 이하와 같이 본 발명에 따라 제조되었다. 하기 실시예에 기재된 반응 매질의 pH는 약 6∼8의 범위였다.
실시예 3(A): 니코틴아미드 리보사이드, 클로라이드염(도 5에 도시된 것의 S-아노머 형태)의 제조
화학식 (II)의 화합물, 즉 NRH(도 2에 도시된 환원된 니코틴아미드 리보사이드; 50 mg, 0.20 mmol, 1 eq)를 5 mL의 H20에 용해시킨 후, 1 eq(즉, 0.20 mmol)의 염화암모늄을 한 번에 첨가하였다. 그 후, 활성탄(∼10 mg, 즉, 0.80 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 RT에서 약 1시간 동안 교반한 후, 여과하고, 동결 건조시켜서, 니코틴아미드 리보사이드의 클로라이드염을 정량적으로 얻었다. 즉 100% 전환율 및 순수한 생성물.
Figure pct00017
NRH가 실시예 2에서 얻어진 것일 수도 있고, 또는 예를 들어 Diverchim(프랑스 60 765 Montataire Cedex, rue Louis Blanc 100 소재, -(CAS 등록 번호: 19132-12-8))으로부터 순수한 생성물로서 또는 아노머의 혼합물로서 상업적으로 입수된 것일 수도 있다.
실시예 3(B): 니코틴아미드 리보사이드, 아세테이트염(도 5에 도시된 것의 β-아노머 형태)의 제조
1 eq(즉, 0.20 mmol)의 암모늄 아세테이트를 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 3(A)에 기재된 방법을 수행하였다. 니코틴아미드 리보사이드의 아세테이트염을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00018
실시예 3(C): 니코틴아미드 리보사이드, 포르메이트염(도 5에 도시된 것의 β-아노머 형태)의 제조
1 eq(즉, 0.20 mmol)의 암모늄 포르메이트(메타노에이트)를 첨가한 것을 제외하고는 실시예 3(A)에 기재된 방법을 수행하였다. 니코틴아미드 리보사이드의 포르메이트염을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00019
실시예 3(D): 니코틴아미드 리보사이드, 트리플루오로아세테이트염(도 5에 도시된 것의 β-아노머 형태)의 제조
1 eq(즉, 0.20 mmol)의 암모늄 트리플루오로아세테이트를 첨가한 것 이외에는 실시예 3(A)에 기재된 방법을 수행하였다. 니코틴아미드 리보사이드의 트리플루오로아세테이트염을 정량적으로 수득하였다.
Figure pct00020
실시예 3(E): 니코틴아미드 리보사이드, 클로라이드염(도 5에 도시된 것의 β-아노머 형태)의 제조
실시예 3(A)에 기재된 방법의 대안적 방법을 이하와 같이 수행하였다. NRH(도 4에 도시된, 환원된 니코틴아미드 리보사이드; 50 mg, 0.20 mmol, 1 eq)를 5 ml의 H20:EtOAc(1:1)에 용해시킨 후, 1 eq(즉, 0.20 mmol)의 염화암모늄을 한 번에 첨가하였다. 1시간 후 후처리하자, 산화가 발생하지 않았고, 출발 물질이 완전히 회수되었다. 회수된 NRH 및 염화암모늄을 활성탄(∼10 mg, 즉, 0.8 mmol)이 첨가된 동일한 용매계에 재현탁시켜 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속 여과 및 동결 건조로 니코틴아미드 리보사이드의 클로라이드염을 정량적 수율로 수득하였다. 이로써, 탄소 함유 촉매, 예를 들어 활성탄은 이 방법에 필수적이라는 결론을 내렸다.
Figure pct00021
실시예 3(F): 니코틴아미드 리보사이드, 클로라이드염(도 5에 도시된 것의 β-아노머 형태)의 제조
NRH(도 4에 도시된 환원된 니코틴아미드 리보사이드; 50 mg, 0.20 mmol, 1 eq)를 H20:EtOAc(1:1) 대신에 5 mL의 H20:THF(1:1)에 용해시킨 후, 1 eq(즉, 0.20 mmol)의 염화암모늄을 한 번에 첨가한 것을 제외하고는 실시예 3(E)에 기재된 방법을 수행하였다. 1시간 후 후처리하자, 산화가 발생하지 않았고, 출발 물질이 완전히 회수되었다. 회수된 NRH 및 염화암모늄을 활성탄(∼10 mg, 즉, 0.8 mmol)이 첨가된 동일한 용매계에 재현탁시켜 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 후속 여과 및 동결 건조로 니코틴아미드 리보사이드의 클로라이드염을 정량적 수율로 수득하였다. 이로써, 탄소 함유 촉매, 예를 들어 활성탄은 이 방법에 필수적이라는 결론을 내렸다.
Figure pct00022

Claims (56)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서, 수용액 및 탄소 함유 촉매의 존재 하에, 하기 화학식 (II)의 화합물을 화학식 Z+X-의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 제조 방법:
    Figure pct00023

    상기 화학식 (I)에서,
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0 또는 1이며;
    Y는 O 또는 S이고;
    R1은 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 1차 또는 2차 아미노, 및 치환 또는 비치환 아지도로부터 선택되고;
    R2-R5는, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    X-는 치환 또는 비치환 카복실산의 음이온, 할라이드, 치환 또는 비치환 설포네이트, 치환 또는 비치환 포스페이트, 치환 또는 비치환 설페이트, 치환 또는 비치환 카보네이트, 및 치환 또는 비치환 카바메이트로부터 선택되는 음이온이다.
    Figure pct00024

    상기 화학식 (II)에서,
    n, m, Y 및 R1-R5는 상기에 정의된 것과 같고;
    상기 화학식 Z+X-에서,
    X-는 상기에 정의된 것과 같고;
    Z+는 N 함유 양이온이다.
  2. 제1항에 있어서, Z+가 치환 또는 비치환 암모늄, 치환 또는 비치환 피리디늄, 치환 또는 비치환 피롤리디늄, 치환 또는 비치환 이미다졸륨 및 치환 또는 비치환 트리아졸륨으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z+가 화학식 N+HRIRIIRIII의 치환 또는 비치환 암모늄이고, 여기서 RI, RII 및 RIII은, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알케닐, 치환 또는 비치환 알키닐, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 독립적으로 선택되는 것인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z+가 화학식 NH4 +의 비치환 암모늄인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액이 물 이외에도 유기 용매를 포함하는 것인 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 수용액이 물과 유기 용매를 약 1:5∼약 5:1, 임의로 약 1:3∼약 3:1, 추가로 임의로 약 1:2∼약 2:1, 더 추가로 임의로 약 1:1의 각각의 부피비로 포함하는 것인 제조 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 유기 용매가 치환 또는 비치환 에테르, 치환 또는 비치환 에스테르, 치환 또는 비치환 케톤, 치환 또는 비치환 지방족 또는 방향족 탄화수소, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 tert-부틸 에테르, 디-tert-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디메톡시메탄, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 및 테트라하이드로피란, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 에테르를 포함하는 것인 제조 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 에스테르를 포함하는 것인 제조 방법.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 메틸 이소부틸 케톤 및 메틸 이소프로필 케톤, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 케톤을 포함하는 것인 제조 방법.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 펜탄, 헥산, 사이클로헥산 및 헵탄, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 비치환 지방족 탄화수소 용매를 포함하는 것인 제조 방법.
  12. 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 치환 지방족 탄화수소 용매, 임의로 할로겐화 지방족 탄화수소 용매, 추가로 임의로 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 1,2-클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄 및 트리클로로에틸렌, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 염소화 지방족 탄화수소 용매를 포함하는 것인 제조 방법.
  13. 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠 및 크실렌, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 방향족 탄화수소 용매를 포함하는 것인 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 Z+X-의 화합물은 약 1:5∼약 5:1, 임의로 약 1:3∼약 3:1, 추가로 임의로 약 1:2∼약 2:1, 더 추가로 임의로 약 1:1의 각각의 몰비로 존재하는 것인 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물과 탄소 함유 촉매는 약 10:1∼약 1:10, 임의로 약 5:1∼약 1:5, 추가로 임의로 약 4:1∼약 1:4, 더 추가로 임의로 약 1:1 또는 1:2 또는 1:3 또는 1:4의 각각의 몰비로 존재하는 것인 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 약 6∼약 8, 임의로 약 6.5∼약 7.5의 pH 범위에서 수행하는 것인 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 약 10℃∼약 40℃, 임의로 약 15℃∼약 35℃, 추가로 임의로 약 15℃∼약 30℃, 더 추가로 임의로 약 15℃∼약 20℃, 더욱 더 추가로 임의로 약 20℃∼약 25℃, 더더욱 더 추가로 임의로 약 20℃ 또는 21℃ 또는 22℃ 또는 23℃ 또는 24℃ 또는 25℃의 온도에서 수행하는 것인 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 약 1분∼약 180분, 임의로 약 2분∼약 120분, 추가로 임의로 약 5분∼약 120분, 더 추가로 임의로 약 10분∼약 120분, 더욱 더 추가로 임의로 약 20분∼약 120분, 더욱 더 추가로 임의로 약 30분∼약 120분, 더더욱 추가로 임의로 약 60분∼약 120분, 더욱 더 추가로 임의로 약 60분∼약 90분, 더더욱 추가로 임의로 약 60분 또는 70분 또는 80분의 시간 동안 수행하는 것인 제조 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X-가 치환 또는 비치환 모노카복실산의 음이온 및 치환 또는 비치환 디카복실산의 음이온으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 카복실산의 음이온인 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, X-가 치환 모노카복실산의 음이온, 임의로 치환 프로판산의 음이온 또는 치환 아세트산의 음이온인 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서, X-가 치환 프로판산의 음이온, 임의로 하이드록시 프로판산의 음이온, 추가로 임의로, 락테이트인, 2-하이드록시프로판산의 음이온인 제조 방법.
  22. 제20항에 있어서, X-가 치환 아세테이트, 임의로 트리클로로아세테이트, 트리브로모아세테이트 및 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 트리할로아세테이트, 추가로 임의로 트리플루오로아세테이트인, 치환 아세트산의 음이온인 제조 방법.
  23. 제19항에 있어서, X-가, 각각 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트인, 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 부티르산으로부터 선택되는 비치환 모노카복실산의 음이온인 제조 방법.
  24. 제19항에 있어서, X-가 치환 또는 비치환 아미노-모노카복실산의 음이온 또는 치환 또는 비치환 아미노-디카복실산의 음이온이고, 여기서 임의로, X-가 아미노-디카복실산의 음이온, 추가로 임의로, 각각 글루타메이트 및 아스파테이트인, 글루탐산 및 아스파르트산으로부터 선택되는 아미노-디카복실산의 음이온인 제조 방법.
  25. 제19항에 있어서, X-가, 아스코르베이트인, 아스코르브산의 음이온인 제조 방법.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X-가 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드 및 요오다이드로부터, 임의로 클로라이드 또는 브로마이드로부터 선택되는 할라이드인 제조 방법.
  27. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X-가 클로라이드, 아세테이트, 포르메이트, 트리플루오로아세테이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 글루타메이트 및 락테이트로부터, 임의로 클로라이드, 아세테이트, 포르메이트 및 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  28. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Z+X-의 화합물이 암모늄 클로라이드, 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트, 암모늄 트리플루오로아세테이트, 암모늄 아스코르베이트, 암모늄 아스파테이트, 암모늄 글루타메이트 및 암모늄 락테이트로부터, 임의로 암모늄 클로라이드, 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트 및 암모늄 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물로부터 탄소 함유 촉매를 제거하기 위한 여과 단계를 더 포함하는 제조 방법.
  30. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물에서, n은 0이고, m은 1이며, R1은 NH2이고, R2-R5는 각각 H이며, X-는 클로라이드, 아세테이트, 포르메이트 및 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은, 하기 화학식 (III)의 화합물을 탈보호제와 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 형성함으로써 제조하는 것인 제조 방법:
    Figure pct00025

    상기 화학식 (III)에서,
    n, m, Y 및 R1-R5는 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같고;
    R6, R7 및 R8은, 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 하이드록실 보호기이다.
  32. 제31항에 있어서, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 에스테르형 보호기, 에테르형 보호기, 또는 실릴형 보호기인 제조 방법.
  33. 제32항에 있어서, 에스테르형 보호기가 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 벤조일, 및 트리할로아세틸, 임의로 트리플루오로아세틸 또는 트리클로로아세틸로부터 선택되는 보호기인 제조 방법.
  34. 제32항에 있어서, 에테르형 보호기가 벤질, p-메톡시벤질, 메톡시메틸 및 알릴 에테르로부터 선택되는 보호기인 제조 방법.
  35. 제32항에 있어서, 실릴형 보호기가 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴 및 테트라이소프로필디실릴로부터 선택되는 보호기인 제조 방법.
  36. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7 및 R8 모이어티가 치환 및 비치환 아세틸, 및 치환 및 비치환 벤조일로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  37. 제36항에 있어서, R6, R7 및 R8 중 적어도 2개는 비치환 아세틸 또는 비치환 벤조일로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  38. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 탈보호제가 산 또는 염기인 제조 방법.
  39. 제37항에 있어서, R6, R7 및 R8이 각각 비치환 아세틸 또는 비치환 벤조일을 포함하고, 탈보호제가, 임의로 NH3, Na2C03 및 NaOH로부터 선택되는 염기인 제조 방법.
  40. 제31항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 양성자성 또는 비양성자성 용매 또는 이들의 조합의 존재 하에 수행하는 것인 제조 방법.
  41. 제41항에 있어서, 반응을 물, 치환 또는 비치환 알코올, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 양성자성 용매의 존재 하에 수행하는 것인 제조 방법.
  42. 제42항에 있어서, 반응을 메탄올의 존재 하에 수행하는 것인 제조 방법.
  43. 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 반응물에 대해, 임의로 볼밀링 또는 유성형 볼밀링 머신을 사용하여, 기계적 그라인딩을 실시하는 것인 제조 방법.
  44. 제31항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물에서, n은 0이고, m은 1이며, R1은 NH2이고, R2-R5는 각각 H이며, R6-R8은 각각 아세틸인 제조 방법.
  45. 제31항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물에서, n은 1이고, Y는 O이며, m은 1이고, R1은 에틸이며, R2-R5는 각각 H이고, R6-R8은 각각 아세틸인 제조 방법.
  46. 제31항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물에서, n은 0이고, m은 1이며, R1은 NH2이고, R2-R5는 각각 H이며, R6-R8은 각각 벤조일인 제조 방법.
  47. 제31항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 환원제, 수용액 및 유기 용매와 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 형성함으로써 제조하는 것인 제조 방법:
    Figure pct00026

    상기 화학식 (IV)에서,
    n, m, Y, R1-R8 및 X-는 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같다.
  48. 제47항에 있어서, 유기 용매는 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 것인 제조 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, R6, R7 및 R8 중 적어도 2개가 비치환 아세틸을 포함할 경우, 유기 용매는 디클로로메탄, 1,2-클로로에탄, n-부틸 아세테이트, 클로로포름 및 에틸 아세테이트, 또는 이들의 조합, 추가로 임의로 에틸 아세테이트로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  50. 제47항 또는 제48항에 있어서, R2, R3 및 R4 중 적어도 2개가 비치환 벤조일을 포함할 경우, 유기 용매는 트리클로로에틸렌, 카본 테트라클로라이드, 디이소프로필 에테르, 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르, 벤젠 및 디에틸 에테르, 또는 이들의 조합, 추가로 임의로 디에틸 에테르로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  51. 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 환원제가 나트륨 디티오나이트 또는 나트륨 보로하이드라이드로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    수성상으로부터 유기상을 분리하는 단계; 및
    유기 용매로부터 화학식 (III)의 화합물을 추출하는 단계
    의 추가적인 단계를 포함하는 제조 방법.
  53. 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 반응물에 대해, 임의로 볼밀 또는 유성형 볼밀링 머신을 사용하여, 기계적 그라인딩을 실시하는 것인 제조 방법.
  54. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물에서, n은 0이고, m은 1이며, R1은 NH2이고, R2-R5는 각각 H이며, R6-R8은 각각 아세틸이고, X-는 -OTf인 제조 방법.
  55. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물에서, n은 1이고, Y는 O이며, m은 1이고, R1은 에틸이며, R2-R5는 각각 H이고, R6-R8은 각각 아세틸이며, X-는 -OTf인 제조 방법.
  56. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물에서, n은 0이고, m은 1이며, R1은 NH2이고, R2-R5는 각각 H이며, R6-R8은 각각 벤조일이고, X-는 -OTf인 제조 방법.
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