JP2016530248A - ニコチンアミドリボシドおよびその誘導体を調製する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、ニコチンアミドリボシドおよびその誘導体を調製する方法に関する。一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関し、式中、ｎは０または１であり；ｍは０または１であり；ＹはＯまたはＳであり；Ｒ_１はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換の第一級または第二級アミノ、および置換または非置換アジドから選択され；Ｒ_２〜Ｒ_５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、および置換または非置換アリールから選択され；かつＸ⁻は、置換または非置換カルボン酸の陰イオン、ハロゲン化物、置換または非置換スルホン酸塩、置換または非置換リン酸塩、置換または非置換硫酸塩、置換または非置換炭酸塩、および置換または非置換カルバミン酸塩から選択される陰イオンである。
【選択図】なし
【化１】

Description

本発明は、ニコチンアミドリボシドおよびその誘導体を調製する方法に関する。

ニコチン酸リボシド、ニコチンアミドモノヌクレオチドおよびニコチン酸モノヌクレオチドを含むニコチンアミドリボシドおよびその誘導体は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）の代謝産物である。図１にβ−アノマー型のニコチンアミドリボシド、ニコチン酸リボシド、ニコチンアミドモノヌクレオチドおよびニコチン酸モノヌクレオチドを対イオンなしで示す。ニコチンアミドリボシドはＮＡＤ^＋前駆体として、酸化的代謝を増進させ、高脂肪食餌性肥満を防ぐことがマウスで示されたことから、ニコチンアミドリボシドおよびその誘導体への関心が大いに高まっている。ニコチンアミドリボシドは天然に存在する化合物であるため、ニコチンアミドリボシドおよびその誘導体は、副作用を引き起こさずに健康面の利益をもたらし得る天然の栄養補給剤として大きな可能性を秘めている。ニコチンアミドリボシドおよびその誘導体を栄養補給剤または別の形で商業的に利用する際の制約の１つとして、ニコチンアミドリボシドおよびその誘導体を調製するための既知の合成プロトコルには短所がいくつかあるため、それらを商業的または産業的利用のためにスケールアップするのには適さないということがある。

国際公開第２００７／０６１７９８号にはニコチンアミドリボシドおよびその誘導体の調製方法が記載されている。しかし、その開示されている方法には短所が多数みられる。例えば、開示されている方法では、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩（ＴＭＳＯＴｆ）を触媒として用いており、その結果、調製される化合物は必然的にそのトリフラート（⁻ＯＴｆ）塩の形態になる。トリフラート塩形態のニコチンアミドリボシド、またはその誘導体にはそれに付随する毒性があるため、栄養補給剤として使用するのには適さない。したがって、開示されている方法によって作製される化合物は、調製されたものをそのまま使用するのには適さず、例えば、開示されているように逆相液体クロマトグラフィーを用いて、トリフラート陰イオンを、薬学的に許容されしたがって商業化に適した陰イオンに交換する追加的な段階が必要である。ほかにも、ニコチンアミドリボシドは、特に開示されている方法に用いられるクロマトグラフィー条件下では化学的に不安定である。そのため、用いられるクロマトグラフィー条件は最適な純度に満たないバッチを生じ、かつバッチ内では生成する副生成物の点で大きなばらつきが生じ得ると考えられている。また別の短所は、ニコチンアミドリボシド合成の最終段階で生じる分解を最小限に抑えるために反応温度の慎重な管理が必要であるが、開示されている方法は発熱を伴い、したがって特に大規模な生産体制の場合に、微小環境の温度変動が起こりやすいことである。

Ｔａｎｉｍｏｒｉら（Ｓ．Ｔａｎｉｍｏｒｉ，Ｔ．ＯｈｔａおよびＫｉｒｉｈａｔａ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，１２，１１３５−１１３７）およびＦｒａｎｃｈｅｔｔｉら（Ｐ．Ｆｒａｎｃｈｅｔｔｉ，Ｍ．Ｐａｓｑｕａｌｉｎｉ，Ｒ．Ｐｅｔｒｅｌｌｉ，Ｍ．Ｒｉｃｃｉｕｔｅｌｌｉ，Ｐ．ＶｉｔａおよびＬ．Ｃａｐｐｅｌｌａｃｃｉ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，１４，４６５５−４６５８）もまたニコチンアミドリボシドの調製方法について記載している。しかし、これらの方法にも、ＴＭＳＯＴｆを触媒として用いることによってトリフラート塩の調製物が必然的に生じるという短所がある。

以上をまとめると、開示されている方法には、商業的または産業的利用のためのスケールアップを妨げる障害が存在し、そのため、その方法および生じる化合物の商業上の機会が大いに制約されるという短所がある。

したがって、本発明の目的は先行技術の短所を回避または軽減することである。

本発明の目的はまた、ニコチンアミドリボシドおよびその誘導体を調製するのに有用で効率的な新規な方法を提供することである。

本発明の目的はまた、ニコチンアミドリボシドおよびその誘導体の調製方法であって、調製される化合物に最適な対イオンを導入するために用いられ、それにより栄養補給剤または別のものとして使用するのに適した化合物を作製し得る方法を提供することである。

本発明では、式（Ｉ）

の化合物を調製する方法であって、式中、
ｎが０または１であり；
ｍが０または１であり；
ＹがＯまたはＳであり；
Ｒ_１がＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換の第一級または第二級アミノ、および置換または非置換アジドから選択され；
Ｒ_２〜Ｒ_５が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、および置換または非置換アリールから選択され；かつ
Ｘ⁻が、置換または非置換カルボン酸の陰イオン、ハロゲン化物、置換または非置換スルホン塩、置換または非置換リン酸塩、置換または非置換硫酸塩、置換または非置換炭酸塩、および置換または非置換カルバミン酸塩から選択される陰イオンであり；
水溶液および炭素含有触媒の存在下で、
式（ＩＩ）

の化合物であって、式中、
ｎ、ｍ、ＹおよびＲ_１〜Ｒ_５が上で定義される通りである
化合物を、
式Ｚ^＋Ｘ⁻の化合物であって、式中、
Ｘ⁻が上で定義される通りであり、
Ｚ^＋がＮ含有陽イオンである
化合物と
反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成させることを含む、方法が提供される。

任意選択で、Ｚ^＋は、置換または非置換アンモニウム、置換または非置換ピリジニウム、置換または非置換ピロリジニウム、置換または非置換イミダゾリウムおよび置換または非置換トリアゾリウムから選択される。

任意選択で、Ｚ^＋は、式Ｎ^＋ＨＲ^ＩＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩの置換または非置換アンモニウムであり、式中、Ｒ^Ｉ、Ｒ^ＩＩおよびＲ^ＩＩＩは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、および置換または非置換アリールから選択される。

任意選択で、Ｚ^＋は、式ＮＨ_４ ^＋の非置換アンモニウムである。

任意選択で、Ｘ⁻は、置換または非置換モノカルボン酸の陰イオンおよび置換または非置換ジカルボン酸の陰イオンから選択される置換または非置換カルボン酸の陰イオンである。

任意選択で、Ｘ⁻は、置換モノカルボン酸の陰イオンであり、さらに任意選択で、置換プロパン酸の陰イオンまたは置換酢酸の陰イオンである。任意選択で、Ｘ⁻は、置換プロパン酸の陰イオンであり、さらに任意選択で、ヒドロキシプロパン酸の陰イオンであり、さらに任意選択で、乳酸である、２−ヒドロキシプロパン酸の陰イオンであり、乳酸の陰イオンは乳酸塩である。任意選択で、Ｘ⁻は、置換酢酸塩である、置換酢酸の陰イオンであり、さらに任意選択で、トリクロロ酢酸塩、トリブロモ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩から選択されるトリハロ酢酸塩である。さらに任意選択で、トリハロ酢酸塩はトリフルオロ酢酸塩である。

任意選択で、Ｘ⁻は、それぞれギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩および酪酸塩である、ギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸から選択される非置換モノカルボン酸の陰イオンである。

任意選択で、Ｘ⁻は、置換もしくは非置換アミノ−モノカルボン酸の陰イオンまたは置換もしくは非置換アミノ−ジカルボン酸の陰イオンである。さらに任意選択で、Ｘ⁻は、それぞれグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩である、グルタミン酸およびアスパラギン酸から任意に選択されるアミノ−ジカルボン酸の陰イオンである。

任意選択で、Ｘ⁻は、アスコルビン酸塩である、アスコルビン酸の陰イオンである。

任意選択で、Ｘ⁻は、塩化物、臭化物、フッ化物およびヨウ化物から選択されるハロゲン化物であり、さらに任意選択で、塩化物または臭化物である。

任意選択で、Ｘ⁻は置換または非置換スルホン酸塩である。さらに任意選択で、Ｘ⁻は、トリフルオロメタンスルホン酸塩，トリブロモメタンスルホン酸塩およびトリクロロメタンスルホン酸塩から選択されるトリハロメタンスルホン酸塩である。さらに任意選択で、トリハロメタンスルホン酸塩はトリフルオロメタンスルホン酸塩である。

任意選択で、Ｘ⁻は置換または非置換炭酸塩であり、さらに任意選択で、炭酸水素塩である。

任意選択で、Ｘ⁻は、塩化物、酢酸塩、ギ酸、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩および乳酸塩から選択される。さらに任意選択で、Ｘ⁻は、塩化物、酢酸塩、ギ酸およびトリフルオロ酢酸塩から選択される。

任意選択で、式Ｚ^＋Ｘ⁻の化合物は、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、トリフルオロ酢酸アンモニウム、アスコルビン酸アンモニウム、アスパラギン酸アンモニウム、グルタミン酸アンモニウムおよび乳酸アンモニウムから選択される。さらに任意選択で、式Ｚ^＋Ｘ⁻の化合物は、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムおよびトリフルオロ酢酸アンモニウムから選択される。

任意選択で、式（ＩＩ）の化合物と炭素含有触媒は、それぞれ約１０：１〜約１：１０、任意選択で約５：１〜約１：５、さらに任意選択で約４：１〜約１：４、さらに任意選択で約１：１または１：２または１：３または１：４のモル比で存在する。

適切な炭素含有触媒としては、特に限定されないが、活性炭または黒鉛が挙げられる。

本明細書で使用される「活性炭」という用語は、高度に多孔性であるように加工することによって表面積を増大させた炭素含有物質を意味すると意図する。「活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｒｂｏｎ）」という用語は、「活性炭（ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈａｒｃｏａｌ）」という用語と同義であると意図する。活性炭は、粉末および／または繊維および／または顆粒および／またはペレットの形態であり得る。任意選択で、活性炭は金属の担体としての役割を果たし得る。適切な金属としては、特に限定されないが、遷移金属が挙げられる。適切な遷移金属としては、特に限定されないが、任意選択でルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジウム、および白金、またはその組合せから選択される白金族金属が挙げられる。

任意選択で、水溶液は実質的に水からなる。

任意選択で、水溶液は水に加えて有機溶媒を含む。

適切な有機溶媒としては、特に限定されないが、置換または非置換エーテル、置換または非置換エステル、置換または非置換ケトン、置換または非置換の脂肪族または芳香族炭化水素、およびその組合せが挙げられる。

有機溶媒が存在する場合、有機溶媒は任意選択で、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピラン、またはその組合せから選択されるエーテルを含む。

有機溶媒が存在する場合、有機溶媒は任意選択で、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチル、またはその組合せから選択されるエステルを含む。

有機溶媒が存在する場合、有機溶媒は任意選択で、メチルイソブチルケトンおよびメチルイソプロピルケトン、またはその組合せから選択されるケトンを含む。

有機溶媒が存在する場合、有機溶媒は任意選択で、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタン、またはその組合せから選択される非置換脂肪族炭化水素溶媒を含む。

有機溶媒が存在する場合、有機溶媒は任意選択で、置換脂肪族炭化水素溶媒を含み、任意選択でハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒、さらに任意選択で、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−クロロエタン、１，１，１−トリクロロエタンおよびトリクロロエチレン、またはその組合せから選択される塩素化脂肪族炭化水素溶媒を含む。

有機溶媒が存在する場合、有機溶媒は任意選択で、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼンおよびキシレン、またはその組合せから選択される芳香族炭化水素溶媒を含む。

任意選択で、水溶液は、水と有機溶媒をそれぞれ約１：５〜約５：１、任意選択で約１：３〜約３：１、さらに任意選択で約１：２〜約２：１、さらに任意選択で約１：１の体積比で含む。

任意選択で、反応は、ｐＨ約６〜約８、任意選択でｐＨ約６．５〜約７．５の範囲で実施される。

任意選択で、反応は、約１０℃〜約４０℃、任意選択で約１５℃〜約３５℃、さらに任意選択で約１５℃〜約３０℃、さらに任意選択で約１５℃〜約２０℃、さらに任意選択で約２０℃〜約２５℃の温度で、さらに任意選択で、約２０℃または２１℃または２２℃または２３℃または２４℃または２５℃の温度で実施される。

任意選択で、反応は、約１分〜約１８０分、任意選択で約２分〜約１２０分、さらに任意選択で約５分〜約１２０分、さらに任意選択で約１０分〜約１２０分、さらに任意選択で約２０分〜約１２０分、さらに任意選択で約３０分〜約１２０分、さらに任意選択で約６０分〜約１２０分、さらに任意選択で約６０分〜約９０分、さらに任意選択で約６０分または７０分または８０分の時間の間実施される。

任意選択で、この方法は、調製した式（Ｉ）の化合物から炭素含有触媒を除去するろ過段階をさらに含む。ろ過段階に用いるのに適切なろ過手段としては、特に限定されないが、シリンジフィルターおよび／または紙フィルター、ならびに／あるいはフィルターとしての役割を果たすことができる任意の不活性で不溶性の物質、例えばアルミナおよび／またはシリカおよび／または珪藻土などが挙げられる。これ以外の任意の適切なろ過手段を用い得ることが理解されよう。

本明細書で使用される「置換（されている）」という用語は、通常の原子価を超えず、置き換えによって安定な化合物が生じることを条件として、任意の１つまたは複数の水素原子が任意の適切な置換基に置き換わっていることを意味すると意図する。適切な置換基としては、特に限定されないが、アルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン化物、ヒドロキシル、カルボン酸塩、カルボニル（アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルを含む）、リン酸塩、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、ジヒドロキシルアミノ、アルキルヒドロキシルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、チオール（アルキルチオール、アリールチオールおよびチオカルボン酸塩を含む）、硫酸塩、ニトロ、シアノおよびアジドが挙げられる。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子、任意選択で１〜１０個の炭素原子、さらに任意選択で１〜８個の炭素原子、さらに任意選択で１〜６個の炭素原子、さらに任意選択で、１個または２個または３個または４個または５個の炭素原子を有する、置換または非置換、飽和または不飽和、任意選択で飽和、直鎖状、分岐状または環状の、脂肪族炭化水素を意味すると意図する。適切なアルキルとしては、特に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。任意選択で、ＹがＯであり、ｎが１であり、ｍが１である場合、エチルが好ましい。

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、任意選択で２〜１０個の炭素原子、さらに任意選択で２〜８個の炭素原子、さらに任意選択で２〜６個の炭素原子、さらに任意選択で、２個または３個または４個または５個の炭素原子を有する、置換または非置換、直鎖状、分岐状または環状の、脂肪族炭化水素を意味すると意図する。適切なアルケニル基としては、特に限定されないが、エテニル、プロペニルおよびブテニルが挙げられる。

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、任意選択で２〜１０個の炭素原子、さらに任意選択で２〜８個の炭素原子、さらに任意選択で２〜６個の炭素原子、さらに任意選択で、２個または３個または４個または５個の炭素原子を有する、置換または非置換で、直鎖状、分岐状または環状の、脂肪族炭化水素を意味すると意図する。適切なアルキニル基としては、特に限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。

本明細書で使用される「アリール」という用語は、置換、非置換、単環式または多環式の芳香族炭化水素を意味すると意図する。適切なアリールとしては、特に限定されないが、置換または非置換フェニル、および置換または非置換ヘテロアリールが挙げられる。

任意選択で、置換または非置換の第一級または第二級アミノは、置換または非置換アルキルアミノ、置換または非置換ジアルキルアミノ、置換または非置換ヒドロキシルアミノ、置換または非置換ジヒドロキシルアミノ、および置換または非置換アルキルヒドロキシルアミノから選択される。

任意選択で、置換または非置換アジドは、置換または非置換アルキルアジドおよび置換または非置換アリールアジドから選択される。

ｎが０でありｍが０である場合、Ｒ_１は、必要に応じてピリジン環またはピリジニウム環に直接結合していることが理解されよう。

任意選択で、式（Ｉ）の一実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ_１はＮＨ_２であり、Ｒ_２〜Ｒ_５はそれぞれＨであり、かつＸ⁻は塩化物、酢酸塩、ギ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩から選択される。

任意選択で、式（ＩＩ）の一実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ_１はＮＨ_２であり、かつＲ_２〜Ｒ_５はそれぞれＨである。

任意選択で、式（ＩＩ）化合物と式Ｚ^＋Ｘ⁻の化合物は、それぞれ約１：５〜約５：１、任意選択で約１：３〜約３：１、さらに任意選択で約１：２〜約２：１、さらに任意選択で約１：１のモル比で存在する。

任意選択で、この方法は、任意選択でマグネチックスターラーまたはメカニカルスターラーを用いて、さらに任意選択でオーバーヘッド式のメカニカルスターラーを用いて反応物を攪拌することを含む。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製に使用する炭素含有触媒を活性炭カラム、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社が商標名ＮＯＲＩＴ（商標）もしくはＤＡＲＣＯ（商標）で供給している活性炭材料、またはＣａｒｂｏＣｈｅｍ社（Ｗ Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ａｖｅ、アードモア、ペンシルバニア州１９００３、米国）製の活性炭材料などのような活性炭材料、あるいはＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社（Ｇｒａｐｈｉｓｏｆｔ Ｐａｒｋ、Ｚａｈｏｎｙ ｕ．７．Ｈ−１０３１ ブダペスト、ハンガリー）製のＣａｔＣａｒｔ Ｐａｃｋｅｒ（商標）カラムに入った炭素担持触媒の形態で準備し得る。この実施形態では、活性炭カラムを、特に限定されないが、高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）もしくは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム、または上に詳細を記したＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社から入手可能なＴｈａｌｅｓＮａｎｏ（商標）Ｈキューブシステムとこれに関連するフローリアクターなどのフローケミストリーシステムを含む、任意の適切な液体クロマトグラフィーシステムの一部として使用し得る。この場合、式（ＩＩ）の化合物が３４０ｎｍでのＵＶによって検出されなくなるまで反応物を連続的にカラムに再循環させる。

任意選択で、式（ＩＩＩ）

の化合物であって、式中、
ｎ、ｍ、ＹおよびＲ_１〜Ｒ_５が上で定義される通りであり；
Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立してヒドロキシル保護基である
化合物を、
脱保護剤と
反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成させることによって、式（ＩＩ）の化合物を調製する。

適切なＲ_６、Ｒ_７およびＲ_８部分としては、特に限定されないが、エステル型保護基、エーテル型保護基、およびシリル型保護基が挙げられる。

本明細書で使用される「エステル型保護基」という用語は、ヒドロキシル保護の目的でエステル結合を形成する保護基を意味すると意図し、この保護基は置換されていても置換されていなくてもよい。適切なエステル型保護基としては、特に限定されないが、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ベンゾイル、およびトリハロアセチル、任意選択でトリフルオロアセチルまたはトリクロロアセチルが挙げられる。

本明細書で使用される「エーテル型保護基」という用語は、ヒドロキシル保護の目的でエーテル結合を形成する保護基を意味すると意図し、この保護基は置換されていても置換されていなくてもよい。適切なエーテル型保護基としては、特に限定されないが、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、メトキシメチルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。

本明細書で使用される「シリル型保護基」という用語は、ヒドロキシル保護の目的でシリルオキシ結合を形成する保護基を指す。その具体例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルおよびテトライソプロピルジシリルである。

任意選択で、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８部分は、置換および非置換アセチル、ならびに置換および非置換ベンゾイルから選択される。

任意選択で、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８のうち少なくとも２つは、非置換アセチルまたは非置換ベンゾイルから選択される。

任意選択で、脱保護剤は酸または塩基である。脱保護はまた、芳香族エーテル保護基の接触水素化（Ｐｄ／Ｃ；Ｈ_２）によりおよびあらゆるシリルエーテルのフッ化物触媒化学反応（例えば、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液）によって達成できる。任意選択で、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８がそれぞれ非置換アセチルまたは非置換ベンゾイルを含む場合、脱保護剤は塩基であり、任意選択でＮＨ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３およびＮａＯＨから選択される。当業者には、他の任意の従来の脱保護剤を使用し得ることが理解されよう。

任意選択で、反応をプロトン性溶媒もしくは非プロトン性溶媒またはその組合せの存在下で実施する。

適切なプロトン性溶媒としては、特に限定されないが、水、置換もしくは非置換アルコール、またはその組合せが挙げられる。適切な置換アルコールとしては、置換または非置換フッ素化アルコールが挙げられる。適切な非置換アルコールとしては、メタノール、エタノールおよびプロパノール、任意選択でメタノールが挙げられる。

適切な非プロトン性有機溶媒としては、特に限定されないが、上で定義されるような、置換もしくは非置換エーテル、置換もしくは非置換エステル、置換もしくは非置換ケトン、置換もしくは非置換脂肪族炭化水素、およびその組合せが挙げられる。

任意選択で、反応物に機械的粉砕を、さらに任意選択でボールミルまたは遊星ボールミル粉砕機を用いる機械的粉砕を実施する。

任意選択で、式（ＩＩＩ）の一実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ_１はＮＨ_２であり、Ｒ_２〜Ｒ_５はそれぞれＨであり、かつＲ_６〜Ｒ_８はそれぞれアセチルである。

さらに任意選択で、式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは１であり、Ｒ_１はエチルであり、Ｒ_２〜Ｒ_５はそれぞれＨであり、かつＲ_６〜Ｒ_８はそれぞれアセチルである。さらに任意選択で、式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ_１はＮＨ_２であり、Ｒ_２〜Ｒ_５はそれぞれＨであり、かつＲ_６〜Ｒ_８はそれぞれベンゾイルである。

任意選択で、式（ＩＶ）

の化合物であって、式中、
ｎ、ｍ、Ｙ、Ｒ_１〜Ｒ_８およびＸ⁻が上で定義される通りである
化合物を、
還元剤、水溶液および有機溶媒と
反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を形成させることによって、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する。

任意選択で、Ｘ−は、アスコルビン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、乳酸塩および酢酸塩から選択される。

適切な有機溶媒は、式（ＩＩ）から式（Ｉ）の化合物を調製することに関して上に明記される通りである。

任意選択で、Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８のうち少なくとも２つが非置換アセチルを含む場合、有機溶媒はジクロロメタン、１，２−クロロエタン、酢酸ｎ−ブチル、クロロホルムおよび酢酸エチル、またはその組合せから選択され、さらに任意選択で酢酸エチルである。

任意選択で、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４のうち少なくとも２つが非置換ベンゾイルを含む場合、有機溶媒はトリクロロエチレン、四塩化炭素、ジイソプロピルエーテル、トルエン、メチルｅｒｔ−ブチルエーテル、ベンゼンおよびジエチルエーテル、またはその組合せから選択され、さらに任意選択でジエチルエーテルである。

任意選択で、還元剤は亜ジチオン酸ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムから選択される。

任意選択で、この方法は、還元剤、水溶液および有機溶媒を同時に添加すること；または還元剤、水溶液および有機溶媒を任意の順序で逐次添加すること；またはその組合せを含み得る。

任意選択で、水溶液は実質的に水からなる。

任意選択で、水溶液と有機溶媒は、水相と有機相とを含む二相溶液を形成することが理解されよう。

任意選択で、この方法は、
水相から有機相を分離する段階；および
有機溶媒から式（ＩＩＩ）の化合物を抽出する段階
をさらに含む。

当業者であれば、ヒドロキシル保護基Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、還元型の式（ＩＩＩ）の化合物がいったん調製されると水溶液（水相）および有機溶媒（有機相）によって形成される二相性反応媒体の有機相内に移動する程度に、親油性である必要があることを理解するであろう。

任意選択で、反応物に機械的粉砕を、さらに任意選択で、ボールミルまたは遊星ボールミル粉砕機を用いる機械的粉砕を実施する。

任意選択で、式（ＩＶ）の一実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ_１はＮＨ_２であり、Ｒ_２〜Ｒ_５はそれぞれＨであり、Ｒ_６〜Ｒ_８はそれぞれアセチルであり、かつＸ⁻は⁻ＯＴｆである。

さらに任意選択で、式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｎは１であり、ＹはＯであり、ｍは１であり、Ｒ_１はエチルであり、Ｒ_２〜Ｒ_５はそれぞれＨであり、Ｒ_６〜Ｒ_８はそれぞれアセチルであり、かつＸ⁻は⁻ＯＴｆである。

さらに任意選択で、式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ_１はＮＨ_２であり、Ｒ_２〜Ｒ_５はそれぞれＨであり、Ｒ_６〜Ｒ_８はそれぞれベンゾイルであり、かつＸ⁻は⁻ＯＴｆである。

本発明では、本明細書に開示される方法から誘導可能な化合物も提供される。

本発明では、式（Ｉ）

の化合物であって、式中、
ｎ、ｍ、Ｙ、Ｒ_１〜Ｒ_５およびＸ⁻が上で定義される通りである
化合物が提供される。

任意選択で、Ｘ⁻は、酢酸塩、ギ酸およびトリフルオロ酢酸塩から選択される。

任意選択で、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）

を有し、すなわちβ−アノマーであり、式中、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｒ_１〜Ｒ_５およびＸ⁻は上で定義される通りである。

任意選択で、式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＡ）

を有し、すなわちβ−アノマーであり、式中、ｎ、ｍ、ＹおよびＲ_１〜Ｒ_５は上で定義される通りである。

任意選択で、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩＡ）

を有し、すなわちβ−アノマーであり、式中、ｎ、ｍ、ＹおよびＲ_１〜Ｒ_８は上で定義される通りである。

任意選択で、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶＡ）

を有し、すなわちβ−アノマーであり、式中、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｒ_１〜Ｒ_８およびＸ⁻は上で定義される通りである。

本発明の利点としては、特に限定されないが、以下の点が挙げられる：
（１）式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製することは、ニコチンアミドリボシドおよびその誘導体に最適な対イオンを導入するのに効率的な方法を提供する。式（ＩＩ）の化合物、例えば還元型ＮＲＨから出発して、所望の対イオンを導入し得る。さらに、トリフラート塩形態の式（ＩＶ）の化合物を用いることによってこの方法を開始したとしても、本発明の方法により、簡便かつ効率的な方法の間にトリフラート陰イオンを最適な対イオンに交換することが可能である。したがって、本開示の方法は、栄養補給剤または別のものとして使用可能な化合物の調製を都合よく可能にする。
（２）本発明は、ニコチンアミドリボシドおよびその誘導体を調製する立体選択的な方法を提供し、所望のβ−アノマーを生成する。これは、例えば、立体選択的ではなく望ましくないα−アノマーを大量に生成する、Ｔａｎｉｍｏｒｉらとは対照的である。さらに、本発明の方法は有用で、効率的であり、かつ産業および商業化のためにスケールアップが容易であり、ならびに溶媒の使用、精製および反応時間を最小限に抑える。例えば、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製するための本発明の方法は、２時間未満で定量的収率をもたらして都合よく完了する。式（ＩＶ）の化合物から出発して式（Ｉ）の化合物を調製する方法もまた非常に効率的であり、非常に高い収率をもたらす。この方法は室温で都合よく実施し得る。
（３）本明細書に記載される方法は、ニコチンアミドリボシドだけでなく、ＴａｎｉｍｏｒｉらまたはＦｒａｎｃｈｅｔｔｉらが開示していない全範囲の誘導体も調製できる。誘導体には、ニコチンアミドリボシドの誘導体だけでなく、還元型ニコチンアミドリボシドおよびその誘導体も含まれる。さらに、本明細書には記載されていないが、当業者であれば、式（ＩＩ）の化合物から出発して、ニコチンアミドリボシドおよびその誘導体のリン酸化親化合物、例えば、ニコチンアミドモノヌクレオチドおよびニコチン酸モノヌクレオチドを容易に入手できることが理解されよう。
（４）式（ＩＶ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物を調製するのに使用する保護基は、容易な抽出のために、それらが反応媒体の有機相内への式（ＩＩＩ）の化合物の移動を容易にするのに十分脂溶性であるよう有利に選択される。
（５）本明細書に記載される方法は、式（Ｉ）の化合物が約６〜約８の中性のｐＨ範囲で調製されることを可能にする反応物を都合よく用いる。例えば、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製する際に、この中性のｐＨ範囲によって、酸に不安定な出発物質（式（ＩＩ）の化合物）および塩基に不安定な最終生成物（式（Ｉ）の化合物）の両方を、反応中に安定であるようにできる。
（６）本発明者らは、驚くべきことに、Ｎ含有陽イオンをＺ^＋（プロトン供給源）として使用することにより、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物の、定量的収率での、および、項目（５）で言及したように、中性のｐＨ範囲での効率的な調製を都合よく可能にすることを発見した。理論に束縛されることを望むものではないが、プロトン供給源のＺ^＋は、中性のｐＨ範囲内で平衡状態でプロトン化した有機塩基の共役酸でなければならないことが提唱される。本発明者らは、プロトン供給源Ｚ^＋としてＮ含有陽イオンを用いることによって、プロトン供給源のＮ原子が式（ＩＩ）の化合物のジヒドロピリジンのＮ原子のｐＫａよりも大きいｐＫａを有することを提唱する。したがって、簡潔に言えば、この相対的なｐＫａ値によって、ジヒドロピリジンのＮ原子が酸化される（本発明者らは、この酸化は炭素含有触媒によって促進されることを提唱する）まで、プロトン供給源Ｚ^＋（すなわち、Ｎ−Ｈ^＋）のＮ原子がプロトンＨ^＋を捉えている。ジヒドロピリジンのＮ原子が酸化されて初めてそれはプロトン供給源Ｚ^＋によってプロトン化される。本発明者らは、Ｎ原子を含むもの以外のプロトン供給源、例えば、Ｐ−Ｈ^＋を含むホスホニウム陽イオンまたはＳ−Ｈ^＋を含むスルホニウム陽イオンを用いた場合、そのようなプロトン供給源は反応媒体のｐＨを中性のｐＨ範囲未満に低下させ、プロトン供給源はこのより低いｐＨ範囲でそれらのプロトンを放出するということを提唱する。この変化によって酸化の前にジヒドロピリジンのＮ原子がプロトン化され、これによりジヒドロピリジンのＣ−Ｎ結合の望ましくない加水分解が生じることが提唱される。また、Ｃ−Ｎ結合の望ましくない切断の結果生じるこのジヒドロピリジンの不安定性は、弱酸（例えば、カルボン酸）または強酸（例えば、塩酸、リン酸または硫酸）を用いても生じることが提唱される。したがって、反応を所望する通りに進行させて式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を形成させるｐＨ範囲（中性）でプロトンを放出することが可能なのは、提唱されるようにＮ含有陽イオンのみであると提唱される。

これより、添付の非限定的な実施例および図面を参照しながら本発明の実施形態を説明する。

β−アノマー型のニコチンアミドリボシド、ニコチン酸リボシド、ニコチンアミドモノヌクレオチドおよびニコチン酸モノヌクレオチドを対イオンなしで示す図である。 実施例１に記載されるように、式（ＩＶ）の化合物を用いて式（ＩＩＩ）の化合物を調製し得ること；実施例２に記載されるように、式（ＩＩＩ）の化合物を用いて式（ＩＩ）の化合物を調製し得ること；および実施例３に記載されるように、式（ＩＩ）の化合物を用いて式（Ｉ）の化合物を調製し得ることを、概略的に説明するスキームＡを示す図であり、図中、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｒ_１〜Ｒ_８およびＸ⁻は上で定義される通りである。 実施例１（Ａ）に記載されるように、トリアセチルニコチンアミドリボシド・トリフラート塩を用いてトリアセチル−１，４−ジヒドロニコチンアミドリボシドを調製し得ること、実施例２に記載されるように、トリアセチル−１，４−ジヒドロニコチンアミドリボシドを用いて１−（ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチンアミドを調製し得ること、ならびに実施例３（Ａ）、３（Ｅ）および３（Ｆ）に記載されるように、１−（ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチンアミドを用いてニコチンアミドリボシド・塩化物塩を調製し得ることを、概略的に説明するスキームＢを示す図である。上記の化合物すべてのβ−アノマーが示されている。スキームＢは単に例示的なものであって、本発明がそれに限定されるものとして解釈されるべきではないことが理解されよう。 β−アノマー型のトリアセチル−１，４−ジヒドロニコチンアミドリボシド（実施例１（Ａ））、トリアセチルＯ−エチル−１，４−ジヒドロニコチン酸リボシド（実施例１（Ｂ））、トリベンゾイル−１，４−ジヒドロニコチンアミドリボシド（実施例１（Ｃ））、および１−（ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチンアミド（実施例２）を示す図である。 β−アノマー型のニコチンアミドリボシド・塩化物塩（実施例３（Ａ）、３（Ｅ）および３（Ｆ））、ニコチンアミドリボシド・酢酸塩（実施例３（Ｂ））、ニコチンアミドリボシド・ギ酸塩（実施例３（Ｃ））、およびニコチンアミドリボシド・トリフルオロ酢酸塩（実施例３（Ｄ））を示す図である。

実施例１
本発明に従って、式（ＩＩＩ）の化合物を以下の通りに調製した。以下の実施例に記載される反応媒体のｐＨは約６〜８の範囲内であった。

実施例１（Ａ）：還元型トリアセチルニコチンアミドリボシド、すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物であるトリアセチル−１，４−ジヒドロニコチンアミドリボシド（図４にそのβ−アノマー型が示されている）の調製。
還元：全溶媒を、使用前に超音波処理およびアルゴンバブリングにより脱気した。マグネチックスターラーを備えた清潔で乾燥した丸底フラスコに亜ジチオン酸ナトリウム（０．６５６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、２当量）および炭酸水素ナトリウム（０．７９ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、５当量）を加え、不活性雰囲気下に置いた。次いで、式（ＩＶ）の化合物、すなわちトリアセチルニコチンアミドリボシド・トリフラート（ＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻、−ＯＴｆとしても知られる）塩（１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）を最小量の水（１０ｍｌ未満）に溶かし、反応容器に徐々に加えた。反応が安定した後、反応物がすべて溶けるまでさらに水を加え（１０ｍｌ未満）、２０分間攪拌した。次いで、水溶液を半量のジクロロメタン（ＤＣＭ）で３回抽出した。ＤＣＭ画分を収集し減圧下で濃縮して、トリアセチル−１，４−ジヒドロニコチンアミドリボシド誘導体（トリアセチル−ＮＲＨ）を残存する出発物質（５％未満）とともに得た。水層を２回目の上記条件に供して収率を平均６５％に増大させた。ＤＣＭの代わりに酢酸エチルも優れた代替抽出溶媒であり、７５％の収率が得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）−δ７．１５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，Ｈ−６），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ）および５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ）（Ｈ−８およびＨ−７），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，Ｈ−４），４．８７（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊａａ＝８．１８Ｈｚ，Ｊａｂ＝３．６０Ｈｚ，Ｈ−９），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，Ｈ−１０＆Ｈ−１０’）４．１９（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝３．００Ｈｚ，Ｈ−３），３．１３（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝１．１８Ｈｚ，Ｈ−２），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）（Ｈ−１３，Ｈ−１５，Ｈ−１７）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，１２５ＭＨｚ）−δ１７２．８０（Ｃ−１１），１７０．４０（Ｃ−１２，Ｃ−１４，Ｃ−１６），１３７．９０（Ｃ−５），１２５．２０（Ｃ−４），１０５．１２（Ｃ−６），９５．２４（Ｃ−３），８３．４９（Ｃ−９），７１．１８（Ｃ−８），７０．２６（Ｃ−７），６１．５５（Ｃ−１０），２２．１６（Ｃ−２），２１．５２（Ｃ−１３，Ｃ−１５，Ｃ−１７）。ＨＭＲＳ ｍ／ｚ：３８３．１４４５；計算質量：３８３．１４５４。

式（ＩＶ）の化合物、すなわちトリアセチルニコチンアミドリボシド・トリフラート（−ＯＴｆ）塩を以下の通りに調製した。以下のＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ反応を介してβ選択性を強制するため、ニコチンアミド（１０ｇ、８１．８９ｍｍｏｌ、１当量）をＨＭＤＳ（１００ｍｌ）中１３０℃にて定量的収率でＴＭＳＣｌ（１５．６ｍｌ、１２２．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いてシリル化した。５当量のＴＭＳＯＴｆの存在下で、リボーステトラアセタート（四酢酸リボシドとしても知られる）を、得られたシリル化ニコチンアミドと反応させた。反応物を、直径５ｍｍの鋼製ボールベアリングを備えた１．５ｍｌの鋼製容器中で、ＭＭ４００ミキサーミルで２５Ｈｚにて０．５時間振盪させた。この時点で、形成されたトリアセチル化ニコチンアミドリボシド（式（ＩＶ）の化合物）を単離できた。トリアセチルニコチンアミドリボシドは、これと全く同じ方法により生成されるとは限定されず、例えば、国際ＰＣＴ特許公開第２００７／０６１７９８号またはＴ．Ｙａｎｇ，Ｎ．Ｙ．Ｋ．ＣｈａｎおよびＡ．Ａ．Ｓａｕｖｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０，６４５８−６４６１に記載されるように従来のＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ反応を用いて生成し得ることが理解されよう。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）−δ９．６１（ｓ，１Ｈ，芳香族），９．３０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１．４Ｈｚ，芳香族），９．１０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，芳香族），８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．３Ｈｚ，芳香族），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｈ−１（アノマー）），５．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，３．９Ｈｚ，Ｈ−２），５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｈ−３），４．８１−４．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），４．６１（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_ａ，ａ’＝ １３．１Ｈｚ，Ｊ_ａ，ｂ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−５），４．５１（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_ａ，ａ’＝１３．０Ｈｚ，Ｊ_ａ，ｂ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−５’），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．１７（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．１６（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，１２５ＭＨｚ）−δ１７２．１，１７１．６，１７１．２（３×Ｃ＝ＯＣＨ_３），１６４．９（Ｃ＝ＯＮＨ_２）１４７．０，１４４．３，１４２．３，１３６．２，１２９．６，（芳香族），１２１．６（ｑ，Ｊ＝３２０．２Ｈｚ，ＣＦ_３），９９．４（Ｃ−１（アノマー）），８４．４（Ｃ−４），７７．６（Ｃ−２），７０．７（Ｃ−３），６３．５（Ｃ−５），２０．７（ＯＡｃ），２０．３（ＯＡｃ），２０．２（ＯＡｃ）。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３７６ＭＨｚ）−δ−７９．９（トリフラート対イオン）

実施例１（Ｂ）：還元型トリアセチルニコチン酸エステルリボシド、すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物であるトリアセチルＯ−エチル−１，４−ジヒドロニコチン酸リボシド（図４にそのβ−アノマー型が示されている）の調製。
還元：式（ＩＶ）の化合物、すなわちトリアセチルＯ−エチルニコチン酸リボシド・トリフラート（−ＯＴｆ）塩（２．３０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）を２０ｍＬのＨ_２Ｏに溶かし、ＮａＨＣＯ_３（１．７７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、５当量）と亜ジチオン酸ナトリウム（１．４７ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、２当量）を３０ｍＬのＨ_２Ｏに溶かした溶液を加え、２時間攪拌した。次いで、得られた黄色の溶液を２×酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、４０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して２，３，５−トリアセチルＯ−エチル−１，４−ジヒドロニコチン酸リボシド（黄色油）９００ｍｇ（収率３９％）を得、それ以上精製しなかった。^１Ｈ−ＮＭＲによる純度は８０％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ−δ７．２７（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，Ｈ−７），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，Ｈ−３），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．８Ｈｚ，Ｈ−２），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−１），４．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，３．５Ｈｚ，Ｈ−８），４．２４−４．３０（３Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−５，Ｈ−５’），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−１１），３．０４−３．０６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−９），２．１６（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ），２．１２（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ），２．０９（３Ｈ，ｓ，ＯＡｃ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｈ−１２）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ−δ１７２．２，１７１．５，１７１．３，１６９．８，（３×Ｃ＝Ｏ−ＣＨ_３およびＣ＝Ｏ−ＯＥｔ），１３９．９（Ｃ−６），１２６．３（Ｃ−７），１０６．４（Ｃ−８），１０１．５（Ｃ−１０），９４．２（Ｃ−１），８０．４（Ｃ−４），７２．３（Ｃ−２），７２．１（Ｃ−３），６４．８（Ｃ−５），６１．０（Ｃ−１１），２３．４（Ｃ−９），２０．７，２０．５，２０．３（３×Ｃ＝Ｏ−ＣＨ_３），１４．８（Ｃ−１２）。

式（ＩＶ）の化合物、すなわちトリアセチルＯ−エチルニコチン酸リボシド・トリフラート（−ＯＴｆ）塩を以下の通りに調製した。上の実施例１（Ａ）に記載した一般的なボールミリングによるＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ法を用いて、リボーステトラアセタート（四酢酸リボシドとしても知られる）をニコチン酸エチル（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社）と反応させた。反応物、すなわち１当量の四酢酸リボシド、１当量のＴＭＳＯＴｆ、１当量のニコチン酸エチルを直径１．５ｃｍの鋼製ボールベアリングを備えた１．５ｍｌの鋼製容器中で、Ｒｅｔｓｃｈ ＭＭ４００ミキサーミルで２５Ｈｚにて３０分間反応させた。粗反応混合物（一部の未反応のニコチン酸エチルおよび出発糖を１０％未満含有する）をそれ以上精製せずに還元段階（上記）に用いた。トリアセチルＯ−エチルニコチン酸リボシド・トリフラート（−ＯＴｆ）塩は、これと全く同じ方法により生成されるとは限定されず、例えば、国際ＰＣＴ特許公開第２００７／０６１７９８号またはＴ．Ｙａｎｇ，Ｎ．Ｙ．Ｋ．ＣｈａｎおよびＡ．Ａ．Ｓａｕｖｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０，６４５８−６４６１に記載されるように従来のＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ反応を用いて生成し得ることが理解されよう。
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）−δ９．４５（ｓ，１Ｈ，芳香族），９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，芳香族），９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，芳香族），８．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，芳香族），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｈ−１（アノマー）），５．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−２），５．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−３），４．８１−４．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），４．４５−４．４８（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５），４．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ＝ＯＣＨ _２ＣＨ_３），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），１．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ＝ＯＣＨ_２ＣＨ _３）。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３７６ＭＨｚ）−δ−７９．０（トリフラート対イオン）

実施例１（Ｃ）：還元型トリベンゾイルニコチンアミドリボシド、すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物であるトリベンゾイル−１，４−ジヒドロニコチンアミドリボシド（図４にそのβ−アノマー型が示されている）の調製。
還元（最適化されていない）：式（ＩＶ）の化合物、すなわちトリベンゾイルニコチンアミドリボシド・トリフラート（−ＯＴｆ）塩を最小限のメタノールに溶かし、丸底フラスコに移し、この溶液に１０ｍＬのＨ_２Ｏを加え、回転蒸発によりメタノールの大部分を除去した。出発物質を溶液から沈殿させ、固体が二相系に可溶化するまでジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）を２０ｍＬ加えた。ＮａＨＣＯ_３（４２０ｍｇ、５ｍｍｏｌ、５当量）と亜ジチオン酸ナトリウム（３４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を１０ｍＬのＨ_２Ｏに溶かした溶液を加え、２時間攪拌した。相を分離し、エーテル層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮してトリベンゾイル−１，４−ジヒドロニコチンアミドリボシド（黄色固体）４２８ｍｇ（収率７６％）を得、それ以上精製しなかった。^１Ｈ−ＮＭＲによる純度は８０％であった。Ｂｉｏｔａｇｅ精製により純物質が得られる。
^１Ｈ−ＮＭＲ−δ８．０１−８．０４（２Ｈ，ｍ，ＯＢｚ），７．８１−７．８６（４Ｈ，ｍ，ＯＢｚ），７．２５−７．５５（９Ｈ，ｍ，ＯＢｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），６．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，Ｈ−７），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．５Ｈｚ，Ｈ−３），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．２Ｈｚ，Ｈ−２），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−１），４．６１−４．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８，Ｈ−５），４．５０−４．５５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，Ｈ−５’），３．９３−３．９４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−９）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ−δ１７２．７，１６７．６，１６６．７，１６６．６（３×Ｃ＝Ｏ−Ｃ_６Ｈ_５，Ｃ＝ＯＮＨ_２），１３８．１（Ｃ−６），１３４．９，１３４．８，１３４．６，１３０．９，１３０．８，１３０．７，１３０．３，１３０．０，１２９．８，１２９．７（３×ＯＢｚ），１２５．７（Ｃ−７），１０５．９（Ｃ−８），９４．９（Ｃ−１），８０．３（Ｃ−４），７２．９（Ｃ−２），７２．７（Ｃ−３），６５．４（Ｃ−５），２３．６（Ｃ−９）。

式（ＩＶ）の化合物、すなわちトリベンゾイルニコチンアミドリボシド・トリフラート（−ＯＴｆ）塩を以下の通りに調製した。上の実施例１（Ａ）に記載した一般的なボールミリングによるＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ法を用いて、リボーステトラアセタート（四酢酸リボシドとしても知られる）を、ＴＭＳ−ニコチンアミド（トリメチルシリルＮ−トリメチルシリルピリジン−３−カルボキシミダート、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手可能）と反応させた。反応物、すなわち１当量の１−アセタート−トリベンゾアートリボシド、１当量のＴＭＳＯＴｆおよび１当量のＴＭＳ−ニコチンアミドを直径１．５ｃｍの鋼製ボールベアリングを備えた１．５ｍｌの鋼製容器中で、Ｒｅｔｓｃｈ ＭＭ４００ミキサーミルで２５Ｈｚにて３０分間反応させた。１当量のＤＣＥ（ジクロロエチレン）を必要とし、粗反応混合物（一部の未反応のニコチンアミドおよび出発糖安息香酸を１０％未満含有する）をそれ以上精製せずに還元段階（上記）に用いた。トリベンゾイルニコチンアミドリボシド・トリフラート（−ＯＴｆ）塩は、これと全く同じ方法により生成されるとは限定されず、例えば、国際ＰＣＴ特許公開第２００７／０６１７９８号またはＴ．Ｙａｎｇ，Ｎ．Ｙ．Ｋ．ＣｈａｎおよびＡ．Ａ．Ｓａｕｖｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，５０，６４５８−６４６１に記載されるように従来のＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ反応を用いて生成し得ることが理解されよう。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）−δ９．５９（ｓ，１Ｈ，芳香族），９．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，芳香族），８．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，芳香族），８．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．４Ｈｚ，芳香族），７．９０−７．９４（ｍ，６Ｈ，ＯＢｚ），７．５０−７．５４（ｍ，３Ｈ，ＯＢｚ），７．３１−７．３８（ｍ，６Ｈ，ＯＢｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｈ−１（アノマー）），５．９７（ｄｄ，１Ｈ，５．６，３．９Ｈｚ，Ｈ−２），５．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｈ−３），５．１３−５．１６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），４．８３−４．９１（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５）。
^１９Ｆ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３７６ＭＨｚ）−δ−７９．１（トリフラート対イオン）

実施例２
式（ＩＩ）の化合物、すなわちＮＲＨ（１−（ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−１，４−ジヒドロニコチンアミドとしても知られる還元型ニコチンアミドリボシド（図４にそのβ−アノマー型が示されている）を以下の通りに調製した。以下の実施例に記載される反応媒体のｐＨは約６〜８の範囲内であった。

メカノケミカル（ＭｅＯＨ、ＮａＯＨ）処理を用いて、還元型トリアセチルニコチンアミドリボシド、すなわち、上の実施例１（Ａ）で調製した式（ＩＩＩ）の化合物であるトリアセチル−１，４−ジヒドロニコチンアミドリボシドを脱保護してアセチル部分を除去し、ＮＲＨを定量的に得た。１００ｍｇの（ＩＩＩ）を、ＮａＯＨを０．０５ｇ含有する０．５ｍＬのＭｅＯＨに溶かした。化合物を直径１．５ｃｍの鋼製ボールベアリングを備えた１．５ｍｌの鋼製容器中で、Ｒｅｔｓｃｈ ＭＭ４００ミキサーミルで２５Ｈｚにて３０分間反応させた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）−δ７．１８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−５），６．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，Ｈ−６），４．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，Ｈ−４），４．０４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７およびＨ−８），３．９３（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２．７６，Ｈ−９），３．７２（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊａａ＝１２．５５Ｈｚ，Ｊａｂ＝３．５１Ｈｚ，Ｈ−１０），３．６５（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊａａ＝１２．５５Ｈｚ，Ｊａｂ＝４．０２Ｈｚ，Ｈ−１０’），３．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ Ｈ−２）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，１２５ＭＨｚ）−δ１７２．８８（Ｃ−１１），１３７．８３（Ｃ−５），１２５．２９（Ｃ−４），１０５．１９（Ｃ−６），９５．００（Ｃ−３），８３．５４（Ｃ−９），７１．１０（Ｃ−８），７０．２０（Ｃ−７），６１．６１（Ｃ−１０），２２．０９（Ｃ−２）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ：２５７．１１３０；計算質量：２５７．１１３７。

上記の脱保護段階は、特に限定されないが、還元型トリアセチルニコチン酸エステルリボシド、すなわち、実施例１（Ｂ）で調製される２，３，５−トリアセチルＯ−エチル−１，４−ジヒドロニコチン酸リボシドおよび還元型トリベンゾイルニコチンアミドリボシド、すなわち、実施例１（Ｃ）で調製されるトリベンゾイル−１，４−ジヒドロニコチンアミドリボシドを含む、式（ＩＩＩ）の他の任意の化合物の脱保護に用い得ることが理解されよう。脱保護段階はまた、特定の必要性に適するように修正してもよい。

実施例３
式（Ｉ）の化合物を本発明に従って以下の通りに調製した。以下の実施例に記載される反応媒体のｐＨは約６〜８の範囲内であった。

実施例３（Ａ）：ニコチンアミドリボシド・塩化物塩（図５にそのβ−アノマー型が示されている）の調製。
式（ＩＩ）の化合物、すなわちＮＲＨ（図２に示される還元型ニコチンアミドリボシド；５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのＨ_２Ｏに溶かし、次いで、１当量（すなわち、０．２０ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムを一度に加えた。次いで、活性炭（約１０ｍｇ、すなわち、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１時間攪拌し、その後ろ過し、凍結乾燥させて、ニコチンアミドリボシドの塩化物塩を定量的に、すなわち、変換率が１００％の純粋な生成物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）−δ９．４６（ｓ，１Ｈ，芳香族），９．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１．４Ｈｚ，芳香族），８．８３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，芳香族），８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．３Ｈｚ，芳香族），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｈ−１（アノマー）），４．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−２），４．３１−４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），４．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−３），３．９０（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_ａ，ａ’＝１３．０Ｈｚ，Ｊ_ａ，ｂ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−５），３．７５（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_ａ，ａ’＝１３．０Ｈｚ，Ｊ_ａ’，ｂ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−５’）。

ＮＲＨは、実施例２で得られたものであってもよく、または例えば、Ｄｉｖｅｒｃｈｉｍ社（１００、ｒｕｅ Ｌｏｕｉｓ Ｂｌａｎｃ、６０７６５ Ｍｏｎｔａｔａｉｒｅ Ｃｅｄｅｘ、フランス）から純品またはアノマーの混合物として購入されるもの−（ＣＡＳ登録番号：１９１３２−１２−８）であってもよいことが理解されよう。

実施例３（Ｂ）：ニコチンアミドリボシド・酢酸塩（図５にそのβ−アノマー型が示されている）の調製。
１当量（すなわち、０．２０ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加えたことを除き、実施例３（Ａ）に記載されている方法を実施した。ニコチンアミドリボシドの酢酸塩が定量的に得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）−δ９．４６（ｓ，１Ｈ，芳香族），９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，芳香族），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，芳香族），８．１２（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−１（アノマー）），４．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−２），４．３２−４．３５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），４．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−３），３．９１（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_ａ，ａ’＝１３．１Ｈｚ，Ｊ_ａ，ｂ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−５），３．７５（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_ａ，ａ’＝１３．０Ｈｚ，Ｊ_ａ’，ｂ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−５’），１．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）。

実施例３（Ｃ）：ニコチンアミドリボシド・ギ酸塩（図５にそのβ−アノマー型が示されている）の調製。
１当量（すなわち、０．２０ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウム（メタン酸塩）を加えたことを除き、実施例３（Ａ）に記載されている方法を実施した。ニコチンアミドリボシドのギ酸塩が定量的に得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）−δ９．４６（ｓ，１Ｈ，芳香族），９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，芳香族），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，芳香族），８．２９（ｓ，１Ｈ，ギ酸），８．１２（ｍ，１Ｈ，芳香族），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−１（アノマー）），４．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−２），４．３１−４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），４．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−３），３．９１（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_ａ，ａ’＝１３．１Ｈｚ，Ｊ_ａ，ｂ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−５），３．７９（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_ａ，ａ’＝１３．０Ｈｚ，Ｊ_ａ’，ｂ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−５’）。

実施例３（Ｄ）：ニコチンアミドリボシド・トリフルオロ酢酸塩（図５にそのβ−アノマー型が示されている）の調製。
１当量（すなわち、０．２０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸アンモニウムを加えたことを除き、実施例３（Ａ）に記載されている方法を実施した。ニコチンアミドリボシドのトリフルオロ酢酸塩が定量的に得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）−δ９．４６（ｓ，１Ｈ，芳香族），９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，芳香族），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，芳香族），８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．３Ｈｚ，芳香族），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｈ−１（アノマー）），４．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−２），４．３１−４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），４．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−３），３．８９（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_ａ，ａ’＝１３．０Ｈｚ，Ｊ_ａ，ｂ＝３．６Ｈｚ，Ｈ−５），３．７４（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_ａ，ａ’＝１３．０Ｈｚ，Ｊ_ａ’，ｂ＝２．９Ｈｚ，Ｈ−５’）。^１９Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，３７６ＭＨｚ）−δ−７５．７（ＣＦ _３ＣＯＯ⁻）。

実施例３（Ｅ）：ニコチンアミドリボシド・塩化物塩（図５にそのβ−アノマー型が示されている）の調製。
実施例３（Ａ）に記載されている方法の代替法を以下の通りに実施した。ＮＲＨ（図４に示される還元型ニコチンアミドリボシド；５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのＨ_２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（１：１）に溶かし、次いで、１当量（すなわち、０．２０ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムを一度に加えた。１時間後のワークアップの時点で酸化は全く起こっておらず、出発物質が完全に回収された。回収したＮＲＨおよび塩化アンモニウムを活性炭（約１０ｍｇ、すなわち、０．８ｍｍｏｌ）を添加した同じ溶媒系に再懸濁させ、室温で１時間攪拌した。それに続くろ過および凍結乾燥によりニコチンアミドリボシドの塩化物塩が定量的収率で得られた。したがって、この方法には炭素含有触媒、例えば活性炭が不可欠であるという結論が導かれた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）−δ９．４６（ｓ，１Ｈ，芳香族），９．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１．４Ｈｚ，芳香族），８．８３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，芳香族），８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．３Ｈｚ，芳香族），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｈ−１（アノマー）），４．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−２），４．３１−４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），４．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−３），３．９０（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_ａ，ａ’＝１３．０Ｈｚ，Ｊ_ａ，ｂ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−５），３．７５（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_ａ，ａ’＝１３．０Ｈｚ，Ｊ_ａ’，ｂ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−５’）。

実施例３（Ｆ）：ニコチンアミドリボシド・塩化物塩（図５にそのβ−アノマー型が示されている）の調製。
ＮＲＨ（図４に示される還元型ニコチンアミドリボシド；５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）をＨ_２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（１：１）の代わりに５ｍＬのＨ_２Ｏ：ＴＨＦ（１：１）に溶かしたことを除き、実施例３（Ｅ）に記載されている方法を実施し、次いで、１当量（すなわち、０．２０ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウムを一度に加えた。１時間後のワークアップの時点で酸化は全く起こっておらず、出発物質が完全に回収された。回収したＮＲＨおよび塩化アンモニウムを活性炭（約１０ｍｇ、すなわち、０．８ｍｍｏｌ）を添加した同じ溶媒系に再懸濁させ、室温で１時間攪拌した。それに続くろ過および凍結乾燥によりニコチンアミドリボシドの塩化物塩が定量的収率で得られた。したがって、この方法には炭素含有触媒、例えば活性炭が不可欠であるという結論が導かれた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ）−δ９．４６（ｓ，１Ｈ，芳香族），９．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１．４Ｈｚ，芳香族），８．８３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，芳香族），８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．３Ｈｚ，芳香族），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｈ−１（アノマー）），４．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−２），４．３１−４．３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４），４．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｈ−３），３．９０（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_ａ，ａ’＝ １３．０Ｈｚ，Ｊ_ａ，ｂ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−５），３．７５（ＡＢＸ，１Ｈ，Ｊ_ａ，ａ’＝１３．０Ｈｚ，Ｊ_ａ’，ｂ＝２．８Ｈｚ，Ｈ−５’）。

Claims (56)

1. 式（Ｉ）
   

   

   の化合物を調製する方法であって、式中、
   ｎが０または１であり；
   ｍが０または１であり；
   ＹがＯまたはＳであり；
   Ｒ_１がＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換の第一級または第二級アミノ、および置換または非置換アジドから選択され；
   Ｒ_２〜Ｒ_５が、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、および置換または非置換アリールから選択され；かつ
   Ｘ⁻が、置換または非置換カルボン酸の陰イオン、ハロゲン化物、置換または非置換スルホン酸塩、置換または非置換リン酸塩、置換または非置換硫酸塩、置換または非置換炭酸塩、および置換または非置換カルバミン酸塩から選択される陰イオンであり；
   水溶液および炭素含有触媒の存在下で、
   式（ＩＩ）
   

   

   ［式中、ｎ、ｍ、ＹおよびＲ_１〜Ｒ_５は上で定義される通りである］
   の化合物を、
   式Ｚ^＋Ｘ⁻
   ［式中、Ｘ⁻は上で定義される通りであり、かつＺ^＋はＮ含有陽イオンである］
   の化合物と
   反応させて式（Ｉ）の化合物を形成させることを含む、方法。
2. Ｚ^＋が、置換または非置換アンモニウム、置換または非置換ピリジニウム、置換または非置換ピロリジニウム、置換または非置換イミダゾリウムおよび置換または非置換トリアゾリウムから選択される、請求項１に記載の方法。
3. Ｚ^＋が、式Ｎ^＋ＨＲ^ＩＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩの置換または非置換アンモニウムであり、式中、Ｒ^Ｉ、Ｒ^ＩＩおよびＲ^ＩＩＩが、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、および置換または非置換アリールから選択される、請求項１または２に記載の方法。
4. Ｚ^＋が、式ＮＨ_４ ^＋の非置換アンモニウムである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記水溶液が、水に加えて、有機溶媒を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 前記水溶液が、水と有機溶媒をそれぞれ約１：５〜約５：１、任意選択で約１：３〜約３：１、さらに任意選択で約１：２〜約２：１、さらに任意選択で約１：１の体積比で含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記有機溶媒が、置換もしくは非置換エーテル、置換もしくは非置換エステル、置換もしくは非置換ケトン、置換もしくは非置換の脂肪族もしくは芳香族炭化水素、またはその組合せから選択される、請求項５または６に記載の方法。
8. 前記有機溶媒が、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピラン、またはその組合せからから選択されるエーテルを含む、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記有機溶媒が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ｎ−ブチル、またはその組合せから選択されるエステルを含む、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記有機溶媒が、メチルイソブチルケトンおよびメチルイソプロピルケトン、またはその組合せから選択されるケトンを含む、請求項５〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記有機溶媒が、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびヘプタン、またはその組合せから選択される非置換脂肪族炭化水素溶媒を含む、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 前記有機溶媒が、置換脂肪族炭化水素溶媒を含み、任意選択でハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒、さらに任意選択でジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−クロロエタン、１，１，１−トリクロロエタンおよびトリクロロエチレン、またはその組合せから選択される塩素化脂肪族炭化水素溶媒を含む、請求項５〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記有機溶媒が、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼンおよびキシレン、またはその組合せから選択される芳香族炭化水素溶媒を含む、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 式（ＩＩ）の化合物と前記式Ｚ^＋Ｘ⁻の化合物が、それぞれ約１：５〜約５：１、任意選択で約１：３〜約３：１、さらに任意選択で約１：２〜約２：１、さらに任意選択で約１：１のモル比で存在する、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
15. 式（ＩＩ）の化合物と前記炭素含有触媒が、それぞれ約１０：１〜約１：１０、任意選択で約５：１〜約１：５、さらに任意選択で約４：１〜約１：４、さらに任意選択で約１：１または１：２または１：３または１：４のモル比で存在する、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
16. 前記反応が、約６〜約８のｐＨ範囲で、任意選択で約６．５〜約７．５のｐＨ範囲で実施される、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
17. 前記反応が、約１０℃〜約４０℃の温度で、任意選択で約１５℃〜約３５℃、さらに任意選択で約１５℃〜約３０℃、さらに任意選択で約１５℃〜約２０℃、さらに任意選択で約２０℃〜約２５℃の温度で、さらに任意選択で約２０℃または２１℃または２２℃または２３℃または２４℃または２５℃の温度で実施される、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
18. 前記反応が、約１分〜約１８０分の時間の間、任意選択で約２分〜約１２０分、さらに任意選択で約５分〜約１２０分、さらに任意選択で約１０分〜約１２０分、さらに任意選択で約２０分〜約１２０分、さらに任意選択で約３０分〜約１２０分、さらに任意選択で約６０分〜約１２０分、さらに任意選択で約６０分〜約９０分、さらに任意選択で約６０分または７０分または８０分の時間の間実施される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
19. Ｘ⁻が、置換または非置換モノカルボン酸の陰イオンおよび置換または非置換ジカルボン酸の陰イオンから選択される置換または非置換カルボン酸の陰イオンである、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
20. Ｘ⁻が、置換モノカルボン酸の陰イオンであり、任意選択で置換プロパン酸の陰イオンまたは置換酢酸の陰イオンである、請求項１９に記載の方法。
21. Ｘ⁻が、置換プロパン酸の陰イオンであり、任意選択でヒドロキシプロパン酸の陰イオンであり、さらに任意選択で乳酸塩である、２−ヒドロキシプロパン酸の陰イオンである、請求項２０に記載の方法。
22. Ｘ⁻が、置換酢酸塩である、置換酢酸の陰イオンであり、任意選択でトリクロロ酢酸塩、トリブロモ酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩から選択されるトリハロ酢酸塩であり、さらに任意選択でトリフルオロ酢酸塩である、請求項２０に記載の方法。
23. Ｘ⁻が、それぞれギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩および酪酸塩である、ギ酸、酢酸、プロピオン酸および酪酸から選択される非置換モノカルボン酸の陰イオンである、請求項１９に記載の方法。
24. Ｘ⁻が、置換もしくは非置換アミノ−モノカルボン酸の陰イオンまたは置換もしくは非置換アミノ−ジカルボン酸の陰イオンであり、任意選択で、Ｘ⁻が、アミノ−ジカルボン酸の陰イオンであり、さらに任意選択でそれぞれグルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩である、グルタミン酸およびアスパラギン酸から選択される、請求項１９に記載の方法。
25. Ｘ⁻が、アスコルビン酸塩である、アスコルビン酸の陰イオンである、請求項１９に記載の方法。
26. Ｘ⁻が、塩化物、臭化物、フッ化物およびヨウ化物から選択されるハロゲン化物であり、任意選択で塩化物または臭化物である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
27. Ｘ⁻が、塩化物、酢酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩および乳酸塩から選択され、任意選択で塩化物、酢酸塩、ギ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記式Ｚ^＋Ｘ⁻の化合物が、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、トリフルオロ酢酸アンモニウム、アスコルビン酸アンモニウム、アスパラギン酸アンモニウム、グルタミン酸アンモニウムおよび乳酸アンモニウムから選択され、任意選択で塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムおよびトリフルオロ酢酸アンモニウムから選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
29. 式（Ｉ）の化合物から炭素含有触媒を除去するろ過段階をさらに含む、請求項１〜２８のいずれかに記載の方法。
30. 式（Ｉ）の化合物において、ｎが０であり、ｍが１であり、Ｒ_１がＮＨ_２であり、Ｒ_２〜Ｒ_５がそれぞれＨであり、かつＸ⁻が塩化物、酢酸塩、ギ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
31. 式（ＩＩＩ）
    

    

    ［式中、ｎ、ｍ、ＹおよびＲ_１〜Ｒ_５は上で定義される通りであり、かつＲ_６、Ｒ_７およびＲ_８は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立してヒドロキシル保護基である］
    の化合物を、
    脱保護剤と
    反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成させることによって、式（ＩＩ）の化合物を調製する、請求項１〜３０のいずれかに記載の方法。
32. Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８が、それぞれ独立してエステル型保護基、エーテル型保護基、またはシリル型保護基である、請求項３１に記載の方法。
33. エステル型保護基が、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ベンゾイル、およびトリハロアセチルから選択される保護基であり、任意選択でトリフルオロアセチルまたはトリクロロアセチルである、請求項３２に記載の方法。
34. エーテル型保護基が、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチルおよびアリルエーテルから選択される保護基である、請求項３２に記載の方法。
35. シリル型保護基が、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルおよびテトライソプロピルジシリルから選択される保護基である、請求項３２に記載の方法。
36. Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８部分が、置換および非置換アセチル、ならびに置換および非置換ベンゾイルから選択される。請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
37. Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８のうち少なくとも２つが、非置換アセチルまたは非置換ベンゾイルから選択される、請求項３６に記載の方法。
38. 前記脱保護剤が、酸または塩基である、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
39. Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８が、それぞれ非置換アセチルまたは非置換ベンゾイルを含み、かつ前記脱保護剤が、塩基であり、任意選択でＮＨ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３およびＮａＯＨから選択される、請求項３７に記載の方法。
40. 前記反応が、プロトン性溶媒もしくは非プロトン性溶媒またはその組合せの存在下で実施される、請求項３１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
41. 前記反応が、水、置換もしくは非置換アルコール、またはその組合せから選択されるプロトン性溶媒の存在下で実施される、請求項４１に記載の方法。
42. 前記反応が、メタノールの存在下で実施される、請求項４２に記載の方法。
43. 反応物が、機械的粉砕に供され、任意選択でボールミルまたは遊星ボールミル粉砕機を用いる、請求項３１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
44. 式（ＩＩＩ）の化合物において、ｎが０であり、ｍが１であり、Ｒ_１がＮＨ_２であり、Ｒ_２〜Ｒ_５がそれぞれＨであり、かつＲ_６〜Ｒ_８がそれぞれアセチルである、請求項３１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
45. 式（ＩＩＩ）の化合物において、ｎが１であり、ＹがＯであり、ｍが１であり、Ｒ_１がエチルであり、Ｒ_２〜Ｒ_５がそれぞれＨであり、かつＲ_６〜Ｒ_８がそれぞれアセチルである、請求項３１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
46. 式（ＩＩＩ）の化合物において、ｎが０であり、ｍが１であり、Ｒ_１がＮＨ_２であり、Ｒ_２〜Ｒ_５がそれぞれＨであり、かつＲ_６〜Ｒ_８がそれぞれベンゾイルである、請求項３１〜４３のいずれか１項に記載の方法。
47. 式（ＩＶ）
    

    

    ［式中、ｎ、ｍ、Ｙ、Ｒ_１〜Ｒ_８およびＸ⁻は上で定義される通りである］
    の化合物を、
    還元剤、水溶液、および有機溶媒と
    反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を形成させることによって、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する、請求項３１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
48. 前記有機溶媒が、請求項７〜１３のいずれか１項で定められる通りである、請求項４７に記載の方法。
49. Ｒ_６、Ｒ_７およびＲ_８のうち少なくとも２つが非置換アセチルを含む場合、前記有機溶媒が、ジクロロメタン、１，２−クロロエタン、酢酸ｎ−ブチル、クロロホルムおよび酢酸エチル、またはその組合せから選択され、さらに任意選択で酢酸エチルである、請求項４７または４８に記載の方法。
50. Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４のうち少なくとも２つが非置換ベンゾイルを含む場合、前記有機溶媒が、トリクロロエチレン、四塩化炭素、ジイソプロピルエーテル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ベンゼンおよびジエチルエーテル、またはその組合せから選択され、さらに任意選択でジエチルエーテルである、請求項４７または４８に記載の方法。
51. 前記還元剤が、亜ジチオン酸ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムから選択される、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の方法。
52. 水相から有機相を分離する段階と、
    前記有機溶媒から式（ＩＩＩ）の化合物を抽出する段階と
    をさらに含む、請求項４７〜５１のいずれか１項に記載の方法。
53. 前記反応物が、機械的粉砕に供され、任意選択でボールミルまたは遊星ボールミル粉砕機を用いる、請求項４７〜５２のいずれか１項に記載の方法。
54. 式（ＩＶ）の化合物において、ｎが０であり、ｍが１であり、Ｒ_１がＮＨ_２であり、Ｒ_２〜Ｒ_５がそれぞれＨであり、Ｒ_６〜Ｒ_８がそれぞれアセチルであり、かつＸ⁻が⁻ＯＴｆである、請求項４７〜５３のいずれか１項に記載の方法。
55. 式（ＩＶ）の化合物において、ｎが１であり、ＹがＯであり、ｍが１であり、Ｒ_１がエチルであり、Ｒ_２〜Ｒ_５がそれぞれＨであり、Ｒ_６〜Ｒ_８がそれぞれアセチルであり、かつＸ⁻が⁻ＯＴｆである、請求項４７〜５３のいずれか１項に記載の方法。
56. 式（ＩＶ）の化合物において、ｎが０であり、ｍが１であり、Ｒ_１がＮＨ_２であり、Ｒ_２〜Ｒ_５がそれぞれＨであり、かつＲ_６〜Ｒ_８がそれぞれベンゾイルであり、かつＸ⁻が⁻ＯＴｆである、請求項４７〜５３のいずれか１項に記載の方法。

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